Evidence-based Case Report
Pengaruh Pemberian Eritropoetin pada Respon Virologis Menetap pada Pasien dengan Hepatitis C Kronik yang Mendapat Terapi
Pegylated Interferon dan Ribavirin
Penulis: dr. Juliyanti NPM: 1106024464
Divisi Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM Jakarta, Maret 2013
1
Pendahuluan Infeksi hepatitis C kronik terjadi pada sekitar 170 juta jiwa di seluruh dunia dan bila tidak diterapi akan berkembang menjadi sirosis hati, kanker hati dan kematian.1 Pemberian terapi kombinasi pegylated interferon-a (PegIFN) dan ribavirin pada pasien dengan infeksi hepatitis C kronik telah memperbaiki keluaran secara signifikan dengan respon virologis menetap berkisar 45%-90%. Variasi angka ini dipengaruhi genotipe virus, jumlah virus, dan faktor pejamu (seperti usia, jenis kelamin, berat badan, konsumsi alkohol dan genetik).2 Di satu sisi terapi kombinasi ini memang memperbaiki keluaran, tetapi di sisi lain terdapat efek samping terkait terapi yang diberikan. Kejadian efek samping cukup sering dan mempengaruhi kualitas hidup pasien serta yang tidak kalah penting toleransi pasien terhadap dosis penuh pengobatan yang diberikan. Salah satu efek samping yang sering terjadi pada pasien yang diberikan terapi kombinasi ribavirin dan PegIFN adalah anemia.3 Walaupun kedua obat ini sama-sama dapat menyebabkan anemia, kejadian anemia hemolitik akibat ribavirin merupakan alasan utama pengurangan dosis ribavirin ataupun penghentian terapi.4 Dengan dosis standar ribavirin 1000–1200 mg/hari, 54% pasien yang diterapi mengalami penurunan kadar hemoglobin (Hb) hingga 3 g/dL dan 10% laki-laki dan 7% perempuan yang diterapi mengalami penurunan kadar Hb sampai 5 g/dL.4 Penurunan kadar Hb ini sering kali membutuhkan pengurangan dosis ribavirin yang tentu saja secara signifikan mempengaruhi respon terapi. Kemungkinan pencapaian respon virologis menetap diperkirakan akan menurun dari 65% menjadi 45% jika dosis ribavirin dikurangi dari sekitar 15 mg/kg menjadi sekitar 7 mg/kg berat badan dalam kombinasi dengan PegIFN pada dosis 1.5 mg/kgBB.5 Pemberian recombinant human erythropoietin (EPO) ditengarai mampu meningkatkan kadar Hb sehingga dapat mempertahankan dosis ribavirin dan memperbaiki kepatuhan (compliance) yang keluaran akhirnya berupa pencapaian respon virologis menetap. Pertanyaan klinis yang berkaitan dengan topik ini adalah seberapa kuat pengaruh EPO terhadap respon virologis menetap dan adakah bukti klinis sahih yang mendukung teori ini sehingga pemberian EPO dapat direkomendasikan pada pasien yang mengalami anemia akibat terapi kombinasi PegIFN dan ribavirin. Berikut ini akan disajikan pelaporan kasus berbasis bukti yang pada prosesnya akan dicari bukti-bukti ilmiah terbaru untuk menjawab permasalahan klinis yang dihadapi.
2
Resume kasus Seorang pasien perempuan, 62 tahun, datang ke poliklinik hepatologi dengan keluhan cepat lelah. Pasien sudah didiagnosis hepatitis C kronik sejak 2 bulan sebelumnya dan sudah mendapat terapi standar untuk hepatitis C yaitu pegylated interferon alfa2a dan ribavirin selama 7 minggu. Dosis PegIFN nya adalah 180 mcg per minggu dan dosis ribavirin nya 1000 mg per hari. (BB inisial pasien 74 kg). Tidak ada ganguan tidur, sesak napas, batukbatuk maupun bengkak pada tungkai atau perut. Pemeriksaan fisik tanda vital dalam batas normal dengan konjungtiva pucat, lain-lain tidak ada yang bermakna. Hasil laboratorium sebelum memulai terapi hemoglobin 13.4 g/dl; leukosit 8.700 sel/ul; trombosit 107.000 sel/ul, dengan SGPT, ureum dan kreatinin dalam batas normal. Anti-HCV positif dan HCV RNA 1.5 x 105 IU/mL bergenotipe 1b. Hasil USG menunjukkan chronic liver disease dan fibroscan menunjukkan F3-F4. Hasil pemeriksaan laboratorium terbaru menunjukkan Hb 9.4 g/dL, leukosit 3700 sel/ul, trombosit 78.000 sel/ul. Dirumuskan masalah pada pasien adalah pansitopenia pada hepatitis C kronik yang mendapat terapi standar. Dosis ribavirin yang diberikan pada pasien sudah diturunkan setelah 4 minggu terapi karena Hb saat itu 9.7 g/dl. Dengan penurunan dosis ribavirin di bawah dosis standar tentu saja dapat mengurangi respon pengobatan (respon virologis menetap) sehingga dipikirkan cara menaikkan kadar Hb agar dapat mempertahankan dosis ribavirin yang optimal. Pasien kemudian direncanakan diberikan EPO 10.000 unit SK tiap minggu. Kami mencari bukti ilmiah yang mendukung strategi ini. Disusunlah pertanyaan klinis yang dapat dijawab dan melalui pendekatan EBCR, kami akan mencari jawaban atas pertanyaan tersebut dan menerapkannya pada pasien.
Formulasi pertanyaan klinis Pertanyaan klinis pada kasus ini adalah: “Bagaimana pengaruh pemberian eritropoetin pada respon virologis menetap pada pasien hepatitis C kronik yang mendapat terapi kombinasi PegIFN dan ribavirin.” Pertanyaan ini akan dijawab dengan pendekatan berbasis bukti (evidence-based) menggunakan pencarian dan telaah kritis (critical appraisal) terhadap artikel yang relevan.
Pencarian bukti ilmiah Kami mencari bukti ilmiah di Pubmed (lihat skema 1) untuk mengidentifikasi semua studi terkait pada tanggal 18 Februari 2013 menggunakan kata kunci erythropoietin AND hepatitis C therapy AND sustained virological response. Terdapat 42 artikel yang teridentifikasi. 3
Untuk mencari bukti ilmiah terbaik, kami mencari yang level tertinggi yaitu meta-analisis dan menemukan sebuah meta-analisis yang relevan untuk menjawab pertanyaan klinis kami. Artikel tersebut berjudul “Impact of erythropoietin on sustained virological response to peginterferon and ribavirin therapy for HCV infection: a systematic review and metaanalysis” ditulis oleh Alavian SM, dkk. (Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 88–93).
42 articles Filter: meta‐analysis
1 articles selected
1 articles included in the critical appraisal Skema 1. Alur strategi pencarian bukti Detail pencarian: ("erythropoietin"[MeSH Terms] OR "erythropoietin"[All Fields]) AND (("hepatitis c"[MeSH Terms] OR "hepatitis c"[All Fields] OR "hepacivirus"[MeSH Terms] OR "hepacivirus"[All Fields]) AND ("therapy"[Subheading] OR "therapy"[All Fields] OR "therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields])) AND (sustained[All Fields] AND ("virology"[MeSH Terms] OR "virology"[All Fields] OR "virological"[All Fields]) AND response[All Fields])
Telaah kritis (critical appraisal) Telaah kritis dilakukan dengan menggunakan metode telaah studi meta-analisis, yaitu PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses). Dalam check list PRISMA terdapat berbagai aspek yang harus dinilai dalam melakukan telaah kritis terhadap studi sistematis (systematic review) dan meta-analisis.6 Beberapa hal yang dinilai di dalam telaah PRISMA adalah judul, abstrak, pendahuluan, metode, hasil, diskusi, dan pendanaan. Telaah PRISMA ditampilkan dalam kertas kerja (worksheet) menggunakan sistem check list (√). Bila di dalam artikel meta-analisis tersebut
4
terdapat poin yang diminta diberikan tanda pada kolom tersebut. Semakin lengkap daftar check list, terutama pada kolom metode dan hasil, maka semakin baik meta-analisis tersebut.
Tabel 1. Telaah kritis terhadap studi meta-analisis Section / topic
No.
Checklist Item
Reported on page #
Title Title
1.
Abstract Structured summary
2.
Introduction Rationale
3.
Objectives
4.
Methods Protocol and registration
5.
Eligibility criteria
6.
Information sources
7.
Search
8.
Study selection
9.
Data collection process
10.
Data items
11.
Risk of bias in individual studies
12.
Summary measures
13.
Synthesis of results
14.
Risk of bias across studies
15.
Identify the report as a systematic review, meta-analysis, or both. Provide a structured summary including, as applicable: background; objectives; data sources; study eligibility criteria, participants, and interventions; study appraisal and synthesis methods; results; limitations; conclusions and implications of key findings; systematic review registration number. Describe the rationale for the review in the context of what is already known. Provide an explicit statement of questions being addressed with reference to participants, interventions, comparisons, outcomes, and study design (PICOS). Indicate if a review protocol exists, if and where it can be accessed (e.g., Web address), and, if available, provide registration information including registration number. Specify study characteristics (e.g., PICOS, length of follow up) and report characteristics (e.g., years considered, language, publication status) used as criteria for eligibility, giving rationale. Describe all information sources (e.g., databases with dates of coverage, contact with study authors to identify additional studies) in the search and date last searched. Present full electronic search strategy for at least one database, including any limits used, such that it could be repeated. State the process for selecting studies (i.e., screening, eligibility, included in systematic review, and, if applicable, included in the meta analysis). Describe method of data extraction from reports (e.g., piloted forms, independently, in duplicate) and any processes for obtaining and confirming data from investigators. List and define all variables for which data were sought (e.g., PICOS, funding sources) and any assumptions and simplifications made. Describe methods used for assessing risk of bias of individual studies (including specification of whether this was done at the study or outcome level), and how this information is to be used in any data synthesis. State the principal summary measures (e.g., risk ratio, difference in means). Describe the methods of handling data and combining results of studies, if done, including measures of consistency (e.g., I2) for each meta analysis. Specify any assessment of risk of bias that may affect the cumulative evidence (e.g., publication bias, selective reporting within studies).
5
88 88
88 -
89 88 89 89 89,91
89 89 89,91
Additional analyses
16.
Describe methods of additional analyses (e.g., sensitivity or subgroup analyses, meta-regression), if done, indicating which were pre specified.
Result Study selection
17.
Give numbers of studies screened, assessed for eligibility, and included in the review, with reasons for exclusions at each stage, ideally with a flow diagram. For each study, present characteristics for which data were extracted (e.g., study size, PICOS, follow-up period) and provide the citations. Present data on risk of bias of each study and, if available, any outcome level assessment (see item 12). For all outcomes considered (benefits or harms), present, for each study: (a) simple summary data for each intervention group (b) effect estimates and confidence intervals, ideally with a forest plot. Present results of each meta-analysis done, including confidence intervals and measures of consistency. Present results of any assessment of risk of bias across studies (see Item 15). Give results of additional analyses, if done (e.g., sensitivity or subgroup analyses, meta-regression [see Item 16]).
Study characteristics
18.
Risk of bias within studies Results of individual studies
19.
Synthesis of results Risk of bias across studies Additional analysis
21.
20.
22. 23.
Discussion Summary of evidence
24.
Limitations
25.
Conclusions
26.
Funding Funding
27.
Summarize the main findings including the strength of evidence for each main outcome; consider their relevance to key groups (e.g., healthcare providers, users, and policy makers). Discuss limitations at study and outcome level (e.g., risk of bias), and at review-level (e.g., incomplete retrieval of identified research, reporting bias). Provide a general interpretation of the results in the context of other evidence, and implications for future research. Describe sources of funding for the systematic review and other support (e.g., supply of data); role of funders for the systematic review.
91
89,90 90,91 90 90 91 91 92 92 92 -
Berdasarkan telaah PRISMA yang dilakukan terhadap artikel meta-analisis ini dapat disimpulkan bahwa artikel ini memiliki kualitas cukup baik. Penilaian validitas (tabel 2), kepentingan (importance) serta kemungkinan dapat diterapkannya (tabel 3) bukti ilmiah tersebut juga menggunakan work sheet. Di bawah ini akan dibahas penilaian VIA pada studi meta-analisis tersebut. Tabel 2. Penilaian Validitas Are the results of this systematic review of therapy valid? Is it a systematic review of randomised trials of the treatment you’re interested in? Does it include a methods section that describes: - Finding and including all the relevant trials?
Yes
- Assessing their individual validity
No
Were the results consistent from study to study?
Yes
6
Yes
Penilaian importance Apakah hasil yang sahih (valid) pada meta-analisis ini penting? Pasien yang mengalami anemia dan mendapatkan EPO sebagai terapi ajuvan mempunyai angka respon virologis menetap yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang mengalami anemia dan penurunan dosis ribavirin dengan RR 1.83 (95% CI 1.41–2.37). Respon virologis menetap dicapai oleh 88 dari 131 (67%) pasien yang mendapatkan EPO dan 46 dari 126 (37%) pasien yang mendapat terapi standar yaitu pengurangan dosis ribavirin. Tabel 3. Penilaian applicability Can you apply this valid, important evidence from a systematic review in caring for your patient? Do these results apply to your patient? - Is your patient so different from those in the overview that its results can’t help you? No How great would the potential benefit of therapy actually be for your individual patient? - From established table, find the intersection of the closest odds ratio from the overview Yes , NNT is and the CER that is closest to your patient’s expected event rate if they received the 40 control treatment (PEER) Are your patient’s values and preferences satisfied by the regimen and its consequences? - Do your patient and you have a clear assessment of their values and preferences? Yes - Are they met by this regimen and its consequences? Yes
Diskusi Anemia hemolitik merupakan hal yang lazim terjadi selama terapi hepatitis C kronik dengan PegIFN dan ribavirin. Pada uji klinik yang menggunakan ribavirin dosis rendah 800 mg kejadian anemia berkisar antara 9–13% dan dapat mencapai 37% pada studi yang menggunakan dosis ribavirin berdasarkan berat badan.7 Pada sebuah studi retrospektif dikatakan bahwa 108 (24.5%) dari 441 pasien hepatitis C kronik yang diberikan terapi standar IFN dan ribavirin menghentikan terapi karena efek samping, khususnya dalam kurun waktu 6 bulan pertama terapi.8 Anemia hemolitik berkontribusi sebesar 36,1% sebagai penyebab penghentian terapi.8 World Health Organization (WHO) mendefinisikan anaemia sebagai kadar Hb <12 g/dL pada perepuan dan <13 g/dL ipada laki-laki. National Anaemia Action Council (NAAC) mendefinisikan anaemia sebagai berkurangnya jumlah sel darah merah dalam sirkulasi, konsentrasi Hb ataupun volume sel darah merah di bawah batas bawah normal sesuai umur dan jenis kelamin. Namun demikian, WHO maupun NAAC tidak menyebutkan batas level Hb yang risiko anemia akibat terapinya melebihi efek terapeutik dari intervensi tersebut. NAAC merekomendasikan pasien dengan kondisi hemolisis atau anemia (Hb <11 g/dL atau hematokrit
<33%)
tidak
boleh
menerima
ribavirin.
Pabrik
pembuat
ribavirin
merekomendasikan pengurangan dosis ribavirin bila Hb <10 g/dL dan penghentian terapi bila Hb<8.5 g/dL.9 Anemia hemolitik yang diinduksi ribavirin masih belum diketahui mekanisme 7
pastinya tetapi bersifat dose-dependent dan secara signifikan meningkat pada dosis >800 mg/hari. Walaupun kejadan anemia mempengaruhi kualitas hidup pasien, studi terbaru mengindikasikan bahwa pasien yang mengalami penurunan kadar Hb yang signifikan lebih mungkin mengeradikasi virus
hepatits C dalam tubuhnya. Studi yang dilakukan oleh
Sulkowski dkk secara retrospektif menganalisis 3023 pasien dengan HCV genotipe 1 dan menemukan bahwa subjek yang mengalami penurunan kadar Hb >3 g/dL mempunyai angka respon virologis menetap (sustained virological response/SVR) sebesar 43.7% dibandingkan dengan 29.9% pada subjek yang penurunan Hb nya tidak signifikan.10. Studi lain juga menemukan hasll yang sama tentang hubungan anemia dengan SVR.11 SVR berkaitan dengan anemia onset dini dan penggunaan erythropoietic growth factors, tetapi tidak dengan anemia onset lanjut. Pada pencarian literatur tentang manfaat pemberian EPO terhadap SVR pada pasien yang mendapat terapi hepatitis C, kami menemukan meta-analisis yang telah ditelaah di atas. Meta-analisis ini menunjukkan bahwa pemberian EPO untuk mencegah pengurangan dosis ribavirin ataupun penghentian ribavirin secara signifikan memperbaiki SVR dibandingkan dengan pasien yang mendapat terapi standar. Temuan ini sejalan dengan beberapa hasil studi lain yang mengevaluasi efek pengurangan dosis ribavirin pada SVR.12,13 Walaupun pelaporan metodologi penelitian yang kurang jelas pada studi-studi yang dimasukkan dalam meta-analisis ini, terdapat beberapa kelebihan atau kekuatan studi metaanalisis ini yaitu 1. tidak adanya heterogeneitas di antara studi-studi walaupun masing-masing mempunyai protokol terapi yang berbeda, 2. hasil pooling menunjukkan angka RR yang secara statistik bermakna, 3. tidak ada bias publikasi yang mencerminkan bahwa studi yang tidak teridentifikasi kalaupun ada tidak mungkin mengubah hasil meta-analisis tersebut dan terakhir 4. estimasi RR yang kuat dengan analisis sensitivitas menunjukkan bahwa hasil akhir tidak bergantung pada salah satu studi. Penelitian-penelitian yang secara spesifik menilai angka SVR pada kedua grup pasien yang mendapat PegIFN dan ribavirin dengan dan tanpa EPO masih terbatas. Shiffman menunjukkan bahwa PegIFN+dosis tinggi ribavirin 15.2 mg/kg/hari dapat ditoleransi dengan baik bersamaan dengan pemberian EPO dan menghasilkan laju SVR yang lebih tinggi daripada PegIFN + ribavirin standar (13.3 mg/kg/hari)+EPO maupun PegIFN+ribavirin standar tanpa EPO (49% vs 29% vs 19%).14 SVR yang tinggi pada pasien yang mengalami anemia walaupun mendapat EPO dibandingkan dengan pasien anemia yang tidak mendapat EPO pada studi oleh Shiffman dkk dapat disebabkan karena angka penghentian terapi yang 8
rendah, reduksi dosis ribavirin yang lebih rendah dan toleransi terhadap dosis tinggi ribavirin.14 Pada sebuah studi pilot dari Swedia, ribavirin dosis sangat tinggi (rerata 2540 mg per hari) menghasilkan SVR pada 9 dari 10 pasien yang diterapi dengan EPO antara 9.00030.000 IU/minggu.15 Dua buah studi dari Italia juga menghasilkan bukti bahwa SVR lebih tinggi pada grup yang mendapat EPO bersamaan dengan PegIFN+ribavirin.16,17 Namun demikian, dosis ribavirin pada studi oleh Falasca hanya 600 mg per hari.17 Pada studi oleh Bertoni dkk, pasien dengan infeksi HCV genotipe 1b yang mengalami anemia selama terapi, pemberian epoetin alfa meningkatkan kadar Hb dan pada akhir terapi mencapai SVR yang lebih tinggi dibandingkan yang tidak mendapat EPO.16 Pada penelitian oleh Cash, SVR tidak lebih baik pada grup yang mendapat ajuvan EPO.18 Pemberian eritropoietin bukanlah tanpa efek samping. Hipertensi, sakit kepala, reaksi pada lokasi injeksi, trombositosis, trombositopenia berat, dan aplasi eritrosit yang dimediasi antibodi anti EPO merupakan komplikasi yang jarang pada pasien yang sedang mendapat terapi hepatitis C dan EPO.19,20 Walaupun tidak ada laporan efek samping yang berat akibat pemakaian EPO pada studi-studi dalam meta-analisis di atas, profil keamanan pemberian EPO pada pasien yang sedang menjalanai terapi hepatitis C belum dapat disimpulkan karena jumlah subjek yang masih terbatas.
Kesimpulan Dari bukti-bukti ilmiah di atas dapat disimpulkan bahwa pemberian EPO pada pasien yang mengalami anemia akibat terapi kombinasi PegIFN dan ribavirin pada hepatitis C kronik dapat meningkatkan SVR dibandingkan dengan pengurangan dosis ribavirin.
Daftar pustaka 1. Lavanchy D. The global burden of
hepatitis C. Liver Int. 2009;29:74–81.
2. Asselah T, Estrabaud E, Bieche I et al. Hepatitis C: viral and host factors associated with non-response to pegylated interferon plus ribavirin. Liver Int. 2010;30:1259–69. 3. Krishnan SM, Dixit NM. Ribavirin-Induced Anemia in Hepatitis C Virus Patients Undergoing Combination Therapy. PLoS Comput Biol. 2011;7(2):1-8 4. Sulkowski MS, Wasserman R, Brooks L, Ball L, Gish R. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2004;11(3):243–50. 5. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, et al. 9
Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358: 958– 65. 6. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ. 2009;339:332-6. 7. Jacobson IM, Brown Jr RS, Freilich B. Peginterferon alfa-2b and weight-based or flat-dose ribavirin in chronic hepatitis C patients: a randomized trial. Hepatology. 2007;46: 971–81. 8. Thevenot T, Cadranel JF, Di Martino V. A national French survey on the use of growth factors as adjuvant treatment of chronic hepatitis C. Hepatology. 2007;45:377–383. 9. McHutchison JG, Manns MP, Brown Jr RS, Reddy KR, Shiffman ML, Wong JB, et al. Strategies for managing anemia in hepatitis C patients undergoing antiviral therapy. Am J Gastroenterol, 2007;102:880–9. 10. Sulkowski MS, Shiffman ML, Afdhal NH. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate. Gastroenterology. 2010;139:1602-11. 11. Sievert W, Dore GJ, McCaughan GW, Yoshihara M, Crawford DH, Cheng W, et al. Virological response is associated with decline in hemoglobin concentration during pegylated interferon and ribavirin therapy in hepatitis C virus genotype 1. Hepatology. 2011; 53:1109–17. 12. Hiramatsu N, Oze T, Yakushijin T. Ribavirin dose reduction raises relapse rate dosedependently in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin. J Viral Hepat. 2009;16(8): 586–94. 13. McHutchison JG, Manns M, Patel K. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002;123(4): 1061–9. 14. Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology. 2007;46:371–9. 15. Lindahl K, Stahle L, Bruchfeld A, Schvarcz R. High-dose ribavirin in combination with standard dose peginterferon for treatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2005;41:275–9. 16. Bertino G, Ardiri A, Boemi PM, Calvagno GS, Ruggeri IM, Speranza A, et al. 10
Epoetin alpha improves the response to antiviral treatment in HCV-related chronic hepatitis. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:1055–63. 17. Falasca K, Ucciferri C, Mancino P, Gorgoretti V, Pizzigallo E, Vecchiet J, et al. Use of epoetin beta during combination therapy of infection with hepatitis c virus with ribavirin improves a sustained viral response. J Med Virol. 2010;82:49–56. 18. Cash WJ, Patterson K, Callender ME, McDougall NI. Adjuvant therapy used in conjunction with combination therapy for chronic hepatitis C improves sustained virus response rates in genotype 1 patients. J Viral Hepat. 2010;17:269–73. 19. Homoncik M, Sieghart W, Formann E. Erythropoietin treatment is associated with more severe throm- bocytopenia in patients with chronic hepatitis C undergoing antiviral therapy. Am J Gastroenterol. 2006;101(10): 2275–82. 20. Stravitz RT, Chung H, Sterling RK. Antibody-mediated pure red cell aplasia due to epoetin alfa during antiviral therapy of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2005;100(6): 415–9.
11
