ILLUSTRATIE: HELEN VAN VLIET
focus
Het brein Lof der Geneeskunst, de jaarlijkse publiekslezing van Erasmus MC over medische wetenschap, staat dit jaar in het teken van het brein.
14
Het verrassende brein
25
Het veelzijdige onderzoek van Erasmus MC
18
Grootmeester kleine hersenen Chris de Zeeuw en de wondere wereld van ons brein
20
John Donoghue Opent de poort tussen hersenen en spieren
22
Succesvolle toevalstreffer
De dreiging van het grijze gevaar
34
Nieuwe generatie hersenmedicatie De brug tussen psychiatrie en neurowetenschappen
Monitor • oktober 2009
Hersentumorcentrum Wereldambities van Clemens Dirven
39
Minder pijn bij kanker Een Rotterdams offensief
40
Multiple sclerose Opvallende toename van een complexe ziekte
43
Psychiatrie Zorg voor ouder en kind onder één dak
Het geheim achter leren en onthouden
24
Dementie
44
Pijnbestrijding bij baby’s Van pijnbehandeling naar pijnpreventie
13
focus Brein
Het verrassende brein Het brein leidt geregeld tot ophef binnen en buiten wetenschappelijke kringen. Ondanks hersenscans, elektronenmicroscopen en toegenomen genetische kennis blijft het voor verrassingen zorgen.
B
ij een zevenjarig Turks meisje dat in 2002 naar het Erasmus MC-Sophia in Rotterdam kwam om haar amandelen te laten knippen, ontdekten artsen dat zij de helft van haar hersenen miste. De leegte was zichtbaar als een groot zwart vlak op de scan. Navraag leerde dat het kind als driejarige was geopereerd vanwege het Rasmussen-syndroom. Dit is een uiterst zeldzame hersenaandoening, die kan leiden tot grote problemen met spreken en bewegen en gepaard gaat met zware aanvallen van epilepsie.
Vloeiend tweetalig Chirurgen in Utrecht bleken bij het Turkse meisje het deel van de aangetaste hersenen te hebben verwijderd waarin de taalvaardigheden worden geregeld. Tot volslagen verrassing van de Rotterdamse KNO-artsen bleek het kind vloeiend te spreken en tweetalig te zijn. Ze sprak uitstekend Turks en Nederlands. Bovendien kon ze in de behandelkamer moeiteloos overschakelen van de ene taal op de andere. Een voorzichtige conclusie van wetenschappers was dat de hersendelen blijk-
Geen pijn in het brein Wie hoofdpijn heeft kan van één ding vrijwel verzekerd zijn: het ligt niet aan zijn hersenen. Het belangrijkste orgaan in ons lichaam wéét wat pijn is - het regelt dat andere delen van ons lichaam pijn voelen - maar heeft er zelf een broertje dood aan. Ergens in de evolutie is daarom besloten dat de hersenen zonder pijnreceptoren kunnen, en dus geen pijn kunnen voelen.
baar functies van elkaar kunnen overnemen. Mogelijk compenseert de ene helft van het brein het wegvallen van de andere.
Hersenscans Om kennis over de hersenen te verwerven, volstaan toevalstreffers niet. Wetenschappers volgen structureel de gezondheid van grote groepen gezonde burgers, zoals in het epidemiologische onderzoek ERGO. Dit startte 1990 in Rotterdam-Ommoord en duurt tot op de dag van vandaag voort. Hieraan doen vijftienduizend 45-plussers belangeloos mee. Bij dit onderzoek worden geregeld scans van hersenen gemaakt. Krijgt iemand later bijvoorbeeld Alzheimer, dan kunnen de onderzoekers de oude scans erbij pakken en de allereerste veranderingen traceren.
Pen verplaatsen Hersenwetenschappers werken ook met proefdieren en laten menselijke vrijwilligers testjes uitvoeren, eigenlijk een soort spelletjes. Professor Maarten Frens van Erasmus MC rapporteerde in zijn oratie over zo’n test op zijn afdeling Neurowetenschappen. Daarbij moesten vrijwilligers een pen over een tafelblad bewegen, van punt A naar punt B. Zowel gezonde mensen als mensen met het syndroom van Williams-Beuren, een aangeboren ontwikkelingsstoornis, deden hieraan mee. Alle deelnemers waren in staat de pen te verleggen. Iedereen kon het doel zien en doelgerichte bewegingen maken. Maar toen de handen werden afgedekt, traden belangrijke verschillen aan het licht. De gezonde proefpersonen konden nog steeds zonder problemen de pen naar punt B verplaatsen, de mensen met Williams-Beuren niet meer. Hun bewegingen eindigden op plekken ver 14
oktober 2009 • Monitor
Tekst Joop van de Leemput | Beeld Levien Willemse
verwijderd van het doel op het tafelblad. Bij syndromen als die van Williams-Beuren trachten wetenschappers zo nauwkeurig mogelijk de processen in kaart te brengen die zijn verstoord.
Discomuis Professor Chris de Zeeuw, hoofd van de afdeling Neurowetenschappen van Erasmus MC, deed proeven met vastgemaakte muizen die naar een draaiende discobol moesten kijken. Hij bracht hiermee de vuursignalen die hersencellen voortdurend afschieten ‘live’ in kaart. Dit verschafte hem inzicht in hoe (muizen)hersenen informatie van een veranderende omgeving verwerken. Sinds enkele jaren hebben de hersenonderzoekers van Erasmus MC de beschikking over een apparaat, de Multi-Foton-microscoop, dat ‘live’ haarscherp hersencellen van proefdieren al werkend in hun natuurlijke omgeving in beeld brengt.
Schaker Fritz Op het ene terrein zijn hersenexperts verder dan op het andere. Maarten Frens, bij Erasmus MC gespecialiseerd in de kleine hersenen, heeft betoogd dat de intelligentie in de hersenen makkelijker is na te maken dan de kunst van bewegen, die ook vanuit de hersenen komt. Hij staafde dit met een uitspraak van de Russische schaker Vladimir Kramnik. Deze grootmeester en voormalig wereldkampioen sprak vol ontzag over het Duitse schaakprogramma Fritz, waartegen
hij heeft gespeeld. “Tja, het klinkt misschien idioot maar Fritz speelt in veel opzichten, hoe zal ik het zeggen, als een mens.” Met computersoftware lijkt het dus mogelijk om menselijke kwaliteiten te evenaren. Anderzijds, stelde Frens, kost het grote moeite een robot te ontwerpen die stappen kan nemen. Pasgeleden toonden Japanse onderzoekers trots een robot die uiterst traag trap kon lopen, een prestatie die elke handige kleuter met gemak kan overtreffen.
TomTom-muis Met de nog onvolledige kennis die over de hersenen aanwezig is, kunnen wetenschappers niettemin verbazingwekkend veel aanvangen. Professor Ype Elgersma van het Erasmus MC veranderde het transport van het CaM-kinase-eiwit in de hersenen van proefmuizen. Hij deed dat door een gen te manipuleren. Daarna bleken de dieren al zwemmend in een bak witte vloeistof veel beter in staat de weg te vinden. Zo creëerde hij de eerste ‘TomTom-muis’. De muizen met weinig CaM-kinase-eiwit daarentegen konden de weg helemaal niet vinden. Helemaal perfect waren de Rotterdamse TomTom-muizen niet: ze blijven naar dezelfde plek (een eiland) zwemmen in de balk witte
Pril begin Alzheimer De komende jaren gaan de afdelingen Neurologie, Neuropsychologie, Geriatrie en Radiologie van het Erasmus MC uitzoeken of de ziekte van Alzheimer voorspeld kan worden aan de hand van MRI-scans. De onderzoekers volgen drie jaar lang patiënten met milde ‘cognitieve stoornissen’, een mogelijk voorportaal van dementie. Na afloop wordt gekeken wie van de onderzochte personen dementie hebben ontwikkeld en of dit aan de hand van de scans was te voorzien. Ook zullen ze beoordelen of afwijkingen op de MRI-scans samenhangen met schade aan de kleine bloedvaten van de hersenen.
Monitor • oktober 2009
15
focus Brein vloeistof, ook als dat eiland was verplaatst. Bovendien kregen ze een epileptische aanval als ze werden aangeraakt. Hun synaptische signaaloverdracht stond blijkbaar te hard aan, stelde Elgersma (zie ook pagina 20, red.). Dit experiment richtte zich op het ruimtelijk
inzicht en de hippocampus in de hersenen. De hiermee vergaarde kennis komt later mogelijk van pas bij het uitvinden van therapieën voor kinderen met aangeboren leerproblemen.
Medicatie hard nodig Van de meeste hersenziekten is de biologische basis nog onbekend, constateerde neurowetenschapper professor Gerard Borst van Erasmus MC in zijn oratie, al zijn er wel duidelijke aanwijzingen dat stoornissen in de signaaloverdracht een belangrijke rol spelen. De beschikbare wetenschappelijke kennis blijkt nog onvoldoende om genezende behandelingen te creëren voor ziekten als Parkinson, dementie, schizofrenie en depressie. In het beste geval kan de hersenaandoening worden afgeremd of tijdelijk tot stilstand worden gebracht. Goedwerkende medicatie is dringend nodig. Vijf van de zestien miljoen Nederlanders lijden aan een hersenkwaal. Migraine en angststoornissen komen veruit het meest voor: bij respectievelijk 2,4 miljoen en 1,8 miljoen mensen. De behandeling van alle hersenaandoeningen samen is kostbaarder dan die van kanker of hart- en vaatziekten.
Sleutel op slot In de psychiatrie, waar artsen het effect van hersenmedicatie bij patiënten zien, wordt het belang van de beschikbare geneesmiddelen voor hersenaandoeningen enigszins gerelativeerd. Zo zei psychiater dr. Jaap Krulder van Erasmus MC over het veelgeprezen middel tegen de ziekte van Alzheimer, Exelon: “Als ik moest kiezen, heb ik liever maatschappelijke begeleiding dan de Exelon-pil.” Opmerkelijk is dat professor Avezaat, voorheen hoofd Neurochirurgie van het Erasmus MC en inmiddels met pensioen, betoogde dat neurochirurgen niet de genezing zullen brengen waarop patiënten met een hersentumor hopen. De genezing zal uit andere vakgebieden komen, verwacht hij, vooral de moleculaire biologie en de genetica. Het wegsnijden van de tumor helpt, maar is doorgaans onvoldoende voor volledige genezing. Vaak blijven losse tumorcellen achter. Daarvoor moeten medicijnen komen die alle tumorcellen kunnen traceren en daarop als een sleutel op een slot passen. De eerste generatie daarvan is inmiddels beschikbaar, onder meer tegen enkele vormen van kanker.
Spiegeltherapie misleidend Misleiding van de hersenen is het uitgangspunt van de spiegeltherapie, waarnaar Erasmus MC onderzoek verricht. Deze therapie werd in 1996 in de Verenigde Staten ontdekt en is bedoeld om bij patiënten met een amputatie de fantoompijn (het denkbeeldige gevoel van pijn in het afgezette lichaamsdeel) te verminderen. Door patiënten voor een spiegel te zetten, zodat ze in plaats van de amputatieplek het intacte lichaamsdeel tweemaal zien, wordt de hersenen een illusie van twee ‘normaal’ bewegende ledematen voorgeschoteld. Hoe dat precies werkt is nog onduidelijk. Maar patiënten kregen door het herhaald oefenen met de spiegel het gevoel dat hun geamputeerde arm er weer was en het leidde tot een vermindering van fantoompijn en fantoomspasmen. Erasmus MC verricht onderzoek naar dit fenomeen om een beter inzicht te krijgen in zowel de therapeutische effecten van spiegeltherapie als het werkingsmechanisme ervan.
16
Bondgenootschap Een ontwikkeling waarvan veel wordt verwacht, is het bondgenootschap dat neurowetenschappen en psychiatrie hebben gesloten. Bij het Erasmus MC is hiervoor een aparte hoogleraar benoemd: professor Steven Kushner, met z’n 33 jaar de jongste hoogleraar in de geneeskunde van Nederland. De vakgebieden genetica, epidemiologie en biologie zullen een ondersteunende rol spelen bij het verbond tussen neurowetenschappen en psychiatrie. Kushner zelf is zowel neurowetenschapper als psychiater. Een interview met hem staat op pagina 24. oktober 2009 • Monitor
Voor patiënten met hersenaandoeningen is het huwelijk tussen neurowetenschappen en psychiatrie van groot belang. Grote academische centra als Erasmus MC spelen hierin de hoofdrol omdat ze zowel zeer gespecialiseerde onderzoeksgroepen in huis hebben als de omvangrijke populaties patiënten, die onmisbaar zijn voor het onderzoek.
Afkoeling van het bloed De Griekse filosoof Aristoteles meende dat de hersenen slechts dienden ter afkoeling van het bloed. Het hart was in zijn ogen het centrum van ons lichaam, dus ook van ons denken. Opmerkelijk voor een wijsgeer die toch echt zijn hersens gebruikte.
Beethovens grote geheel De neiging bij (natuur)wetenschappers bestaat om de vragen die we hebben over het functioneren van het brein op te delen in de kleinst behapbare brokjes, het zogeheten reductionisme. Elk proces in de hersenen wordt daarbij teruggebracht tot een biologisch - en vooral meetbaar - proces. Welk deeltje van het brein wordt gebruikt als we de kleur rood zien? Welke chemische en natuurkundige processen zijn daarvoor nodig? En in hoeverre veranderen die als we de kleur groen zien? Critici wijzen op de beperkingen van de reductionistische benadering, hoe succesvol die in sommige opzichten ook mag zijn in het verklaren van processen en het ontwikkelen van geneesmiddelen voor defecten in de hersenen. De Amerikaan Jonah Lehrer, auteur van het boek ‘Proust was een neurowetenschapper’, omschrijft het zo: “Niet alles heeft er baat bij om in stukjes uiteen te worden gehaald. Kijk bijvoorbeeld naar de muziek van Beethoven. Volgens mij moet je naar muziek luisteren. Als die muziek wordt gereduceerd tot zijn fysieke eigenschappen - golflengten en trillende lucht - begrijpen we in feite minder van zijn muziek. De schoonheid, de emotie, al die dingen waarom we in de eerste plaats naar muziek luisteren, gaan op deze manier verloren.’’
100.000.000.000 neuronen De hersenen bestaan uit honderd miljard zenuwcellen (neuronen), die elk op hun beurt weer met een groot aantal andere neuronen in verbinding staan en met pakweg een triljoen gliacellen. In feite is ons brein één groot internet waardoor constant informatie stroomt. Hoe complex het brein is, blijkt wel uit het feit dat de mens er nog nooit in geslaagd is het ook maar bij benadering na te maken. Zwitserse wetenschappers begonnen in 2005, samen met computergigant IBM, aan het project Blue Gene om de werking van het menselijk brein in al zijn finesses na te bootsen. Daarvoor was een computer nodig met 8.192 processoren die duizenden keren sneller is dan wat u en ik op het bureau hebben staan. En dan nog werden slechts de processen van tienduizend neuronen in een kubieke millimeter hersenen nagebootst.
Monitor • oktober 2009
17
focus Brein
Hoogleraar Neurowetenschappen
Chris de Zeeuw
18
oktober 2009 • Monitor
Tekst Gerben Stolk | Beeld Levien Willemse
Grootmeester kleine hersenen Nu het toch Darwinjaar is: Chris de Zeeuw beschouwt de menselijke hersenen als het mooiste wat de evolutie heeft voortgebracht. De hoogleraar Neurowetenschappen spreekt erover op vrijdag 9 oktober tijdens de vierde editie van Lof der Geneeskunst.
H
ij hoefde geen tel na te denken. Chris de Zeeuw, voor een lezing uitgenodigd door de Russische Academie van Wetenschappen, werd twee jaar geleden door zijn gastheren gevraagd wat hij graag wilde doen in Moskou. “De Botvinnik’s School of Chess bezoeken, natuurlijk”, had hij geantwoord. “Het Kremlin of het Bolsjoj ballet kwamen niet in me op. Ik wilde naar de allerbeste schaakschool aller tijden. Naar de school waar al die Russische wereldkampioenen vandaan komen. Van Karpov tot Kasparov.” En daar stond het afdelingshoofd Neurologie dan verlekkerd te kijken naar bijvoorbeeld de tafel waar een halve eeuw daarvoor Spasski zijn rivaal Tal had verslagen. “Ja, ik schaak graag. Als jongen vond ik het al mooi. We woonden in Oisterwijk, vlakbij Tilburg, waar jaarlijks het Interpolis Schaaktoernooi werd gehouden. Grootmeesters als Karpov sliepen dan in Oisterwijk, in Hotel Bosrand. Je kon gewoon met ze pingpongen in hun vrije tijd.”
Motoriek Zelf kan de 48-jarige ook worden beschouwd als een grootmeester. Van de kleine hersenen welteverstaan, die zich achterin het hoofd bevinden, tachtig procent van de zenuwcellen herbergen en verantwoordelijk zijn voor de motoriek van het lichaam. Hoe is het bijvoorbeeld mogelijk dat iemand zijn arm hoog optilt of maar een klein stukje? Hoe wordt dat geregeld vanuit de hersenen en wat is daar precies loos wanneer iemand de arm niet naar het gewenste niveau kan brengen?
Bewegingsstoornissen Drie jaar geleden kreeg De Zeeuw van het Prinses Beatrixfonds 1,25 miljoen euro voor onderzoek naar hersenaandoeningen die bewegingsstoornissen veroorzaken, zoals Parkinson en Huntington. “De koningin toonde zich bij die gelegenheid heel geïnteresseerd. Ik heb verteld dat mijn belangrijkste onderzoeksvraag is hoe zenuwcellen in de hersenen met elkaar communiceren. En hoe wordt Monitor • oktober 2009
die communicatie gebruikt bij leerprocessen? Hoe is het bijvoorbeeld mogelijk dat je een persoon leert herkennen, dat je informatie voor een tentamen in je hoofd opslaat of dat je je een bepaalde beweging eigen maakt?”
Vuren Hij spreekt over vuurpatronen tussen hersencellen. “Een cel kan vuren of niet vuren. Een cel kan ook met een hoge of lage frequentie vuren. Op die manier wordt gecommuniceerd. Stel, je deelt de tijd op in milliseconden. In de ene milliseconde vuurt de cel wel, in de volgende niet, in de volgende weer niet en daarna juist wel. Hoe kun je daarin een patroon ontdekken? Dat hangt mede af van de tijdsperiode waarover je het berekent. Dit is onder meer belangrijk, omdat je tijdens je slaap dankzij vuurpatronen consolideert en bevestigt wat je hebt geleerd toen je wakker was. We begrijpen wel hoe dit elektrisch in elkaar zit, maar welk moleculair mechanisme precies verantwoordelijk is voor de patronen, dat weten we nog niet.”
Betere diagnose De vraag die elke fundamenteel onderzoeker krijgt voorgeschoteld: wat heeft de patiënt aan dit soort kennis? “Samen met Niels Galjart van Celbiologie hebben we destijds bijvoorbeeld het Clip-115 gen ontdekt. Dat bleek verantwoordelijk te zijn voor het Williams Syndroom, een aangeboren verstandelijke handicap. Als je de functie van een gen kent, kun je beter de diagnose stellen bij iemand met een afwijking om vervolgens te bekijken hoe je therapeutisch kunt gaan werken. Kan bijvoorbeeld een farmaceutisch middel helpen? Ik zeg erbij: we hebben nog een lange weg te gaan voordat dit goed werkt. In het brein zitten duizenden stoffen, die alle hun eigen bijwerking kunnen krijgen, wat ook weer afhankelijk is van het levensstadium van de patiënt. Het is buitengewoon ingewikkeld om al die bijwerkingen te vermijden.”
Gegrepen In de jaren tachtig werd de zoon van een onderwijzersechtpaar gegrepen door hersenonderzoek. Dat gebeurde toen hij tijdens zijn studie Geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam een baantje had op de afdeling Neurofysiologie. “Waarom ik steeds meer in de ban raakte van hersenonderzoek? Ik zou zeggen: waarom niet? Als je daarin niet geïnteresseerd bent, waarin dan wel? De menselijke hersenen zijn het mooiste wat de evolutie heeft voortgebracht. Jij schrijft nu bijvoorbeeld letters op en kunt ze later nog lezen ook. Robots zijn tot een heleboel dingen niet in staat, omdat ze geen netwerk hebben dat is gebaseerd op de werking van biologische hersenen.” 19
focus Brein
De poort staat weer open 20
oktober 2009 • Monitor
Tekst Gert Jan van den Bemd | Beeld Levien Willemse
John Donoghue is gastspreker op Lof der Geneeskunst 2009, de jaarlijkse publiekslezing van Erasmus MC. Donoghue is Professor of Neuroscience and Engineering aan de prestigieuze Brown University in Providence, Rhode Island, VS. Hij leidt daar het Brown Intistute for Brain Science. Zijn belangrijkste onderzoeksvraag: hoe zetten hersenen gedachten om in bewegingen? Met de verkregen kennis proberen de onderzoekers technologieën te ontwikkelen waarmee mensen met bijvoorbeeld een verlamming de controle over hun ledematen kunnen terugkrijgen. et zijn handelingen waar een gemiddeld mens niet bij stilstaat, maar achter een relatief simpele beweging – het pakken van een appel uit een fruitschaal of het zetten van een stap – gaat een complex systeem schuil. De omzetting van een abstract plan (het voornemen om bijvoorbeeld iets te pakken of om te gaan lopen) in een daadwerkelijke handeling vindt plaats door samenwerking van grote aantallen zenuwcellen (neuronen) in de hersenen. Maar hoe wordt de beslissing om te gaan lopen, omgezet in een handeling waarbij een voet ook echt wordt opgetild en een meter verder weer wordt neergezet? Donoghue denkt dat de hersenen onze gedachten ‘vertalen’ door specifieke groepen van zenuwcellen te activeren. Niet alleen de hoeveelheid neuronen speelt daarbij een rol, maar ook de duur en de mate waarin de zenuwcellen gestimuleerd worden.
H
Leerproces Technisch gezien is het een hele opgave om de activatie en het samenspel van de neuronen in kaart te brengen. De onderzoekers op het laboratorium van Donoghue zijn experts op het gebied van multielektrode arrays. Deze microscopisch kleine schakelkastjes bevatten elektroden die de activiteit van groepjes neuronen kunnen meten. Die metingen kunnen plaatsvinden in hersencellen die in plastic schaaltjes worden gekweekt, maar ook in de hersenen van proefdieren. Het laboratoriumonderzoek met deze arrays heeft aangetoond dat de aansturing van de spieren om bijvoorbeeld een hand in de richting van een fruitschaal te bewegen en vervolgens een appel te grijpen, ligt opgeslagen in een klein gebied in de motorische cortex, gelegen aan de buitenzijde van de grote hersenen. Dezelfde neuronen bepalen ook of de grijpbeweging moet plaatsvinden met de gehele arm of alleen met de hand. De neuronen coördineren niet alleen de beweging, maar reageren ook op de veranderingen in de positie van de hand en de arm en spelen daar weer op in. Dat betekent volgens Monitor • oktober 2009
Donoghue dat er in de motorische cortex een leerproces plaatsvindt: doordat we met onze ogen kijken naar de beweging worden de neuronen voortdurend beïnvloed in het aansturen van de beweging.
Bewegen door te denken Donoghue: “Bij verlammingen is er vaak sprake van een verstoorde communicatie tussen het lichaam en een verder goed functionerend brein. Het gevolg is dat voorgenomen bewegingen niet kunnen worden uitgevoerd. We ontdekten tijdens onderzoek met verlamde patiënten dat er jaren na een ongeval of ziekte nog steeds een activiteit in de motorische cortex meetbaar is. Bovendien: alleen het denken aan een beweging bleek al voldoende om de neuronen te activeren. Het probleem bij deze patiënten is de verstoorde communicatie tussen het brein en de spieren.” De poort tussen de hersenen en de spieren is als het ware gesloten. Maar Donoghue wist de poort weer op een kier te zetten.
Optimistisch Er werd een schakelsysteem ontwikkeld, de BrainGate, om bij mensen met verlammingen de communicatie, de controle en mogelijk de motoriek te herstellen. De BrainGate is een implanteerbare sensor die neuronactiviteit in de hersenen registreert. De signalen worden vervolgens met behulp van wiskundige berekeningen vertaald in bewegingen. De Amerikaan Matthew Nagle was één van de eerste patiënten bij wie de BrainGate in de hersenen werd aangebracht. Op tweeëntwintigjarige leeftijd werd Nagle door een onbekende in zijn nek gestoken. Nagle raakte vrijwel volledig verlamd. Met de BrainGate kan hij nu weer bewegingen aansturen door te denken aan die beweging. Een voorbeeld: Nagle kijkt naar de cursor op zijn beeldscherm, denkt dat de cursor naar rechts moet verschuiven en... de cursor schuift naar rechts. Nagle is dankzij de BrainGate inmiddels weer in staat om emailberichten te lezen, hij kan een eenvoudig computerspel spelen, de televisie bedienen en het licht aan- en uitdoen. Er is nog meer winst te halen, want de techniek maakt de aansturing van robotarmen en –benen en andere hulpmiddelen ook mogelijk.
Achter een simpele beweging gaat een complex systeem schuil Het is nog maar een begin, maar Donoghue is optimistisch: “We hebben gezien dat het systeem werkt bij patiënten met verlammingen als gevolg van beschadigingen aan het ruggenmerg, Amyotrofische Laterale Sclerose (de spierziekte ALS), een hersenbloeding, spierdystrofie en andere aandoeningen. We zijn nu bezig om het apparaatje geschikt te maken voor dagelijkse toepassing. We werken binnen een multidisciplinair team aan een minuscule, volledig implanteerbare sensor en draagbare elektronica. En we zijn bezig met het ontwikkelen van andere toepassingen. Het sensorsysteem kan ons ook helpen bij het ontrafelen en uiteindelijk behandelen van andere neurologische aandoeningen zoals epilepsie.” 21
focus Brein
Toevalstreffer ontrafelt geheim achter leren en onthouden
Van prullenbak tot verbazingwekkende vinding Foutje, bedankt! Een onderzoeksresultaat dat op de afdeling Neurowetenschappen eerst lacherig van de hand werd gewezen en in de prullenbak verdween, blijkt nu heel veel te vertellen over hoe wij leren en onthouden.
H
oe kan het dat we aan het einde van een werkdag exact weten waar we ’s morgens onze fiets of auto hebben neergezet? Hoe bestaat het dat we bij een bepaalde geur een herinnering krijgen aan twintig jaar geleden? Of hoe is het mogelijk dat we in ons hoofd gestampt krijgen na welke voorzetsels in het Duits de derde naamval volgt? Wie zicht heeft op de processen die hieraan ten grondslag liggen in onze hersenen, kan ook verklaren wat er fout gaat bij ernstige verstandelijke aandoeningen als het syndroom van Angelman. De volgende stap zou dan kunnen zijn om te werken aan medicijnen om de zaken in de hersenen de goede kant op te sturen.
discussiëren en gooiden het in de prullenbak. Totdat dit resultaat werd herhaald door een andere postdoc. Schoorvoetend moesten we na vele controle-experimenten erkennen dat de metingen wel degelijk klopten en dat we op een verbazingwekkende vinding waren gestuit die niet in de bestaande tekstboeken paste.”
Schakelaar Elgersma wil weten hoe wij dankzij onze hersenen kunnen leren en onthouden. Het is bekend dat het brein informatie opslaat omdat zenuwcellen in ons hoofd, ook wel hersencellen genoemd, boodschappen doorgeven aan elkaar. Daarbij is een essentiële rol weggelegd voor de verbinding tussen de zenuwcellen: de synapsen. Die reguleren de signalen tussen
de cellen, bijvoorbeeld dat het heel belangrijk is niet te vergeten vanavond in de supermarkt een pak hagelslag te kopen. Elgersma neemt het woord ‘schakelaar’ in de mond.
Neurowetenschappers schoorvoetend naar succesverhaal “Een hersenscel krijgt een signaal binnen dat onmiddellijk wordt gemeten door eiwitten en waarna een beslissing volgt: het signaal óf versterkt óf verzwakt doorgeven aan de volgende cel. Meestal versterkt de schakelaar een sterk signaal en verzwakt hij een zwak signaal. Als jij na een gesprek met een van vakantie teruggekeerde collega meer weet over de leuke en interessante dingen op de betreffende bestemming, is dat niet te danken aan het vermeende feit dat je meer hersencellen zou hebben gekregen. Het heeft alles te maken met de versterking of verzwakking
Baanbrekend Onderzoekers van Erasmus MC publiceerden afgelopen zomer een baanbrekend artikel in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Neuroscience. Onder leiding van bijzonder hoogleraar Moleculaire Neurobiologie Ype Elgersma en hoogleraar Neurowetenschappen Chris de Zeeuw werd kond gedaan van een ontdekking die meer inzicht geeft in de manier waarop onze hersenen informatie verwerken. Concreet gaat het om een eiwit dat reguleert hoe zenuwcellen in het brein functioneren. De naam: CaMK2-b. De succesvolle zoektocht verliep niet bepaald via een kaarsrechte lijn, zo erkent Elgersma lachend. Sterker, bij een kronkelbocht werd aanvankelijk halt gehouden. “We kwamen iets tegen waarvan we niet konden geloven dat het waar kon zijn. Dit is niet mogelijk, dit bestaat niet. Ik weet nog goed dat een postdoc tussen neus en lippen door vertelde: ‘By the way, ik heb onlangs dit en dat gevonden, maar dat kan natuurlijk helemaal niet’. We waren het er allemaal mee eens, hoefden er ook niet verder over te 22
Muizen in de hoofdrol De doorbraak van Erasmus MC zou ondenkbaar zijn geweest zonder muizenmodellen. Voor onderzoek naar leren en geheugen zijn twee settings op de afdeling Neurowetenschappen essentieel. Allereerst is er het ‘zwembad’ voor de proefdieren. Muizen met uitgeschakeld CaMK2-gen én muizen met een werkend gen worden een paar dagen achter elkaar losgelaten in een opstelling met water waarin zich een platform bevindt. De uitvoerende onderzoeker weet van tevoren niet welk dier is aangedaan. Daar komt hij vanzelf achter. Gemiddeld na zes dagen heeft een muis met CaMK2 geleerd hoe hij op het droge komt. Hij herinnert het zich van de vorige sessies. Broertjes of zusjes zonder het gen komen er nooit achter. Als ze al een keer uitkomen bij het platform, is dat toeval. In setting twee worden de hersenen van de twee muizentypen bekeken. Specifiek gaat het om plakjes van de hippocampus, het deel van de hersenen waar alle informatie binnenkomt en dat essentieel is voor de vorming van het geheugen. Nadat ze een plakje hebben gemaakt, kunnen onderzoekers de hersencellen daarin een dag in leven houden. Ze dienen dan elektrische stimulaties toe om te bekijken, of verbindingen tussen hersencellen signalen versterken of verzwakken. Zowel het materiaal van gewone muizen als van proefdieren met veranderde erfelijke eigenschappen wordt bestudeerd. Bij afwijkende onderzoeksresultaten is dus duidelijk dat de oorzaak schuilt in het uitgeschakelde gen.
oktober 2009 • Monitor
Tekst Gerben Stolk | Beeld Levien Willemse
van kruispunten tussen cellen. Je hebt nieuwe kruispunten aangemaakt, je hebt zwakke kruispunten versterkt en je hebt andere kruispunten juist verzwakt omdat je nieuwe en meer relevante informatie hebt gekregen.”
Angelman Syndroom Mooi en aardig allemaal, maar wat heeft dat te maken met de bijzondere vondst van Erasmus MC? Elgersma vertelt over het CaMK2-eiwit. Dat heeft een A- en B-variant. “Wij hebben twee jaar geleden ontdekt dat je niet kunt leren en onthouden als het A-eiwit niet werkt. Bij mensen met het Angelman Syndroom werkt dit eiwit bijvoorbeeld niet goed. Die aangeboren stoornis, voorkomend bij één op de 10.000 tot 15.000 baby’s, leidt ertoe dat iemand zich geestelijk nooit verder zal ontwikkelen dan een tweejarige. Verder is praten onmogelijk en doen zich bij bijna alle patiënten zware epileptische aanvallen voor.” Het A-gen mag dan verklaren waarom iemand niet of nauwelijks kan leren of onthouden, het brengt niet aan het licht waarom een persoon met het Angelman Syndroom ook kampt met een heel houterige en onzekere motoriek: ataxie. Elgersma: “Wij dachten: misschien ligt dat wel aan het broertje van het A-gen. Wellicht leidde uitschakeling van de B-variant ook tot uitschakeling van goede motoriek. Monitor • oktober 2009
Dat bleek inderdaad het geval te zijn. Muizen met een uitgeschakeld CaMK2-B gen hadden grote motorische problemen. Maar aan de buitenkant zagen de kleine hersenen, die verantwoordelijk zijn voor de motoriek, er volledig normaal uit. Wat er precies mis was, zijn we vervolgens gaan onderzoeken in hersenplakjes van deze muizen.”
Omgedraaid Dát was het punt waarop ‘het onmogelijke’ zich openbaarde op de afdeling Neurowetenschappen. “De zaken werden op hun kop gezet”, zegt Elgersma, nog altijd lichtelijk verbaasd. “Wanneer wij een hersencel van de kleine hersenen elektrisch stimuleerden, werd het signaal niet versterkt richting de volgende cel, maar was er juist een verzwakking. Die resultaten hebben we ook wel eens gezien bij uitschakeling van andere genen. Maar dat bovendien bij een door ons veroorzaakte verzwakking de synaps juist een versterkt signaal doorgaf, nee, dat waren we nog nooit tegengekomen. De regels van het beslismoment waren dus helemaal omgedraaid in de hersencellen waar de eiwitten van het B-gen ontbraken. De conclusie: het CaMK2-Beiwit speelt een belangrijke rol in de kleine hersenen: moet een signaal worden versterkt of verzwakt? Wie dit gen niet heeft, zal dus
nooit leren hoe je een goede beweging maakt. Dat verklaarde onmiddellijk waarom de muis grote problemen had met de motoriek.”
Inzicht Elgersma: “Waarom deze vondst zo belangrijk is? Omdat we nu inzicht beginnen te krijgen in de regels en moleculaire mechanismen die samenhangen met de werking van de schakelaars in onze hersencellen. Op den duur zou die kennis nuttig moeten zijn voor bijvoorbeeld mensen met het Angelman Syndroom. Het goede is: zij hébben de A- en B-variant van CaMK2. Het is helemaal intact. Het slechte is alleen: de regulatie ervan is niet in orde. Er zou kunnen worden gewerkt aan medicijnen om dat te beïnvloeden.”
Waarom worden signalen tussen zenuwcellen versterkt of verzwakt?
23
focus Brein
Tekst Joop van de Leemput | Beeld Levien Willemse
Nieuwe generatie hersenmedicatie van de genetica en neurowetenschappen. We kunnen nu dierproeven met muizen doen waarin een hersenziekte wordt opgewekt en het verloop ervan stapsgewijs kan worden gevolgd. De hersenen van muizen en mensen vertonen heel veel overeenkomsten.”
Razendsnel Omdat de hersenen een uitzonderlijk snel werkend orgaan zijn, kunnen wetenschappers onvoldoende informatie halen uit stukjes dode hersenen van overleden mensen, zegt hij. “Activiteit in de hersenen verandert in duizendsten van een seconde. De werking is razendsnel. Alleen door hersenen levend in werking te bestuderen, kunnen we de informatie over bijvoorbeeld dementie vergaren die we nodig hebben.“
Geen genezing
Verschillende Europese universiteiten hebben geprobeerd professor Steven Kushner (33) uit de Verenigde Staten binnen te halen. Hij koos voor Erasmus MC.
L
os van zijn uitzonderlijk jonge leeftijd voor een hoogleraar, biedt Steven Kushner iets zeer zeldzaams: hij is zowel psychiater die mensen met hersenaandoeningen behandelt als neurowetenschapper die het brein bestudeert. Hij loopt, letterlijk, heen en weer tussen het laboratorium en het ziekenhuis. Mede vanwege deze ‘dubbele’ achtergrond, wordt hij in Rotterdam actief om een brug te bouwen tussen de vakgebieden psychiatrie en neurowetenschappen. Kushner koos voor Erasmus MC omdat daar, volgens onafhankelijke waarneming, het beste klinische onderzoek van Europa plaatsvindt.
24
“De huidige medicijnen die worden voorgeschreven, zijn beter dan niets, dat staat als een paal boven water. Het is absoluut af te raden er zomaar mee te stoppen. Maar deze middelen hebben veelal ernstige bijwerkingen en bieden geen totale genezing. Daarom gaan psychiaters en neurowetenschappers in Rotterdam samen aan tafel zitten om kennis te vergaren waarmee een nieuwe generatie veilige en efficiënte geneesmiddelen kan worden geproduceerd.”
Muismodellen “Psychiaters zullen neurowetenschappers onder meer gaan helpen bij het opzetten van de juiste onderzoeksmodellen met muizen. Ze kennen de patiënten, herkennen hun gedragingen, weten welk effect de huidige medicatie heeft. Het gemeenschappelijke doel is studies met muizen te creëren die zo dicht mogelijk tegen de mens aanliggen.”
Fascinatie “Ja, ik heb zelf als psychiater ook mensen met ernstige hersenaandoeningen, zoals schizofrenie, behandeld. Als het mis ging in hun hoofd, vroeg ik mij vaak af: ‘Wat gebeurt er nu precies in de hersenen waardoor de patiënt dit gedrag vertoont?’ Die vraag konden we tot voor kort niet beantwoorden, maar dankzij de komst van allerlei nieuwe technieken is die mogelijkheid er nu wel.“
Toeval
Doelbewust
Waarom moet die brug worden gelegd? Kushner: “Veruit de meeste medicatie die voor psychiatrische aandoeningen wordt voorgeschreven, is bij toeval ontdekt en niet omdat we de basis van de ziekte kenden. We weten op het niveau van de cellen en genen nog steeds niet precies hoe die aandoeningen ontstaan. Pas sinds tien, vijftien jaar is daar onderzoek naar mogelijk, vooral dankzij de enorme vooruitgang op het gebied
“Nieuwe medicatie tegen bijvoorbeeld Alzheimer, dementie en ernstige depressie, zal niet langer per toeval worden gevonden, maar doelbewust zijn ontworpen. Daartoe moeten we eerst elk afwijkend proces, elke afwijkende cel, elk afwijkend werkend gen in kaart brengen. Daarna kunnen we medicatie ontwerpen die op celniveau past. Precies als een sleutel in een slot.” oktober 2009 • Monitor
Tekst Suzanne Odijk | Beeld Levien Willemse
Dementie: het grote grijze gevaar
‘Mexicaanse griep is gewoon peanuts’ “Peanuts”, noemt bijzonder hoogleraar Neuro-epidemiologie Monique Breteler de drukte rond de Mexicaanse grieppandemie in vergelijking met de angst die er zou moeten zijn voor het grote grijze gevaar: dementie.
‘Signalen oppikken lang voordat iemand zelfs maar symptomen van vergeetachtigheid krijgt’
m iedereen wakker te schudden verkopen we het probleem blijkbaar nog niet goed genoeg.” Dat zegt prof. dr. Monique Breteler van de afdeling Epidemiologie. De cijfers ondersteunen in elk geval haar boodschap. Eén op de drie mensen wordt vroeg of laat dement. Gezien de wereldwijd stijgende levensverwachting zal het aantal patiënten blijven toenemen. De ziekte belast niet alleen henzelf, maar ook de mensen in hun directe omgeving én het gezondheidssysteem. Breteler betrekt niet alleen Europa in haar waarschuwende woorden. “Ontwikkelingslanden tellen op dit moment drie à vier keer zoveel jongeren als wij. Als die ouder zijn, brengt dat over een paar decennia een ware explosie van dementie teweeg.” Onderzoek van de Londense universiteit King’s College wees recent bijvoorbeeld uit dat in de komende twintig jaar in Latijns-Amerika het aantal mensen met dementie met ongeveer 140 procent stijgt, terwijl de verwachte groei in West-Europa ‘slechts’ 44 procent bedraagt.
O
Optelsom Zwart-wit denken over dementie raakt achterhaald. Steeds meer mensen realiseren zich: een patiënt hoeft niet per se óf de ziekte van Alzheimer óf een volledig andere oorzaak van dementie te hebben. Vooral bij ouderen is dementie vaak een optelsom van ziektebeelden. Denk aan Alzheimer, vaatschade en ophoping van tau-eiwit. Zicht op een middel om dementie te genezen, is er helaas bij lange na nog niet. En dus is het zaak de ziekte zoveel mogelijk te voorkomen. Of op zijn minst: vroeg in te grijpen om het begin van de symptomen uit te stellen. Hoe zouden we dat voor elkaar moeten krijgen? Breteler: “We richten ons op het eerder oppikken van signalen dat er iets mis gaat in het brein, dus allang voordat mensen zelfs maar symptomen van bijvoorbeeld vergeetachtigheid krijgen. Jaren voordat mensen de eerste Monitor • oktober 2009
symptomen hebben, treden al veranderingen op in de hersenen. Met hersenscans zijn dergelijke veranderingen zichtbaar te maken. Wij proberen te achterhalen wat de beste voorspellers zijn van het later optreden van dementie.” “Aan de ene kant hebben we daarmee de mogelijkheid mensen met een verhoogd risico op te sporen, die vervolgens baat zouden kunnen hebben bij preventieve interventie. Middelen om Alzheimer te voorkomen of in een heel vroeg stadium te stoppen zijn nu nog niet voorhanden, maar daar wordt wereldwijd wel heel intensief naar gezocht. Aan de andere kant zouden we dankzij vroege signalering beter de oorzaken van dementie kunnen bestuderen. Spelen bijvoorbeeld vaatafwijkingen een rol bij het allereerste begin van de ziekte? En in hoeverre spelen zij een rol? Dat zou op zich weer aanknopingspunten kunnen bieden voor specifieke interventies.” 25
focus Brein
Risico, oorzaak, diagnose Dementie: het risico De kans op dementie neemt toe met de leeftijd. Bij alle duizend 65-jarigen wordt er jaarlijks één door getroffen, bij personen rond de tachtig één op de honderd en bij 95 plussers één op de tien. Bij mensen boven de 85 jaar krijgen in absolute getallen meer vrouwen dementie, simpelweg omdat zij gemiddeld ouder worden dan mannen.
Dementie: de oorzaak In tweederde van de gevallen schuilt de oorzaak van dementie in gestage afname van geestelijke vermogens, omdat iemand hersenweefsel verliest en zogeheten plaques worden gevormd. Plaques zijn ophopingen van het eiwit bèta-amyloïde. Als gevolg daarvan gaan onderlinge contacten tussen zenuwcellen verloren, wat het geheugen verstoort. Een andere belangrijke vorm is vasculaire dementie. Die ontstaat door vernietiging van het hersenweefsel na beroertes of door uitgebreide aandoeningen van de hersenvaten. Veel patiënten lijden aan een mengvorm.
Dementie: de diagnose Vaak zijn het de naasten die de eerste symptomen, zoals vergeetachtigheid en verwardheid, opmerken bij een patiënt. De arts stelt de diagnose op basis van de klinische symptomen, zoals vergeetachtigheid en oordeelsstoornissen, ziekteverloop, informatie van naaste familieleden en neurologisch- en aanvullend diagnostisch bloed- en beeldvormend onderzoek. Bij Alzheimer is het verlies van hersenweefsel zichtbaar op de MRI, terwijl plaques tegenwoordig kunnen worden waargenomen dankzij PET-imaging, ofwel positronemissietomografie. In het geval van vasculaire dementie zijn de littekens van kleine en grote beroertes en vaatschade in het brein te zien.
Bevolkingsonderzoek De bijzonder hoogleraar refereert aan het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO), een langlopend bevolkingsonderzoek in de Rotterdamse wijk Ommoord dat begon in 1990 en dat ruim 10.000 55-plussers behelst. “Aanvankelijk keken we daar alleen naar kenmerken, zoals vasculaire risicofactoren of het gehalte van bepaalde stoffen in het bloed, van mensen die kort daarop de eerste dementiesymptomen vertoonden. In feite is dat te laat. Het ziekteproces is dan al jaren aan de gang. En wat eenmaal kapot is, is in dit geval niet meer te helen. In de ideale situatie bestudeer je de diverse risicofactoren van heel vroege veranderingen. Als je die specifiek kunt veranderen, ben je in staat de aandoening te helpen voorkomen. Of in ieder geval het begin ervan uit stellen.” Breteler noemt een voorbeeld. “Duidelijk is dat vooral vaatziekten een negatieve invloed hebben. Wellicht kunnen een vroege opsporing en aanpak van hoge bloeddruk en aderverkalking het begin van dementie opschorten.” Het vertrouwde rijtje leefregels – niet roken, matig alcoholgebruik, gezond eten en veel bewegen – lijkt het trouwens ook goed te doen om dementie te voorkomen. Het belang van ‘vroegdetectie’ begint in elk geval maatschappelijk door te dringen, zo stelt Breteler. Steeds meer mensen krijgen in hun naaste omgeving te maken met iemand die Alzheimer heeft en ervaren de gevolgen: zowel het proces van aftakeling als de vereiste (mantel)zorg. De Franse minister Sarkozy heeft de strijd tegen Alzheimer op de Europese agenda geplaatst. Daarbij draait het niet alleen om aandacht voor de zorg en behandeling van mensen met dementie, maar wordt ook het belang onderkend van vroegdetectie en preventie. 26
Genen Lange tijd werd het onderzoek naar Alzheimer gedomineerd door monogenetische ziektemodellen: modellen waarin werd gezocht naar één gen als oorzaak. Het is gebleken dat alleen bij een aantal zeldzame familiaire vormen van Alzheimer, die al op zeer jonge leeftijd optreden, een verandering in één gen verantwoordelijk is voor de ziekte. Bij andere typen spelen genetische factoren weliswaar ook een rol, maar alleen door verhoging van de gevóeligheid voor de ziekte. Een bepaalde variant in het APOE-gen verhoogt bijvoorbeeld het risico op Alzheimer en heeft in vijftien tot twintig procent van alle gevallen invloed. Het is nog steeds niet helemaal duidelijk hoe dit genotype bijdraagt aan het optreden van Alzheimer.
Geneesmiddelen Ten tijde van het interview, medio september, toont Breteler zich verheugd over de dan net verschenen resultaten van studies die zijn gecoördineerd vanuit Cardiff in oktober 2009 • Monitor
‘Ware explosie te verwachten in ontwikkelingslanden’
Groot-Brittannië en Lille in Frankrijk. De studies hebben drie genen blootgelegd die betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Vijftien jaar lang was er één gen bekend dat de kans op Alzheimer bij ouderen vergroot. De nieuwgevonden genen zullen nuttig zijn bij de ontwikkeling van geneesmiddelen die Alzheimer voorkomen of mogelijk zelfs genezen. Breteler: “Het Erasmus MC komt binnenkort zelf ook met een aantal ‘nieuwe’ genen. Die zijn niet zinvol om risico op Alzheimer te voorspellen, maar wel om beter inzicht te krijgen in de processen die tot de ziekte kunnen leiden. Heb je het over voorspellen van het risico, dan is ander onderzoek van ons relevanter. Denk aan studies naar niet-genetische risicofactoren en naar biomarkers, veranderingen in het gehalte van bepaalde stoffen in het bloed of veranderingen in de hersenen die we kunnen zien op hersenscans en die uitingen zijn van de zich ontwikkelende ziekte.”
Monitor • oktober 2009
Rustig op het dorpsplein Dementie is er niet van het ene op het andere moment. Het ontstaat doorgaans geleidelijk, over een periode van vele jaren. De maatschappelijke context is ook medebepalend voor het ogenblik waarop de diagnose wordt gesteld, weet Monique Breteler. De bijzonder hoogleraar Neuro-epidemiologie: “Of iemand nog aan de sociale verwachtingen kan voldoen, hangt ook af van de eisen die worden gesteld in een cultuur. In het westen moet een 80-jarige nog hip zijn, een opa of oma die de kleinkinderen op sleeptouw neemt. In andere tijden of culturen mag een hoogbejaarde wellicht rustig op het dorpsplein in de schaduw zitten.”
Op de volgende pagina’s staan portretten uit een serie die fotograaf Levien Willemse maakte van mensen met dementie.
27
