COPD 2013 / 09 / 05
Mi a COPD ? Elsődlegesen • az alsó légutak • a tüdőparenchyma és • a pulmonalis vasculatura krónikus gyulladásos,degeneratív megbetegedése
Respiratorikus rendszer trachea
A lokális gyulladásos reakció mellett bronchus a szervezetben kis intenzitású szisztémás gyulladás is zajlik,amely a klinikai esetek többségében szignifikáns extrapulmonalis gyulladásos hatások kialakulásához vezet, bronchiolus amelyek hozzájárulnak a COPD súlyosságához és mortalitáshoz.
respiratoricus bronchiolus acinus alveolus
A COPD többkomponenses, több szervre kiterjedő,szisztémás gyulladásos betegség.
Tünetek Terhelési limitáció Életminőség Exacerbációk etc.
COPD Krónikus bronchitis
Emphysema Szisztémás gyulladásos hatások • Súlyvesztés (cachexia)
Áramláskorlátozottság
Obstruktív bronchiolitis
• Vázizom diszfunkció • Cardiovascularis események • Osteoporosis
• Depressio
Szisztémás gyulladás
• Carcinoma
A definiált elemek egy entitásként (COPD) foglalhatók össze Krónikus bronchitis
Obstruktív bronchiolitis
COPD Szisztémás gyulladásos hatások
Emphysema • A COPD eltérő kórfejlődésű elemei [krónikus bronchitis, obstruktiv bronchiolitis, emphysema, extrapulmonalis (szisztémás) gyulladásos hatások] általában egymással társulva, gyakran jelentősebb interindividuális különbségekkel járulnak hozzá a COPD patofiziológiájához és tüneteihez úgy, hogy egy adott betegnél a légúti („bronchitises”) vagy parenchymás („emphysemás”) elemek dominanciája feltűnő lehet. • Az egyes elemek önálló entitásként is előfordulhatnak, de a COPD valóban tisztán „bronchitiszes” („B”- típusú COPD) -,vagy „emphysemás” („A”- típusú COPD) fenotípusai inkább csak kivételek.
Centrilobularis (centriacinaris) (A,B) és panlobularis (panacinaris) emphysema (C,D) COPD-ben A Konfluáló resp. bronchiolusok (RB1,2,3) az acinus centrumában
C C Alveolusok diffúz destrukciója és összeolvadása az acinusban
B
D D
A súlyos COPD klinikai fenotípusai
„Pink puffer” „Emphysemás”(A)-Tipus
„Blue bloater” „Bronchitiszes” (B)-Tipus
COPD: definició A Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD,2006) meghatározása szerint:
„ A COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) olyan kórállapot, amelyet nem teljesen reverzibilis kilégzési áramláskorlátozottság jellemez. Az áramláskorlátozottság általában progresszív és a tüdők abnormális gyulladásos reakciójával kapcsolatos, melyet toxikus részecskék vagy gázok ( főleg dohányfüst) krónikus belégzése vált ki. A COPD megelőzhető és kezelhető betegség, számos szignifikáns extrapulmonalis (szisztémás) hatással, melyek hozzájárulnak a betegség pulmonalis hatásaihoz és súlyosságához”.
A COPD alapvető patofiziológiai jellemzői A krónikus, progresszív, nem teljesen reverzibilis vagy irreverzibilis
Kilégzési áramláskorlátozottság kilégzési hajtónyomás (parenchyma) áramlási ellenállás (kis légutak)
Air trapping
Dinamikus hyperinfláció
A kilégzési áramláskorlátozottság mechanizmusai COPD-ben Kis légutak (obstruktív bronchiolitis) • A falak gyulladásos strukturális átépülése, megvastagodása a lumen rovására (remodeling), fibrosisa(fixált szükületek), simaizom hyperplasia • Fokozott paraszimpatikus aktivitás • (simaizom konstrikció) • Falstabilitás elvesztése Surfactant „Kipányvázottság” • Luminalis okklúzió
Légúti áramlási ellenállás
Parenchyma (emphysema) Alveolaris falpusztulás • - alveoláris”kötődések”destrukciója • - elasztikus összehúzó erő csökken
• - perifériás légterek nőnek
• Capillaris hálózat pusztulása
Kilégzési hajtónyomás
Kilégzési áramláskorlátozottság
A COPD progressziójával (GOLD III/IV.stádium) a perifériás légutak lumenében a gyulladásos mucosus exsudátum volumene szignifikánsan nő A
B
Lumen Luminális tartalom
Fal
A. Perifériás légút nagyon súlyos B. Ugyanazon légút digitális tükörkép (GOLD IV.stádium) COPD-s beteg manipulációval rekonstruált diagramja teljes kollapszus alatt fixált tüdejéből G • a lumen teljes expandálása után
A COPD diagnosztikája
COPD-re gyanus betegek kérdőíves kiszűrése
COPD gyanúja azoknál a betegeknél merül fel, akik: •
A napok többségében köhögnek
•
A napok többségében köpetet ürítenek
•
Fizikai aktivitásra a hasonló korosztályba tartozókhoz képest
könnyebben kifulladnak •
Életkoruk meghaladja a 40 évet
•
Aktív dohányosok vagy ex-dohányosok
Legalább 3 kritérium fennállása esetén a COPD diagnózisának megerősítésére spirometriás vizsgálat szükséges.
Diagnosztikus vizsgálatok COPD-ben INDIKÁCIÓ
VIZSGÁLAT
Alapvizsgálatok* • FEV1/FVC, FEV1 COPD gyanúja esetén • Reverzibilitási próba (inhalációs hörgőtágítóval )
• Mellkasröntgen Kiegészítő vizsgálatok • TGV **, RV, IC, IVC, TLC Középsúlyos/súlyos • TLCO/ KCO *** COPD-ben • Vérgázvizsgálatok • EKG
Spirometria: a diagnózis gold standardja COPD-ben A FEV1, az FVC és a FEV1 / FVC arány meghatározása FEV (L) 5
FVC
Normál
FEV1
FVC
4 3
FEV1
COPD
2 1
FEV1
FVC
FEV1/FVC
Normál
4.15
5.2
80%
COPD
2.35
3.9
60%
0 0
1
2
3
4
5
6
Idő (s) Ha a post-bronchodilatátor FEV1 / FVC arány ≤ 70% , diagnosztikus értékű COPD-re
Akut reverzibilitási próba A kilégzési áramláskorlátozottság reverzibilitásának vizsgálata hörgőtágítókkal,stabil állapotban
A vizsgálat célja: • az asthmás és COPD-s betegek elkülönítése* • a post-bronchodilatátor FEV1 meghatározása Az ajánlott hörgőtágító dózisok: 400 µg rövid hatású 2-agonista vagy 80 µg antikolinerg hörgőtágító inhalációja (esetleg kombináltan) adagoló porlasztóból (toldalékkal). Mérések: inhaláció előtt, majd 30-45 perccel utána Értékelés: A kiindulási FEV1 értéket 12 %-kal meghaladó, de legalább 200 ml-es növekedése értékelhető reverzibilitásként Az asthmások ~ 30 %-a „fix”,nem reverzibilis funkciózavart mutat Kestens S,et al. Chest 1994.105:1042-45.
A nemzetközi diagnosztikus ajánlások által javasolt reverzibilitási küszöb-értéket (β2-agonista belégzése után a FEV1 12 %-os és legalább 200 mL-es javulása) használva, az asthma azonosításának szenzitivitása 44%,a COPD-től való elkülőnítésének specificitása 72 %. Mannino DM,et al. Arch Intern Med 2000. 160:1683-89.
* Tüdőfunkciós tesztek alapján az asthma és a COPD között éles határvonal nem húzható.
A COPD diagnózisának légzésfunkciós kritériumai (Spirometria: a diagnózis gold standardja!) Spirometriával kimutatható a COPD-re jellemző kilégzési áramláskorlátozottság – Fennállása diagnosztikusnak tekinthető ha a post-bronchodilatátor FEV1/ FVC arány
70 %
– Nem teljes reverzibilitása hörgőtágítók után a FEV1 növekedése nem éri el a reverzibilitás küszöbszintjét, azaz a FEV1 < 12 % és < 200 mL
– Súlyossági foka a post-bronchodilatátor FEV1 (r.é.%) csökkenése alapján itélhető meg
– Progresszív romlása hosszabb távon ( 3 év) a post-bronchodilatátor FEV1 csökkenése > 50 mL/év (a fiziológiás csökkenés mértéke < 30 mL/év)
A COPD spirometriás súlyossági fokozatai A COPD súlyossági fokozatai (I-IV.stádium) a postbronchodilatátor (PB) FEV1 (ré.%) értékei alapján ítélhető meg: I.stádium Enyhe COPD
PB FEV1(ré.%) ≥ 80 %
II. stádium Közepesen súlyos COPD
PB FEV1(ré.%) 50-79 %
III. stádium Súlyos COPD
PB FEV1(ré.%) 30-49 %
IV. stádium Nagyon súlyos COPD
PB FEV1(ré.%) < 30%
COPD – progresszió: A légúti funkcióvesztés ütemének mérése prognosztikus értékű A veszélyeztetett csoport kiemelhető
A post-bronchodilatátor FEV1-csökkenés megfigyelésével legaláb 3 éven át * („Gold standard”, a mortalitással egyenértékű végpont)
* A fiziológiás 25-30 mL/év FEV1 csökkenés helyett az évi térfogatvesztés COPD-ben meghaladja az 50 mL-t
Mellkasröntgen COPD-ben • Krónikus bronchitisre utaló jelek: -fokozott bronchovascularis rajzolat, enyhe fibrosis -nagyobb szív, pulmonalis hypertoniában a jobb oldali arteria pulmonalis törzs átmérője > 16 mm
• Emphysemára utaló jelek: -fokozott sugáráteresztés (parenchyma-tömeg/tüdővolumen arány csökkent) -csökkent perifériás vascularisatio, centro-periferiás érkaliber diszkrepancia -lapos, mélyen álló rekesz, tág bordaközök -kiszélesedett pre- és retrocardiális tér -kis, középen elhelyezkedő szív (gyakran cseppszív)
Előrehaladott emphysema • Nagy térfogatú tüdők keskeny szívárnyékkal • A rekesz mindkét oldalon lapos • A transzparencia fokozott a felső lebenyekben, az érrajzolat gyengébb
Bullosus emphysema • A felső bulla érmentes területként látható a jobb felső lebenyben. A bulla alsó határán a fal egy vékony görbületként válik láthatóvá • A másik bulla a jobb alsó lebenyben látható
α1-antitripszin hiány (panacinaris emphysema) • nagy térfogatú tüdők • lelapult,mélyen álló rekeszek • alsó tüdőterületek transzparenciája fokozott,az érrajzolat csökkent
Cor pulmonale Krónikus légúti obstrukció, midkét oldalon kitágult pulmonalis artériákkal Cardiomegália (a tranzverz irányú szívátmérő> 50%-a a tranzverz tüdőátmérőnek
Kiegészítő légzésfunkciós vizsgálatok középsúlyos/súlyos COPD-ben Statikus tüdőtérfogatok és kapacitások meghatározása COPD-re jellemző eltérések: – –
TLC , TGV* , RV , IC , IC/TGV % ↓, IVC Az IC és TGV a hyperinfláció érzékeny markere
A tüdő transzfer faktorának (diffúziós kapacitás) és transzfer koefficiensének meghatározása CO-ra – TLCO/KCO : az emphysema súlyosságának markere
Vérgázvizsgálat (ha a FEV1 * Testpletizmográffal mért térfogat
< 40%, ha cyanosis merül fel)
Diagnosztikus vizsgálatok COPD-ben INDIKÁCIÓK
VIZSGÁLATOK
Alapvizsgálatok CODP gyanúja esetén
FEV1/FVC, FEV1,
Kiegészítő vizsgálatok középsúlyos/súlyos COPD-ben
Tüdőtérfogatok mérése Diffúziós zavar mérése Vérgázanalízis, EKG, Htk/Hb
Purulens köpet Fiatalkori emphysema Asthma gyanúja
Köpettenyésztés, antibiogram Alfa1-antitripszin szérumszint PEF-monitorozás, terheléses vizsgálat,bronchialis reaktivitás
Emphysema típusa/kiterjedése Obstruktív alvási apnoe
HRCT Alvás alatti légzésvizsgálat
Reverzibilitási próba Mellkasröntgen
Percent Change in Age-Adjusted Death Rates, U.S., 1965-1998 Proportion of 1965 Rate 3.0 2.5
Coronary Heart Disease
Stroke
Other CVD
COPD
All Other Causes
–59%
–64%
–35%
+163%
–7%
2.0 1.5 1.0 0.5 0
1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 Source: NHLBI/NIH/DHHS
A stabil COPD kezelése
A kezelés célja COPD-ben • • • • • • •
A rizikó tényezők csökkentése A progresszív légúti funkcióvesztés megelőzése/fékezése A tünetek enyhítése A terhelési kapacitás és az életminőség javítása Az exacerbációk gyakoriságának/súlyosságának csökkentése A komplikációk megelőzése és kezelése A halálozás csökkentése
A COPD komplex kezelése • Prevenció - rizikofaktorok kiküszöbölése (dohányzás) - immunizálás, immunmoduláció
• Farmakoterápia - bronchodilatátorok, antibiotikumok, kortikoszteroidok, mucolitikumok
• Oxigén-kezelés (rövid-, hosszú távú) • Gépi lélegeztetés (noninvasíve-NIPPV/invazív) • Műtét ( bullectomia, volumen-redukció, transzplantáció) • Rehabilitáció (légzőtorna, mellkasi fizióterápia, terheléses tréning, diétás tancsadás, psychoszociális támogatás, betegoktatás) Biztosítja az elérhető optimális funkcionális állapotot
• Folyamatos gondozás
A COPD prevenciója • A dohányzás és más rizikófaktorok kiküszöbölése
• •
• •
Az egyetlen beavatkozás, amely a progresszív légúti funkcióvesztést képes lefékezni (~ 30 %-kal csökkenti az exacerbációk incidenciáját) Évenkénti influenza elleni védőoltás (ősszel, vagy ősszel és télen) 50%-al csökkenti az influenza okozta akut exacerbációkat és a kapcsolatos mortalitást 5-6 évenként polivalens (23 virulens szerotipust tartalmazó) pneumococcus elleni védőoltás ( igazoltan a S. pneumoniae bakteriémiával társult fertőzésekben hatásos). Általános alkalmazásának szükségessége COPD-ben még megerősítésre szorul. Immunmoduláns kezelés, a légutakban leggyakrabban kimutatható 8 baktérium liofilizált kivonatával: Broncho-Vaxom kúraszerű alkalmazása csökkenti az exacerbációk gyakoriságát és a kórházi kezelések számát. Antioxidáns kezelés (N-acetylcystein) kúraszerű alkalmazása csökkenti az exacerbációk súlyosságát.
A dohányzásról való leszokás elősegítése A dohányzás kiiktatása a COPD minden súlyossági fokozatában az egyedüli hatásos - és költséghatékony – kezelés, amely hosszú távon bizonyítottan lassítja a tüdőfunkció progresszív romlását. A dohányzás abbahagyása esetén a nikotin utáni vágy és a megvonási tünetek csökkentésére • nikotinpótló készítmény (rágógumi,bőrtapasz,orrspray,sublingvális tabletta ) ajánlott : a kezelés tartama 6-12 hét a nikotinpótlás lépcsőzetes csökkentésével
• antidepresszáns buproprion (Zyban) kezelés 7-12 héten át (2x150 mg/nap)
• parciális nikotinreceptor agonista vareniklin (Champix) (12 hetes kezelés, sikeres leszokás esetén egy újabb 12 hetes kúra (2x1 mg/nap) mérlegelendő
A stabil COPD farmakoterápiája (általános irányelvek) • A klinikai súlyossághoz illeszkedő lépcsőzetes kezelés
• Folyamatos, azonos gyógyszerhatást biztosító terápia mindaddig,amíg a betegség súlyosbodása vagy mellékhatások a „ fenntartó” kezelés megváltoztatását teszik szükségessé • A betegenként általában eltérő „ terápiás válasz ”- hoz igazított gyógyszerek és gyógyszeradagok alkalmazása
A COPD I-IV súlyossági fokozataiban ajánlott fenntartó kezelés (GOLD,2006) I. ENYHE
II. KÖZÉPSÚLYOS
• FEV1/FVC< 70%* • FEV1/FVC< 70%* • FEV1_> 80%* • 50%
Állandó panaszos
III. SÚLYOS
IV. NAGYON SÚLYOS
• FEV1/FVC< 70%* • • FEV1/FVC < 70% * • 30%
A kockázati tényezők (dohányzás!) kiküszöbölése, influenza vakcináció Rövid hatású hörgőtágítók (anticholinergikum és/vagy β2-agonista) szükség szerint Egy vagy több elhúzódó hatású inhalációs hörgőtágító Légzésrehabilitáció ( + előző lépcső) Inhalációs kortikoszteroid ( + előző lépcsök ) * Post-bronchodilatátor értékek
Tartós oxigén-kezelés (krón. légzési elégtelenség esetén) Sebészi kezelés ? ( + előző lépcsők)
Hörgőtágítók stabil COPD-ben • A stabil COPD tüneti kezelésében és a komplikációk megelőzésében a bázisterápiát jelentik (A) • A β2-agonisták, az anticholinergikumok és a theophyllin vagy ezek kombinációi közötti választás a gyógyszerek elérhetőségének, a panaszok csökkenésével mérhető individuális hatásuknak és mellékhatásaiknak a függvénye • A tünetek megelőzésére és enyhítésére „szükség szerint” vagy „folytonosan” alkalmazhatók • Az inhalációs terápia előnyösebb, a terápiás hatás/kockázat arányt növeli • A hosszú hatású inhalációs bronchodilatátorok sokkal hatékonyabbak mint a rövid hatású szerek • A különböző támadáspontú és hatástartamú hörgőtágítók kombinált alkalmazása növeli a terápiás haszon/kockázat arányt
Inhalációs β2-agonista és anticholinerg hörgőtágítók COPD-ben Rövid hatású hörgőtágítók − A stabil COPD minden súlyossági lépcsőjén (I-IV) adhatók szükség szerint vagy rendszeresen
− Akut exacerbációban !
Hosszú hatású hörgőtágítók A COPD II-III-IV. súlyossági lépcsőjén egy vagy több szer kombináltan, folyamatosan adható
Hörgőtágítók COPD-ben β2 agonisták Rövid hatású szerek Salbutamol
(Ventolin Evohaler)
Terbutalin
(Bricanyl Turbuhaler)
Fenoterol
(Berotec N aerosol)
Fenoterol/ipratropium bromid (Berodual N aeroszol)
Hosszú hatású szerek Formoterol (Oxis Turbuhaler, Foradil inhalációs kapszula) Salmeterol (Serevent aeroszol, diszkusz)
Anticholinerg szerek Rövid hatású szerek: Ipratropium bromid (Atrovent aeroszol) Hosszú hatású szer: Tiotropium bromid (Spiriva inh. kapszula + Handihaler)
Hosszú hatású per os theophyllinek
β2-agonista hatások Bronchodilatáció β1 cardiális β2 pulmonális β3 zsirszövet
β2-agonisták
Plazma exudáció
Cholinerg neurotranszmisszió
Mucociliaris clearance
Neutrofil funkció
Baktérium adherencia
β2- agonisták terápiás hatásai • Légúti simaizomzat közvetlen ellazítása (funkcionális agonisták) • Hyperinfláció csökkentése • Antiinflammációs hatás − Csökkentik a plazma exsudációt − Gátolják a neutrophilek toborzását,aktiválását − csökkentik a légúti nyálkahártyára tapadó bakrériumok számát
• Mucociliaris clearance fokozása Rövid hatásü szerek: gyors hatáskezdet(percek),4-6 órás hatástartam Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol Hosszú hatású (~12h) szerek:→ Formoterol (Oxis),Salmeterol (Serevent) Formoterol: gyors hatáskezdet ( percek),”sürgősségi” hörgőtágító is
Hosszú hatású β2-agonista hatások • Prolongált bronchodilatáció (~ 12h),függetlenül a kiváltó októl • Csökkentik a dinamikus hyperinflációt • Enyhítik a dyspnoét • Javítják a terhelési toleranciát A tüneti javulás általában > FEV1-javulás • Csökketik az exacerbációk gyakoriságűt különösen súlyos COPD-ben • Javitják az életminőséget • Növelik a mucociliaris clearance-t ( csillók csapási frekvenciáját) Gyulladáscsökkentő hatásuk is van • Csökkentik a plazma exsudációt (a post-capilláris venulák endothelsejtjei közötti rések zárásával, amit gyulladásos mediátorok nyitnak meg)
• Gátolják a neutrophilek toborzását és aktivációját (ezt a hatást a kortikoszteroidok fokozzák)
Rövid és hosszú távú β2-receptor deszenzitizáció A β2-agonistával történt kapcsolódás hatására a receptor tulajdonságai megválzoznak • Tachyphylaxis → a β2-receptor gyors deszenzitizációja A β2-agonistával történő első találkozás alkalmával (vagy fokozott β2-agonista használat esetén) alakul ki. Hátterében a β2-receptor és a hatását közvetítő Gprotein közötti kapcsolat átmenetileg megszakad („uncoupling”), majd az agonista távozásával visszaáll az eredeti helyzet, azaz a receptor stimulálhatóvá válik.
• Tolerancia → a β2-receptor hosszú távú deszenzitizációja („downregulation”) Folyamatos β2-agonista hatás esetén a β2-receptorok száma csökken. A jelenség internalizáció néven ismert. Visszaszorul a β2- receptor gén-expresszió is, ami tartós „down-reguláció”-hoz és receptorvesztéshez vezet. (Négy héten át 4x200 mcg inhalációs salbutamol hatására a β2-receptor sűrűség a tüdőkben 22%-kal csökken és csökken a hörgőtágító hatás is.)
Szintetikus inhalációs anticholinergikumok* Második generációs, rövid hatású (> 6 h), nem-szelektív (M1=M2=M3) szerek: – Ipratropium bromid – Oxitropium bromid
Harmadik generációs, hosszú hatású (> 24 h), szelektív (M3, M1>M2) szer: – Tiotropium bromid (SPIRIVA) * Az atropin kvaterner ammónium derivátumai, hidrofilitásuk miatt csak minimális mennyiségben (~ 1%) jutnak be a szisztémás keringésbe, így atropinszerű mellékhatásoktól csaknem mentesek.
A stabil COPD fenntartó kezelésében elsőként választandó hörgőtágítók.
A cholinerg idegaktivitást nikotin (N) és muszkarin (M) receptorok mediálják, a neurotranszmitter az ACh. preganglionalis ideg
N (+) ACh
kolinerg ganglion
M1 (+) postganglionalis ideg
M2 (-)
ACh M3 (+) simaizom
COPD-ben a bronchokonstrikció döntően ACh fokozott felszabadulásával kapcsolatos.
Ennek mechanizmusa: – centrálisan mediált vagalis reflex-mechanizmus – az efferens kolinerg idegaktivitás fokozódása – M2 autoreceptorok károsodása
Inhalációs anticholinergikumok terápiás hatásai • Csökkentik a fokozott cholinerg simaizomtónust: COPD-ben ez az obstrukció fő reverzibis komponense
(hatáserősség
2-agonista)
• Protektív hatásuk van bronchokonstriktoros stimulusokkal szemben • A bronchialis szekrétumot enyhén csökkentik • A mucociliaris clearance-re hatástalanok • Atropinszerű szisztémás mellékhatásaik - eltekintve a szájszárazságtól nincsenek
• Tolerancia tartós alkalmazás esetén sem alakul ki
A tiotropium bromid* terápiás értéke • Szelektív M3 -receptor antagonizmus – – – – – –
jobb tüdőfunkciós értékek kevesebb klinikai tünet ritkább exacerbáció és hospitalizáció jobb terhelési teljesítmény jobb életminőség nem alakul ki tolerancia
• 24 órás hatás – napi egyszeri adagolás – jobb compliance
* Első vonalbeli bronchodilatátor a COPD II-IV. súlyossági fokozataiban
Theophyllinek • Hörgőtágító hatásuk mérsékelt • Alkalmazásuk COPD-ben korlátozott : alacsony hatás/rizikó arány (nem szelektív mellékhatások, farmakológiai interakciók )
• Anti-inflammációs hatásuk van – neutrophilek számát csökkentik (indukált sputumbam) – gátolják a netrophil kemotaxist
Mechanizmus ? – IL-10 termelés növelése ?,adanozin-R antagonizmus ? – HDAC aktivitás növelése ? (gyulladásos gén expressió
• A diaphragma kontrakcióját növelik
?)
Hosszú hatású theophyllinek • A theophyllin kevésbé hatékony hörgőtágító COPDben és potenciális toxicitása miatt előnyt élveznek az inhalációs hosszú hatású hörgőtágítók • Terápiás ablakuk szűk,kívánt szérumszintjük: 8-12 µg/mL
• Monoterápiában való alkalmazásuk nem ajánlott • Az újabb kezelési irányelvek második, ill. harmadik vonalbeli gyógyszerként ajánlják COPD-ben
• Inhalációs β2 agonistával és/vagy anticholinerg szerrel kombinálva additív hatás érhető el
Inhalációs kortikoszteroid kezelés stabil COPD-ben Hatékonyságuk enyhe és mérsékelten súlyos stabil COPD-ben bizonytalan, csupán a betegek szűkebb, legfeljebb 10-15 %-át kitevő, asthmás jellemzőket mutató csoportjánál hatásosak. Krónikus kezelés szisztémás szteroidokkal a kedvezőtlen terápiás hatás/kockázat arány miatt kerülendő.
Rendszeres inhalációs szteroid kezelés stabil COPD-ben csak tünetes betegeknél javasolt, ha - a post-bronchodilatátor FEV1 (r.é.%) <50* 1 - az exacerbációk gyakoriak (>3/év) (*légúti funkciójavulás hiányában is)
*Ezekben az esetekben enyhén mérséklik a légúti funkcióvesztés ütemét, ritkítják az exacerbációkat, enyhítik a panaszokat és javítják az életminőséget
Az inhalációs kortikoszteroidok hatása súlyos, stabil COPD-ben
enyhén mérséklik a légúti funkcióvesztést csökkentik a panaszokat javítják a terhelhetőséget, életminőséget 25-30%-al csökkentik az exacerbációk számát/súlyosságát csökkentik a kórházi felvételek számát csökkentik a sürgösségi hörgőtágítók használatát hatásuk a mortalitásra ?
Inhalációs kortikoszteroidok Beclomethason : Aldecin aeroszol Budesonid Fluticason
: Pulmicort turbuhaler,aeroszol : Flixotide diszkusz, aeroszol
Kombinációs készítmények Fluticason+salmeterol → Seretide diszkusz Budesonid+formoterol → Symbicort turbuhaler
Foszfodiészteráz-4 gátlók
• A szájon át adható PDE-4gátló roflumilast nem rendelkezik érdemi hörgőtágító aktivitással,de salmeterol vagy tiotropium kezelés mellé adva tovább javítja a FEV1 értékét • Exacerbációs előzménnyel rendelkező súlyos (III-IV. sátdium) COPD-s betegekben a roflumilast csökkentette az exacerbációk előfordulását, azon belül a kórházi kezelést igénylő vagy halált okozó akut fellángolások számát is (B evidencia)
• Mellékhatások viszonylag gyakoriak (hasmenés, hányinger, fejfájás, alvászavar), de a kezelés folytatása során csökkennek • Súlycsökkenés (1-2 kg) előfordulhat, amire alacsony BMI esetén figyelni kell és diétás kiegészítést kell alkalmazni.
Hosszú távú (otthoni) oxigén-kezelés indikációi COPD-ben Az indikáció csak stabil állapotban itélhetö meg, ha az adequat fenntartó gyógyszerelés mellett is konzisztens hypoxaemia áll fenn ( általában a COPD IV.stádiuma)
• PaO2 <55 Hgmm (7,3 kPa) vagy a SaO2 < 88% hypercapnia (A) áll fenn,ill. a • PaO2 55-60 Hgmm (7,3-8,0 kPa) közötti vagy a SaO2 < 89 % + pulmonalis hypertonia, perifériás oedema, polycythaemia (Htk > 55%) áll fenn (D) Naponta > 15 órás oxigén-kezelés 6-7 évvel nyujtja meg az életet Javítja a haemodinamikát, a pulmonalis hypertensio progresszióját, a hypoxaemia okozta polycythaemiát, a tüdő mechanikát, a psyches állapotot, az életminőséget Oxigénpótlás beállítása:a PaO2 8 kPa ((60-65 Hgmm),a SaO2 90% fölé emelkedjen a PaCO2 < 2.0 kPa (15 Hgmm) emelkedése mellett - palackból orrszondán át,1-3 L/perc - oxigénkoncentrátorból 2-4 L/perc - cseppfolyós oxigénellátó rendszerek
ICS és LABA kombinációja • A LABA és az ICS együttes alkalmazása a COPD pathofiziológiájának különböző aspektusait befolyásolja (légúti obstrukció, mucociliáris dysfunkció, légúti gyulladás, strukturális változások)
• együttes alkalmazás kapcsán pozitív hatások (szinergizmus?): - kifejezettebb hatás érvényesül - segít kivédeni az egyes komponensek negatív hatásait ( ICS csökkenti a ß2- receptorok down regulációját és fokozza a receptor szintézis intenzitását- csökkenti a toleranciakialakulását. LABA ellensúlyozhatja az ICS gyenge légzésfunkciós romlást befolyásoló hatását)
A hosszú hatású β2-agonisták és a kortikoszteroidok kölcsönhatása β2-agonista
hörgőtágító hatás
membrán
Kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatás
β2 receptor
+ +
kortikoszteroid receptor
Fokozzák a kortikoszteroid receptor Fokozzák a β2-receptor gén transzkripcióját, transzlokációját a citoplazmából és ily módon a receptor ”up-regulációját”, a szintézis intenzitását és megfordítják a a hatás helyére, a nukleusba receptor „down-regulációját”
A COPD akut execerbációjának kezelése
A COPD klinikai lefolyása COPD Exacerbációk
Kilégzési áramláskorlátozottság AIR TRAPPING Hiperinfláció
Légszomj
Dekondicionálodás
− Optimalizálja a kilégzési áramlás generálását − Súlyos restriktív mechanikai deficitet eredményez
Inaktivitás Csökkent terhelhetőség
Csökkent életminőség Rokkantság
Betegség progressziója Halál
A COPD akut exacerbációi • A lokális és szisztémás gyulladás, valamint a klinikai tünetek akut fokozódásával járó elhúzódó epizódok • Gyakoriságuk a COPD fenotípusától („bronchitiszes” B-típusú COPD-ben szenvedők fogékonyabbak infekciókkal szemben) és súlyosságától függ • A kezelés módosítását, gyakran kórházi ellátást tesznek szükségessé • Gyakoriságukkal és súlyosságukkal nő a rövid távú mortalitás ( 0.75 L alatti FEV1 esetén az 1 és 10 éven belüli halálozás 30-ill. 90%) és romlik a túlélők funkcionális állapota és életminősége
A 2006-os GOLD-ajánlás tünet/esemény alapú definiciója „ a COPD exacerbációját a betegség természetes lefolyását megszakító eseményként definiálja, amelyet a beteg bazális tüneteiben (nehézlégzés, köhögés és/vagy köpetürítés) bekövetkező olyan mértékű változás (romlás) jellemez, amely meghaladja az egyébként előforduló naponkénti változások mértékét, akutan lép fel és változtatást igényel a beteg szokványos kezelésében ”
A tüdőfunkció ingadozása COPD-ben Légúti funkció Légúti funkció a stabil klinikai állapot „normális” ingadozása „exacerbáció” szintjét elérő állapotromlás
Idő Idő
COPD exacerbáció Anthonisen: tünet-alapú definíció és súlyossági besorolás
Major tünetek (Winnipeg kritériumok)
Tünet-alapú súlyosság:
• fokozódó dyspnoe • fokozódó köpetmennyiség • purulencia megjelenése,fokozódása
1.típus: 3 major tünet * 2.típus: 2 major tünet 3.típus: 1 major + 2 minor tünet
Minor tünetek: torokfájdalom a megelőző 5 napban, orrfolyás, fokozodó zihálás, mellkasi feszülés, más okkal nem magyarázható láz, új röntgen-eltérés, szív/légzési frekvencia > 20%-os növekedése, leukocitózis
*antibiotikus kezelés ajánlott, szignifikáns előnyökkel jár
Anthonisen NR, Ann Intern Med 1987
A COPD exacerbációk hatásai • • • • • •
Fokozzák a tüneteket Csökkentik a tüdőfunkciót Rontják az életminőséget Növelik a mortalitást Gyakoribb exacerbációk – gyorsabb FEV1 csökkenés A felépülés után a betegség progressziója felgyorsul
A COPD akut exacerbációja Mortalitás Kórházi kezelést igénylő súlyos esetekben: 3-10% Intenzív légzésterápiát igénylő esetekben
(65 évesnél idősebbek esetében): >30% A COPD exacerbációja miatti halálozás rizikóját a respiratorikus acidózis, bizonyos társbetegségek megléte, és a lélegeztetés szükségessége határozza meg.
Az akut exacerbáció súlyosságának megítélése Az exacerbációt megelőző kórtörténet áttekintése • A stabil állapot súlyosságnak megítélése, FEV1- érték • A korábbi exacerbációk gyakorisága, súlyossága/hospitalizációk szükségessége • Az újonnan megjelent tünetek intenzitása, tartama • Korábbi fenntartó kezelés
A súlyosság jegyei • Légzési segédizmok használata • Paradox mellkasfal-mozgás • Centrális cyanosis kialakulása/mélyülése • Perifériás oedéma kialakulása • Haemodinamikai instabilitás • Jobb szívfél-elégtelenség jelei (juguláris vénás nyomás, tapintható máj, oedema) • Csökkent éberségi szint, zavart tudat
COPD akut exacerbáció: kórházi felvétel indikációi • A tünetek intenzitásának markáns változása (pl. hirtelen fokozódó nyugalmi nehézlégzés) • Tudatzavar • A beteg állapota a megkezdett rohamoldó kezelésre nem javul • Újonnan megjelenő fizikális jelek (cyanosis, perifériás oedema) • Szignifikáns társbetegségek • Gyakori exacerbációk • Újonnan kialakult arrythmiák • Diagnosztikus bizonytalanság • Idős (65 év feletti) kor
A COPD akut exacerbációjának kezelése A fenntartó kezelés módosítása • Rövid hatású,inhalációs hörgőtágító kezelés (dózis/alkalmazási gyakoriság emelése) • Rövid tartamú (10-14 nap) orális/parenterális kortikoszteroid kezelés • Antibiotikus kezelés: fokozódó dyspnoe, fokozódó mennyiségű, purulens köpet esetén • Rövid távú, kontrollált oxigén kezelés • Nem invazív pozitív nyomású gépi lélegeztetés (NIPPV) * • Invazív gépi lélegeztetés * • Folyadékháztartás monitorozása, táplálás • Antikoaguláns kezelés mérlegelése (embolisatio esetén) • Komplikációk, szövődmények kezelése: a súlyos tünetek hátterében pneumonia, tüdőembólia, ptx, balkamra-elégtelenség, felborult cukoranyagcsere, progrediáló carcinoma állhat
A COPD akut exacerbációinak antibiotikus kezelése Az enyhe esetek spontán gyógyhajlama jó Antibiotikus kezelés az akut exacerbációk súlyos eseteiben indokolt • ha az infekció mindhárom major tünete (fozódó mennyiségű köpet-ürítés, a köpet purulencia fokozódása, fokozódó dyspnoe) fennáll • ha a beteg idős, kis légzési tartalékkal rendelkezik, társbetegségekben szenved (pangásos szívelégtelenség hipertonia) akinél évente legalább 3-4 exacerbáció jelentkezik és gyakran kényszerül orális szteroid kezelésre (10-30 %-uk intenzív légzéstámogatásra szorul) Cél: Az infekció gyors leküzdése (baktérium eradikáció, baktérium koncentráció csökkentése), a szövődmények megelőzése
Rövid távú kontrollált oxigén-kezelés (A sürgősségi ellátás első lépése)
Indikációk: • PaO2< 55 Hgmm (7,3 kPa) vagy a SaO2< 88% hypercapnia (A) • PaO2 55-60 Hgmm (7,3-8,0 kPa) vagy SaO2 89 % + pulmonalis hypertonia, perifériás oedema, polycythemia (Htk > 55%) (D)
Rövid távú oxigén-kezelés algoritmusa akut exacerbációban* PaO2 < 60 Hgmm (8.0 kPa) (szobalevegőn) O2-kezelés kezdeti FIO2 24% Kontroll 30-60 min között
Javulás PaO2 > 60 Hgmm
Javulás nem megfelelő FI,O 2 lépcsőzetesen Kontroll 30 min-ként
Kontroll 4 óránként FIO2 24%
PaO 2 > 60 Hgmm,stabilan Kontroll 4 óránként PaCO2 : < 10 Hgmm
PaO2 > 60 Hgmm stabilan
Éberség csökkenése PaO2 < 40 Hgmm (5.3kPa) PaCO2 >60 Hgmm (8.0kPa) vagy pH < 7.25 FI,O 2 > 40%+ NIPPV mellett
FIO2 lépcsőzetes Kontroll 4 óránként
LTOT mérlegelése
ITO
A COPD akut exacerbációinak leggyakoribb kórokozói Csoport/ definició A. Enyhe exacerbáció: a kimenetelt rontó tényező * nélkül
Leggyakoribb kórokozók • H.influenzae • S.pneumoniae • M.catarrhalis • C.pneumoniae • Virusok
B. Mérsékelten súlyos exacerbáció A csoport + a kimenetelt rontó tényezővel • Penicillin rezisztens S.pneumoniae • Enterobacteriaceae (K.pneumoniae, E.coli,Proteus,etc.)
C. Súlyos exacerbáció P.aeruginosa veszélye mellett
B csoport + • P.aeruginosa
* Kisérő betegségek, súlyos COPD, >3 exacerbáció/év,antibiotikus kezelés 3 hónapon belül
A COPD akut exacerbációja súlyossági fokozatai szerint ajánlott antibiotikus kezelés(GOLD,2006) Súlyossági csoport A. Enyhe exacerbació
B. Mérsékelten súlyos exacerbáció
C. Súlyos exacerbáció
Oralis kezelés
Egy cardinalis tünet* esetén antibiotikum nem szükséges, ha mégis,akkor β laktám,tetracyclin trimetoprim/sulfametyasol
β laktám/β laktamáz inhibitor
Alternatív oralis kezelés
Parenteralis kezelés
β lactam/β lactamáz inhibitor Makrolidok Cephalospor. (ii-iii.) Ketolidek ( telitromycin)
Respirációs fluorokinolonok
β laktám/β laktamáz inhibitor (Co-amoxclav) Ampicillin/Sulbactam Cephalospor.(II_III) Fluorokinolonok (Levo-Moxifloxacin)
Fluorokinolonok (Cipro-levofloxacin) β laktám P.aeruginosa aktivitással
A non-invazív pozitív nyomású gépi lélegeztetés (NIPPV) indikációja a COPD akut exacerbációjában
Az alábbi kritériumok közül legalább kettő fennállása • Középsúlyos/súlyos dyspnoe, a légzési segédizmok használata, paradox abdominális mozgás
• Középsúlyos/súlyos acidózis (pH: 7.3-7.35) és hypercapnia (PaCO2 > 45 Hgmm, 6.0 kPa)
• Légzési frekvencia > 25/min
A non-invazív pozitív nyomású gépi lélegeztetés (NIPPV) a COPD akut exacerbációjában
• • • • •
a pH emelkedik a dyspnoe csökken a PaCO2 csökken a kórházi mortalitás csökken az intubáció és kontrollált gépi lélegeztetés gyakorisága csökken (az esetek 80-85%-ában az intervenció sikeres)
Az invazív gépi lélegeztetés indikációi a COPD akut exacerbációjában • NIPPV hatástalanság esetén: a beteg nem tolerálja vagy nem alkalmas a noninvazív intermittáló légzéstámogatásra • Súlyos dyspnoe, légzési segédizmok használata, paradox hasi mozgás • Légzési frekvencia > 35/min • PaO2 < 40 Hgmm, PaCO2 > 60 Hgmm (8.0 kPa), pH < 7.25 • Aluszékonyság, tudatzavar • Cardiovascolaris komplikációk (hypotensio, shock, szívelégtelenség) • Sepsis, pneumonia, pulmonalis embolisatio • Légzésleállás • Egyéb komplikációk (pneumonia, tüdőembolisatio, sepsis)
Az exacerbációk differenciáldiagnózisa
• Pneumonia • Tüdőembolia • Congestív szívelégtelenség • Pneumothorax • Pleuralis folyadékgyülem • Arrythmiák • Nem kontrollált tünetekkel járó stabil COPD
Az oxigén-kezelés rizikója COPD-ben CO2-retenció (akut COPD-ben gyakoribb) mechanizmusai • CO2-vel szembeni szenzititivitás csökkenése/hiánya (a ventiláció hajtóereje ilyenkor a hypoxaemia) • Hypoxiás vasoconstrictio csökkenése − a véráramlás (Q) az alacsony V/Q rátájú régiokban (funkcionális shunt)
− a véráramlás (Q) ↓ a magas V/Q rátájú régiókban Absorpciós atelektázia Oxigén-toxicitás Ha az FIO2 35-40% a CO2-retenció ritka
