Faktory ovlivňující toxicitu látek

Faktory ovlivňující toxicitu látek Působení jedu na organismus je dynamický proces. Co ovlivňuje výsledné účinky kromě samotné jedovatosti látky?

Vladimír Kočí

Faktory ovlivňující toxicitu látek • V životním prostředí se vyskytuje velké množství různých toxikantů – a mnoho různých faktorů ovlivňuje jejich toxicitu:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Chemicko-fyzikální vlastnosti toxikantů Doba a způsob expozice Environmentální faktory Interakce mezi toxikanty (toxicita směsí) Biologické faktory Faktory výživy

2

1. Chemicko-fyzikální vlastnosti toxikantů - Úvod • Výsledná toxicita látky je dána charakteristikami jako: – Fyzikální stav: pevný, kapalný, plynný – Rozpustnost ve vodě či v tucích – Organická či anorganická látka – Ionizovaná, neionizovaná ( membrány jsou více prostupné pro neionizované látky – proto jsou tyto obvykle toxičtější

3

Chemicko-fyzikální vlastnosti toxikantů - Koncentrace • Nejvýznamnějším faktorem je koncentrace polutantu – xenobiotika • I velmi toxická látka nemusí být nebezpečná, jestliže její koncentrace působící na organismus bude dostatečně nízká. • Expozice vyšším koncentracím toxických látek vyúsťuje v akutní účinky, zatímco expozice nižším koncentracím obvykle způsobuje účinky chronické. • Účinek jedu nastává v okamžiku, kdy jed vstoupí do organismu a kdy dosáhne určitého cílového místa – místa účinku. • Míra účinku jedu je tudíž funkcí koncentrace jedu v místě účinku. – Z tohoto důvodu jakýkoli faktor ovlivňující vnitřní koncentraci jedu v organismu a především v místě účinku ovlivňuje výsledné toxické účinky. 4

Rozpustnost ve vodě a tucích •

Základní vlastností dle které lze odhadnout jak se bude látka v organismu chovat, zda se bude ukládat či zda bude vylučována je hydrofobicita či hydrofilita.

•

Ve vodě rozpustné – Látky ve vodě dobře rozpustné mají naději být vyloučeny z organismu spolu s primárními metabolity. – Nebezpečné jsou látky, jejichž účinky jsou akutní. – Významným faktorem je okamžitá koncentrace toxikantu v organismu a rychlost jeho vylučování. Rozpustné v tucích – Tyto látky se mohou ukládat v tucích, kde jsou pevně vázány. Jejich odstraňování s primárními metabolity je nízké. – Dochází k zvyšování koncentrace látek v organismu s časem. – Samoreplikující toxicita. Kow

•

•

5

2. Doba a způsob expozice • Za normálních podmínek lze očekávat, že čím delší bude působení jedu, tím horší budou následky. • Kontinuální expozice je mnohem škodlivější než-li okamžitá, krátkodobá expozice. (Při zachování stejných ostatních faktorů) • Jelikož organismy dokážou do určité míry napravovat poškození způsobené jedy je způsob expozice (akutní nebo dlouhodobá) významným faktorem ovlivňujícím výslednou toxicitu. – Některé organismy jsou schopné vytvořit si toleranci k určitému jedu, tudíž jsou schopné odolat působení jinak škodlivé koncentraci či dávce.

6

3. Environmentální faktory – Teplota • Termální znečištění je zvyšování teploty recipientů v důsledku vypouštění teplé vody (event. plynných emisí) do recipientu o nižší teplotě. – Elektrárny – chladící vody a páry – Důsledkem je změna biodiversity (druhové rozmanitosti), narušení (zničení) života v některých řekách • Teplotní změny ve velkém objemu vody vedou ke změnám rozpustnosti dostupného O2. • Vyšší teploty zvyšují rychlost chemických reakcí (což může mít pozitivní i negativní efekt – rychlejší rozklad / rychlejší metabolismus) • Teplota ovlivňuje citlivost vegetace k vzdušnému znečištění. – Citlivost rostlin k oxidantům narůstá se zvyšováním teploty ke 30°C. 7

Environmentální faktory - Vlhkost • Vlhkost vzduchu může odstraňovat polutanty vymýváním, zároveň však může zvyšovat vstřebávání ve vodě dobře rozpustných jedů.

• Citlivost rostlin k vzdušným emisím narůstá se zvyšováním relativní vlhkosti. • Rozdíly v relativní vlhkosti v prostředí mohou být vyšší než 20% pak se může významně lišit i toxicita.

8

Environmentální faktory - Intenzita světla • Vliv světla na citlivost rostlin k jedům je obtížné shrnout, jelikož může mít rozličné důsledky. • Světlo ovlivňuje aktivitu rostlin • Při nižší světelné intenzitě je obvykle nižší citlivost.

9

4. Interakce mezi toxikanty • Zřídka je organismus exponován pouze jednomu polutantu. • Většinou se jedná o současnou expozici směsí několika různých látek. • Současná expozice několika látkami má bezesporu rozdílné účinky než expozice jednotlivým látkám separátně.

• V závislosti na chemických vlastnostech látek a stavu organismu mohou být výsledné účinky: – Aditivní – Umocňovací (potenciace) Synergické – Antagonické

10

Interakce mezi toxikanty – Synergismus, potenciace • Tyto termíny byly různě definovány – každopádně se jedná o zvyšování výsledného společného účinku • Umocňování (Potenciace) – jedna látka má malý nebo zanedbatelný účinek jestliže působí sama; ve směsi s jinou látkou působí toxicky • Příklady: – Společná expozice rostlin O2 a SO2 je výrazně toxičtější než individuální látce – Společná expozice malathionu (pro savce s nízkou toxicitou) s organofosfáty dramaticky zvýší jeho toxicitu Koncentrace, ppm Doba, h

O3

SO2

Poškození listů, %

2

0.03

-

0

2

-

0.24

0

2

0.031

± 0.24

38

11

Aditivní účinky • Toxicita směsí látek se často rovná sumě podílů toxicit jednotlivých látek.

• Jinak řečeno, v tomto případě látky vykazují stejnou toxicitu ve směsi jako v případě individuálního působení. • Jestliže tedy nepředpokládáme potenciaci či antagonismus, můžeme odhadnout výslednou toxicitu jako součet dílčích podílů jednotlivých látek.

12

Aditivní účinky • Toxicita každé jedné látky ve směsi závisí na její koncentraci a může být odhadnuta na základě křivky dávka-odpověď.

• Takže směs jedů obsahující látky o stejné koncentraci s účinky 5%, 10%, and 15% mortality bude působit celkovou mortalitu 30%. • Aditivní účinky – jedná se o látky mající stejný mechanismus účinku (např. PCDD/F, PCB – TEF = TEQ)

Účinek látky A

Účinek látky B

Účinek látky C

Účinek směsi A+B+C

5%

10%

15%

30%

13

Potenciace toxicity • V případě potenciace či antagonismu se výsledná toxicita směsi výrazně liší od součtů toxicit jednotlivých jedů. • Dávka (koncentrace) látky A i B dává stejnou hladinu toxické odezvy X. • Potenciace nastává, jestliže výsledná toxicita směsi je vyšší než prostý součet příspěvků toxicit jednotlivých látek. • Antagonismus je opačný jev než-li potenciace.

14

Potenciace toxicity •

Malé rozdíly častěji znamenají odchylky v měření než potenciaci.

•

Určování potenciace je velmi obtížný úkol.

•

Jestliže jeden jed (např. A) mění metabolismus jiného jedu (B), mohou nastat dvě možnosti: 1. Látka A inhibuje enzym podílející se na metabolismu látky B. Dochází tudíž k poklesu detoxifikace B

1. Látka A indukuje enzym aktivující látku B. Dochází tudíž k zvýšení míry metabolické aktivace látky B.

15

1. Potenciace v důsledku inhibice detoxifikace • Zejména u půdních organismů závisí účinné odstraňování lipofilních xenobiotik na jejich enzymatické přeměně na ve vodě rozpustné produkty, jež mohou být snadno vyloučeny. • Inhibice enzymů podílejících se právě na detoxifikaci xenobiotik zvyšuje toxicitu látek jež by měly být metabolizovány.

• Příklad: insekticidy – Výrazný synergický účinek inhibice monooxygenázy piperonylbutoxidem a ostatními methylen-dioxy-phenyly – Synergismus tohoto typu zvyšuje toxicitu pyrethroidních a karbamátových insekticidů (60 krát a 200 krát).

16

2. Potenciace zvýšením metabolické aktivace • Metabolismus lipofilních látek většinou snižuje jejich toxické účinky. • Existují však výjimky: • Oxidace látek monooxygenázovým (MO) systémem někdy vytváří vysoce reaktivní produkty působící buněčná poškození. • Indukce MO netoxickými koncentracemi některých látek může zvyšovat toxicitu jiných látek jež mohou být aktivovány právě MO.

17

Příklady potenciace zvýšením aktivace • PAH – Benzo(a)pyren a některé PAH jsou aktivovány enzymatickým systémem cytochromů P450. – Některé planární organické látky, samy o sobě netoxické či nemutagenní, mohou způsobit indukci P450. Např. jiné PAH, PCB, TCDD. – Tyto látky pak působí jako promotory potenciující karcinogenitu jiných látek. – Zvyšují tvorbu DNA aduktů – to vede k nárůstu chemicky indukovaných mutací.

• Organofosáty – OP insekticidy obsahující skupiny P=S jsou aktivovány systémem P450 momooxygenáz. – Tudíž, indukce MO netoxickými koncentracemi xenobiotik vede ke zvýšené aktivaci a tudíž i toxicitě OP.

18

In-situ potenciace • Ačkoli je potenciace v laboratořích dobře poznaný jev, její experimentální stanovování in-situ je prakticky neznámé.

• Potenciace pravděpodobně nastává – V průmyslových oblastech zamořených různými látkami – V mořských ekosystémech s vysokými koncentracemi halogenovaných uhlovodíků (PCB, PCDD) – Oblasti s intenzivním zemědělstvím – různé insekticidy, herbicidy, fungicidy – často užívané ve směsích – U druhů organismů cestujících na větší vzdálenosti – následná expozice různými látkami (ptáci, hmyz)

19

Interakce mezi toxikanty– Antagonismus • Antagonismus je nižší výsledný účinek společného (event. následného) působení několika látek, než jaký by byl při individuálním působení.

• Příčinami antagonismu mohou být chemicko-fyzikální vlastnosti látek, nebo může být výsledkem vyvolaného biologického účinku. • Příklad: – Toxicita Cd (způsobuje anémii, nefrogenní hypertenzi, teratogenní) je minimalizovna Zn nebo Se, jež inhibují renální retenci Cd.

20

Hodnocení toxicity směsí • Hodnocení toxicity směsí je svízelný úkol. • Ukazuje se, že společné testování je nejlepším způsobem jak zjistit společné účinky látek. • K předpovědím toxických účinků směsí látek se používají odhady na základě znalostí individuálních účinků. • Předpovědi se dělají na základě matematických modelů společně s testováním toxicity směsí.

21

Toxicita směsí - Farmakologie • Farmakologie se zabývá citlivostí Homo sapiens sapiens na různé látky (drogy, léčiva) • Pro určení odpovědí organismů na expozice směsím látek se používají složité matematické modely. • Výpočty jsou založeny na znalosti (Dostupné ve farmakologické literatuře) – Způsobu dávkování – Místa účinku – Fyziologického systému • Následně se používají různé modely předpovědí toxicity směsí; předpokládají ovšem podrobnou znalost účinků individuálních látek (případně párů látek). • Pro většinu organismů mimo H.sapiens takto podrobná data neexistují. – Nedostatek v hodnocení ekotoxicity směsí 22

Toxicita směsí - Přehled modelů • Jednodušší modely se používají pro hodnocení ekotoxicity směsí látek. • Tyto modely předpovídají společné působení látek na základě testování toxicity jednotlivých látek. • Modely: – Toxické jednotky, TU – Aditivní index, S – Mnohočetný index toxicity (Multiple Toxicity Index), MTU

• Kombinace těchto modelů je vhodná pro hodnocení toxicity různých nebezpečných s použitím standardních testovacích organismů.

23

Toxicita směsí – Toxická jednotka • Nejjednodušší model vyžadující vyjádření individuální toxicity látek pomocí toxických jednotek TU (Toxic Unit) • Toxicita směsi je vyjádřena jako součet individuálních účinků s použitím následujícího modelu:

TU  TU A  TU B

TU A 

AS AEC 50

TU B 

BS BEC 50

• AS, BS – aktuální koncentrace látky A a B v roztoku • AEC50, BEC50 – EC50 látky A a B • Jestliže je TU větší než 1, pak v daném roztoku přežije méně než 50% exponovaných organismů • Jestliže TU = 1, jedná se o roztok odpovídající EC50

24

TU - příklady

Roztoky o koncentraci = EC50

As

100

Bs

100

TU

AEC50

100

BEC50

100

2

TUA

1

TUB

1

Roztok A 10 krát vyšší než EC50

As

100

Bs

100

TU

AEC50

10

BEC50

100

11

TUA

10

TUB

1 25

Toxicita směsí - Aditivní index „Suma toxických příspěvků“ • Přesnější určení toxických účinků směsí je založeno na základě vzorce:

Am Bm S  Ai Bi

• Ai, resp. Bi – hodnota EC50 samotné látky • Am, resp. Bm – hodnota EC50 látky A, resp. B ve směsi • S – výsledná toxicita (suma toxických příspěvků) – SA = 1 - suma toxicity je aditivní – SA < 1 - suma toxicity je vyšší než u individuální toxicity – suma je vyšší než aditivní – SA > 1 – suma toxicity je menší než aditivní • Ačkoli hodnoty S vyšší než 1 nejsou lineární s hodnotami nižšími než 1. 26

S - příklady S 2

Am Ai SA

100 100 1

Bm Bi SB

S 1.1

Am Ai SA

10 100 0.1

Bm Bi SB

100 100 1

S 11

Am Ai SA

100 100 1

Bm Bi SB

100 10 10

100 100 1

Toxicita látek A i B je aditivní Výsledná toxicita je součet příspěvků individuálních látek

Toxicita látky A je zvýšená (více než aditivní) Toxicita látky B je aditivní Výsledná toxicita je vyšší než u individuálních látek Toxicita látky A je aditivní Toxicita látky B je snížená (méně než aditivní) Výsledná toxicita je nižší než u individuálních látek

27

Toxicita směsí – Aditivní index (upravený) • Aditivní index - AI • Pro lepší názornost se definuje: – AI = 0 aditivní toxicita – AI < 0 méně než aditivní toxicita – AI > 0 větší než aditivní toxicita • Pro zlepšení linearity

Am Bm S  Ai Bi • Pro S ≤ 1.0 je AI definován: AI = 1/S – 1.0 • Pro S ≥ 1.0 je AI definován: AI = S×(-1) + 1.0

28

AI - příklady S 2 AI 0

S 1.1 AI 9

S 11 AI -9

Am Ai SA AIA

100 100 1 0

Bm Bi SB AIB

100 100 1 0

Toxicita látek A i B je aditivní Výsledná toxicita je součet příspěvků individuálních látek AI = 0

Am Ai SA AIA

10 100 0.1 9

Bm Bi SB AIB

100 100 1 0

Toxicita látky A je zvýšená (více než aditivní) Toxicita látky B je aditivní Výsledná toxicita je vyšší než u individuálních látek AI = 9

Am Ai SA AIA

100 100 1 0

Bm Bi SB AIB

100 10 10 -9

Toxicita látky A je aditivní Toxicita látky B je snížená (méně než aditivní) Výsledná toxicita je nižší než u individuálních látek AI = -9 29

Suma toxických příspěvků

S Více toxické ve směsi

0

Méně toxické ve směsi

1.0

2.0

Méně toxické ve směsi

3.0

Am S Ai 4.0

Více toxické ve směsi

AI

AI = 1/S – 1.0 pro S AI = S×(-1) + 1.0 pro

-2.0

-1.0

0.0

1.0

2.0 30

Toxicita směsí Index mnohočetné toxicity - Multiple Toxicity Index • Ačkoli TU a AI jsou vhodné pro odhady toxicity směsí, mají určité nedostatky: – Jejich hodnoty závisí na relativním množství dané látky ve směsi – Z praktických důvodů je vhodné mít hodnoty indexu v logaritmické podobě (častá transformace dat v logaritmické podobě – např. probity, MVA)

log M MTI  1 log mo ci – koncentrace toxikantu i ve směsi Ci – koncentrace toxikantu i při samotné expozici dávající zvolenou odezvu n – počet toxikantů ve směsi M – součet TU všech toxikantů dávajících zvolenou odezvu fmax – nejvyšší poměr ci / Ci ve směsi n ci M  i 1 mo = M / fmax



Ci

31

Toxicita směsí - Závěr • Dokonce i nejjednodušší model pro určování toxicity směsí vyžaduje informace o individuálních toxických účincích toxikantů – EC50 • AI a MTI vyžadují kromě individuálních toxických účinků i experimentální znalost toxicity směsi • Přístup k velmi rozsáhlé databázi či možnost provádět experimenty je pro pracování s toxickými směsmi velmi důležitá.

• Z praktického hlediska se za nejvhodnější ukazuje používání AI (snazší určení i interpretace).

32

5. Biologické faktory ovlivňující toxicitu - Rostliny • Genetická proměnlivost – Pravděpodobně nejdůležitější faktor ovlivňující odpovědi rostlin na působení toxických látek – Citlivost rostlin se liší jak mezi druhy, tak i mezi kultivary. – Rostliny se liší v citlivosti k různým látkám: • Některé jsou citlivé na fluoridy a odolné k SO2, zatímco u jiných je to obráceně • Experimentálně se potvrdilo, že citlivost různých kultivarů cibule k O3 byla regulována jediným genem • Stáří rostlinných pletiv – Mladá pletiva jsou citlivější k PAN a H2S, zatímco starší pletiva jsou citlivá na jiné vzdušné polutanty. – Vliv stáří pletiv na citlivost k jedům je stále ve fázi výzkumu.

33

Biologické faktory ovlivňující toxicitu – Živočichové (Lidé) Genetické faktory • Žádný organismus (i stejného druhu) nereaguje shodně na jedy a xenobiotika. • Např. u lidí hraje roli krevní skupina, množství červených krvinek, krevní tlak, imunologické poruchy atd.

• • • •

Faktory věku Různě staré organismy mají různou citlivost k jedům. Nedospělé osoby mají jiný imunitní systém Jiná citlivost v pubertě či těhotenství Ve stáří se snižuje funkce ledvin (vylučování jedů močí)

34

Biologické faktory ovlivňující toxicitu – Živočichové (Lidé) • Nemoci srdce, plic, ledvin, a jater zvyšují následky expozice jedům. – Tyto orgány se totiž podílejí na ukládání, metabolismu a vylučování jedů. – Kardiovaskulární a respirační choroby snižují schopnost organismu odolávat stresu.

– Játra hrají základní funkci při metabolismu xenobiotik. – Nesprávná funkce ledvin snižuje schopnost organismu vylučovat metabolity

35

Biologické faktory ovlivňující toxicitu – Živočichové (Lidé) • Behaviorální faktory – Kouření, pití alkoholu, požívání drog – příklady faktorů ovlivňujících citlivost osob k environmentálním jedům. – Z výzkumů vyplývá synergický vliv kouření na toxické účinky environmentálních polutantů. – Kuřáci jsou tedy vystaveni vyšším rizikům z environmentálního stresu. – Kuřáci pracující s azbestem či v uranových dolech mají prokazatelně vyšší úmrtnost na rakovinu plic. – Nadměrné pití alkoholu kromě jiných nepříznivých zdravotních dopadů působí i zvýšenou citlivost na fluoridy.

36

Biologické faktory ovlivňující toxicitu – Živočichové (Lidé) • Pohlaví – Rychlost a účinnost metabolismu cizorodých látek se mění s pohlavím. – Myší samci jsou více citliví na CHCl3; než samice – pravděpodobně v důsledku neschopnosti účinně tuto látku metabolizovat

37

6. Faktory výživy • Vztah výživy a citlivosti ke xenobiotikům začal být v posledních letech studován. • Jedná se o komplexní studium – nový obor Nutriční toxikologie • Výsledky z epidemiologických studiích (na lidech) ukazují zřejmý vliv kvality výživy na citlivost k jedům. • Například se ukázalo, že populace přirozeně exponovaná fluoridům byla postižena rozdílně – právě v závislosti na výživě. • Laboratorní experimenty potvrdily vyšší citlivost zvířat k jedům při podávání potravy chudé na bílkoviny.

38

Faktory výživy - vztah mezi výživou a toxicitou • Vztah mezi výživou a toxicitou lze rozdělit do 3 základních okruhů: 1. Vliv stavu výživy organismu na jeho citlivost k jedům a environmentálním polutantům (Změny v potravě) – Ovlivňují míru vstřebání jedů a tudíž i jejich cirkulaci v organismu – Vyvolávají změny ve složení tělních tkání – změny v distribuci jedů v těle 2. Další požadavky organismu na výživu v důsledku expozice – Faktory výživy ovlivňují renální funkce a pH tělních tekutin – to ovlivňuje toxicitu některých látek 3. Přítomnost jedů v potravě – Výživa může ovlivňovat cílový orgán (např. játra), který bude vykazovat následně změněnou citlivost.

39

Faktory výživy - hladovění • • • •

Hladovění – nejvýznamnější nutriční zásah Snižuje metabolismus Zvyšuje vylučování jedů z tkání – zvyšuje toxické působení Vliv hladovění se různí mezi druhy organismů i pohlavími

• Vliv pohlaví je způsoben pravděpodobně mužským hormonem androgenem, jenž zvyšuje schopnost některých látek vázat se na cytochrom P-450 • Experimentálně se ověřil vliv hladovění na konjugaci s glukuronidem – hladovění konjugaci snižuje (horší vylučování xenobiotik)

40

Faktory výživy - bílkoviny • Účinky proteinů na toxicitu xenobiotik jsou jak kvantitativní tak kvalitativní • Nedostatek bílkovin (hypoprotinemie) – Inhibuje funkci jater (detoxikace); – inhibuje tvorbu hepatických buněk - inhibice P-450 – Snížení vazby xenobiotik do plazmy • Nedostatkem bílkovin je snížena možnost vylučování jedů konjugací • Experimentálně se ověřilo snížení mikrosomální oxidázové aktivity v důsledku nedostatku bílkovin • Změna metabolismu xenobiotik snížením dostupných bílkovin může vést ke snížení i zvýšení toxických účinků v závislosti na tom, jestli vzniklé metabolity jsou více či méně toxické. 41

Faktory výživy - cukry • Nedostatek cukrů obvykle vede ke snížení detoxifikace xenobiotik v organismu.

• Při snižování poměru cukry/bílkoviny dochází k poklesu mikrosomální oxidace. • Jelikož příjem cukrů ovlivňuje množství tuků v těle, je těžké hodnotit vztah poměru cukry/tuky na toxicitu xenobiotik. • Látky jež jsou metabolizovány v játrech glukuronidovou konjugací jsou více hepatotoxické pro hladovějící než syté organismy.

42

Faktory výživy - lipidy • Tuky z potravy ovlivňují toxicitu některých látek absorpcí – Lipofilní látky jsou absorbovány rychleji – Lipofóbní látky jsou absorbovány pomaleji • Významná role tuků při prevenci toxických účinků halogenovaných látek – protekce pevnou vazbou na tuky – riziko rychlého hubnutí –rychlé uvolnění depozit • Nenasycené tuky jsou důležité pro odbourávání xenobiotik • Tuky ovlivňují mikrosomální jaterní detoxifikace – jsou důležitou složkou MFO systému oxidace xenobiotik

43

Faktory výživy - vitamin A (retinol) • Snižuje pravděpodobnost vzniku karcinomů. • Lidé s vyšším množstvím vit. A trpěli v menší četnosti rakovinou plic. • Experimentální studie ukázaly, že myši exponované PCB, DDT či dieldrinem měli snížené množství vit. A v játrech. • Mechanismus prevence karcinogeneze díky vit. A je dosud neznámý.

• Příliš starostliví rodiče mohou děti předávkovat vit.A – předrážděnost, anorexie, porucha jater.

H3C

CH3

CH3

CH3 CH2OH

Vitamin A CH3

44

Faktory výživy - vitamin C – kys. askorbová • Vytváří redox systém, který se v buněčném metabolizmu uplatňuje na mnoha místech.

• Vitamin C se vyskytuje téměř ve všech tělních tkáních. HO

O

O

• Kys. Askorbová v mg/100 g tkáně O Hypofýza 40-50 Leukocyty 35 HO HO Oční čočka 25-31 Mozek 13-15 CH OH kys. askorbová Játra 10-16 Slezina 10-15 Srdeční sval 5-15 Plíce 7 Kosterní svaly3-4 Sliny 0.07-0.09

O

- H2

O O

+ H2

HO

2

CH2OH

kys. dehydroaskorbová

• Je to významný antioxidant a podílí se na velkém množství buněčných redukčně-oxidačních reakcích. 45

Faktory výživy - vitamin C – inhibice nitrosace • Současné výzkumy ukazují, že vit. C může snižovat karcinogenní potenciál některých látek.

• Nitroso sloučeniny jsou zodpovědné za vznik nádorů, vznikají reakcí nitrosací. O

R1 N H R2

+

N N O

N O H

H

R1 R2

+

O H

• Vit. C může blokovat nitrosaci některých sekundárních a terciálních aminů. • Předpokládá se, že vit. C snižuje dostupné dusitany redukcí HNO2. 2 HNO2 + Vit.C (ascorbát) Dehydroascorbát + 2 NO + H2O

46

Faktory výživy - vitamin C – konjugace se sírany • Nadbytek vit. C může mít některé nepříznivé účinky na organismus. – Některé studie ukazují, že přebytek vit. C je pro organismus nepříznivý. • Nadbytečný vit. C je metabolizován konjugací se sírany a vylučován ledvinami a močí jako síran askorbátu.

• Požívání nadměrného množství vit. C tudíž blokuje sírany a konjugaci se sírany pro jiné látky.

47

Faktory výživy - vitamin D • Pod označením vit. D míníme několik vitaminů rozpustných v tucích; tyto látky se sice liší svým původem, mají však stejné biologické účinky. • Označení D2 ; D3; D4 (D1 – je původní mylné označení skupiny různých sloučenin) • Pro člověka je nejdůležitější D3 cholekarciferol (vznik v kůži po ozáření UV paprsky) • Metabolicky aktivní forma vit. D je zodpovědná za udržování homeostázy Ca – Ve střevě a v ledvinách totiž resorbuje fosfáty a tím stoupají plazmatické koncentrace Ca a fosforečnanů – faktorů podílejících se na mineralizaci kostí • Prevence křivice a osteomalacie • Předávkování (hypervitaminóza): nadbytek Ca v krvi – vznik krystalků v měkkých tkáních (ledviny a cévy) – polyurie, poruchy trávicího ústrojí, bolesti hlavy, kloubů, hypertenze, svalová slabost; 48 smrt v důsledku dysfunkce ledvin

Faktory výživy - vitamin E • α-tokoferol acetát • nedostatek vit. E byl pozorován pouze u zvířat; nebyl popsán případ nedostatku u člověka – není důvod k substituční terapii • Lüllmann et al.: Farmacology and Toxicology uvádí a odkazuje se na další autory (rok 1999), že není známa žádná indikace pro antioxidační vlastnosti vit. E. • Ani není známo toxické působení vit. E. Ale!!! • Výrobci vit. E a farmak (+ Ming-Ho Yu: Environmental Toxicology) uvádějí: – silný antioxidant, prevence poškození od O2, O3, and NO2, a tvorby nitrosoaminů – ochrana fosfolipidových membrán před poškozením od volných radikálů – maximální ochrana před antioxidanty byla pozorována při současném příjmu nenasycených mastných kyselin a vit. E. 49

Faktory výživy - minerální látky • Interakce toxikantů s minerály jsou běžné. • Minerální látky, např. makronutrienty mohou ovlivnit absorpci xenobiotik. • Dvojmocné kationty mohou s toxikanty soutěžit při chelataci ve střevě nebo o vazebná místa transportních proteinů. • Kompetitivní absorpce Pb a Ca (pravděpodobně v důsledku soutěže o vazebná místa střevních tkáňových bílkovin) • Zn poskytuje ochranu před Pb a Cd (komplexace s kys. Picolinic – metabolit aminové kyseliny tryptofanu; Zn komplex je stabilnější) • Cytochom komplex P-450 vyžaduje Fe pro biosyntézu – tudíž deficit Fe může vést k poklesu MFO aktivity • Se je antagonistou Cd a Hg • Se zvyšuje účinnost vitamínu E v prevenci před peroxidací lipidů 50