A salmeterol helye a COPD kezelésében Dr. Nagy László Szent Ferenc Kórház, Miskolc
A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) az utóbbi években egyre fokozottabb figyelmet kelt világszerte és Magyarországon is. Ennek oka, hogy népbetegség: negyven millióra becsülik a világ COPD-s betegeinek számát. Évente mintegy három millió halálesetet okoz. Direkt költsége kb. kétszerese az azonos korú kontroll csoporténak. Indirekt költségei is nagyok. Mindezen adatok pedig növekvő tendenciát mutatnak. Komplex kezelése során kiterjedten használunk különböző hörgőtágító gyógyszereket (43). A COPD a FEV1 emelkedését illetően per definitionem nagyrészt irreverzibilis légáramlási korlátozottsággal jár. A hörgőtágítók alkalmazása mégis megalapozott, mivel bizonyos mértékben a FEV1 is javulhat,továbbá más paraméterek változására és a hörgőtágítók egyéb hatásaira is számítunk. A hörgőtágítók fontos csoportja a ß-adrenerg stimuláns szereké. Oliver fedezte fel 1890-ben, hogy a mellékvese kivonat vérnyomás emelő hatású. Takamine izolálta az adrenalint. Ahlquist állapította meg, hogy az adrenerg szerek hatásukat adrenerg receptorok útján fejtik ki. Elkülönítették az α és ß, később a ß1, ß2 és ß3 receptorokat (8). A ß2-receptor A ß2-receptorok cellularis elhelyezkedése és szerkezete
ß2-receptorokat az emberi szervezetben az alábbi helyen találunk: léguti simaizom sejtek léguti hámsejtek vascularis endothel sejtek gyulladásos sejtek II. tipusú alveolaris hámsejtek fibroblastok vázizomzat izomrostjai A humán ß2-receptor szerkezetét az 1. ábra mutatja. A receptor hét hidrofób transzmembrán domént tartalmaz, extracellularis és intracellularis vége van (25).
Human β2-adrenoceptor P D H D V T O Q R D E V W V
A H S R N P A L L F A S G N G P Q G M
Extracellular surface
V
G M G I V M L I L A F V
S V I G L T
Cytoplasmic surface
V N V A
W T F G N M F W K C M L I H E F A A G F T S P V V V A L G M V V L D I A C A L I S T I F A Y K N F T E R L Q T V
W I L T I L
C N
I A E Q H T A R D C A E C A
A I T S
NH2
Y A N E T C C D F F
Y W MQ L S T T V I V D R Y F
H I F L V V
P S G I M I
S W L V
P F K Y Q S
T N Q A Y A I A S I S F P I I R A K N K T L L
D N L I R Q K I V H E V Y V I N V I L L N I F F W I G V P L W C Y V N S V L T F G F N V F T G M I P L I Y Y S I G L C R S T P R C K D L L L V F A L R F K R E R Q H I E E A S A FQ K R Q L Q K K S L I C L F V H F R G E S K D Q N K K L A S S Q V E Q D G R T G H G L R R S Y G N G Y K E Q E V H Y G S Q E G T N G N S S E N K L L C E D L P G T E D F V G H Q G T V P S D L L S D N T S C N R G Q S D I N S V Y L M V
COOH
© GSK 2002
1. ábra: A humán ß2-receptor szerkezete.
A ß2-receptor működése
Az extracellularis doménhez kötődnek a ß2-agonisták és antagonisták. (2. ábra). Az intracellularis doménhez α, ß és γ, alegységből álló stimuláló Gs protein kapcsolódik. A ß2-receptornak aktivált és inaktivált formája van. Aktivált állapotban a receptor a Gs protein α alegységéhez kapcsolódik. Ennek hatására az adenilát-cikláz enzim ATP-ből ciklikus AMP képződését katalizálja. Utóbbi csökkenti az α alegység affinitását a receptorhoz: disszociál róla és a receptor inaktivált formába kerül. A cAMP aktiválja a protein kináz-A-t, mely utóbbi kulcsszerepet játszó regulációs proteineket foszforizál, ill. a cAMP befolyásolja a Ca ion intracellularis felszabadulását, kötődését is létrehozva ezzel a simaizom relaxáló hatást.
A ß2-agonisták hatásmechanizmusa β2 agonista
β2 receptor
α Adenilcikláz enzim
β
γ
G protein
Inozitol -trifoszfát cAMP
Ciklikus nukleotid válaszelem kötő fehérje
ATP
Gén transzkripció
Protein kináz A
+
Ciklikus nukleotid válaszelem
2. ábra: A ß2-receptor működése
A ß2-receptor agonisták A szintetikus szimpatomimetikus aminok farmakokinetikája eltérő a hatás kezdete és tartama szempontjából. A salbutamol és a terbutalin vízoldékonyak. Ez magyarázza az 1-3 percen belül kialakuló gyors hatásukat, mely azonban rövid időtartamú, a csúcs 3-4 óra múlva van és 4-6 óra múlva leválnak a receptorról. A formoterol mérsékelten lipofil és a sejtmembránban depót képez. A részbeni hidrofil tulajdonsága miatt a hatása viszonylag gyors, a részbeni lipofil tulajdonság miatt tartós. A salmeterol alifás oldalláncának köszönhetően erősen lipofil. Továbbá hosszú oldallánca eléri a ß2-receptor „exo site”-nak nevezett doménjét és ahhoz mint egy horgony tartósan kapcsolódik. Hatása tehát lassan alakul ki, de tartós. A hatáskezdet mintegy 10 perc, a maximum 2-4 óra múlva van, de 12 óra hosszat vagy még tovább tart. A formoterol és salmeterol kémiai szerkezetét a 3. ábrán látjuk. A molekulaszerkezetből adódóan lényeges eltérés még köztük a salmeterol kisebb intrinsic agonista tulajdonsága, mely kevesebb kardiális mellékhatást eredményez. Az inhalációban alkalmazott salmeterolból szisztémás felszívódás történik a szájüregből. Továbbá a lenyelt részből gastrointestinalisan is szívódik fel. Tartósan kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje 5,5 óra. Ugyanakkor a vérszint a klinikai hatással nem korrelál, mivel utóbbi a hörgő koncentrációtól függ. A májban hidroxiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik – a metabolitok főleg a széklettel távoznak (8, 21, 23, 30).
3. A
ábra: salmeterol és formoterol molekulák szerkezete
Kísérletes vizsgálatok a salmeterol hatásmechanizmusáról COPD-ben A COPD multikomponensű betegség, a salmeterol ezeket a komponenseket több ponton befolyásolja (26). (4. ábra.)
Nyá Nyálka hypersecretio
Kehelysejt hyperplasia/ metaplasia
Csö Csökkent mucociliaris transzport
Nyá Nyálkahá lkahártya hypertrophia
Nyá Nyálkahá lkahártya sé sérülés
Megnö Megnövekedett simaizomtö simaizomtömeg Légúti fibrosis
Gyulladá Gyulladásos sejtek megnö megnövekedett szá száma/aktivitá ma/aktivitása:
Mucociliaris funkció funkciózavar
CD8 + T lymphocytá lymphocyták monocytá monocyták/ macrophagok neutrofilek simaizomsejtek Gyulladá Gyulladásos mediá mediátorok felszabadulá felszabadulása: ILIL-8, TNFα TNFα, LTBLTB-4 és oxidá oxidánsok Protease/antiProtease/anti-protease egyensú egyensúly felborulá felborulása
Struktú Struktúrális változá ltozások
Alveolaris destructio
Alultá Alultáplá pláltsá ltság
Légúti gyulladá gyulladás Sziszté Szisztémás komponens Légúti szű szűkület
Csö Csökkent BMI Csö Csökkent vá vázizomzat m űködés Gyengesé Gyengeség Sorvadá Sorvadás
Kapcsolat elveszté elvesztése az alveolusokkal Elasztikus rugalmassá rugalmasság csö csökkené kkenése Megnö Megnövekedett simaizom contractio
Hosszú Hosszú hatá hatású β2-agonistá agonisták hatá hatáspontjai
4. ábra: A salmeterol hatásai a multikomponensű COPD –ben. Hörgőizom relaxáció
A légúti szűkületet a hörgőrendszer intrinsic obstrukciója és a rugalmas hajtóerő csökkenése okozza. A salmeterol, mint hörgőtágító a hörgőobstrukció simaizom komponensét befolyásolja a hörgőizomzat relaxációja révén, melyet az izomrostokon elhelyezkedő ß2-receptorok izgatása vált ki. Mucociliaris diszfunkció
A salmeterol a csillószőrös mozgás stimulálásával a mucociliaris clearance-ot fokozza. A glikoproteid szekrécióra és ezzel a nyák viszkozitására vonatkozó adatok nem konzisztensek.
Fokozza az alveolaris surfactant termelését, melynek a légutak stabilitásának fenntartásában van szerepe. Gyulladásgátló hatás
A COPD-s gyulladás dominálóan neutrofil. A neutrofil akkumulációban többek között E-szelektin szerepel. TNF-α a neutrofilekből IL-8 citokin felszabadulást vált ki. A neutrofilekből oxidánsok is felszabadulnak. Salmeterol in vitro és in vivo (indukált köpet, bronchoalveolaris mosófolyadék, hörgőnyálkahártya bioptatum) minderre hatással van. A neutrofil számot csökkenti. Az E-szelektin szint és a neutrofil adhézió, kemotaxis és akkumuláció csökken. A myeloperoxidáz szinttel mért neutrofil aktiváció csökken. A neutrofilekből a TNF-α indukálta IL-8 felszabadulás kisebb lesz. Az oxidáns produkció is kevesebb. A neutrofilek apoptozisának fokozódása is hozzájárul a neutrofil szám csökkenéséhez. Az alveolaris makrofágoknak mintegy karmester szerepük van a COPD-s gyulladásban. Salmeterol csökkenti a makrofágokból a TNF-α és IL-8 felszabadulást. A citokin felszabadulást nemcsak a neutrofilekből és makrofágokból csökkenti, hanem más sejtekből is: T-limfociták, hizósejtek, eozinofilek, hámsejtek, simaizomsejtek. A neutrofilek kemotaxisán, toborzásán kívül az eozinofilekét is gátolja. A fibroblasztok adhéziós molekula expresszióját is gátolja. Az endothel sejtek, hámsejtek permeabilitását csökkenti (2, 36, 39, 41). Strukturális változások
Citoprotektív a Pseudomonas és Haemophilus okozta hámkárosodást illetően. Csökkenti a bakterialis kolonizációt. Gátolja a simaizom proliferációt és ezzel a légutak átépülését, remodelinget (15, 17). Szisztémás hatások
A diaphragma és az intercostalis izmok összehúzódásának erejét fokozza. A salmeterol humán légzésfiziológiai hatásai A salmeterol légzésfiziológiai hatásai az alábbiak (4, 5, 6, 22, 35, 38): 1. Hörgőtágulat 2. A pulmonalis hyperinfláció csökkenése 3. A mucociliaris clearance javulása 4. A légzőizmok erejének növelése ad 1: A léguti izomtónus csökken, a centrális és/vagy perifériás légutak átmérője nő. Ezáltal csökken a belégzési/kilégzési léguti ellenállás, csökken a légutak időkonstansa. Meg kell jegyezni, hogy az akut hörgőtágító teszt során észlelt dezobstrukció vagy annak hiánya nem prediktív a hörgőtágítók, így a salmeterol tartós klinikai hatására nézve (37). ad 2: A sztatikus és a dinamikus funkcionális reziduális kapacitás (FRC) valamint a reziduális volumen (RV) kisebb lesz. A hiperinfláció hasznos mutatója az inspirációs kapacitás (IC). A nyugalmi IC jobb prediktív értékű a terhelési toleranciára mint a FEV1. Az IC terhelés során való változása egyszerű (spirográfiával meghatározható) mutatója a kilégzési áramlás limitálás okozta dinamikus hiperinflációnak. A hiperinfláció redukciója a légzési munka és a dyspnoe csökkenését eredményezi. ad 3: A mucociliaris clearance javulásának klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindenesetre humán hörgőbioptatumban a ciliaris frekvencia 15-20%-al nőtt, egészséges embereken a placebóhoz viszonyítva a mucociliaris clearance-t 60%-al növelte, in vitro kontrollhoz viszonyítva a baktérium okozta nyálkahártya károsodást 60-80%-al csökkentette. ad 4: COPD-ben fokozott a légzési munka, ami a légzőizmokat erősebben terheli. Emellett mind a légzőizmokat, mind az egész vázizomzatot érintik a betegség szisztémás hatásai. A csökkent terhelési tolerancia egyik komponensét éppen ez adja. A salmeterol az izmokra pozitív inotrop hatású, a rekeszizom és az egyéb légzőizmok erejét fokozza, fáradékonyságát csökkenti.
Tolerancia kialakulása A ß2-receptor izgatása kompenzációs mechanizmusokat is kivált. A receptort receptor-kináz foszforizálja, s ez ß2-arrestinnek a receptorhoz kötődését eredményezi. Ennek következtében a Gs protein lekapcsolódik. A deszenzitizált receptor-arrestin komplex internalizálódik. Ugyanakkor down-reguláció is fellép a ß-receptor gén transzkripciójának csökkenése következtében, s ezért a receptor szintézis csökken (16, 46). Asthma bronchialés betegeken rövid hatású ß2-izgatók ismételt vagy nagy adagú alkalmazásakor tolerancia alakul ki a stimulusokkal szembeni protektív hatást illetően. A jelenséget tartós hatású ß2-stimulánsoknál is kimutatták, de számos ellentmondó vizsgálat jelent meg klinikai jelentőségére, szteroiddal való kivédhetőségére vonatkozóan. Mivel a bronchoconstrikció mechanizmusa COPD-ben az asthmáétól eltér, lehetséges, hogy a toleranciában is eltérés van. Erre vonatkozó vizsgálat alig történt. Jones valamint Dahl 4 hónapos kezelés során toleranciát nem tudtak kimutatni. Donohue 6 hónapos kezelés során viszont igen. Utóbbi mértéke azonban nem biztos, hogy klinikailag szignifikáns. Mellékhatások A toxicitás dózisfüggő, de egyéni. Enyhe tremornak, kalium szint csökkenésnek általában nincs nagyobb jelentősége. Mellékhatás a vérgázokra A kisvérköri vazodilatator hatással is rendelkező hörgőtágítók közös mellékhatása az arteriás oxigén tenzió csökkenése. Ugyanis a rosszul ventilált hörgőterületeken bekövetkező perfuzió csökkenés kompenzációs mechanizmus. Ha ezt a vazokonstrikciót a vazodilatatorral oldjuk, akkor hiába nő ezen régiókban a perfuzió, a vér nem oxigenizálódik és a ventiláció-perfuzió arány romlik, - mintegy sönt keringés jön létre, mely az oxigén tenziót csökkenti. COPD-s betegeken salmeterol hatrására is kimutatható volt átlag 2,74 Hgmm csökkenés. Ez hasonló mértékű mint egyéb hörgőtágítók esetében, átmeneti és mértéke olyan kicsi, hogy valószinüleg nincs klinikai jelentősége (29). Kardiális mellékhatások COPD-ben gyakori a cor pulmonale, de sokszor társbetegségként ischaemiás szívbetegség is jelen van. Ezek miatt eleve gyakori az arrythmia, ezért egyes gyógyszerek kardiovaszkuláris mellékhatásának a rizikója is megnő. Járulékos tényező lehet még a hipoxémia, hipokalémia, a fokozott katekolamin szint. Kardiális mellékhatásai vannak a gyakran alkalmazott teofillinnek, digitalisnak. A ß2-izgatók mellékhatása lehet tachycardia, arrythmia, angina pectoris és enyhe vérnyomás emelkedés. Inhalációs formában alkalmazva a mellékhatások sokkal ritkábbak, parenterális vagy perorális adagoláskor gyakoribbak. Jelentősen fokozza a mellékhatás veszélyét a rövid hatású hörgtágítók gyakori alkalmazása/túladagolása, mely inhalációs készítményeknél gyakran előfordul. A beteg megszokta, hogy az akut hörgtágító inhaláció a fullladást azonnal enyhíti és erős dyspnoe esetén nincs tekintettel az orvosi előírásokra. Ennek elkerülése érdekében előnyösebb az inhalatív hosszú hatású ß2-agonisták alkalmazása.
5.
ábra: ß2-receptor agonisták ß-receptorokon kifejtett hatása.
Vizsgálták egyes ß2-adrenerg stimuláns szerek ß-receptorokon kifejtett hatását, aktivitását. (5. ábra). Magasabb ß2:ß1 szelektivitási hányados kedvezőbb kardiológiai mellékhatás kivédése szempontjából. Nagy ß2-receptor sűrűség mellett a magas ill. alacsony intrinsic agonista tulajdonságú gyógyszer egyaránt erős hatású. Nagy a ß2-receptor sűrűség a légúti simaizomzatban, melynek relaxációja a kívánt hatás. Itt a salmeterol alacsony intrinsic agonista tulajdonsága is elegendő a jó klinikai eredményhez. Kis ß2-receptor sűrűség mellett a teljes agonista,magas intrinsic aktivitású készítmény erős hatású, míg a parciális agonista, kis intrinsic aktivitású szer gyenge hatású. Ez a helyzet a szívben, ahol kisebb számban vannak ß2–receptorok. Ezért a salmeterol szívhatása gyenge. De ez éppen előnyös, hiszen itt a kardiális hatás a nem kívánt mellékhatás. Ehhez járul még, hogy a salmeterollal ellentétben a formoterol hatása, mellékhatása dózisfüggő. A hatástartam az adag nagyságával nő és a tachycardia, valamint a politop és páros kamrai extrasystolékat fokozó hatás is 24 µg dózisnál nagyobb, mint 12 µg adagnál (9.) A kisebb intrinsic aktivitás mellett a receptor deszenziticáció is kisebb. COPD-s betegek speciális rizikó csoportját (hipoxémiás és eleve kardialis arrhythmiás betegeket) vizsgáltak Holter monitorozással placebó kontroll mellett. Érdemleges tachycardia nem lépett fel. A supraventricularis és ventricularis ectopiák száma ugyan nőtt, de klinikailag jelentéktelen mértékben pl. a kamrai extrasystole szám 1,3/24-óráról 2,2 /24 órára. A 17, kettős vak, placebó kontrollos vizsgálat eredményeit összesítve sem találtak arrhythmogén mellékhatást salmeteroltól, - még az eredendően szívbeteg alcsoportban sem (9, 19). Kontroll csoportos klinikai vizsgálatok salmeterollal A COPD kezelésének fontos célja lenne a légzésfunkció évek alatti progressziójának megakadályozása és a mortalitás csökkentése (33). Bár egyes ujabb vizsgálatok biztatóak, jelenleg egyetlen gyógyszerről sincs bizonyitva ezen cél elérhetősége. A gyógyszeres kezelés célja a tüneti terápia. Kérdés,hogy hatásosságát milyen paraméterrel mérjük. Ha a betegséget úgy definiáljuk, hogy a FEV1 és FVC csökkenése nagyrészt irreverzibilis, akkor nem tul logikus a gyógyszer hatásosságát ezekkel mérni. Noha bizonyos mértékü- matematikailag sokszor szignifikáns- javulás észlelhető, de ennek klinikai nagyságrendje kicsi. Ezért kerestek más végpont /outcome/ kritériumokat. Meg kell még jegyezni a klinikai vizsgálatokra vonatkozóan, hogy a különböző vizsgálatokban eltérő a betegek beválogatásának kritériuma, sokszor a definició is. Eltérő dózist, megfigyelési időt,mérési módszereket, végpont kritériumokat alkalmaznak. Ilymódon az eredmények összehasonlítása is nehéz. Ugyanakkor szigorú ún. evidencia kritériumok vannak
arra nézve, hogy bizonyítottnak tarthatunk-e egy megállapítást. A teljesen bizonyítottat Aevidencia szintnek nevezzük, s B-,C- evidencia szint mellett, a nem vizsgálatokon, csak szakértő csoport véleményen alapulót D-evidenciának nevezzük. A salmeterol tartós klinikai hatásosságára vonatkozó random, kettős vak, kontrollcsoportos vizsgálatokat a 6. ábra tartalmazza. A megfigyelési idő 1-12 hónap volt, a betegszám 29-943 között mozgott (7, 24, 27, 32, 34, 40, 44).
Vizsgálat Ulrik, 1995 Grove, 1996 Boyd, 1997 Anderson, 1997 Jones, 1997 Mahler, 1999 Van Noord, 2000 Rennard, 2001 ZuWallack, 2001 Stockley, 2002 Jones, 2003
Kontroll
Betegszám
Időtartam (hónap)
FEV1, FVC
Dyspnoe
Salbutamol
placebo
63
1
hatástalan
csökkent
csökkent
placebo
29
1
min.javult
csökkent
placebo
674
4
javult
csökkent
placebo
258
3
javult
csökkent
placebo
283
4
hatástalan
pl ipratropin
411
3
javult
csökkent
csökkent
pl ipratropin
144
3
javult
csökkent
csökkent
pl ipratropin
405
3
javult
csökkent
teofillin
943
3
javult
csökkent
placebo
634
12
javult
placebo
456
4
javult
Terhelés
Exacerbáció
javult
változatlan
javult csökkent
javult
csökkent
változatlan
Élet-minőség
javult hatástalan
javult
csökkent változatlan
hatástalan változatlan
változatlan
csökkent
javult
csökkent
csökkent
javult
csökkent
javult
csökkent
6.ábra: Salmeterol klinikai vizsgálatok összehasonlítása Salmeterol hatása a FEV1-re:
13 vizsgálatból 11-ben szignifikáns, bár kismértékü javulás volt elérhető a FEV1-ben és FVC-ben. Egyéb légzésfunkciós paraméterek
Az utóbbi években egyértelmüvé vált, hogy COPD-s betegeken fenti légzésfunkciós paraméterek mellett a klinikai állapot, a dyspnoe érzet, a fizikai terhelhetőség szempontjából alapvető fontosságuak egyéb légzésfiziológiai eltérések. Így a kilégzési áramlás limitálás és a hyperinflatio. Arra vonatkozóan, hogy ezeket salmeterol hogyan befolyásolja nincsenek kellő számban megfigyelések. Két szerző közölt adatot: a sztatikus volumenek és az IC nem változott, a specifikus vezetőképesség javult. Dyspnoe score
A dyspnoe ugyan szubjektiv érzés, de szemikvantitativ értékelésére több score rendszert dolgoztak ki, melyet klinikailag is validáltak és jó korrelációt találtak egyéb paraméterekkel (BMRC, Borg skála, bazális és tranziciós dyspnoe index). Ezeket alkalmazva 11 vizsgálatból 8 esetében a dyspnoe csökkent. Akut salbutamol inhalációs szükséglet
9 vizsgálatból 8-nál csökkent. Terhelési tolerancia
Egyszerü módon a 6 perces járás teszttel mérhetjük (6 perc alatt megtenni képes távolság méterben). Komplex módon ergometriával. A járás tesztben mért távolság placebóhoz képest salmeterol kezelés során két vizsgálatban nőtt, két vizsgálatban nem változott. Komplex ergometriát egy sorozatban végeztek- a paraméterek nem javultak. Életminőség
Összetettebb fogalom, mint a nehézlégzés vagy a fizikai terhelhetőség. Eléggé bonyolult kérdőivek alapján pontrendszerrel értékelik. Ez a módszer szubjektivnek tűnik, de mégis jól reprodukálhatónak és az életminőség szemikvantitativ jellemzésére alkalmasnak bizonyult. Klinikailag is validálták és jó korrelációt mutat egyéb paraméterekkel. Hat vizsgálatban jobb lett, háromban nem változott salmeterol kezelés mellett a placebóhoz viszonyitva. Exacerbációs ráta
A COPD-s beteg életének fontos, - gyakran életveszélyes eseménye az exacerbáció. Egyre inkább bebizonyosodik, hogy a gyakoribb vagy súlyosabb exacerbáció a légzésfunciós progressziót és a távoli prognózist is rontja. 9 vizsgálat közül 6-ban a salmeterol az exacerbációs rátát csökkentette; 1-ben az exacerbációk gyakoriságát ugyan nem, de a hospitalizációt igen. Két vizsgálatban nem tapasztaltak hatást. A legnagyobb három nemzetközi multicentrikus vizsgálat eredményei: Boyd et al,1997: 674 betegen placebóval hasonlították össze 2x50 ill. 2x100 ug salmeterol hatását 4 hónapos megfigyelés során. A nappali dyspnoe score 2,0-el szemben a salmeterolnál 1,0-re csökkent. Az éjszakai dyspnoe is csökkent. Ennek megfelelően az akut salbutamol szükséglet a salmeterolos csoportokban 24-25%-al volt kevesebb. A FEV1 a megfigyelési idő végére 7%-al nőtt. A 6 perces járás teszt és az életminőségi score is javulást mutatott, ugyanakkor az exacerbációs ráta nem volt kisebb. Mahler et al.,1999: 411 betegen 3 hónapos placebó ill. salmeterol ill. ipratropium kezelést hasonlitottak össze. A dyspnoe score a placebóbál 4,3-4,5, az ipratropiumnál 2,4, a salmeterolnál 2,0. A FEV1 emelkedett – a salmeterolnál jobban, mint az ipratropiumnál. A 6 perces járás teszt nem változott. Az életminőség (CRDQ score) a kezelés végén a placebónál 2,1, ipratrópiumnál 6,8, mig a salmeterolnál 7,1-re javult. Az exacerbációs ráta placebónál 32,9%, ipratropiumnál 30,8%, mig salmeterolnál mindössze 20,7%. Rennard,2001: 405 betegen 3 hónapos placebó ill. salmeterol ill. ipratropium kezelést alkalmaztak. A dyspnoe score és a FEV1 a placebóhoz képest a salmeterol és az ipratropium csoportban egyformán jobb volt, de a salmeterolnál hoszabb a hatástartam. A 6 perces járás teszt és az életminőség egyik csoportban sem múlta felül a placebót. Az exacerbációs ráta az egész időszak alatt az aktiv terápiás csoportokban kissé csökkent. Az első exacerbáció már az első héten jelentkezett a placebó csoportnál 14,8%-ban, az ipratropiumnál 4,4, a salmeterolnál 4,6%-ban. Összefoglalva a salmeterol klinikai vizsgálatok eredményeit:
Evidencia-A: a FEV1, FVC kismértékben nő, a dyspnoe csökken, az akut ß-stimuláns szükséglet csökken, az életminőség javul. Evidencia-B: az exacerbációs ráta csökken. Ellentmondó adatok vannak:a terhelési toleranciáról. A COPD exacerbáció kezelése Exacerbációban a protokollok rövid hatású hörgőtágítókat ajánlanak. Ennek csak egyik oka az az elméleti megfontolás, hogy akut szituációban fontos lehet a gyors hatáskezdet. A másik oka az, hogy az exacerbáció hörgőtágító kezelésére vonatkozó valamennyi kontrollcsoportos vizsgálat ilyen szerekkel történt. Konkrét vizsgálati eredmények nélkül pedig nincs kellő evidencia a kérdés
eldöntésére. Sem tartós hatású szer ajánlására, sem kontraindikálására. Szórványos adataink vannak: stabil fázisban extra dózis salmeterol mellékhatást nem okoz – biztonságosan adható. Exacerbációban nem volt különbség 100 ug salmeterol és 400 ug salbutamol FEV1-re, FVC-re és IC-re gyakorolt hatásának nagyságában. Mivel az exacerbáció – definíciója szerint – az állapot 24 órán túl tartó romlását jelenti, Cazzola szerint nincs jelentősége annak, hogy a salmeterol hatás kezdete lassúbb. Ugyanakkor kedvező a hosszabb hatás tartam (10, 11, 31). Farmakoökonómia Ugyancsak szórványos beszámolók vannak a cost-effectiveness vonatkozásában. Eszerint a stabil COPD azonos egyéb terápia mellett a salmeterollal kiegészitett kezelése a teljes költséget illetően valamivel nagyobb. Ezen belül kisebb a kórházi költség. Ugyanakkor jobb a légzésfunkció és az életminőség, ami megéri a nem sokkal nagyobb költséget (28). Kombinált kezelés Ipratropium és salmeterol(42): Ipratropiumhoz placebót ill. salmeterolt adva a salmeterol szignifikánsan növelte a FEV1-et. Teofillin és salmeterol(45): A teofillin mellé salmeterolt adva szignifikánsan javult a dyspnoe score, a tünetmentes napok száma, az akut salbutamol szükséglet és az exacerbációs ráta. Inhalációs szteroid és salmeterol(12): Több nagy multicentrikus trial – noha elsődleges céljuk nem az volt, hogy salmeterol hozzáadása javítja-e az eredményeket – adatait elemezve megállapítható, hogy az inhalációs szteroidos csoporthoz képest a salmeterolt is kapóknál a pre- és a postbronchodilatator FEV1 nagyobb. a hospitalizációs ráta vagy a szteroidot igénylő exacerbációs ráta kisebb, a tünetmentes napok száma nagyobb. A salmeterol szerepe COPD-ben A GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) ajánlása a terápiát a súlyossági stádiumokhoz lépcsőzetesen köti, de hangsúlyozza, hogy sem a stádium beosztás, sem a terápia nem merev séma, hanem inkább a megértést és közös nyelvet szolgálja (20). Lényegében azonos ezzel a legfrissebb protokollok ajánlása (7. ábra) (1, 3, 13, 14, 18).
7. ábra: A COPD stádium szerinti terápiája
Ezek szerint az első választandó gyógyszer – már az I. Stádiumtól – a hörgőtágító. Ez a II. stádiumtól kezdve tartós hatású hörgőtágítót jelent. Hogy melyik hatástani csoportba tartozó szert választjuk elsőnek, az az egyéni hatásosságtól és a mellékhatásoktól függ. Bármelyik az első szer, minél előbb szükséges ennek kombinálása, mivel a kombinált hörgőtágító kezelés a monoterápiánál nagyobb eredményt ad. A hörgőtágító terápia tüneti haszna A-evidencia, ezen belül a salmeterol terápiáé is A-evidencia. A salmeterolt inhalációs formában, hajtógázas vagy por inhalátorral (Rotadisk, Discus), napi 2-szer 25-50 ug dózisban alkalmazzuk. A hatás lemérésére viszont nem elegendő a FEV1 és FVC mérése. Sokszor ezek kis változását a tüdővolumenek nagy változása és a dinamikus áramlás limitálás csökkenése kíséri (IC mérés!). A gyakorlatban a legfontosabb a dyspnoe csökkenése, az életminőség javulása, az exacerbációs és hospitalizációs ráta csökkenése. A tartós hatású inhalációs gyógyszerek e vonatkozásban eredményesebbek. Mindezek alapján a salmeterol a COPD bázisterápiára megalapozottan ajánlható.
Irodalom
1. ATS/ERS Task Force: Standards for the diagnosis and management of patients with COPD:a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-946 2. Anderson R, Feldman C, Theron AJ et al: Anti-inflammatory,membran-stabilizing interactions of salmeterol with human neutrophils in vitro. Br J Pharmacol 1996;117:1387-1394 3. Australian and New Zealand Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease 2003. MJA 2003;178:S1-S40 4. Ayers ML, Mejia R, Ward J et al: Effectiveness of salmeterol versus ipratropium bromide on exertional dyspnoe in COPD. Eur Respir J 2001;17:1132-1137 5. Belman JM, Botnick WR, Shin JW: Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:967-975 6. Bouros D, Kottakis J, Le Gros V et al: Effects of formoterol and salmeterol on resting inspiratory capacity in COPD patients with poor FEV1 reversibility. Curr Med Res 2004;20:581-586 7. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC et al: An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease/COPD/. Eur Respir J 1997;10:815-821 8. Calverley PMA, MacNee W, Pride NB, Rennard SI/ed/: Chronic obstructive pulmonary disease.Arnold,London,2003 9. Cazzola M, Imperatore F, Salzillo A et al: Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxaemia. Chest 1998;114:411-415 10. Cazzola M,Santus P,Castagna F et al:Addition of an extra dose of salmeterol Diskus to conventional dose of salmeterol Diskus in patients with COPD.Respir Med 2002;96:439-443 11. Cazzola M, Califano C, Di Perna F et al: Acute effects of higher than customary doses of salmeterol and salbutamol in patients with acute exacerbation of COPD. Respir Med 2002;96:790-795 12. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J et al: Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial.Lancet 2003;361:449-456 13. Canadian Thoracic Society Recommendations for Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease-2003. Canad Respir J 2003;10:Suppl A 14. COPD Konszenzus Konferencia Budapest 2003.nov.21-22 15. Coraux C, Kiletzky C, Polette M et al: Airway epithelial integrity is protected by a long-acting β2adrenergic receptor agonist. Am J Respir Cell Mol Biol 2004;30:605-612 16. Donohue JF, Menjoge S, Kesten S: Tolerance to bronchodilating effects of salmeterol in COPD. Respir Med 2003;97:1014-1020 17. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ et al: Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998;11:86-90 18. Editorial: Long-acting bronchodilators are the first-choice option for the treatment of stable COPD. Chest 2004;125:9-11 19. Ferguson GT, Funck-Brentano C, Fischer T et al: Cardiovascular safety of salmeterol in COPD.Chest 2003;123:1817-1824 20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2003 21. Green SA, Spasoff AP, Coleman RA et al: Sustained activation of a G-protein-coupled receptor via „anchored”agonist binding. J Biol Chemistry 1996;271:24029-24035 22. Grove A, Lipworth BJ, Reid P et al: Effects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive airways disease. Thorax 1996;51:689-693 23. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R et al: β-agonist intrinsic afficacy. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1353-1358 24. Jarvis B, Markham A: Inhaled salmeterol. Drugs Aging 2001;18:441-472 25. Johnson M: The β-Adrenoreceptor. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:S146-S153 26. Johnson M: Alternative mechanisms for long-acting β2-adrenergic agonists in COPD. Chest 2001;120:258-270 27. Jones PW, Bosh T: Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1283-1289 28. Jones PW, Wilson K, Sondhi S: Cost-effectiveness of salmeterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease:an economic evaluation. Respir Med 2003;97:20-26 29. Khoukaz G, Gross NJ: Effects of salmeterol on arterial blood gases in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1028-1030 30. Lindén A, Rabe KF, Löfdahl CG: Pharmacological basis for duration of effects:formoterol and salmeterol
versus short-acting β2-adrenoreceptor agonists. Lung 1996;174:1-22
31. McCrory DC, Brown C, Gelfand S et al: Management of acute exacerbations of COPD. Chest 2001;119:1190-1209
32. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA et al: Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46.
COPD.Chest 1999;115:957-965 Mahler DA: The effect of inhaled β2-agonists on clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S298-S303 Mahler DA, Wire P, Horstman D et al: Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the discus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1084-1091 Man WDC, Mustfa N, Nikoletou D et al: Effect of salmeterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible COPD. Thorax 2004;59:471-476 Maris NA, van der Sluijs KF, Florquin S et al: Salmeterol,a β2-receptor agonist,attenuates lipopolysaccharide-induced lung inflammation in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004;286:L1122-L1128 Nisar M, Earis JE, Pearson MG et al: Acute bronchodilator trials in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Resp Dis 1992;146:555-559 Ramirez-Venegas A, Ward J, Lentine T.et al: Salmeterol reduces dyspnea and improves lung function in patients with COPD.Chest 1997;112:336-340 Reid DW, Ward C, Wang N et al: Possible anti-inflammatory effect of salmeterol against interleukin-8 and neutrophil activation in asthma in vivo.Eur Respir J 2003;21:994-999 Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R et al: Use of a long-acting inhaled β2-adrenergic agonist,salmeterol xifoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1087-1092 Sekut L, Champion BR, Page K et al: Anti-inflammatory activity of salmeterol:down-regulation of cytokine production. Clin Exp Immunol 1995;99:461-466 Similowski Th, Whitelaw WA, Derenne JP/ed/: Clinical management of chronic obstructive pulmonary disease. Dekker,New York-Basel,2002 Tashkin DP, Cooper CB: The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest 2004;125:249-259 Ulrik CS: Efficacy of inhaled salmeterol in the management of smokers with chronic obstructive pulmonary disease:a single centre randomised,double blind,placebo controlled,crossover study. Thorax 1995;50:750-754 ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D et al: Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD. Chest 2001;119:1661-1670 Yates D, Kharitonov SA, Barnes PJ: An inhaled glucocorticoid not prevent tolerance to the bronchoprotective effect of a long-acting inhaled β2-agonist Am J Respir Crit Care Med 1996;154:16031607
