Evidence Based Case Report: Efikasi Somatostatin dan Analognya pada Pencegahan dan Pengobatan Pankreatitis Akut
dr. Dirga Sakti Rambe (NPM: 1306399714)
Divisi Hepatobilier Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RS Cipto Mangunkusumo Jakarta, April 2015
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI..................................................................................................................................ii DAFTARTABEL...........................................................................................................................iii DAFTAR GAMBAR......................................................................................................................iv BAB I. PENDAHULUAN...............................................................................................................1 BAB II.PERTANYAAN KLINIS...................................................................................................3 BAB III. METODA.........................................................................................................................4 BAB IV. HASIL .............................................................................................................................7 BAB V. DISKUSI..........................................................................................................................12 BAB VI. KESIMPULAN..............................................................................................................14 KEPUSTAKAAN..........................................................................................................................15
ii
LIST OF TABLES
Table 3.1. Search Strategy Conducted on PubMed and Cochrane................................................4 Table 3.2. Critical Appraisal Score Chart for Systematic Review................................................6 Table 5.1. The Recommendation of Bisphosponates Use in MM from Various Guidelines........12
iii
BAB I PENDAHULUAN
Pankreatitis akut merupakan kondisi yang seringkali mengancam nyawa. Diagnosis pankreatitis akut ditegakkan bila memenuhi 2 dari 3 kriteria klinis: 1) adanya nyeri pankreatik yang khas; 2) peningkatan kadar amilase/lipase serum melebihi 3 kali nilai normal; 3) gambaran radiologis yang menunjang. Pankreatitis akut dapat terjadi secara spontan ataupun dengan pencetus tertentu. Salah satu penyebab tersering pankreatitis akut adalah prosedur endoscopic retrograde cholangio pancreatography (ERCP). Penelitian menunjukkan insidensi pankreatitis akut pascaERCP sebesar 3-5%, di mana 0,4% pasien mengalami perburukan menjadi pankreatitis akut berat dan 0,11% pasien meninggal.1
Studi menunjukkan bahwa faktor risiko pankreatitis akut pasca-ERCP dapat diklasifisikan menjadi: 1) faktor-faktor yang berhubungan dengan pasien; 2) faktor-faktor yang berhubungan dengan endoskopis; 3) faktor-faktor yang berhubungan dengan prosedur ERCP. Memperkirakan terjadinya pankreatitis akut pasca-ERCP cukup sulit karena penyebabnya bersifat multifaktorial dan memiliki efek multipel.1
Salah satu hal terpenting pada patogenesis pankreatitis akut adalah terjadinya reaksi kaskade sitokin proinflamasi seperti interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Produksi sitokin yang berlebihan menyebabkan terjadinya pankreatitis akut berat dan disfungsi organ multipel. Telah banyak dilakukan penelitian untuk mengetahui prosedur dan intervensi farmakologis apa saja yang dapat digunakan untuk mencegah dan mengobati pankreatitis akut.2
Somatostatin dan analognya (seperti Octreotide) telah cukup lama diteliti dalam pencegahan dan pengobatan pankreatitis akut pasca-ERCP. Somatostatin dan analognya merupakan inhibitor poten sekresi eksokrin pankreas. Dengan membuat pankreas dalam keadaan “istirahat”, diharapkan kejadian pankreatitis akut pasca-ERCP dapat diminimalisasi. Somatostatin dan Octreotide juga terbukti memiliki efek antiinflamasi dan supresi sistem imunitas. Beberapa penelitian terakhir juga menunjukkan bahwa Somatostatin dan alaognya dapat menurunkan kontraktilitas sfingter Oddi. Dari berbagai studi yang dilakukan, efikasi somatostatin dan 1
analognya dalam pencegahan dan terapi pankreatitis akut pasca-ERCP memberikan hasil yang berbeda-beda. 1,2
2
BAB II PERTANYAAN KLINIS
Bagaimana efikasi somatostatin dan analognya pada pencegahan dan pengobatan pankreatitis akut?
3
BAB III METODE
Pencarian jurnal dilakukan dengan menggunakan PubMed dan Cochrane pada tanggal 18 April 2015 dengan menggunakan kata kunci “Acute pancreatitis AND somatostatin AND efficacy” (tabel 3.1). Pencarian jurnal juga menggunakan filter: uji klinis acak dan terkontrol atau review sistematis, tahun publikasi dalam 5 tahun terakhir, berbahasa inggris, dan availabilitas. Hasil pencarian dapat dilihat pada diagram (gambar 1).
Mesin Pencari
Kata Kunci
Results
PubMed
Acute pancreatitis AND somatostatin AND efficacy
20
Cochrane
Acute pancreatitis AND somatostatin AND efficacy
2
Table 3.1 Strategi Pencarian Jurnal dengan Menggunakan PubMed dan Cochrane
Setelah melalui proses pencarian dengan menerapkan kriteria seleksi dan menghilangkan duplikasi, ditemukan 3 artikel. Selanjutnya dilakukan telaah (appraisal) pada artikel-artikel yang terpilih dengan menggunakan panduan dari Center of Evidence Based Medicine.3 Hasilnya dapat dilihat pada tabel 3.2 dan tabel 3.3.
4
Pubmed
Cochrane
Acute pancreatitis AND somatostatin AND efficacy
Acute pancreatitis AND somatostatin AND efficacy
20 artikel
2 artikel
Uji klinis acak terkontrol/review sistematis, berbahasa Inggris, availabilitas, publikasi dalam 5
Uji klinis acak terkontrol/review sistematis, berbahasa Inggris, availabilitas, publikasi dalam 5
tahun terakhir RCT/systematic review, human adults, written in English, full text availability, published within 5 years
tahun terakhir
2 artikel
1 artikel
Gambar 1. Skema Pencarian Jurnal
5
Kriteria
Omata F, et al
What question (PICO) did the systematic review address?
Ya
Is it unlikely that important, relevant studies were missed?
Ya
Were the criteria used to select articles for inclusion
Ya
appropriate? Were the included studies sufficiently valid for the type of
Ya
question asked? Were the results similar from study to study?
Ya
Tabel 3.2. Telaah Jurnal untuk Review Sistematis3
Kriteria
Martin MC, et al
Was the assignment of
Wang R, et al
Ya
Ya
Ya
Ya
Ya
Ya
Ya
Ya
Tidak
Tidak
patients to treatments randomised? Were the groups similar at the start of the trial? Aside from the allocated treatment, were groups treated equally? Were all patients who entered the trial accounted for? – and were they analysed in the groups to which they were randomised? Were the results similar from study to study? Tabel 3.3. Telaah Jurnal untuk RCT3
6
BAB 4 HASIL
Laporan ini menggunakan 3 artikel yang terpilih, yakni: 1) review sistematis dari Omata F, et al; 2) uji klinis acak terkontrol dari Martin MC, et al; 3) uji klinis acak terkontrol dari Martin MC, et al; 3) ) uji klinis acak terkontrol dari Wang R, et al. Perbandingan ketiga hasil publikasi tersebut disajikan dalam tabel 4.1. Karakteristik Judul
Omata F, et al Meta-analysis:
Martin MC, et al Somatostatin for
Wang R, et al High-dose versus
somatostatin or its long- prevention of post-
low-dose octreotide
acting analogue,
ERCP pancreatitis:
in the treatment of
octreotide, for
a randomized,
acute pancreatitis: A
prophylaxis against
double-blind trial
randomized
post-ERCP pancreatitis
controlled trial
Metode
Metaanalisis
RCT
RCT
Jumlah sampel
17 studi, 3818 subyek
510 subyek
372 subyek
Somatostatin
Pemberian bolus
Pemberian octreotide
dan octreotide
somatostatin yang
dosis tinggi dalam 48
dosis tinggi
diikuti dengan drip
jam setelah onset
dapat mencegah
tidak menurunkan
pankreatitis akut
Hasil
pankreatitis akut insidensi pankreatitis pasca-ERCP
akut pasca-ERCP
menurunkan risiko terjadinya
Efikasi
pankreatitis akut
somatostatin
berat
lebih bermakna bila diberikan pada injeksi duktus pankreatikus, spingterektomi 7
bilier, dosis tinggi selama minimal 12 jam, dan bolus Tahun publikasi
2010
2013
2013
Tabel 4.1. Perbandingan Karakteristik Studi Terpilih Omata F, et al melakukan metaanalisis berjudul “Somatostatin or its long-acting analogue, octreotide, for prophylaxis against post-ERCP pancreatitis” yang melibatkan 17 studi dengan 3.818 subyek. Risk ratio pankreatitis pasca-ERCP dari 17 studi berkisar antara 0,17-3,08. Risk ratio keseluruhan [95% CI] dihitung dengan menggunakan REM (HT P\0.001, I2 = 62%) sebesar 0.63 [0.42–0.96]. CI pada studi ini tidak mencakup nilai 1, sehingga risk ratio keseluruhan untuk somatostatin dan octreotide bermakna secara statistik (gambar 2).4
Gambar 2. Forrest Plot Somatostatin dan Octreotide4 8
Pada analisis subgrup, pemberian somatostatin lebih bermakna bila diberikan secara bolus (HT P = 0.75, I2 = 0%) dan dengan dosis tinggi (3 mg) yang diberikan secara kontinyu selama lebih dari 12 jam (HT P = 0.84, I2 = 0%), and 0.27 [0.13–0.52] (Gambar 3 dan Gambar 4). 4
Gambar 3. Forrest Plot Pemberian Somatostatin Bolus4
Gambar 4. Forrest Plot Pemberian Somatostatin Dosis Tinggi Selama Lebih dari 12 Jam4 9
Pada studi yang lain, Martin MR et al melakukan uji klinis acak terkontrol (RCT) yang melibatkan 510 subyek yang menjalani prosedur ERCP. Kemudian subyek mendapatkan 2 perlakuan yang berbeda: satu kelompok mendapatkan somatostatin (bolus 250 µg sebelum dimulai kanulasi ampula Vateri dan dilanjutkan dengan drip 250 µg/jam selama 4 jam) dan kelompok lainnya mendapatkan plasebo. Hasil studi menunjukkan bahwa pankreatitis akut terjadi pada 19 dari 255 (7.5 %) subyek pada kelompok somatostatin dan 17 dari 255 (6.7 %) pasien pada kelompok (relative risk [RR] 1.12, 95%CI 0.59–2.1; P=0.73).Perbandingan keluaran (outcome) studi ini dapat dilihat pada tabel 4.2.5
Tabel 4.2. Komplikasi Pasca-ERCP pada kelompok Somatostatin dan kelompok Plasebo5
Wang R et al pada tahun 2013 merilis publikasi suatu studi RCT yang membandingkan penggunaan octreotide dosis rendah (25µg/jam selama 7 hari) dan dosis tinggi (50 µg/jam selama 3 hari plus 25µg/jam selama 4 hari) pada pankreatitis akut. Subyek dibagi menjadi 3 kelompok: plasebo, octreotide dosis rendah, dan octreotide dosis tinggi. (Gambar 5).6 Insidensi pankreatitis akut berat pada kelompok “pankreatitis akut terprediksi” yang mendapatkan octreotide dosis tinggi lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan subyek yang mendapatkan octreotide dosis rendah (37.5% vs. 59.8%, p = 0.005). Jumlah subyek pada kelompok “pankreatitis akut berat” yang mendapatkan octreotide dosis tinggi juga lebih rendah 29,8% daripada yang mendapatkan octreotide dosis rendah. 6
10
Gambar 5. Diagram Alir Studi Octreotide6
11
BAB 5 DISKUSI Somatostatin (atau growth hormone-inhibiting hormone –GHIH) merupakan suatu hormon peptida yang meregulasi sistem endokrin dan memengaruhi neurotransmisi dan proliferasi sel melalui G protein-coupled somatostatin receptors. Somatostatin memiliki analog sintetis, yakni octreotide dan lanreotide. Octreotide merupakan suatu long-acting octapeptide dan memiliki efek inhibisi lebih poten daripada somatostatin alamiah.7
Penggunaan somatostatin dan analognya pada pankreatitis akut lebih banyak ditujukan pada kasus pankreatitis akut pasca-ERCP (PEP). Sesungguhnya belum jelas benar bagaimana patogenesis pasti PEP, namun studi tentang Somatostatin pada PEP telah dilakukan sejak tahun 1988 dan memberikan hasil yang berbeda-beda. Somatostatin diketahui merupakan inhibitor poten eksokrin pankreas serta memiliki efek antiinflamasi, imunosupresan, dan dapat merelaksasi sfingter Oddi. Selain Somatostatin, masih terdapat intervensi farmakologis lain yang digunakan pada pankreatitis akut pasca-ERCP (tabel 5.1) 7 Sampai saat ini, European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) tidak merekomendasikan pemberian universal Somatostatin untuk profilaksis PEP.8
Tabel 5.1 Intervensi Farmakologis pada Pankreatitis Akut Pasca-ERCP7 12
Metaanalisis yang dilakukan oleh Omata et al merupakan metaanalisis yang paling baru dan komprehensif. Studi ini menyimpulkan bahwa pemberian somatostatin dapat mencegah pankreatitis akut pasca-ERCP terutama bila diberikan dalam dosis tinggi (berupa bolus atau drip selama lebih dari 12 jam). Hal yang sama berlaku pada octreotide. Namun demikian, peneliti menekankan bahwa dibutuhkan lebih banyak data dari studi RCT untuk mengkonfirmasi efikasi somatostatin dan analognya. Sebagaimana metaanalisis lain, studi ini memiliki bias publikasi yang cukup bermakna, sebagaimana terlihat dari tes Egger’s.4
Berbeda dengan studi sebelumnya, Martin et al justru menyimpulkan bahwa pemberian somatostatin tidak memengaruhi insidensi terjadinya pankreatitis akut pasca-ERCP. Kekuatan dari studi ini adalah jumlah sampelnya yang cukup besar. Kelemahan studi ini adalah somatostatin yang digunakan hanya dosis rendah (bolus 250 µg sebelum dimulai kanulasi ampula Vateri dan dilanjutkan dengan drip 250 µg/jam selama 4 jam). Melihat dari penelitianpenelitian yang lain, hasil yang diperoleh dapat berbeda bila peneliti menggunakan somatostatin dosis tinggi.5
RCT yang dilakukan oleh Wang et al menyimpulkan bahwa pemberian octrotide dosis tinggi yang diberikan dalam 48 jam setelah onset pankreatitis akut dapat mencegah terjadinya pankreatitis akut berat. 6
13
BAB 6 KESIMPULAN
1. Efikasi penggunaan somatostatin dan analognya pada pankreatitis akut lebih banyak diteliti pada pasien pankreatitis akut pasca-ERCP. Untuk pankreatitis akut dengan penyebab lain, jumlah studi yang ada terbilang kecil. 2. Dari berbagai studi yang dilakukan, efikasi penggunaan somatostatin dan analognya pada pankreatitis akut pasca-ERCP memberikan hasil yang berbeda-beda dan dipengaruhi oleh dosis dan durasi pemberian. 3. Pemberian somatostatin atau analognya secara universal kepada semua pasien yang menjakani prosedur ERCP tidak direkomendasikan. 4. Diperlukan studi lebih lanjut untuk mengkonfirmasi efikasi somatostatin dan analognya pada kasus pankreatitis akut pasca-ERCP dan perlu dilakukan stratifikasi rasio untuk menentukan karakteristik pasien yang memerlukan profilaksis somatostatin dan analognya.
14
KEPUSTAKAAN
1. Wong LL, Tsai HH. Prevention of post-ERCP pancreatitis. World J Gastrointest Pathophysiol 2014 February 15; 5(1): 1-10 2. Zhang Y, Chen QB, Gao Y, Xie F. Meta-analysis: octreotide prevents post-ERCP pancreatitis, but only at sufficient doses. Aliment Pharmacol Ther 2009, 1155–1164 3. Diunduh dari: http://www.cebm.net/critical-appraisal/ tanggal 10 November 2014 4. Omata F, Deshpande G, Tokuda Y, Takahashi O, Ohde S, Carrlocke E, et al. Metaanalysis: somatostatin or its long-acting analogue, octreotide, for prophylaxis against post-ERCP pancreatitis. J Gastroenterol (2010) 45:885–895 5. Martin MC, Oliva CG, Juanes A, Diez X, Alhambra DP, Torras X. Endoscopy 2014; 46: 851–856 6. Wang R, Yang F, Wu H, Wang Y, Huang Z, Hu B. High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis: A randomized controlled trial. Peptides 40 (2013) 57–64 7. Wong LL, Tsai HH. Prevention of post-ERCP pancreatitis. World J Gastrointest Pathophysiol 2014 February 15; 5(1): 1-10 8. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Guideline: Prophylaxis of postERCP pancreatitis. 2010
15
