Behcet´s Disease with Neurological Manifestations (Case Report) DANA KRTIČKOVÁ1, STANISLAV SLAVÍK2, DALIBOR JÍLEK3 1
Ordinace alergologie a klinické imunologie, Most 2 Neurologické oddělení nemocnice, Most 3 Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem
SOUHRN Autoři předkládají případ vzácnějšího autoimunitního onemocnění Behcetovou chorobou (BN) s vícečetným orgánovým postižením. Diagnóza tohoto systémového onemocnění byla u 32letého pacienta stanovena v r. 1999 a přes adekvátně vedenou kombinovanou imunosupresivní léčbu došlo k rozvoji neurologické komplikace – tvorbě aneuryzmat a následnému krvácení, které si vyžádalo hospitalizaci na neurologické JIP pro subarachnoidální krvácení a posléze neurochirurgický výkon, komplikovaný rupturou aneuryzmatu. Kazuistika rozšiřuje úvahu nad diferenciální diagnostikou a léčbou BN, jakož i nad obtížností volby terapie (antikoagulační, chirurgická, imunosupresívní) u komplikovaných případů tohoto onemocnění. Klíčová slova: Behcetova nemoc, neurologické komplikace, krvácení při mozkovém aneuryzmatu SUMMARY We report a case of rare autoimmune Behcet´s disease (BD) with multiorgan involvement. This multisystem inflammatory disorder was identified in a 32-year-old man in 1999. Despite of approptriate immunosuppressive therapy neurological complications - intracranial arterial aneurysms and hemorrhage were developed. Endovascular treatment was complicated with rupture of aneurism. Presented case report informs about differential diagnostics and treatment of BD and reflects on difficult choice of therapy (anticoagulant, immunosuppressant, surgical) of complicated clinical BD patterns. Key words: Behcet´s disease, neurological complications, intracranial aneurysms with hemorrhage
Behcetova nemoc (dále jen BN) je zánětlivé onemocnění neznámé etiologie, charakterizované návratnými aftózními ulceracemi v ústní dutině a na genitálu, dále uveitidou a kožními lézemi. V případě BN nejde o perzistující zánět, spíše se jedná o rekurentní akutní ataky, které nemívají progredující charakter až po opakované postižení oka, jež může vést ke slepotě. Méně frekventními příznaky jsou postižení gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Charakteristické je ovšem povšechné postižení cév mající u BN povahu systémové vaskulitidy, neboť zahrnuje cévy všech velikostí, v případě postižení velkých cév se jedná o vaskulitidu vasa vasorum. Artérie a vény bývají postiženy trombotickými uzávěry, artérie pak tvorbou aneuryzmat, která se mohou vyskytovat v kterémkoli místě tepenného cévního řečiště. Tvorba aneuryzmat je při tom sdružena spíše s trombózami na venózní straně cévního řečiště (6, 13). Neurologická manifestace BN může svými projevy napodobovat roztroušenou sklerózu mozkomíšní (parenchymové postižení – „neuro BN“) nebo může být projevem postižení cévního řečiště v CNS („neurovaskulární BN“) (3). V populaci Středního východu se neuro BN vyskytuje až u 50 % nemocných (2). Ačkoliv je zřejmá převaha onemocnění u mužů, tak v očním postižení není patrný rozdíl mezi oběma pohlavími (15). Z prognostického hlediska se většina autorů shoduje na hodnocení, že i když BN výrazně nezkracuje život, zůstává, navzdory v mnohém úspěšné léčbě, funkční prognóza těchto pacientů neuspokojivá (14). Za varující je vždy považováno objevení se neurologických příznaků (4), progredující poškozování zraku a velmi závažné může být rovněž postižení střev. U nemocných s BN se může taktéž vyvinout amyloidóza (9). Vnímavost k BN je asociována s přítomností alely HLA-B51 (14, 1). Výskyt onemocnění ve střední Evropě není přesně znám, ale je relativně nízký (např. v Německu se uvádí 0,5 na 100 000 obyvatel). Nejvyšší výskyt se udává v Turecku – tj. 80–370 případů na 100 000 obyvatel (14). Zvýšené hodnoty koagulačních faktorů jsou spíše důsledkem než příčinou vaskulitidy (4). Neutrofily u BN jsou hyperfunkční se zvýšenou produkcí superoxidu, s excesivní produkcí lysozomálních enzymů, která vede k poškození tkáně. U pacientů s aktivní BN a zejména s očním postižením nacházíme patologicky exprimované peptidy derivované z heat shock proteinu 60 na orální sliznici, na cirkulujících leukocytech a v kůži, na rozdíl od zdravých jedinců (14). Proti těmto peptidům pak pozorujeme klonální expanzi autoreaktivních T buněk, nesoucích povrchový receptor gd (7, 8). Dalším z autoimunitních znaků, i v praxi měřitelných, je přítomnost antiendoteliálních protilátek (AECA) u některých nemocných. Ve vyšetření 131 sér pacientů s touto diagnózou bylo shledáno 37,4 % sér vykazujících přítomnost protilátek proti endoteliím ve třídě IgM, u dalších 18,4 % sér byl zjištěn vzestup titru těchto autoprotilátek proti endoteliím stimulovaných INF gama. Frekvence výskytu vaskulitidy byla u pacientů s pozitivními AECA vyšší. U BN působí spíše nepřímým efektem, podněcující endoteliální buňky k produkci cytokinů (12). Žádné z klinických příznaků nejsou pro BN zcela specifické a nejsou známé ani žádné abnormální laboratorní nálezy, a tak je diagnóza postavena na základě splnění klinických kritérií, sestavených Mezinárodní skupinou pro studium BN v r. 1990 (15). U obtížných diferenciálně diagnostických případů je možno diagnostiku doplnit vyšetřením event. HLA fenotypu a změřit hladinu IgD v séru, protože pacienti s aktivní BN mají často tuto hladinu zvýšenou. Užitečným diagnostickým testem kožní iritability je test patergie. Sestává z vpichu sterilní jehlou do pacientova předloktí, výsledek je pozitivní v případě aseptické pustule, která se vytváří během 24–48 hodin a je větší než 2 mm. Podstatou je akumulace neutrofilů a mononukleárních buněk (14). Test patergie se vyznačuje vysokou specifitou pro BN, ale senzitivita dosahuje jen asi 40 % (9). V terapii se uplatňují kortikosteroidy (KS), jako základní protizánětlivý a imunosupresívní lék, v případě očního postižení ve vysokých (pulzní zahájení) dávkách. Většina prací se shoduje v nutnosti KS kombinovat s řadou imunosupresiv (azatioprin, cyklofosfamid, metotrexát, kolchicin, chorambucil) (14, 15). Podání cyklosporinu A je od roku 1990 považováno za užitečné v případě očního postižení (5).
Vlastní pozorování Pacient R. T., ročník narození 1970. OA: Vážněji nestonal, alergie neudával. Abusus - kouření 20 cigaret denně, káva 2–3x, alkohol příležitostně. NO: Od roku 1997 opakovaně hospitalizován na očním oddělení nemocnice v Mostě pro oboustranné uveitidy a chorioretinitidu vlevo. Pro souběžné bolesti kloubů, zejména kolenních, hlezenných a loktů, byl též sledován revmatologem s pracovní diagnózou Reiterovy choroby, ev. Bechtěrevovy choroby. Užíval Delagil 1x1 tbl. V květnu 1999 byl opět hospitalizován na očním oddělení pro uveitidu vpravo, ale záhy byl přeložen na interní oddělení, neboť došlo k rozvoji hluboké flebotrombózy pravého lýtka a výsevu nodózního erytému na obou dolních končetinách. Nemocný si dále stěžuje na opakované afty v dutině ústní a ještě v průběhu hospitalizace pozorujeme povrchní flebitidu PDK. Pacient léčen antikoagulačně (Warfarin), lokálně do očí pak atropinem a dexametazonem. Vzhledem k tomu, že byla u nemocného splněna kritéria pro diagnózu Bechcetovy nemoci (tabulka 1), byla nasazena léčba kortikoidy p.o. v dávce od 48 mg Medrolu denně. Při kontrolním očním vyšetření dva dny od započetí léčby popsán ústup projevů uveitidy, ojedinělé zákaly ve sklivci oboustranně, sítnice bez ložiskových změn.
Výsledky laboratorních vyšetření (květen 1999): FW 55/105, CRP 47 mg/l, v KO mírná leukocytóza 11.6x10/l; základní biochemie včetně minerálů v normě, tumorózní markery negativní; HLA-B27 nezjištěn, HBsAg negativní; APTT bez prodloužení. Imunologická vyšetření: ANA negativní; LE bb. nenalezeny; latex-fixační test negativní 1:20; aCL-IgG 9,8 j.; aCL-IgM 7,2 j.; IgG 13,4 g/l; IgA 6,0 g/l; IgM 1,1 g/l; C3 1,4 g/l; C4 0,25 g/l; cirkulující imunokomplexy (PEG-IKEM) pozitivní 77 j. Sérologie borélií a yersinií negativní, ASLO méně než 100 j. Pomocná vyšetření: RTG hrudních orgánů, EKG, koloskopie, fibroskopie, spirometrie – bez patologického nálezu. Na venoscintigrafii známky výrazných potromboflebitických změn v pravé femorální véně, plíce bez ložiskových defektů perfuze. Dále byl pacient sledován v imunologické ambulanci, v srpnu 1999 byl pro mírnou exacerbaci onemocnění (oční příznaky, zarudnutí podél v. safény vpravo a větší afty) k léčbě Medrolem přidán Consupren S 100 mg 2x1 tbl. Do ledna 2003 je pacient ve stabilizovaném stavu na udržovací terapii Medrol 8 mg/den, Consupren S 200 mg/den a Warfarin v dávce udržující INR na hodnotách jen mezi 2 a 2,5. Občasné drobné relapsy byly zvládány krátkodobým zvýšením imunosupresivní léčby. Při zhoršování obtíží se objevují subfebrilie, tah podél pravé safény, zhoršené vidění. Opakovaný výsev aft je pravidlem, jedenkrát se vyskytla i afekce na genitálu. Během léčby kortikoidy zaznamenán přírůstek hmotnosti cca 20 kg, akne hodnotíme spíše jako steroidní. Test patergie, provedený již pod léčbou kortikoidy v srpnu 2001, byl negativní. Laboratorní vyšetření průběžně nevykazovalo známky zánětlivé aktivace, přetrvávala mírná leukocytóza při kortikoterapii. Opakovaně vidíme vyšší hodnoty IgA nad 4 g/l. Biochemické vyšetření je v normě, ledvinné funkce bez patologie, na denzitometrii známky počínající osteopenie trabekulární kosti.
Počátkem ledna 2003 byl pacient přijat na nervové oddělení okresní nemocnice pro čtyři dny trvající bolesti hlavy, mírnou zmatenost a febrilní stav. Lumbální punkcí bylo diagnostikováno subarachnoidální krvácení. Následná angiografie mozkových cév potvrdila aneuryzma arterie comunicans anterior (obr. 1). Vzhledem k tomuto zjištění byl pacientovi vysazen Warfarin a od třetího dne hospitalizace byla zahájena léčba nízkomolekulárním heparinem. Postupně docházelo ke stabilizaci stavu, pacient byl afebrilní, bez meningeálního syndromu, s odeznívajícími bolestmi hlavy.
Asi jeden měsíc po přijetí byl pacient přeložen na neurochirurgické oddělení v Praze, kde byl 6. 2. 2003 proveden coilling aneuryzmatu (obr. 2). Zákrok, bohužel, probíhal s komplikací – perforací aneuryzmatu s následným hemocefalem. Proto byl pacient do 10. 2. 2003 hospitalizován na oddělení ARO, následně byl pak přeložen zpět na neurochirurgické oddělení. Jeho stav v tu dobu byl celkově zhoršený, pacient schvácený, febrilní, s polyartralgiemi. V popředí byly bolesti pravého ramene a erytém trupu horních i dolních končetin. Byl vyšetřen ortopedem a dermatologem s diagnózou postoperační trauma se syndromem manžety rotátorů a erythema intertrigo. Po dobu nemoci, respektive komplikací při základním onemocnění, byla pacientovi podávána jen jeho chronická (malá) dávka kortikoidů – Medrol 8 mg/den, zatímco Cyclosporin A (Consupren S) byl vysazen zcela. Léčba byla povýšena o antirevmatikum a antibiotikum.
25. 2. 2003 je pacient přeložen na spádové neurologické oddělení, kde se zpočátku pokračuje v takto nastavené léčbě. Ke stabilizaci příznaků však nedochází. Pacient je nadále febrilní, s bolestmi kloubů, kožním erytémem a s rostoucími laboratorními známkami zánětu (klinicky v septickém stavu). Rozhodujeme se tedy pro změnu terapeutického postupu, zvyšujeme léčbu kortikoidy (Medrol 32 mg/den), navracíme se k Cyclosporinu A 2x100 mg a vysazujeme antibiotika. Během tří až pěti dnů je pacient bez subjektivních obtíží, afebrilní, bez artralgií, s plnou hybností pravého ramene, propuštěn do domácího ošetřování, ponechán v ambulantní péči neurologa a imunologa. V lednu a březnu 2003 byl pacient laboratorně vyšetřen a konzultován na imunologickém pracovišti Zdravotního ústavu se sídlem v Ústí nad Labem. Byla zjištěna pozitivita antiendotelových protilátek (AECA) v titru 1:40 a protilátek proti cytoplazmě neutrofilů (obraz atypických ANCA v IF vyšetření, metodou ELISA zjištěna pozitivita protilátek proti laktoferinu), z dalších vyšetření nález pozitivity revmatoidního faktoru IgG (62,7 U/ml) a opětovně negativní antifosfolipidové protilátky (aCL IgG resp. IgM a anti-beta-2-GP1 glykoprotein IgG a IgM). Molekulárně biologickým postupem byl stanoven genotyp HLA (Transfúzní oddělení Masarykovy nemocnice v Ústí n.L., RNDr. P.Štolba) s výsledkem: HLA-A1 a A24, HLA-B8 a 51 a HLA-DR13 a DRB3. V 4/03 bylo provedeno kontrolní sonografické vyšetření dutiny břišní s nálezem difuzně zvýšené echogenity jaterního parenchymu, ledviny, aorta bez nálezu. Pro nově vzniklé námahové dušnosti, vzestup FW na 40/hodinu a lehkou elevaci jaterních testů je pacientovi navržena hospitalizace, tuto však odmítá. Spirometrie je v normě. V červnu 2003 kontrolní angiografické vyšetření v ÚVN Praha, bez nové patologie, stabilizovaný nález. Od července 2003 pacient udává výrazné bolesti kyčlí, posléze ortopedem posouzené jako vertebrogenní, bez rtg patologického nálezu. Venoscintigrafie z tohoto období ukazuje jen staré potrombotické změny, bez známek plicní embolie. Poslední kontrola je z října 2003, kdy má pacient stále bolesti v zádech s propagací do kyčlí, je cushingoidní se striemi na břiše a pažích. Udává větší výskyt aft v poslední době, také, asi po roce, na scrotu. Oční kontroly jsou negativní, sedimentace se udržuje v hodnotách do 15 za hodinu, mírná leukocytóza, kolem 13 x 109, je pravidlem.Od ledna 2003 pacient nekouří. Současná léčba: Medrol 16 mg/den, Consupren 200 mg/den, Helicid 20 mg/den, KCl 1x1tbl, Coxtral, Dexaltin oral pasta, Ca eff.
Diskuse Diferenciální diagnostika Obecně panují určité rozpaky při stanovení diagnózy jen na základě splnění klinických kritérií. Ve studii tureckých autorů z roku 2001 byla znovu kritéria pro BN podrobena zkoušce spolehlivosti (17). Na velké skupině pacientů (740 případů) byla shledána velmi dobrá senzitivita i specifita dříve ustanovených příznaků pro diagnózu. Zvláštní zřetel byl věnován pacientům s Crohnovou nemocí a ulcerozní kolitidou, k záměně chorob nedocházelo. Celkově falešně negativních nebo pozitivních stanovení proběhlo do 2 % případů. Autoři upozorňují na 2 skupiny onemocnění, kde chybí prověřovací studie – jde o Reiterův syndrom a sarkoidózu. U Reiterova syndromu se vyskytují také orální a genitální ulcerace, avšak u BN jsou léze lokalizovány spíše na skrotu než na glans penis. Navíc u BN nebývá uretritida (4). Systémový lupus erytematodes a revmatoidní artritida se vyznačují zejména sérologickými markery (autoprotilátkami), které pomohou v diferenciální diagnostice (17). Infekci herpetickými viry zvažujeme při atypických slizničních lézích, zejména genitálních, ale také zde máme k dispozici sérologická vyšetření a možnost průkazu infekčního agens. Rekurentní aftózní stomatitida je benigní onemocnění bez celkových nebo očních příznaků a prodělá ji kolem 20 % populace (9). V našem případě byla diagnóza BN stanovena na základě splnění 3 velkých kritérií (aftózní ulcerace, oční, kožní zánět) a přítomnosti některých kritérií malých (oligoartritida, venózní trombóza). V námi sledovaném průběhu došlo k vyjádření dalších příznaků, tedy postižení CNS s tvorbou arteriálního aneuryzmatu, posléze doplněných průkazem „kritického“ fenotypu HLA-B51 a postupně zjišťovanými imunologickými abnormalitami (pozitivita AECA, RF-IgG a x-ANCA). Právě nepravidelný výskyt autoprotilátek proti endoteliím, přítomnost cirkulujících imunokomplexů či změny v množství imunoglobulinů v séru a depozita protilátek a komplementu v imunofluorescenčním vyšetření tkání umožňuje zařazení BN k autoimunitním chorobám. Všichni pacienti s BN vykazují negativitu ANA a revmatoidních faktorů ve vyšších (významnějších) titrech. Léčba Léčba kortikoidy má spíše paliativní účinek, potlačuje do určité míry vaskulitickou fázi, ale je třeba ho doplnit preparátem dlouhodobého působení. Cyclosporin A (dále jen Cy A) je nejúčinnější protizánětlivý lék na oční postižení u BN (5). Nevýhodou je, že léčba neinaktivuje chorobu. Efekt terapie trvá pouze po dobu podávání a je závislý na dávce. Vysvětlení, proč právě na oční příznaky tak příznivě působí léčba Cy A, je ve větším zapojení pomocných T lymfocytů v patogenezi uveitidy, než je tomu u dalších symptomů (slizničně-kožní a kloubní manifestace). Preventivní malé dávky Cy A zabraňují rozvoji slepoty. Jde o léčbu bezpečnou ve srovnání například s Chlorambucilem (zde sterilita, pancytopenie, infekce), přičemž efekt léčby není lepší. Část pacientů, uvádí se 10 až 15 %, dospěje k nevratnému poškození zraku navzdory vší léčbě. Podávání antikoagulancií je stále předmětem diskusí, i proto, že jimi nelze předejít trombotickým příhodám (4). Námi předložená kazuistika uvádí případ v naší zeměpisné oblasti vzácného onemocnění – BN, navíc s komplikovaným průběhem – aneuryzmatem v CNS, kdy je navýsost obtížné učinit správné rozhodnutí ve volbě léčebné strategie. Komplikace neurochirurgického zákroku se v retrospektivním hodnocení jeví jako nastalý případ přijatelného rizika, neboť právě riziko ruptury aneuryzmatu v CNS je v případě BN nezanedbatelné (10, 11). Rovněž endovaskulární výkon se v případě ošetřování aneuryzmat u BN neobejde bez zvýšeného rizika komplikací, jak ukazuje zkušenost z tohoto výkonu prováděného v jiných částech cévního řečiště (16). Současně naše kazustika zdůrazňuje neustálou nutnost mezioborové spolupráce v případě péče o pacienty se systémovými chorobami s účastí klinického imunologa v týmu. Za pravděpodobné lze považovat, že zvýšení KS v zátěžové, resp. kritické situaci, ve které se pacient nacházel v období akutních neurologických příznaků, mohla zabránit vzplanutí systémových zánětlivých projevů choroby.
MUDr. Dana Krtičková
Ordinace alergologie a klinické imunologie SNP 2651/10 434 01 Most
LITERATURA 1. Ahmad T, Wallace G-R, James T et al. Mapping the HLA Association in Behcet’s Disease. A Role for Tumor Necrosis Factor Polymorphisms? Arthritis Rheumatism 2003; 48(3): 807-813. 2. Al-Araji A, Sharquie K, Al-Rawi Z. Prevalence and patterns of neurological involvement in Behcet’s disease: a prospective study from Iraq. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 608-613. 3. Ashjazadeh N, Haghighi A-B, Samangooie S et al. Neuro-Behcet’s Disease: A Masquerader of Multiple Sclerosis. A Prospective Study of Neurologic Manifestations of Behcet’s Disease in 96 Iranian Patients. Experimental and Molecular Pathology 2003; 74:17-22. 4. Bečvář R, Tesař V, Rychlík I. Vaskulitidy v klinické praxi- diagnostika a terapie. Medprint, 1994; 84-90. 5. Díaz-Llopis M, Cercera M, Menezo J-L. Cyclosporin A treatment of Behcet’s disease: a long-term study. Current Eye Research 1990; 9: 17-23. 6. Espinosa G, Cervera R, Reverter J-C et al. Vascular Involvement in Behcet’s Disease. IMAJ 2002; 4: 614-616. 7. Freysdottir J, Lau S-H, Fortune F. gd T cells in Behcet’s disease (BD) and recurrent aphthous stomatitis (RAS). Clin Exp Immunol 1999, 118: 451-457. 8. Hasan A, Fortune F, Wilson A et al. Role of gd T cells in pathogenesis and diagnosis of Behcet‘s disease. Lancet 1996; 347: 789-94. 9. Chang H.K, Cheon K-S. The clinical significance of a patherty reaction in patients with Behcet’s disease. J Korean Med Sci 2002; 17(3): 371-374. 10. Kikuchi S, Niino M, Shinpo K et al. Intracranial Hemorrhage in Neuro-Behcet’s Syndrome. Int Med 2002; 41(9): 692-695. 11. Kizilkilic O, Albayram S, Adaletli I et al. Endovascular treatment of Behcet’s disease-associated intracranial aneurysms: report of two cases and review ot the literature. Neuroradiology 2003, 45: 328-334. 12. Lee K-H, Bang D, Chun W-H et al. Presence of circulating antibodies to a disease-specific antigen on cultured human dermal microvascular endothelial cells in patients with Behcet’s disease. Arch Dermatol Res 1999; 291: 374-381. 13. Lie J-T. Vascular Involvement in Behcet’s Disease: Arterial and Venous and Vessels of All Sizes. J Rheumatol 1992; 19: 341-343. 14. Sakane T, Takeno M, Suzuki N Behcet´s Disease. N Engl J Med 1999; 341 (17): 1284-1291. 15. Sharir M, Isakov I. Behcet’s Disease – Current Status. IMAJ 2002; 4(Suppl): 946-948. 16. Schneider F, Gouny P, Van Laere O et al. Vascular complications after surgical repair of aneurysms in Behcet’s disease. J Cardiovasc Surg 2002; 43: 501-505.
17. Tunc R, Uluhan A, Melikoglu M et al. A reassessment od the International Study Group criteria for the diagnosis (classification) of Behcet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2001; 19(Suppl.24): 45-47. 18. Vencovský J. Autoimunitní systémová onemocnění, Triton 1998. 19. Wechsler B, Davatchi F, Mizushima Y et al. Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. Lancet 1990; 335: 1078-1080.
