Defensie

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet? Prof dr HGJM (Eric) Vermetten Hoogleraar Psychiatrie LUMC/Arq/Defensie

Disclosure

Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor? nee

Leerdoelen Na het volgen van deze dag / dit dagdeel: Heeft u meer kennis over voorschrijfgedrag bij PTSS…… hebt u inzicht in heterogeniteit van farmacotherapie voor PTSS……. begrijpt u het belang van onderzoek naar geheugenconsolidatie …… bent u in staat om ……

Titel PTSS – overzicht, framework Laatste 3 decennia Therapie, pillen en praten Richtlijnen Ontwikkelingen in psychofarmacologie voor PTSS Casus

Prevalentie The lifetime prevalence of any potential trauma was 80.7%, and the lifetime prevalence of PTSD was 7.4%.

Geschatte Lifetime Prevalentie van PTSD = 7.8% 5% Lifetime Prevalence in Men Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:1048

10.4% Lifetime Prevalence in Females

Traumatic Events

The lifetime prevalence of any potential trauma was 80.7%, and the lifetime prevalence of PTSD was 7.4%.

Symptomen

Introductie PTSS • • • • • • • • • •

Met inclusie in DSMIII is PTSS een ‘jonge’ stoornis PTSS is stoornis met bekende etiologie, of wordt aan trauma geattribueerd Stoornis is eerder uitzondering dan regel, na trauma PTSS is een klinische diagnose en dient als zodanig te worden gesteld – dus geen paper en pencil diagnose! Assessment is niet compleet zonder heteroananmese, traumaanamnese, en biografisch onderzoek PTSS is een as I stoornis!! PTSS is een behandelbare stoornis, eerder is beter C-PTSS is chronisch en kent veel comorbideit PTSS bij geuniformeerden krijgt terecht veel aandacht PTSS kan geveinsd worden! Ziektewinst, compensatie, erkenning

Risicofactoren

Persoonlijk Genetisch Pretrauma hx, trauma repetitie Levensproblems, e.g. ‘broken home’ Sociale isolatie Eerdere psychiatrische stoornissen Alcohol/drugs gebruik Vrouw

Incident Betrokkenheid kinderen Doodsbedrfeiging Bedreiging met de dood van de groep of individu Duur incidenten Gebruik wapens eiden aggressie Hoeveelheid aggressie Verwonidng of letsel Actief/passief

Aftermath/Nafase ‘Playing down’ Geen erkenning Kan nergens heen, sociale steun Anderen schuld geven, schuld, schaamte Verkeerde grappen

Mis-diagnosen

PTSD Symptoom

Misdiagnose

Flashback

Hallucinatie

Vermijding

Schizoid / Vermijdende persoonlijkheid

Afstomping

Depressie

Hyperarousal

Angst, bipolariteit

Hypervigilantie/ Waakzaamheid

Paranoidie

DSM5 – overzicht symptoomclusters

Frontal cortex: planning - control Amygdala: signalling unction - threat Hippocampus: - memory, context

‘appraisal’/anticipation Hypothalamus/ hippocampus

Locus Coeruleus

CRF vasopressin

Pituitary

ACTH, opioids

Memory storage, consolidation

adrenals

adrenalin

cortisol

regulation of respiration, HF, RR, energy mobilisation, GI-function, immunological function

PTSD as a multi-system disorder

Yehuda, … Vermetten, et al., Nature Reviews, 2015

Drie decades onderzoek 1980 - heden Decade

Discipline/domain

Epidemiology - ‘Raw ’ prevalence of the disorder Drie decennia van PTSS onderzoek

Frist decade 1980-1990

Second decade 1990-2000

Third decade 2000-2010

Current decade 2010-

Development

Biology

- Validation of the disorder; relation with models of experimental stress induction

Psychotherapy

- Focus on stress reduction, classical psychotherapy, few controlled studies

Pharmacotherapy Epidemiology

- Experimental open label studies - State-of the art epidemiological studies, (lifetime prevalence 8%)

Biology Psychotherapy

- Increased interdisciplinairy interest - Cross-sectional studies, in particular structural imaging with MRI ‘decade of the hippocampus’ - Developments in CBT, CPT, exposure, brief/prolonged

Pharmacotherapy Epidemiology

- SSRI (paroxetine, sertraline) - More specific cohort studies, discrete focus groups

Biology

- Increase in knowledge neuronal circuits, genetics, resolution imaging , interest in fMRI: ‘decade of the amygdala’

Psychotherapy

- Introduction EMDR

Pharmacotherapy

- New drugs next to SSRIs, e.g. antipsychotica, β blokkers (propranolol), prazosine, NMDA receptor anatagonists – start of timed administration irt psychotherapy - Longitudinal cohort studies, military - Role of trauma in early life (~church) - Increased sensitivity and specificity in diagnostics - Primairy prevention, uniformed services - Therapeutic application with internet, computer assisted technology ‘decade of the prefrontal cortex’?

Vermetten and Lanius, Handb Clin Neurlogy, 2012

Homeostase – allostase – allostatic load

Homeostatische balans, tegen een prijs:

Veranderde ‘set’ point – verhoogde of verlaagde basale waarde Vertraagde terugkeer - slow ’bounce back’ Overconslidatie van trauma gerelateerde affectieve herinneringen Stress sensitisatie – hyperreactiviteit van biologische systemen Veranderingen in structuur en functie

ALLOSTASIS

Model Duman - SSRIs

First antidepressants for PTSD

SSRI – hippocampal volume

1360

Hippocampal volume

1340

*p<.05

Baseline

1320 1300 1280 1260 1240 1220 1200 1180 Left Hippocampus

Vermetten et al. Biol Psychiatry, 2003

Right Hippocampus

Psychotherapie voor PTSS Evidence based psychotherapie: TF CBT (Foa) CPT (Resick) EMDR (Shapiro, de Jong) BEPP (Gersons) NET (Neuner, Jongedijk) Non-verbal therapies - Drama - Art - Psychomotor Novel: CAT (VRET, Rizzo, Rothbaum) Intensive psychotherapy (Vermetten)

‘Als mensen getroffen worden door onbegrijpelijke, schokkende gebeurtenissen moeten zij hierover een verhaal kunnen ontwikkelen. Als zij er niet in slagen hierover een coherent verhaal te ontwikkelen kunnen gevoelens van fragmentatie, machteloosheid of zinloosheid ontstaan’. (Olthof en Vermetten, 1994)

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

• Er zijn in Nederland geen geregistreerde geneesmiddelen bekend voor PTSS, hetgeen in contrast staat tot het voorkomen van de stoornis en de behoefte middelen te verstrekken die bijdragen aan symptoomverlichting • Klachtgericht behandelen: depressieve symptomen, slaapstoornissen, prikkelbaarheid, impulsregulatie, angst etc

Farmacotherapie bij PTSS – overzicht Class

Group

Generic name

Standarddose (mg/day)

Antidepressants

SSRI

citalopram fluvoxamine fluoxetine paroxetine sertraline amitriptyline imipramine fenelzine mirtazapine nefazodone trazodone venlafaxine carbamazepine gabapentine lamotrigine lithium topiramaat valproate olanzapine quetiapine risperidon aripiprazol alprazolam clonazepam buspiron clonidine guanfacine prazosine propanolol cyproheptadine

20-60 100-300 20-80 20-60 50-200 50-300 50-300 15-90 15-45 200-600 50-400 75-225 400-1000 300-2400 25-500 600-1800 50-400 250-2000 5-20 25-300 0,5-8 10-14 0,25-6 0,5-4 15-60 0,2-0,6 0,5-3 2-10 40-160

TCA

New antidepressants

MAOI NaSSA SARI SNRI

Anticonvulsants

Antipsychotics

SDA

Anxiolytics

Benzodiazepins

Anti-adrenergics

5-HT-1a-agonist α2-agonists α2-agonists α1-antagonists β-antagonists

Review studies farmacotherapie bij PTSS Reviews Weinig gecontroleerde studies voor EBT Methodologie niet goed, slecht Heterogene samples Fluoxetine, paroxetine en venlafaxine beter dan placebo (echter geringe effect size) TCA’s niet te adviseren als eerste lijn – sleep continuity MAOI idem niet, potentiele bijwerkingen Benzo’s effect teleurstellend in praktijk – afhankelijkheid en tolerantie SSRI’s - matig effect op slaap, residuele klachten SNRI’s mogelijk potentieel vanwege noradrenerge en 5HT effect Olanzapine als add on naast SSRI (cave gewicht) Prazosine veelbelovend – niet in NLD! Mirtazapine, (nefazodone), cryoheptadine; sederende effecten verbloemen werkelijke effect op slaap Agomelatine – nieuw, weinig studies, case reports Slaap apnoe moet worden behandeld!

Richtlijn APA en Trimbos American Psychiatric Assication Guidelines, wijken niet af van Trimbos uit 2003 PTSS met comorbide MDD: medicatie Alle andere casus: bespreek met patient Psychotherapie/Imaginaire exposure, met CGT, evt EMDR Medicatie: SSRI – tweede SRI, TCA, toevoegen van stemmingsstabilisator, atypisch neurolepticum (kort) Zelfde als voor MDD: 1 jaar, bij remissie: 3 jaar  Psychotherapie bij PTSS blijft eerste keus: CGT, EMDR, BEPP, NET. Behoefte aan farmaca in het begin van de behandeling Mogelijke nadelen van farmaca: locus of control extern, invloed op cognities Wanneer starten, wanneer stoppen?

Multidisciplinaire richtlijn angststoornissen, PTSS

Stepped care -

Richtlijn Parnassia Groep

Richtlijn Psychopharmaca 2014, Parnassia Groep

Richtlijnen pillen en praten - overzicht deels historisch

Richtlijnen Internationaal UK NICE – 2005 Canadian Psychiatric Association – 2006

Trauma-Focused Cognitive Behavioral Therapy or EMDR recommended as first line treatment. Drug treatments should not be used as a routine first-line treatment. Fluoxetine, paroxetine, sertraline, or venlafaxine XR recommended as first-line. Mirtazapine, fluvoxamine, phenelzine, moclobemide, with or without adjuctive olanzapine or risperidone recommended as second-line

International Psychopharmacology Algorithm Project – 2005 2011

Prazosin and trazodone are emphasized at initial step; if significant PTSD symptoms remain, an antidepressant (SSRI, SNRI, TCA) may be tried. With partial improvement and residual symptomatology, augmentation may be tried; the best options are antipsychotics, clonidine, topiramate, and lamotrigine

ISTSS – 2005 /2009

Cognitive behavioral therapy that comprises exposure therapy, cognitive therapy, stress inoculation training, or combination; or EMDR; or SSRIs; or SNRIs all recommended first-line. Good evidence for augmentation with atypical antipsychotics. Prazosin and mirtazapine promises.

American Psychiatric Association – 2004/ 2009 VA/DoD – 2010

Cognitive behavioral therapy, SSRIs, or EMDR all considered to have strong evidence. Various other medications may be useful. Trauma-focused psychotherapy that includes components of exposure and/or cognitive restructuring; or stress inoculation training; or SSRI's or SNRIs all recommended first line. Various other medications may be useful.

Australian Center Posttraumatic Mental Health – 2013

Trauma focused cognitive behavioral interventions or EMDR with in-vivo exposure recommended as first line. Drug treatments should not be used as routine first-line treatment. When medication is considered, SSRIs are first choice.

Algoritme PTSS

Bajor et al., Harv Rev Psychiatry, 2010

Algoritme PTSS

1 2

3

4

5

Inverventies PTSS - overzicht

Yehuda, … Vermetten, et al., Nature Reviews, 2015

Prazosine! 10mg dd for nightmares

• Prazosine selectieve postsynaptische alpha-1-antagonist - verleden veel gebruikt voor hypertensie en BPH • In Nederland niet meer gefabriceerd en niet meer geregistreerd (niet in de zogenaamde “Z-index”). • Apotheker wel via de “internationale apotheek” leveren met een artsenverklaring. • Apotheek kan kosten in rekening brengen en niet alle zorgverzekeraars prazosine zullen vergoeden (februari-maart 2012). Zoeken naar alternatieven:  Doxazosine, of alfuzosine - ook selectieve postsynaptische alpha-1-antagonist met zelfde indicaties als prazosine  De halfwaardetijd langer dan prazosine (16-30 uur voor doxa, 2-3 uur voor prazo). Gezien deze lange halfwaarde tijd is de overweging dat mogelijk door het gebruik van doxa, alfu 1dd een eventueel gunstig effect niet alleen de symptomen ’s nachts betreft, maar ook die van overdag. Dosering 4-8mg/dg resp 2,5-5mg  Literatuur nog mager (de Jong et al., 2009; Sethi et al., 2012)

Nabilone

Nabilone, synthetisch cannabinoid (Jetly et al., 2014)

• • • • •

Klinische trial, nachtmerries Double blind cross over Synthetisch Vermindering nachtmerries Medicatie werd goed getolereerd

Ecstacy

Ecstacy, MDMA (Sessa et al., 2011)

• Relatief kortwerkend, geen afhankelijkheid • Vermindert depressieve gevoelens, verhoogt verbondenheid, engagement – bereidheid voor psychotherapie, ‘gedachtenvrij’ • Medicatie werd goed getolereerd

Fasegericht behandelen bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Nieuw: Fasegericht Behandelen

TRAUMA

medicatie

medicatie PSYCHOTHERAPIE

medicatie

Augmented psychotherapy – pillen voor het praten?

Compounds: - Oxytocin (Koch et al., 2015) - D Cycloserin (de Kleine et al., 2015) - Propanolol (Pitman, et al., 2015) - Ketamine (Rasmussen, 2015) - Corticosteroids (de Quervain et al., Mouthaan et al., 2015; Yehuda et al., 2015) - Endocannabinoids, Nabilone, (Jetly et al., 2015) Roadmap: New initiative out of ECNP Traumatic Stress Network

Preventie van overconsolidatie

Vroege interventies? – pillen voor het praten, of toch niet?

Early Pharmacological Intervention

Sijbrandij et al., Lancet Psychiatry, 2015

Flowchart eerste lijn?

Flowchart eerstelijns adviezen

Potentieel TRAUMA Eerste dagen na blootstelling

Voorlichting normale reacties Alcohol en drugs afraden

Tot twee weken na blootstelling

Voorlichting Belang steunsysteem

Na vier opeenvolgende nachten verstoorde slaap

Non-benzodiazepine (zopiclon, ev. zolpidem)

Klachten meer dan 3-4weken en veroorzaken significante beperkingen

Overweeg verwijzing GGZ, start SSRI

Geen effect 3 mnd na initiële medicamenteuze therapie

Verwijzing psychiatrie

Casus 1

• Patiënte met al langer bestaande PTSS die zelden meer naar buiten komt. Zij durft niet met trein of openbaar vervoer te reizen en geeft aan niet meer te kunnen genieten. • Patiënte heeft meerdere afspraken afgezegd. Bij haar behandelaar heeft ze aangegeven dat dit samen hangt met haar angstklachten. WAT SCHRIJFT U VOOR?

Casus 1

• 1e Keus: • • • • • 2e/3eKeus: • • • •

SSRI citalopram, sertraline of paroxetine (cf NICE-richtlijnen) mirtazapine (slaapstoornissen) venlafaxine Trazodon Tricyclisch Antidepressiva amitryptiline impramine Stemmingsstabilisatoren topiramaat, lithium Comedicatie: Antipsychotica (quetiapine, olanzapine, aripiprazol) CAVE METABOOL SYNDROOM

Casus 2

• U ziet een patiënt voor medicatieconsult. Hij is net gestart met psychotherapie voor PTSS. Hij heeft veel last van nachtmerries en gaat steeds later slapen om dit te voorkomen. Dit heeft zijn weerslag op zijn functioneren overdag. WAT SCHRIJFT U VOOR

Casus 2

• Anti Adrenerge Middelen • prazosine, doxazosine (4-8 mg) • trazodon in lage dosering (50 mg), mirtazapine in lage dosering (5-10 mg) • Géén benzo’s langer dan twee weken, • 2e keus: promethazine. • Laag gedoseerd modern antipsychoticum • quetiapine 25-100 mg (nb niet SR) • olanzapine 2.5-5 mg

Tenslotte • Bij chronische stoornissen: maak een medicatie life chart • Help patiënten realiseren dat psychopharm-interventies zich richten op langzame processen • Documenteer baseline goed – bv een symptoomprofiel, neem gedragsobervatie mee • Wijs iemand aan die het verloop bijhoudt • Voordeel electronische database? • No brainer: als dosering niet aanslaat/werkt: verhogen! • Wie documenteert het beloop, en met name bijwerkingen (sex) • Wie monitort compliance?! • Niet op meerdere paarden wedden tegelijk • Enne, er is geen middel tegen PTSS

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Druk vanuit patiënt voor snelle oplossing Onmacht gevoelens bij behandelaar

Te snel wisselen van medicatie Te snel ophogen van medicatie Gebruik benzodiazepine Polyfarmacie Herhaalrecepten

Conclusie

Samenvatting van de belangrijkste onderdelen van de lezing / workshop. • PTSD is heterogeen, er is geen simple target – je behandelt geen PTSD! • PTSD heeft bekende etiologie, komt in minderheid van de gevallen voor, kan direct na blootstelling worden behandeld – call for disease predisctors – event based ‘golden hours’ • Klachtgericht behandelen? • Disease model is oud, nieuw is RDOC, functiegericht, met zicht op biologische uitleesparameters – • Nieuw is combinatie psychotherapie en psychopharmacotherapie – exposure based golden hours - roadmap is nodig • Sterke ontwikkeling augmented psychotherapy, maar ook novel compounds: NMDA, ketamine, nabilone • Geen markt voor industrie?

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Key strategies for pharmacologic management Adrenergic blockers for acute PTSD Low dose trazadone for insomnia Prazosin for nightmares SSRIs for chronic PTSD Caution against benzodiazepines

Titel • Systematic review and meta-analysis • Primary outcome reduction in clinician assessed severity of PTSD symptoms • Placebo control • 70 studies, 5,300 participants • Quality moderate overall

Shalev et al (2011)

80 70 60 Placebo Escitalopram PE CT WL

50 40 30 20 10 0 Baseline

4 months

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Alfa 1 adrenerge blockers Alfa 2 adrenerge agonists Antiaxiety agents Antikindling Antipsychotic - mn reduction of intrusions, flashbacks, ‘irritable agression’ - monotherapy or in combination with SSRI - Low dosages!

Symptom basead psychopharmacology Nightmares Substance use Facilitating fear extinction

40 md 3dd, during 7 days with gradual decrease

10mg dd for nightmares

Farmacotherapie bij PTSS – pillen voor het praten, of toch niet?

Future directions Specificity of neurobiological circuit can be assessed in treatment design, like Mayberg demonstrated for depression: • normalisation of noradrenergic hyperreactivity • normalisation of reactive hypercortisolaemia, • normalisation of altered GR receptor, but also • normalisation of responsiveness of amygdala • normalisation of orbitofrontal function • increase of hippocampal volume • Several ‘new’ agents are available, role for GR? • Neurobiological profiling may further enhance the efficacy of treatment • Timely administration is still hot topic

Frontal cortex: planning - control Amygdala: signalfunction - threat

‘appraisal’/anticipation

Hippocampus: - memory, context

Hypothalamus/ hippocampus

Locus Coeruleus

CRF vasopressin

pituitary

ACTH, opioids

memory, consolidation

adrenals

adrenalin

cortisol

regulation van breathing, HF, RR, energy mobilisation, GI-function, immunological function