De rol van screening door middel van anaal uitstrijkje bij risicopersonen voor het ontstaan van anale dysplasie en anaal carcinoom

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

De rol van screening door middel van anaal uitstrijkje bij risicopersonen voor het ontstaan van anale dysplasie en anaal carcinoom.

Xavier-Philippe AERS

Promotor: Prof. Dr. D. De Looze

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

De rol van screening door middel van anaal uitstrijkje bij risicopersonen voor het ontstaan van anale dysplasie en anaal carcinoom.

Xavier-Philippe AERS

Promotor: Prof. Dr. D. De Looze

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum: 03/05/2011

Handtekening

Xavier-Philippe Aers

Prof. Dr. D. De Looze

Voorwoord In de eerste plaats wil ik mijn promotor, Prof. Dr. D. De Looze, bedanken voor zijn aanzienlijke inbreng in het tot stand komen van deze scriptie. Hij zette me van in het begin op het goede spoor met een aantal belangrijke artikels, volgde me goed op zonder aan te dringen, was altijd beschikbaar voor raad en gaf me de kans om een aantal lezingen in Parijs bij te wonen over een reeks gerelateerde onderwerpen. Daarnaast wil ik alle artsen bedanken die op de één of andere manier mijn interesse in de geneeskunde en de gastro-enterologie in het bijzonder hebben aangewakkerd. Het gaat om Dr. D. Dauwe, Prof. Dr. M. De Vos, Dr. J. Van der Heyden en Dr. G. Coutant. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor hun jarenlange liefdevolle aanwezigheid en steun. Ik wil dit werk in dankbare herinnering opdragen aan mijn vorig jaar overleden grootvader, wijlen Dr. G. Dauwe. Zijn voorbeeld heeft mij geïnspireerd dokter te willen worden.

Afkortingen AIN: anal intraepithelial neoplasia ASCUS: abnormal squamous cells of unknown significance BMHK: baarmoederhalskanker CIN: cervical intraepithelial neoplasia HGAIN: high-grade anal intraepithelial neoplasia HIV: human immunodeficiency virus HPV: human papillomavirus HRA: high resolution anoscopy HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion LSIL: low-grade squamous intraepithelial lesion MSM: men who have sex with men SCC: squamous cell carcinoma

Inhoudsopgave 1. Abstract ............................................................................................................................................... 1 2. Inleiding .............................................................................................................................................. 2 2.1. Epidemiologie van anale kanker .................................................................................................. 2 2.2. Anatomie, histologie en presentatie ............................................................................................. 2 2.3. Epidemiologische associaties ....................................................................................................... 3 2.4. Het Humaan Papillomavirus......................................................................................................... 4 2.4.1. Algemeen............................................................................................................................... 4 2.4.2. HPV en baarmoederhalskanker ............................................................................................. 6 2.4.3. HPV-vaccin ........................................................................................................................... 7 2.4.4. Relatie anale kanker - baarmoederhalskanker ....................................................................... 7 2.5. Diagnose ....................................................................................................................................... 8 2.6. Behandeling .................................................................................................................................. 8 2.6.1. Heelkunde .............................................................................................................................. 8 2.6.2. Primaire Radiotherapie .......................................................................................................... 9 2.6.3. Combinatietherapie (chemo + radio) ..................................................................................... 9 2.6.4. Behandeling van persisterende ziekte en recidief.................................................................. 9 3. Materiaal en methodes....................................................................................................................... 10 4. Resultaten .......................................................................................................................................... 10 4.1. Accuraatheid van screening aan de hand van anale cytologie.................................................... 10 4.1.1. Achtergrond ......................................................................................................................... 10 4.1.2. Accuraatheid ........................................................................................................................ 11 4.2. Screening aan de hand van HPV-testing .................................................................................... 37 4.3. Kosteneffectiviteit van anale uitstrijkjes .................................................................................... 37 4.4. Interobserver agreement ............................................................................................................. 39 4.5. Self-collection ............................................................................................................................ 40 5. Discussie............................................................................................................................................ 42 5.1. Accuraatheid............................................................................................................................... 42 5.2. Beperkingen van de huidige literatuur ....................................................................................... 45 5.3. Kosteneffectiviteit, Interobserver agreement, Self-collection .................................................... 46 5.4. Conclusie .................................................................................................................................... 46

1. Abstract Inleiding: Anale kanker is een vrij zeldzame aandoening in de algemene bevolking, maar komt heel wat frequenter voor bij een aantal risicogroepen. De voornaamste hiervan is de groep van de HIVpositieve homo- en biseksuele mannen. De laatste decennia werd bij deze populatie een forse toename in de incidentie opgemerkt. Vermoedelijk heeft de HIV-epidemie hier een belangrijke rol in gespeeld. Het is in deze hoogrisicogroep dat screening naar precancereuze letsels interessant kan zijn. Anale kanker vertoont veel gelijkenissen met baarmoederhalskanker. Laatstgenoemde aandoening is sinds de introductie van screening door middel van uitstrijkjes en vroegtijdige behandeling van de precursorletsels significant teruggedrongen. Naar analogie hiermee zou men de toenemende incidentie van het anaal carcinoom in de risicopopulaties kunnen tegengaan door screening aan de hand van anale uitstrijkjes. In de literatuur is ondertussen al heel wat onderzoek gedaan naar de accuraatheid van anale cytologie. Materiaal en methodes: Een groot deel van de artikels werd gevonden via Pubmed. Er werd gezocht naar artikels in verband met de accuraatheid van anale cytologie, HPV-testing, kosteneffectiviteit van screening, „self-collection‟ en „interobserver agreement‟. Uit de referenties van deze studies werden een aantal andere artikels gehaald. Tenslotte werden nog een aantal publicaties aangeraden door de promotor. Resultaten: De meeste auteurs laten zich eerder gunstig uit over de accuraatheid van anale cytologie. Op één uitzondering na lagen de bevindingen in dezelfde lijn. De sensitiviteit varieerde tussen de 60 en de 98 procent, een matig tot zeer goed resultaat. Belangrijk is dat dit vergelijkbaar is met de sensitiviteit van cervicale cytologie. De sensitiviteit was beter bij HIV-positieve patiënten. De specificiteit lag tussen de 30 en de 60 procent. Een aantal minder positieve stemmen mogen echter ook niet uit het oog verloren worden. Verder onderzoek is absoluut aangeraden. HPV-testing wordt best aangewend in combinatie met cytologie. Deze techniek kan van nut zijn ter uitsluiting van dysplasie bij HIV-negatieven en bij ASCUS. Over de kosteneffectiviteit van cytologie zijn de meningen verdeeld. Het afnemen van uitstrijkjes door de patiënt zelf („self-collection‟) lijkt minder interessant. Discussie: We kunnen voorzichtig positief zijn over screening aan de hand van het anale uitstrijkje. Het is een eenvoudige strategie die regelmatig herhaald kan worden. Het belang van follow-up door middel van herhalingsuitstrijkjes om de één tot twee jaar werd meermaals aangehaald. Screening is geen eenmalig proces. Een ander punt dat wel vaker werd opgemerkt is de slechte correlatie tussen cytologie en histologie wat betreft de ernst en gradering. Elke graad van dysplasie moet dan ook gevolgd worden door anoscopie en biopsie. De huidige guidelines raden screening nog niet aan, maar in bepaalde centra wordt reeds lange tijd gescreend. De beschikbare literatuur kent een aantal beperkingen: er is een gebrek aan gerandomiseerde studies, het onderzoek naar de behandeling van dysplasie is beperkt, de natuurlijke progressie van anale 1

dysplasie naar anale kanker is nog niet volledig opgehelderd, er is weinig follow-up en er is geen evidentie dat screening de overleving bevordert. Verder onderzoek blijft dan ook broodnodig.

2. Inleiding 2.1. Epidemiologie van anale kanker Anale kanker is verantwoordelijk voor minder dan twee procent van de digestieve tumoren in de Verenigde Staten [1]. In België rapporteert het Nationaal Kankerregister voor 2005 een incidentiecijfer van 1,4 per 100.000 vrouwen per jaar en 1,0 per 100.000 mannen per jaar [2]. Het is met andere woorden een vrij zeldzame aandoening in de algemene bevolking, die voornamelijk voorkomt bij twee risicogroepen: jonge mannen (vaak homo- of biseksueel en HIV-positief) en oudere vrouwen [1]. Vooral eerstgenoemde groep is sterk at risk en verantwoordelijk voor een toename in het voorkomen van deze ziekte. Voor de opkomst van de HIV-epidemie was de incidentie bij homo- of biseksuele mannen (MSM, „men who have sex with men‟) van anale kanker naar schatting 35 per 100.000 per jaar [3]. Dit cijfer is vergelijkbaar met de incidentie van cervixcarcinoom bij vrouwen voor de wijdverspreide

implementatie

van

de

screeningsprogramma‟s

door

middel

van

baarmoederhalsuitstrijkjes [4]. Sindsdien wordt bij HIV-positieve MSM een incidentie van anale kanker

van

92

tot

144

per

100.000

vastgesteld

[5,6].

In het verleden meende men dat het carcinoom van het anaal kanaal veroorzaakt werd door een chronische lokale inflammatie van het perianaal gebied en behandelde men de aandoening door middel van een abdominoperineale resectie, waardoor een permanente colostomie noodzakelijk was. Ondertussen is het duidelijk geworden dat de ontwikkeling van anale kanker vooral geassocieerd is met infectie door het Humaan Papillomavirus, gewoonlijk opgelopen via seksuele transmissie. In de meerderheid der gevallen kan de aandoening behandeld worden door gelijktijdige chemo- en radiotherapie, zonder noodzaak van invaliderende chirurgie [1]. 2.2. Anatomie, histologie en presentatie De anus kan ingedeeld worden in enerzijds het anaal kanaal, dat met mucosa afgelijnd is, en anderzijds de meer distaal gelegen anale margo, die bedekt is met epiderm of huidepitheel. De carcinomen die ontstaan uit deze laatste zone worden beschouwd als huidkankers en meestal behandeld door middel van lokale excisie. Voor dit overzicht zijn enkel de carcinomen van het anaal kanaal van belang. Het anaal kanaal wordt in twee gedeeld door de linea dentata of linea pectinea. Distaal van deze met het blote oog zichtbare grens vindt men plaveiselepitheel, proximaal transitioneel epitheel dat de overgang vormt naar het cylindrisch epitheel van de proximale anus en de rectale glandulaire mucosa. Het anaal kanaal bevat met andere woorden drie types slijmvlies. Dit onderscheid is van groot belang voor de aard van de tumoren die in het anaal kanaal kunnen ontstaan. 2

Afhankelijk van de locatie van ontstaan ter hoogte van het anaal kanaal verschilt de histologie van het carcinoom. Tumoren van de anus die distaal van de linea dentata ontstaan, zijn gewoonlijk gekeratiniseerde squameuze-celcarcinomen (SCC, ook epidermoïd carcinoom genoemd, het meest frequente type), terwijl zij die verschijnen boven de linea vaak niet-gekeratiniseerde SCC‟s (ook transitioneel carcinoom genoemd) zijn. Qua biologie en prognose zijn de gekeratiniseerde en nietgekeratiniseerde types gelijkaardig. Daarnaast worden boven de linea dentata ook adenocarcinomen van het anaal kanaal waargenomen, die zich als rectale kanker gedragen en ook zo behandeld worden. Ook voor de lymfedrainage is de locatie boven of onder de linea pectinea essentieel. Proximaal gebeurt de drainage naar de perirectale en paravertebrale lymfeknopen, net als bij het rectaal adenocarcinoom. Distaal gebeurt dit langs de inguinale en femorale nodules. Een inguinale adenopathie zonder directe verklaring moet dan ook steeds aan anale kanker doen denken. De grootte van de tumor is de belangrijkste prognostische factor voor patiënten met kanker van het anaal kanaal. Beweeglijke letsels van kleiner dan 2 cm kunnen curatief behandeld worden in ongeveer 80 procent van de gevallen, terwijl dit voor tumoren van 5 cm of meer minder dan 50 procent is. De kans op lymfekliermetastasen is eveneens direct gerelateerd met de grootte van het gezwel. Anaal bloedverlies is het meest frequent presenterende symptoom, optredend bij 45 procent van de patiënten. Deze klacht wordt vaak onterecht toegeschreven aan de aanwezigheid van hemorrhoïden. 30 procent van de patiënten klaagt over anale pijn of de sensatie van een anale massa. 20 procent gewaagt van geen enkel symptoom. Een voorgeschiedenis van anorectale wratten (condylomen) is aanwezig bij ongeveer 50 procent van de homoseksuele mannen met anale kanker, en bij 20 procent van de vrouwen en heteroseksuele mannen [1]. 2.3. Epidemiologische associaties In de literatuur zijn een groot aantal factoren beschreven die, met wisselende evidentie, geassocieerd zijn met anale kanker. Deze associatie lijkt het sterkst te zijn voor het Humaan Papillomavirus (aanwezig in 88% van de gevallen), bepaalde vormen van seksueel gedrag en immunodeficiëntie [1]. Dit laatste verklaart ook de opvallende toename in frequentie van de aandoening bij HIV-positieve homo- en biseksuele mannen, dé risicogroep bij uitstek. Het is dan ook deze groep die in de eerste plaats in aanmerking zou komen voor screening. Sterke Evidentie [1] - Humaan Papillomavirus (HPV) en anogenitale wratten - Voorgeschiedenis van passief anaal seksueel contact - Voorgeschiedenis van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA) 3

- Meer dan 10 seksuele partners - Voorgeschiedenis van cervicale, vulvaire of vaginale kanker - Immunosuppressie na orgaantransplantatie - HIV-infectie Matige Evidentie [1] - Langdurig gebruik van corticosteroïden - Roken van sigaretten Zwakke Evidentie - Ziekte van Crohn, fistuliserende vorm [7] - Sinus pilonidalis, hydradenitis suppurativa, ziekte van Paget (anecdotaal) [1] Onderzoek heeft uitgewezen dat er, net als bij cervicale, vulvaire en vaginale kanker, een duidelijk causaal verband bestaat tussen HPV en anale kanker. Het anaal carcinoom kan beschouwd worden als een seksueel overdraagbare aandoening, die gerelateerd is met de ontwikkeling van anale condylomen en infectie met de oncogene HPV-subtypes 16 en 18 [1,8]. 2.4. Het Humaan Papillomavirus 2.4.1. Algemeen Papillomavirussen zijn dubbelstrengige DNA-virussen die huidpapilloma‟s of wratten veroorzaken. Er zijn 70 verschillende humane types die soortspecifiek zijn en dus verschillen van de dierlijke types. De HPV‟s zijn helemaal aangepast aan de menselijke huid en mucosae, waardoor ze meestal weinig of geen ziekte veroorzaken. Afhankelijk van het type zullen zij zich manifesteren op bepaalde plaatsen op het lichaam: *zo‟n 25 types, waaronder HPV 6, 11, 16 en 18, kunnen de anogenitale regio infecteren en worden door seksueel contact overgedragen. *HPV 1 en 4 veroorzaken plantaire wratten. *HPV 2,3 en 10 veroorzaken wratten op knieën en vingers. In 80 procent van de gevallen geeft de infectie geen klachten. Wel kan een persoon die besmet is zonder symptomen te vertonen de infectie doorgeven aan iemand anders. De meeste infecties verdwijnen spontaan. Er bestaat dan ook geen behandeling voor een HPV-infectie op zich.

4

Bij de HPV-types die kanker kunnen veroorzaken, maakt men een onderscheid tussen hoog- en laagrisico types. Twaalf types worden als high risk types (met andere woorden kankerverwekkend) bestempeld (HPV type 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) en zes types als waarschijnlijk kankerverwekkend (HPV type 26, 53, 66, 68, 73 en 82). Samen zijn al deze types verantwoordelijk voor meer dan 90 procent van de baarmoederhalskankers. HPV 16 en HPV 18 worden teruggevonden in meer dan 70 procent van de baarmoederhalskankers. HPV 16 wordt ook in verband gebracht met kanker van de vagina, vulva, anus, penis en sommige mond- en keelkankers. Deze carcinomen zijn echter veel zeldzamer. De gevoeligheid van de baarmoederhals voor HPV-infecties wordt verklaard door de specifieke overgang tussen de plaveiselcellen in het slijmvlies op de buitenzijde (vaginale zijde) van de baarmoedermond en de cilindercellen in het slijmvlies aan de binnenzijde van de baarmoeder(mond). Hetzelfde is het geval voor de overgangszone van het anaal kanaal [1,9,10]. HPV is uiterst besmettelijk. Huidcontact is al voldoende om besmetting tot stand te brengen. Een belangrijk deel van de infecties wordt via een extragenitale route (waaronder hand en mond) overgebracht. Ook zonder penetratie kan men dus besmet worden. De kans dat men wordt besmet bij een seksueel contact wordt op 65% geschat. Anale seks levert voor de ontvangende partner een bijzonder hoog risico op, vooral als het een man betreft. De enige afdoende maatregel om niet besmet te worden is afzien van elk contact met de aangedane lichaamsdelen. Onderzoek geeft aan dat de overdracht van HPV sterk vermindert door altijd condooms te gebruiken bij seksueel contact, maar de overdracht kan hierdoor niet met zekerheid worden voorkomen. Mannen en vrouwen met wisselende partners (van een ander of hetzelfde geslacht) of van wie de partner wisselende partners heeft, lopen een verhoogd risico op besmetting met HPV. Het Humaan Papillomavirus is de virulente kiem die wereldwijd het meest seksueel overgedragen wordt. Zoals eerder vermeld, bestaan verschillende types HPV. Deze verschillende types komen geclusterd voor per regio. In West-Afrika bijvoorbeeld, wordt voornamelijk type 45 gezien, alhoewel dit type wereldwijd gezien niet zo frequent voorkomt [10].

Precieze cijfers over de epidemiologie van HPV zijn niet bekend, en kunnen niet vergeleken worden tussen verschillende landen, aangezien er geen standaard detectiemanier is. De hoogste prevalentie van HPV-infecties ziet men volgens de Hoge Gezondheidsraad (2007) in de leeftijdsgroep 15- tot 25-jarigen [11].

5

2.4.2. HPV en baarmoederhalskanker Het is duidelijk dat er een verband bestaat tussen een HPV-infectie en het ontwikkelen van baarmoederhalskanker (BMHK). Bij meer dan 99 procent van de baarmoederhalskankers kan HPV aangetoond worden. Omgekeerd is de relatie minder duidelijk. Niet alle HPV-infecties evolueren naar baarmoederhalskanker. Slechts 1 tot 5 procent van de vrouwen die geïnfecteerd zijn met HPV, zullen baarmoederhalskanker ontwikkelen. Belangrijk om hierbij op te merken is dat er zo‟n 10 jaar tijd zit tussen de HPV-infectie en het optreden van BMHK. Gedurende deze 10 jaar is er een evolutie, met een voorstadium van BMHK: cervicale dysplasie. Het is dus mogelijk om op tijd in te grijpen, door het herkennen van dit premaligne voorstadium [9,10].

Baarmoederhalskanker is bij vrouwen na borstkanker de belangrijkste vorm van kanker. Wereldwijd zijn er zo‟n 400.000 nieuwe gevallen per jaar. In België en andere westerse landen is deze incidentie reeds gedaald, voornamelijk door vroegtijdige screening met behulp van een eenvoudige test: het uitstrijkje. In Vlaanderen zijn er per jaar ongeveer 400 nieuwe gevallen van BMHK en zo‟n 100 overlijdens ten gevolge van deze kanker. Volgens de cijfers van het Vlaams Agentschap voor Zorg en Gezondheid is de mortaliteitsincidentieratio 31.2 %. Dit wil zeggen dat 31.2 % van de vrouwen met BMHK hieraan zal overlijden. De 5-jaarsoverleving (onderzocht in de periode 1997-2001) met de ziekte is volgens eerdergenoemde bron 68,4 procent. Anders gezegd zullen, wanneer de situatie in ons land hetzelfde blijft, ongeveer 1 op 100 vrouwen in hun leven BMHK oplopen, waarbij ongeveer 1/4 à 1/3 van hen hieraan zal sterven. We kunnen uit deze cijfers dus besluiten dat BMHK een frequent optredende ziekte is, met relatief hoge mortaliteitscijfers [11].

Er zijn 3 stappen in het groeiproces van het Humaan Papillomavirus: HPV-infectie, progressie naar hooggradige pre-invasieve letsels en invasie [12]. Wanneer het virus een mitotisch actieve epitheelcel infecteert, wordt gesproken van een latente infectie. Deze veroorzaakt geen afwijkingen en kan enkel gedetecteerd worden via moleculaire technieken. Een latente infectie kan evolueren naar een productieve HPV-infectie met cytologische en histologische veranderingen. Dit is zichtbaar onder de vorm van anogenitale condylomen en/of laaggradige intraepitheliale neoplasie op histologie (IN) of laaggradige squameuze intraepitheliale letsels (low-grade squamous intraepithelial lesions, LSIL) op cytologie. Screening via een uitstrijkje heeft pas zin vanaf dit stadium. De meeste LSIL‟s genezen spontaan, vooral bij vrouwen jonger dan 35. In een minderheid van de gevallen vindt echter progressie naar hooggradige precancereuze letsels plaats (high-grade squamous intraepithelial lesions of HSIL op cytologie, hooggradige intraepitheliale neoplasie op histologie). Deze fase hoeft niet noodzakelijk voorafgegaan te worden door een 6

productieve infectie. In dit stadium wordt het virus niet langer geklaard en blijft de infectie aanwezig. Dit gebeurt vaker bij virussen van de intermediaire of hoogrisico groepen. Persisterende infectie met hoogrisico-HPV is met andere woorden de grootste risicofactor op het ontwikkelen van kanker. Indien onbehandeld kunnen cervicale of anale hooggradige intraepitheliale letsels immers ontaarden tot invasieve carcinomen. Terwijl de progressiegraad van hooggradige CIN gedurende jaren van onderzoek is gedocumenteerd, is de graad van progressie van anale neoplasie tot invasieve ziekte nog niet opgehelderd. Progressie naar invasieve kanker is zeldzaam. Of een individueel hooggradig precursorletsel zal persisteren, verdwijnen of evolueren naar een carcinoom kan echter niet voorspeld worden, noch voor de cervix, noch voor de anus [12,13,14]. 2.4.3. HPV-vaccin Aangezien er momenteel geen behandeling bestaat voor HPV-infectie, is preventie aan de hand van een vaccin de beste methode om HPV-gerelateerde aandoeningen als baarmoederhalskanker te voorkomen. Gardasil, het quadrivalente vaccin, biedt bij vrouwen van 9 tot en met 26 jaar een goede bescherming tegen HPV type 6/11/16/18-gerelateerde cervicale, vaginale en vulvaire precancereuze letsels. Tevens is het vaccin bij vrouwen van deze leeftijdscategorie werkzaam tegen genitale condylomen geassocieerd met dezelfde HPV-types. In de gerandomiseerde gecontroleerde FUTURE I- en IIstudies is er sprake van een effectiviteit van 98 tot 100% bij vrouwen die niet blootgesteld zijn aan het virus. Bij een populatie van vrouwen die reeds blootgesteld zijn aan HPV is de werkzaamheid heel wat minder [15,16]. Het is dan ook interessanter om meisjes te vaccineren vooraleer ze met het virus in contact kunnen komen, met andere woorden voor het eerste seksueel contact. Maximale effectiviteit wordt bekomen bij vaccinatie op de leeftijd van 9 tot 13 jaar. Het bivalente vaccin, Cervarix, beschermt tegen HPV 16/18-gerelateerde aandoeningen. In de gerandomiseerde PATRICIA-studie werd een effectiviteit van 98% gevonden wat betreft HPV type 16 en 18 en mogelijke kruisbescherming tegen types 31, 33 en 45 [17]. Er zijn nog geen vergelijkende studies

tussen

het

quadrivalente

en

het

bivalente

vaccin

[18].

Beide vaccins geven zelden bijwerkingen en hebben dan ook een zeer veilig profiel. Over de werkingsduur zijn er nog vraagtekens. Screening behoudt momenteel dan ook zeker nog zijn plaats in de preventie van baarmoederhalskanker. Over de rol van vaccinatie bij mannen en in de preventie van anale kanker is er heel wat minder onderzoek [9,19]. 2.4.4. Relatie anale kanker - baarmoederhalskanker Er bestaan veel biologische gelijkenissen tussen anale en cervicale kanker, onder andere de gelijkaardige histopathologie, het ontstaan ter hoogte van een transformatiezone, de evolutie uit 7

precursorletsels en de associatie met infectie door het Humaan Papillomavirus [4,20]. Gezien hun vergelijkbare histopathologische kenmerken is de nomenclatuur van anale dysplasie gebaseerd op deze die gebruikt wordt voor cervicale letsels. Anale intraepitheliale neoplasie (AIN) wordt ingedeeld in drie graden op basis van de uitgebreidheid van de dysplastische cellen: AIN I beschrijft aanwezigheid in het basale één derde van het epitheel, AIN II in de basale en het middelste één derde en AIN III over de volledige dikte van het epitheel. AIN I komt overeen met LSIL, AIN II en III met HSIL [20]. Het is de relatie tussen baarmoederhals- en anale kanker, samen met de associatie van beide met seksuele activiteit en de reeds bekende link tussen HPV en cervixcarcinoom, die tot het vermoeden leidde dat anale kanker wel eens veroorzaakt zou kunnen worden door HPV. Net zoals HPV-infectie cervicale intraepitheliale neoplasie kan veroorzaken, kan het aan de basis liggen van anale intraepitheliale neoplasie. De neoplasie kan evolueren van laag- naar hooggradig en mogelijk verder naar SCC [1]. 2.5. Diagnose Helaas wordt de diagnose vaak laattijdig gesteld. Vroege, kleine kankers worden soms toevallig gediagnosticeerd bij consultatie voor vage anale klachten. De symptomatologie is atypisch: bloedverlies, anale pijn, anale jeuk, valse stoelgangsdrang, anale afscheiding of faecale incontinentie. Het gebeurt dat de patiënt consulteert omwille van een belangrijke anale massa of een prolaberend gevoel

bij

de

defaecatie.

Een goede anamnese over symptomen en voorbeschikkende factoren is noodzakelijk. Bij het klinisch onderzoek kan men verschillende manifestaties aantreffen: een proliferatieve tumor, een ulceratie, infiltratie of induratie van de anale margo en het anaal kanaal. Inguinale klieren zijn soms aanwezig op het

ogenblik

van

diagnose.

De zekerheidsdiagnose wordt steeds gesteld door biopsie en histologisch onderzoek. Voor verdere stagering zijn echo-endoscopie, CT-scan en MRI beschikbaar. Wat betreft de detectie van metastasering worden in elk geval CT thorax, abdomen en klein bekken aangraden. MRI is het voorkeursonderzoek voor locoregionale stagering [21]. 2.6. Behandeling 2.6.1. Heelkunde In het verleden was heelkunde, onder de vorm van een abdominoperineale resectie, de voorkeursbehandeling voor anale kanker. Het is een radicale operatie die de verwijdering van het anorectum inhoudt, waardoor een permanent colostoma genoodzaakt wordt. De 5-jaarsoverleving na deze

ingreep

ligt

tussen

de

40

en

de

70

procent

[1].

8

Ondertussen is chirurgie achterhaald als de eerste keuze, ten voordele van de behandelingsvormen die hierna besproken worden. 2.6.2. Primaire Radiotherapie Bij het aanwenden van radiotherapie als enige behandelingsmodaliteit, in de vorm van hetzij externe radiotherapie, hetzij brachytherapie (het inplanten van radioactieve zaadjes in de tumor), ligt het percentage van genezing tussen de 70 en de 90 procent. Indien er echter sprake is van uitbreiding naar de lymfeknopen of een tumorgrootte van meer dan 5 cm is dit slechts 50 procent. Over de optimale dosering bestaat discussie. Retrospectieve studies hebben gesuggereerd dat de dosis een significante prognostische factor is, waarbij permanente eradicatie van de primaire tumor frequenter is bij patiënten die ten minste 54 Gy externe radiotherapie ontvangen dan bij zij die het met een

beperktere

dosis

moeten

doen.

Late neveneffecten van deze behandelingsmodaliteit, zoals anale ulceraties, stenose en necrose, kunnen leiden tot de noodzaak tot een colostoma (6 tot 12 procent van de patiënten) en de kans hierop is afhankelijk van de dosering [1]. 2.6.3. Combinatietherapie (chemo + radio) Het is al lange tijd bekend dat de concomitante toediening van fluoropyrimidines het therapeutisch effect van radiatie versterkt. Vanaf de vroege jaren 1970 is dan ook onderzoek gedaan naar de administratie van fluorouracil gecombineerd met een intermediaire dosis (30 Gy) radiotherapie. Het werd al snel duidelijk dat dit mogelijk een manier was om anale kanker te genezen zonder dat een permanent colostoma nodig was [1]. Gecontroleerde gerandomiseerde studies hebben uitgewezen dat deze combinatietherapie resulteert in een betere lokale eradicatie, een lagere recidiefgraad en minder kans op een colostoma dan radiotherapie alleen. De overleving was echter niet significant verschillend, wat demonstreert dat na het falen van de behandeling nog steeds genezing kan bekomen worden door middel van een abdominoperineale resectie. Toevoeging van mitomycine verbetert de resultaten. De huidige standaardtherapie is dan ook de concomitante toediening van externe radiotherapie en chemotherapie met fluorouracil en mitomycine. Volgens bepaalde bronnen zou de vervanging van mitomycine door cisplatinum voor nog betere resultaten zorgen op vlak van effectiviteit en bijwerkingen [22,23,24,25]. 2.6.4. Behandeling van persisterende ziekte en recidief Voor deze patiënten blijft de abdominoperineale resectie de voorkeurstherapie. Bij het falen van combinatietherapie kan heelkunde nog genezing brengen in ongeveer 50 procent van de gevallen. Een extra dosis radiatie kan, in combinatie met de concomitante administratie van cisplatinum, een alternatief zijn voor chirurgie bij patiënten die heelkunde weigeren bij recidief [1].

9

3. Materiaal en methodes Het merendeel van de artikels werd gevonden via Pubmed. Wat betreft de accuraatheid van anale cytologie werd gewerkt met volgende zoektermen: „anal cytology accuracy‟, „anal pap smear accuracy‟, „anal cancer screening‟, „anal carcinoma screening‟ en „anal intraepithelial neoplasia screening‟. Hieruit werden een twaalftal artikels gehaald die de accuraatheid van cytologie bepaalden aan de hand van vergelijking met een gouden standaard, histologie na anoscopie. Uit de referenties van deze publicaties werden dan weer tientallen andere artikels weerhouden. Op dezelfde manier werd op Pubmed gezocht naar enkele gerelateerde onderwerpen. Voor HPVtesting werd gebruikgemaakt van de zoektermen „anal HPV testing‟, „anal Human Papillomavirus detection‟ en „anal HPV DNA‟. Drie studies werden uiteindelijk weerhouden. Wat betreft kosteneffectiviteit werden met de term „anal screening cost-effectiveness‟ eveneens drie artikels gevonden. Over de onderwerpen „self-collection‟ en „interobserver agreement‟ werden een viertal studies gevonden in de referenties van andere artikels. Een aanvullende zoekopdracht op Pubmed leverde weinig op. Daarnaast werden door de promotor een aantal artikels aangegeven in verband met het anaal carcinoom aan die van nut konden zijn voor deze scriptie. Deze werden voornamelijk in de inleiding verwerkt. In de referenties werden opnieuw een aantal andere studies gevonden.

4. Resultaten 4.1. Accuraatheid van screening aan de hand van anale cytologie 4.1.1. Achtergrond De laatste decennia heeft er een sterke afname plaatsgevonden van de incidentie van baarmoederhalskanker. Sommige bronnen spreken van een daling van 40 tot 50 per 100.000 tot 10 per 100.000 vrouwen per jaar [26]. Men meent dat dit in grote mate te danken is aan de detectie van hooggradige cervicale intraepitheliale neoplastische letsels (CIN, precursoren van cervixkanker) door middel van routine cytologische screening, de zogenaamde uitstrijkjes. Sinds het opstarten van screeningsprogramma‟s en het vroegtijdig behandelen van precancereuze letsels in de westerse wereld is

het

aantal

nieuwe

gevallen

van

cervixcarcinoom

inderdaad

sterk

verminderd.

Gezien de gelijkenissen tussen anale en cervicale kanker bestaat al geruime tijd de gedachte dat het niet oninteressant zou zijn om naar analogie hiermee een vergelijkbare screening in te stellen bij bepaalde risicogroepen om ook de incidentie van anale kanker terug te dringen [27].

10

Vooraleer een dergelijk anaal screeningsprogramma geïmplementeerd kan worden, dient eerst nagegaan te worden of de anale uitstrijkjes voldoende accuraat zijn voor de detectie van de anale precursorletsels (AIN of anale intraepitheliale neoplasie). Belangrijk is dat de accuraatheid in dezelfde lijn ligt als deze van cervicale cytologie. Daarnaast mag ook de kosteneffectiviteit van een eventueel programma

niet

uit

het

oog

verloren

worden.

De sensitiviteit, specificiteit en andere determinanten van accuraatheid van anale cytologie werden steevast geschat door de vergelijking met een gouden standaard: histologie na biopsie, bekomen na high resolution anoscopy (HRA). Het anaal uitstrijkje wordt best uitgevoerd met de patiënt in een linkslaterale of dorsale houding. Een knie-elleboog- of knie-borsthouding is ook een mogelijkheid, maar weinig comfortabel voor de patiënt. Indien mogelijk is er geen passief anaal seksueel contact en is er geen gebruik van zetpillen of lavementen in de 24 uur voor het onderzoek om te vermijden dat onvoldoende cellulair materiaal verzameld kan worden. Een uitstrijkje wordt genomen door de introductie van een borsteltje bevochtigd met een natriumchlorideoplossing in het anaal kanaal. De borstel wordt binnengebracht tot een weerstand gevoeld wordt, een drietal cm in het anaal kanaal. Vervolgens wordt de borstel naar buiten gehaald in een spiraalvormige beweging, waarbij drie maal in wijzerszin 360 graden geroteerd wordt om een maximale cellulaire hoeveelheid mee te krijgen. Het specimen wordt dan ofwel uitgesmeerd op een dekglaasje, de conventionele collectiemethode, ofwel in een vloeistof gebracht. Sommige bronnen claimen dat collectie in een vloeibaar medium superieure resultaten geeft, andere beweren dat er geen significant verschil is [20]. Bij de conventionele methode zou er meer faecale contaminatie zijn, meer inflammatie, meer kans op een overdreven aantal bacteriën, een mindere bewaring en meer artefacten [28]. De gouden standaard van de diagnose van anale dysplasie is echter histologie na anoscopie en biopsie. Hierbij wordt eerst een compres, bevochtigd met 3% azijnzuur, in het anaal kanaal binnengebracht en er minstens 1 minuut gelaten om eventuele letsels beter in beeld te brengen. Onder invloed van het azijnzuur krijgen deze letsels immers een witte kleur ten gevolge van een zwelling van het dysplastisch epitheel door een verschil in eiwitsamenstelling. Vervolgens wordt een anoscoop ingebracht, bij voorkeur een met hoge resolutie (high resolution anoscopy, HRA). Met behulp van een colposcoop wordt het kanaal dan vergroot en gevisualiseerd. Eventueel worden biopsies genomen van abnormale zones die dan gefixeerd worden met 10% formaline [20]. Wel moet opgemerkt worden dat HRA in de praktijk momenteel slechts beperkt beschikbaar is en dat anoscopie in de realiteit meestal nog gebeurt met een klassieke anoscoop. 4.1.2. Accuraatheid 4.1.2.1. Palefsky et al

11

Eén van de eerste grote onderzoeken naar de accuraatheid van anale kankerscreening gebeurde door Palefsky en collega’s in 1997. De auteurs bepaalden sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve predictieve waarde van anale cytologie bij HIV-positieve en HIV-negatieve homo- en biseksuele mannen (MSM) met anoscopie en anale biopsie als standaard. Aan de studie nam een cohort van 658 MSM, afkomstig uit San Francisco, deel. Ze werden gerecruteerd uit een onderzoek naar natuurlijke progressie van anale intraepitheliale neoplastische letsels (AIN). De cyto- en histologische specimens werden verkregen zoals eerder vermeld in het onderdeel „Achtergrond‟. Bij de cytologie gebeurde de collectie in een vloeibaar medium. Indien bij anoscopie letsels werden gevisualiseerd, ondergingen de patiënten één of meerdere biopsies, naargelang het aantal zichtbare letsels. Soms werden letsels gezien, maar niet gebiopsieerd omwille van weigering door de patiënt of de aanwezigheid van contraindicaties als de recente inname van acetylsalicylzuur, neutropenie, thrombocytopenie of gelijktijdige bacteriële of virale infectie in of rond de anus. Patiënten met LSIL of HSIL (low-grade of high-grade squamous intraepithelial lesions) bij cyto- of histologie werden om de drie maanden opgevolgd met herhalingscytologie, anoscopie en biopsie van de zichtbare letsels. HIV-positieve personen met normale cytologie en geen afwijkingen bij anoscopie werden om de zes maanden opnieuw onderzocht. Voor HIV-negatieven zonder afwijkingen was dit om

de

twaalf

maanden.

Alle cytologische en histologische specimens werden geanalyseerd door één patholoog, zonder voorkennis van de resultaten van de andere testen. De cytologische specimens werden geclassificeerd door middel van de standaard Bethesdacriteria voor cervicale cytologie (normaal, ASCUS -abnormal squamous cells of unknown significance-, LSIL, HSIL of onvoldoende materiaal). Er werd ook gelet op het al dan niet aanwezig zijn van rectale columnaire cellen. De anale histologie werden geëvalueerd volgens de standaardcriteria voor cervicale histopathologie, waarbij de gebruikte categorieën identiek waren aan de cytologische. Indien meer dan één biopsie ingediend werd, werd het resultaat met de hoogste graad van dysplasie aangewend voor analyse. Enkel met interne letsels werd rekening gehouden. Externe letsels werden buiten beschouwing gelaten. Cytologische specimens met onvoldoende cellulair materiaal werden geëxcludeerd, net als insufficiënt histologisch materiaal. Van de 658 MSM die aan de studie deelnamen, waren er 407 (62%) HIV-positief en 251 (38%) HIVnegatief. Drie artsen voerden in totaal 2958 onderzoeken uit op de 658 patiënten, een mediaan van drie onderzoeken per patiënt. Van de 2300 onderzoeken na het eerste bezoek werden 456 onderzoeken uitgesloten uit de analyse, omwille van onvoldoende cellulair materiaal van de cytologische specimens, een tekort aan biopsieweefsel voor diagnose, atypische biopsieën, onderzoeken waarbij letsels werden gezien maar geen biopsieën werden genomen en intervallen tussen de consultaties van

12

minder dan 45 dagen. Op die manier bleven 1844 onderzoeken na het eerste bezoek over voor evaluatie. Gemiddeld lagen er zes maanden tussen de consultaties (mediaan 5 maanden). De prevalentie van anale aantasting was hoger bij de HIV-positieven. Bij de HIV-positieve mannen werden bij het eerste bezoek anale intraepitheliale letsels gevonden in 27 procent van de gevallen, zowel bij cytologisch als bij histologisch onderzoek. Bij de HIV-negatieven was dit respectievelijk 4 en 8 procent. Eerst werden de resultaten van het eerste bezoek geanalyseerd. Inclusie van ASCUS in de „abnormaal‟ categorie verhoogde de sensitiviteit en verlaagde de specificiteit van anale cytologie, aangezien de definitie van een positieve test ruimer werd. Bij de HIV-positieve patiënten was de sensitiviteit van anale cytologie voor de detectie van anale intraepitheliale letsels 69 procent indien ASCUS erbij genomen werd en 46 indien ASCUS uitgesloten werd. De specificiteit was 59 procent mét en 81 procent zonder. Voor de HIV-negatieven lag de sensitiviteit een stuk lager. Met ASCUS erbij werd een waarde van 47 procent bekomen, zonder was dit slechts 26 procent. De specificiteit was echter beter dan bij de HIV-positieve MSM: 92 procent met en 98 procent zonder ASCUS. Vervolgens evalueerden de auteurs de onderzoeken die op de eerste consultatie volgden. Hierbij werd de sensitiviteit van anale cytologie bij de HIV-positieven 81 procent indien ASCUS geïncludeerd werd, en 56 indien niet. De specificiteit was respectievelijk 63 en 81 procent. Het valt op dat in vergelijking met het eerste bezoek de sensitiviteit gestegen is, terwijl de specificiteit ongeveer gelijk blijft. Bij de HIV-negatieven bekwam men een sensitiviteit van 50 procent met en 27 procent zonder ASCUS en een specificiteit van 92 procent met en 98 procent zonder. Bij de HIV-negatieve patiënten waren deze waarden met andere woorden niet echt veranderd bij herhaalde bezoeken. Bij de HIVpositieve deelnemers was dit wel het geval. De positieve predictieve waarde van abnormale anale cytologie voor de detectie van intraepitheliale letsels was gelijkaardig bij HIV-positieve (38 procent) en -negatieve (35 procent) patiënten. De PPV steeg significant wanneer ASCUS uitgesloten werd uit de „abnormaal‟ categorie: respectievelijk 46 en 56 procent. De negatieve voorspellende waarde was wat hoger bij de HIV-negatieven: 94 procent zonder en 95 procent met ASCUS versus 80 procent zonder en 84 procent met ASCUS.

Tijdens de follow-up van het cohort werd bij zowel de HIV-positieve als de HIV-negatieve mannen ontstaan en progressie van anale letsels opgemerkt. Om na te gaan wat het effect van een hogere prevalentie op de accuraatheid van anale cytologie was, werden sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV bepaald bij de patiënten die na twee jaar nog steeds deelnamen aan de studie. 376 deelnemers bleven over, waarvan 210 (56 procent) HIV-positief en 166 (44 procent) HIV-negatief. Na twee jaar was de prevalentie van histologisch bewezen AIN opmerkelijk hoger bij de HIV-positieven (50 procent), terwijl ze bij de HIV-negatieven slechts minimaal gestegen was in vergelijking met twee jaar 13

eerder (12 procent). De PPV van cytologie bij de HIV-positieve patiënten was na twee jaar gestegen tot 70 procent met en 78 procent zonder ASCUS. De NPV was 79 procent met en 70 procent zonder. Bij de HIV-negatieven was de PPV respectievelijk 43 procent met en 50 procent zonder, de NPV 92 en 90 procent. De PPV was bij de HIV-positieven duidelijk toegenomen in associatie met de hogere prevalentie. Bij de HIV-negatieven was er weinig verandering, wat overeenkomt met de relatief constante prevalentie. Bij de cytologie van de cervix wordt een specimen maar als adequaat beschouwd indien endocervicale columnaire cellen aanwezig zijn. Ook bij de interpretatie van anale cytologie wordt gekeken naar de aanwezigheid van rectale columnaire cellen. Deze cellen geven aan dat het uitstrijkje cellen bevat van en voorbij de anorectale transformatiezone. Uit de resultaten van de studie bleek echter dat het uitsluiten van die specimens die geen columnaire cellen bevatten weinig effect had op de accuraatheid van

de

cytologie.

Tot slot werd de correlatie onderzocht tussen de graad van ziekte bij cyto- en histologie. De auteurs kwamen tot de conclusie dat een niet te onderschatten aantal gevallen van HSIL gemist zou geweest zijn, mochten de artsen enkel op de resultaten van cytologie vertrouwd hebben. Van de 147 door histologie bewezen gevallen van HSIL bij de HIV-positieve patiënten met abnormale cytologie (inclusief ASCUS) werd slechts 27 procent als HSIL geclassificeerd bij cytologie. Bij de HIVnegatieven was dit slechts 18 procent. 20 procent van de histologisch bewezen afwijkende specimens die bij cytologie LSIL gaven, bleek bij histologie HSIL te zijn. Samengevat kan gesteld worden dat bij HIV-positieve MSM de sensitiviteit van anale cytologie voor de detectie van anale aantasting vergelijkbaar was met die van cervicale cytologie wanneer ASCUS geïncludeerd werd in de „abnormale‟ categorie. De sensitiviteit lag duidelijk lager bij de HIVnegatieve patiënten. De reden hiervan is onduidelijk. Mogelijk is dit het gevolg van de aanwezigheid van grotere, meer verspreide letsels bij HIV-positieve patiënten, wat cytologische detectie eenvoudiger maakt. Dat kan ook een verklaring zijn voor de hogere sensitiviteit bij herhaaldelijke uitstrijkjes. Door de toenemende immunosuppressie bij een groot deel van deze patiënten worden de anale letsels naar alle waarschijnlijkheid groter met de tijd. Bij de HIV-negatieven is er op dat vlak minder verandering, wat zich uit in een vrij constante sensitiviteit. De accuraatheid van cytologie wat betreft de ernst van aantasting (de gradering) was onvoldoende. De auteurs raden anoscopie en biopsie aan telkens wanneer de cytologie abnormaal is. Histologie is de voorkeursmethode om de graad van AIN te bepalen. De positieve predictieve waarde was hoog bij de HIV-positieven, een populatie met een hoge prevalentie van de ziekte. Zowel bij HIV-positieve als HIV-negatieve patiënten is herhaaldelijke screening met uistrijkjes noodzakelijk om anale ziekte uit te sluiten. De accuraatheid van cytologie werd niet beïnvloed door de aan- of afwezigheid van rectale columnaire cellen. Gezien de hogere sensitiviteit bij inclusie werd aangeraden om de ASCUS-specimens als abnormaal te beschouwen. 14

De resultaten onderstrepen ook het belang van follow-up bij abnormale cytologie. De accuraatheid steeg immers bij herhaalde uitstrijkjes [29]. 4.2.2.2. Mathews et al In hun studie evalueerden Mathews en collega’s de overeenkomst tussen opeenvolgende cytologische onderzoeken, tussen gelijktijdige cyto- en histologie en tussen HRA en histologie. Dit gebeurde prospectief in een cohort van HIV-positieve patiënten die gescreend werden naar anale dysplasie als onderdeel van hun routinegezondheidszorg. De screeningscriteria waren hierbij een voorgeschiedenis van passief anaal seksueel contact, anogenitale wratten of anale of cervicale wratten. De patiënten werden gescreend aan de hand van een anaal uitstrijkje met conventionele fixatie en HRA, waarbij diegenen met abnormale cytologie (ASCUS of hoger) nog een herhalingsuitstrijkje en een biopsie ondergingen. De overeenkomst werd bepaald aan de hand van de gewogen kappawaarde. Evaluatie gebeurde door één patholoog. Tussen juli 2000 en september 2003 ondergingen 1864 patiënten, waarvan 8,4 procent van het vrouwelijk geslacht, 68,4 procent MSM en 15,4 procent intraveneuze druggebruikers, 2918 anale uitstrijkjes. 642 deelnemers kregen een herhalingsuitstrijkje en bij 154 patiënten gebeurde er gelijktijdige

cytologie

en

histologie.

De gewogen kappawaarde voor overeenkomst tussen twee opeenvolgende uitstrijkjes was 0,36. De kappawaarde voor overeenkomst tussen cytologie en histologie was eveneens 0,36 en voor de correlatie tussen HRA en histologie was dit 0,32. Deze resultaten zijn matig, maar lopen gelijk met hetgeen men bij cervixcytologie ziet [30,31]. De absolute overeenkomst tussen gelijktijdige cytologie en histologie was 74,7 procent. De matige overeenkomst tussen beide technieken wordt gecompenseerd door het feit dat elk abnormaal uitstrijkje, ASCUS of hoger, gevolgd wordt door HRA. De auteurs plaatsen ook vraagtekens bij de waarde van HRA-gerichte biopsie en histologie als gouden standaard bij anale screening. Het viel hen op dat een cytologisch specimen dat als HSIL werd geclassificeerd regelmatig minder ernstig bleek bij histologie. De vraag kan gesteld worden of hier geen hooggradige letsels gemist zijn. Verdere verbetering van de onderzoekstechnieken, zowel cytologie als histologie, is noodzakelijk [32]. 4.2.2.3. Panther et al In een studie van Panther et al met HIV-positieve en -negatieve homo- en biseksuele mannen wordt een minder positief beeld geschetst: de correlatie tussen cytologie en histologie en de sensitiviteit van cytologie zijn relatief laag. In hun onderzoek bepaalden Panther en collega‟s de accuraatheid van de cytologie van anale uitstrijkjes in vergelijking met de histologie bij een populatie van MSM. Daarnaast werd onderzocht of de

HIV-serostatus

impact

heeft

op

de

bevindingen. 15

Klinische en laboratoriumgegevens werden onderzocht van MSM die tijdens de periode van april 1999 tot april 2003 anale uitstrijkjes en HRA met histologisch onderzoek ondergingen in een Bostonse dysplasiekliniek. De patiënten waren gerefereerd vanuit andere ziekenhuizen. Informatie werd verzameld in verband met hun HIV-serostatus, medische voorgeschiedenis, HRA-bevindingen en gepaarde cytologie-histologiebevindingen. Alle patiënten ondergingen bij hun initieel bezoek voor HRA een anaal uitstrijkje, waarna de resultaten van cytologie en histologie (de gouden standaard) werden gepaard. 153 MSM werden weerhouden, waarvan 100 (65%) HIV-positief en 53 of 35% HIV-negatief. De redenen van doorverwijzing naar de dysplasiekliniek waren een abnormaal uitstrijkje bij screening, hooggradige anale intraepitheliale neoplasie bij histologie van heelkundig verwijderde anogenitale condylomen of een voorgeschiedenis van interne en/of externe condylomen. De rest van het cohort werd doorgestuurd omwille van anaal bloedverlies, een voelbare inwendige en/of uitwendige anale massa of screening. Anogenitale symptomen zoals een massa, bloedverlies, jeuk, dyspareunie en veranderingen in het defecatiepatroon waren vaker aanwezig bij de HIV-positieve patiënten dan bij de HIV-negatieve. De gepaarde resultaten van de cyto- en histologie correleerden niet, noch wanneer ze als gedetailleerde graden (normaal, ASCUS, LSIL, HSIL voor cytologie, normaal, AIN I-III, SCC voor histologie) geanalyseerd werden, noch wanneer de dysplasie als laag- of hooggradig gecategoriseerd werd. Meer dan een derde van alle onderzochten met laaggradige dysplasie bij cytologie bleek hooggradige AIN te hebben bij histologisch onderzoek. Dit was het geval voor zowel HIV-positieven als -negatieven. De detectie van hooggradige squameuze intraepitheliale letsels (HSIL) met een anaal uitstrijkje had een sensitiviteit van slechts 47 procent en een specificiteit van 90 procent wanneer getoetst aan histologisch onderzoek als gouden standaard (histologisch equivalent: AIN II-III, SCC). Bij de detectie van laaggradige letsels, LSIL, werd een sensitiviteit bekomen van 68 procent en een specificiteit van 48 procent in vergelijking met de histologie (AIN I). De positieve en negatieve predictieve waarden waren respectievelijk 81 en 65 procent voor HSIL en 59 en 57 procent voor LSIL. 36 procent van de MSM met LSIL en 69 procent met HSIL bij cytologie had hooggradige AIN bij histologie. Van de 153 patiënten werd bij twee een nieuw invasief anaal SCC gediagnosticeerd. Beiden waren positief voor HIV, hadden een voorgeschiedenis van anale condylomen en hadden condylomen op het moment van HRA. Bij beide patiënten gaf de cytologie HSIL aan. In dit cohort was er dus een incidentie van 6 procent histologisch bevestigde anale SCC bij de patiënten met HSIL bij cytologie. Allebei de patiënten waren gerefereerd ten gevolge van significante symptomen. Een substantiële proportie van de patiënten met laaggradige dysplasie bij cytologisch onderzoek bleek hooggradige dysplasie te hebben bij histologie. Er wordt aanbevolen dat abnormale bevindingen van 16

anale uitstrijkjes van welke graad dan ook – laag- of hooggradig – steeds de mogelijkheid van hooggradige dysplasie bij histologisch onderzoek inhouden en dus een indicatie zijn voor histologie. Men concludeert dan ook dat de correlatie tussen cytologie en histologie bij MSM beperkt is. Anale uitstrijkjes zijn, naar de mening van de auteurs, een inaccurate predictor van hooggradige dysplasie, en dit onafhankelijk van de HIV-serostatus. Er wordt wel aangegeven dat de resultaten vergelijkbaar zijn met

cervicale

cyto-

en

histologie.

Een kanttekening die bij deze studie geplaatst kan worden, is dat Panther et al ervoor kozen om onderzoek te doen naar de accuraatheid van de gradering van cytologie en niet zozeer naar de accuraatheid van cytologie zelf. De cyto- en histologische resultaten werden in graden gecatalogeerd en deze graden werden vervolgens met elkaar vergeleken (laaggradige cytologie met laaggradige histologie, hooggradige cytologie met hooggradige histologie). Dit in tegenstelling tot de meeste andere studies over dit onderwerp, waarbij alle graden worden samengenomen en er vervolgens gewoon wordt vergeleken op basis van aan- of afwezigheid van dysplasie (laag- en hooggradige dysplasie samen). Dit is de hoofdverklaring voor de afwijkende bevindingen. In de review van Chiao et al werden alle dysplasiegraden van deze studie samengenomen en werden de resultaten, zoals bij de andere studies, geanalyseerd op de aan- of aanwezigheid van dysplasie. Hier werd, opvallend genoeg, met dezelfde resultaten een sensitiviteit van maar liefst 93 procent en een specificiteit van 33 procent bekomen, wat meer in de lijn van het merendeel van de andere studies ligt [33,34]. 4.2.2.4. Friedlander et al De doelstellingen van de studie van Friedlander et al waren de evaluatie van anorectale cytologie als screeningsmiddel, de vergelijking met anoscopie en histologie en de identificatie van mogelijke zwaktes van cytologie als diagnostisch middel. Er werd gebruikt gemaakt van 78 opeenvolgende specimens van 51 patiënten (waaronder 6 vrouwen), verzameld vanuit de dossiers van de cytologische dienst van een New Yorks ziekenhuis over een periode van 3 jaar. 33 van de 51 patiënten waren HIV-positief. Alle HIV-geïnfecteerde vrouwen hadden een voorgeschiedenis van gynaecologische (cervicale, vulvaire, vaginale) intraepitheliale neoplasie. De 75 ThinPrepspecimens en de 3 conventionele uitstrijkjes werden geprepareerd volgens de

methode

van

Papanicolaou.

Van de 51 patiënten ondergingen er 32 anoscopie, waarvan 5 standaardanoscopie en 27 HRA. De anoscopische indruk werd geclassificeerd als benigne, condyloma (waaronder AIN I) of dysplasie (waaronder AIN II-III). Bij dertig van de 32 patiënten een anorectale biopsie afgenomen. Alle uitstrijkjes werden blind geanalyseerd door een cytopatholoog, die de diagnose stelde en het specimen naging op specifieke cellen. Voor de classificatie werd gebruikgemaakt van de Bethesdaguidelines van 2001 voor cervixcytologie (negatief, ASCUS, LSIL, HSIL, SCC). De 17

histologie werd geclassificeerd als benigne, AIN I-III of SCC. De bevindingen van de cytologie en de anoscopie werden gecorreleerd met die van de histologie. Met de histologie als gouden standaard werd voor de cytologie een sensitiviteit bekomen van 92 procent om de benigne specimens te onderscheiden van de dysplastische of de maligne. De specificiteit

lag

een

stuk

lager:

50

procent.

Van de 32 patiënten die anoscopie ondergingen, had 78 procent abnormale cytologie die correleerde met afwijkende anoscopie (condyloma of dysplasie). Wanneer histologie gebruikt werd als gouden standaard was HRA accurater om de graad van het letsel te voorspellen dan standaardanoscopie. 84 procent van de HRA-evaluaties correleerden exact met de histologische bevindingen. Bij standaardanoscopie was dit slechts 40 procent. Volledige overeenkomst tussen de initiële cytologische diagnose en de cytologische diagnose na revisie kwam voor in 65 procent van de gevallen. De resultaten van deze studie bevestigen eerdere bevindingen [35] dat de detectie van abnormaliteiten effectiever is bij de ThinPrepmethode (vloeibaar medium) dan bij de conventionele uitstrijkjes. Wel moet hierbij opgemerkt worden dat er amper 3 conventionele uitstrijkjes afgenomen werden, tegenover 75 ThinPrepuitstrijkjes. Factoren als faecale contaminatie, inflammatie, een overdreven aantal bacteriën, slechte bewaring en excessieve air-drying artefacten, die bijdragen tot een mindere visualisatie van abnormale cellen in anorectale specimens, zijn gewoonlijk meer prevalent wanneer de conventionele methode gebruikt wordt. Het gebruik van dunlagige, vloeibare preservatiemedia verminderen de aanwezigheid van deze factoren, wat het aantal vals-negatieve diagnoses kan doen afnemen. Een andere bevinding die hier bevestigd wordt, zijn de problemen die anale cytologie heeft met het correct graderen van dysplasie. Zeven histologisch bewezen HSIL-gevallen werden door cytologie onderschat als LSIL. De correlatie tussen cytologie en histologie wat betreft gradering was ook in deze studie niet optimaal. Anoscopie bleek een uiterst gevoelige methode voor de detectie van AIN, HRA in het bijzonder. Voor het bepalen van de graad vertoonde de hoge-resolutieanoscopie een accuraatheid van 84 procent, tegenover 50 procent voor standaardanoscopie. HRA doet het een stuk beter door de toediening van azijnzuur en de visualisatie van de anale mucosa onder vergroting tegenover de het eenvoudigweg in beeld brengen door de standaardanoscoop. HRA is duidelijk superieur

aan

gewone

anoscopie

en

wordt

dan

ook

sterk

aangeraden.

Wat nog opviel, was het lage aantal specimens met koilocyten (21 procent), nochtans een veelvoorkomende bevinding in cervicovaginale cytologie. De auteurs concluderen dat het gebruik van anorectale cytologie van nut kan zijn in de evaluatie van anale dysplasie, zeker in high risk populaties. Cytologie speelt vooral een rol in de vroege detectie van de letsels. Anoscopie, en HRA in het bijzonder, is belangrijk voor bevestiging, maar het enige echt

18

accurate middel voor diagnose is histologie. Gezien het beperkt aantal deelnemers aan deze studie is het wel de vraag in hoeverre deze resultaten extrapoleerbaar zijn [28]. 4.2.2.5. Fox et al Fox en collega’s gaven de tegenstrijdige resultaten van de eerdere studies in verband met het nut en de effectiviteit van anale cytologie als screeningsmiddel aan als motivatie voor hun onderzoek. Ze maakten gebruik van de procedure ontwikkeld door Palefsky in San Francisco [29], die eerder besproken werd, in een Britse populatie. De studie werd uitgevoerd in een Londense anoscopiekliniek, die in de eerste plaats bedoeld is voor patiënten met onverklaarde anale symptomen of verdachte letsels in het anaal kanaal en zij die gediagnosticeerd zijn met AIN na anale heelkunde. Sommige asymptomatische patiënten werden eveneens gescreend omdat er gevreesd werd voor anale kanker. De data van 99 opeenvolgende MSM die HRA ondergingen in de kliniek werd prospectief verzameld. De gegevens over de followupbezoeken

van

deze

groep

werden

ook

inbegrepen.

Wat betreft de afname van het uitstrijkje werd gebruik gemaakt van de methode volgens Palefsky, die eerder is beschreven. Hier werd het cellulair materiaal echter uitgesmeerd op een dekglaasje en gefixeerd met een spray, met andere woorden de conventionele fixatiemethode. Het specimen werd vervolgens gekleurd volgens Papanicolaou en gegradeerd volgens de Britse criteria voor cervixcytologie. De uitstrijkjes werden geanalyseerd door één patholoog, die in het ongewisse was over de anoscopieresultaten. Hetzelfde specimen werd gebruikt voor aanvullende HPV-typering. Ook de histologie verliep zoals eerder beschreven. AIN werd gegradeerd volgens de CIN-criteria, op basis van de proportie van het epitheel ingenomen door ongedifferentiërde cellen. Bij AIN I zijn deze cellen beperkt tot het basale één derde van het epitheel, bij AIN II het basale tot het middelste één derde en bij AIN III over de volledige dikte van het epitheel. Wanneer er twijfel was tussen twee graden werd steeds geopteerd voor de hoogste graad. Voor de 99 MSM werden 160 anoscopische procedures geëvalueerd waarbij zowel cytologisch als histologisch onderzoek gepland waren, maar waarbij er in 17 (10 procent) van de gevallen geen biopsie werd uitgevoerd. Dit was ofwel omdat de patiënt anoscopisch normaal bleek, ofwel omdat er slechts een klein aantal exofytische wratten aanwezig was. 89 van 99 patiënten (90 procent) was HIVpositief, 10 HIV-negatief. De deelnemers waren om drie redenen doorverwezen naar de kliniek. Een eerste groep van 34 patiënten was asymptomatisch en gerefereerd voor screening. 27 patiënten hadden storende anale symptomen: 9 met anaal bloedverlies, 12 met chronische irritatie, 2 met anale pijn, 3 met verdachte perianale letsels en één patiënt met een verdachte plaque in het anaal kanaal. 38 patiënten ten slotte hadden een voorgeschiedenis van AIN, waarvan 5 van een behandeld invasief plaveiselcelcarcinoom. 19

Van 141 van de anoscopische procedures waren er zowel cytologische als histologische resultaten beschikbaar, welke gepaard en vergeleken werden. Sensitiviteit, specificiteit en PPV van de cytologie werden bepaald met de histologie als standaard. „Positieve‟ resultaten werden gedefinieerd als de cytologische aanwezigheid van elke graad van dyskariose en de histologische aanwezigheid van AIN. In 95 van de 141 procedures waren cyto- en histologie concordant positief, in 16 gevallen was de cytologie positief en de histologie negatief, in 20 gevallen was de cytologie negatief en de histologie positief

en

in

de

overblijvende

procedures

waren

beide

negatief.

Dit geeft een sensitiviteit van 83 procent en een specificiteit van 39 procent. De positieve predicitieve waarde was 86 procent en de negatieve predictieve waarde 33 procent. Er was geen correlatie tussen de histologische graad en het mediane CD4+-celaantal, noch tussen de ernst van de cytologische bevindingen en de mediaan van het aantal CD4+-cellen. Genotypering voor HPV werd uitgevoerd bij 126 gevallen. Er was geen significante associatie tussen de graad van histologie

of

cytologie

en

de

aanwezigheid

van

een

high

risk

HPV-genotype.

Wat nog opviel was de hoge prevalentie van anale pathologie bij het asymptomatische deel van het cohort. Maar liefst 83 procent van deze groep vertoonde dyskariose op cytologie, 78 procent vertoonde AIN op histologie. De auteurs bekwamen dus een sensitiviteit van 83 procent en een specificiteit van 38 procent voor anale cytologie in vergelijking met histologie afkomstig van anoscopisch gerichte biopsie. Mogelijk zijn de hoge sensitiviteit en de lage specificiteit het gevolg van de hoge prevalentie van hooggradige letsels

in

dit

cohort.

Er is een sterke en consistente link tussen HPV en anale dysplasie. In een eerdere studie van Frisch et al [36] werd in 87 procent van de gevallen HPV type 16 gevonden. In deze studie werd bij 58 procent van de specimens HPV 16 DNA gedetecteerd, bij 70 procent bleek een hoogrisico genotype aanwezig te zijn en bij 39 procent werden twee of meer high risk genotypes gedetecteerd. Ondanks deze hoge prevalentie was er geen correlatie tussen cytologische atypie of intraepitheliale neoplasie en de aanwezigheid van deze HPV-genotypes. De aanwezigheid van HPV 16 en de andere hoogrisico genotypes was een zwakke predictor voor hooggradige AIN in deze voornamelijk HIV-positieve groep. De onderzoekers concluderen dat HPV-testing weinig zin heeft als screeningsmiddel.

Verder maken ze uit de bevindingen op dat, gezien de goede sensitiviteit van anale cytologische screening, deze techniek de basis kan vormen voor een screeningsprotocol voor een populatie met een hoog risico op AIN. Het screenen van patiënten op AIN heeft belangrijke financiële implicaties, wat in het verleden heel wat Britse ziekenhuizen heeft doen afzien van het opzetten van een echt screeningsprogramma. Fox et al halen drie redenen aan die een dergelijk programma toch de moeite waard maken. Ten eerste worden patiënten met hooggradige AIN meer bewust gemaakt van het risico dat ze lopen op anale kanker, zodat ze anale symptomen mogelijk sneller zullen rapporteren. 20

Daarnaast leidt een meer zorgvuldige follow-up tot een vroege detectie van carcinomen in een nog behandelbare fase. Tenslotte is een dergelijk cohort nodig om effectievere behandelingsmethodes te ontwikkelen. Bij de ontwikkeling van een screeningsprogramma is het essentieel om goed te weten wat de beste aanpak is voor elke outcome. De auteurs suggereren dat er geen dringende reden is om laaggradige letsels behandelen. Jaarlijkse cytologische follow-up moet in deze gevallen volstaan. Voor kleine zones van hooggradige AIN kan lokale excisie of ablatie voldoende zijn voor genezing, indien het over een klein aantal letsels gaat. Voor grote of multipele letsels daarentegen houdt een dergelijke aanpak meer risico‟s in en heeft ze een hoge morbiditeit. Dit is van belang gezien de hoge recidiefgraad bij de HIV-geïnfecteerde patiënten. Voor grote en multipele haarden van AIN stellen Fox et al monitoring voor om de zes maanden aan de hand van anoscopie, wat de artsen in staat moet stellen om een eventueel carcinoom in een relatief vroeg stadium te detecteren. Een alternatief voor wijdverspreide hooggradige AIN is een complete anale mucosectomie. Deze aanpak is niet ideaal, maar op lange termijn kunnen misschien betere en efficiëntere therapieën (topisch, immunomodulatoir of heelkundig) ontwikkeld worden als er een cohort bestaat van patiënten met hooggradige ziekte [37]. 4.2.2.6. Arain et al Arain et al onderzochten in 2005 het nut en de beperkingen van het anaal uitstrijkje als screeningsmiddel voor anale squameuze intraepitheliale letsels door vergelijking met de resultaten van biopsies en herhalingsuitstrijkjes. Voor de studie werden 200 opeenvolgende anale uitstrijkjes afkomstig van 198 patiënten uit de dossiers van de pathologieafdeling van het Cedars-Sinai Medical Center geanalyseerd. De stalen waren allemaal bewaard in een vloeibaar medium. Alle patiënten waren mannen tussen de 24 en 67 jaar oud. De HIV-serostatus was beschikbaar voor 79 onderzochten: 37 ervan waren HIV-positief. De specimens werden onderzocht door drie cytopathologen en geëvalueerd op basis van cellulariteit en de aanwezigheid van cellen verdacht op dysplasie. 17 uitstrijkjes werden uitgesloten uit de studie omwille van

een

tekort

aan

cellulariteit.

Binnen de zes maanden na het uitstrijkje gebeurde follow-up. In deze periode werden 56 biopsies en 15 herhalingsuitstrijkjes afgenomen, wat neerkomt op 71 (39%) van de 183 uitstrijkjes. De resultaten werden vergeleken met deze van de initiële cytologie. Na onderzoek van de resultaten van de follow-up kwamen de auteurs uit bij de volgende bevindingen. Een diagnose van ASCUS of hoger bij de oorspronkelijke uitstrijkjes detecteerde 86 procent van de anale intraepitheliale letsels. Inclusief de 5 LSIL-uitstrijkjes die negatief bleken na follow-up, geeft dit een detectieratio van 94 procent. Slechts één AIN-letsel was negatief bij cytologie. Arain et al concluderen dat dit bevestigt dat anale uitstrijkjes een gevoelig middel voor detectie van anale 21

squameuze intraepitheliale letsels vormen, met een sensitiviteit van maar liefst 98 procent. De cytologie was echter een zwakke predictor van de ernst van de AIN-letsels: vaak was er onderdiagnose. Dit uit zich in een specificiteit van slechts 50 procent. Zo bleek bijvoorbeeld respectievelijk 45 en 56 procent van de ASCUS- en LSIL-specimens AIN II of III te vertonen bij follow-up. Anderzijds werd van de 43 hooggradige (AIN II-III) letsels op biopsie slechts 9 procent correct geëvalueerd als HSIL bij de initiële cytologie. Samengevat onderschatte de cytologie 35 procent van de 71 cases in vergelijking met de follow-up. Er waren geen hooggradige overschattingen. Een cytologische diagnose van HSIL voorspelde correct de aanwezigheid van AIN II-III in 90 procent van de gevallen. Een cytologische diagnose van ASCUS of LSIL, echter, gaf een kans van 46 tot 56 procent dat hooggradige AIN aanwezig was bij histologie. Dit laatste is hoog in vergelijking met cervicale cytologie, waar een diagnose van ASCUS of LSIL in een kans van slechts 5 tot 17 procent op HSIL bij biopsie resulteerde [38,39]. Arain et al concluderen dat het anaal uitstrijkje een gevoelige screeningsmethode is voor de populatie at risk voor anale intraepitheliale letsels, maar dat dit middel een lage specificiteit heeft voor het voorspellen van de ernst van het letsels. Patiënten met elke graad van abnormaliteit bij cytologie, dus ook

ASCUS

en

LSIL,

hebben

een

significant

risico

op

hooggradige

letsels.

Ze onderstrepen ook het belang van het gebruik van een vloeibaar medium voor staalafname, omdat dit zou resulteren in een betere cellulariteit van de uitstrijkjes. Daarnaast zouden vloeibare media een betere kwaliteit van het materiaal tot stand brengen in vergelijking met de conventionele uitstrijkjes ten gevolge van de eliminatie van problemen in verband met fixatie, artefacten en contaminatie. Dit zou

de

uitstekende

sensitiviteit

die

men

in

deze

studie

bekwam,

verklaren.

Tot slot kwamen de auteurs ook tot de conclusie dat dysplastische cellen meer betrouwbaar waren als indicator van anale intraepitheliale letsels dan koilocyten, door de relatieve zeldzaamheid van deze laatste cellen in de afwijkende uitstrijkjes [40]. 4.2.2.7. Papaconstantinou et al Papaconstantinou en collega’s gingen na hoe accuraat cytologie en HPV-testing als screeningsmethodes voor hooggradige dysplasie zijn bij patiënten met anale condylomen. Aangezien een groot deel van het cohort bestond uit HIV-positieve patiënten werd daarnaast onderzocht of de graad van immunosuppressie en activiteit van de HIV-ziekte een impact had op de prevalentie van HSIL en SCC binnen de condylomen van deze patiënten. Van november 2003 tot juni 2004 werden alle patiënten die voor anale condylomen werden behandeld in het Parkland Health and Hospital System in Dallas prospectief geanalyseerd wat betreft de morfologie van de condylomen, histologie, cytologie en de aanwezigheid van hoogrisico oncogene HPV-types. Voor de heelkundige behandeling werden demografische aspecten, HIV-status, CD4+celaantal

en

virale

load

nagevraagd

of

onderzocht. 22

Voor heelkundige excisie werden de anale uitstrijkjes bekomen door middel van de vloeibare ThinPrepmethode en werden willekeurige biopsies afgenomen in alle aangetaste anale kwadranten. Verdachte letsels werden eveneens gebiopsieerd. De cytologische en histologische specimens werden onafhankelijk van elkaar blind geanalyseerd door twee verschillende pathologen. De cytologische specimens werden ook geëvalueerd op de aanwezigheid van oncogene HPV-types aan de hand van de Hybrid

Capture

II

HPV-DNA

test.

De cytologische specimens werden geclassificeerd volgens de Bethesdaguidelines van 2001 voor cervixcytologie. De resultaten werden gerapporteerd als „geen dysplasie‟, „ASCUS‟, „LSIL‟, „HSIL‟ of „SCC‟. De histologische bevindingen werden geclassificeerd als „benigne condyloma‟, „AIN I-III‟ of „SCC‟. De resultaten werden dan, met het oog op verdere analyse, ingedeeld in twee groepen: laagen hooggradige letsels. Sensitiviteit en specificiteit werden bepaald als determinanten van de accuraatheid van cytologie alleen of in combinatie met HPV-testing, waarbij de hoogste graad van histologie gebruikt werd als standaard. In totaal namen 47 patiënten deel aan de studie, waarvan 43 mannen. Alle patiënten bleken na histologie te lijden aan anale dysplasie. Hooggradige dysplasie werd aangetroffen bij 40,5 procent van de deelnemers, laaggradige bij 59,5 procent. Ook op cytologie werden alle patiënten met dysplasie gediagnosticeerd, maar de graden kwamen niet steeds overeen. 11 hooggradige letsels werden incorrect bestempeld als laaggradig. De sensitiviteit was dus uitstekend voor de detectie van alle graden van dysplasie, maar eerder laag voor de hooggradige letsels. De sensitiviteit en de specificiteit voor de detectie van hooggradige dysplasie in anale condylomen waren respectievelijk 42 en 96 procent. Daarnaast werd bepaald of morfologische kenmerken van de condylomen of de aanwezigheid van oncogene HPV-types hooggradige dysplasie in anale condylomen kan voorspellen. Er was geen correlatie tussen grootte, textuur of vorm van de condylomen en de aanwezigheid van hooggradige dysplasie

in

het

histologisch

specimen.

Aan de hand van de Hybrid Capture II-test werd de aanwezigheid van oncogene HPV-types in de cytologische specimens nagegaan. De test was positief bij 84 procent van de hooggradige gevallen en 39 procent van de laaggradige letsels. De resultaten wijzen op een sterke associatie tussen de aanwezigheid van oncogene HPV-types in anale condylomen en hooggradige letsels. Wanneer anale cytologie gecombineerd werd met HPV-testing nam de sensitiviteit voor de detectie van hooggradige dysplasie bij patiënten met anale condylomen toe tot 89 procent en nam de specificiteit af tot 43 procent. Ten slotte werd ondervonden dat de aanwezigheid van HIV-infectie een significante risicofactor is voor HPV-infectie en anale condylomen. Het mediane CD4+-celaantal lag significant lager bij de HIVpositieven met hooggradige dysplasie, terwijl de mediane virale load significant hoger lag dan bij deze 23

met laaggradige letsels. Dit suggereert dat de activiteit van het HIV geassocieerd is met een versnelde progressie van premaligne anale squameuze intraepitheliale letsels. De sensitiviteit van cytologie in deze studie lag duidelijk lager dan in andere onderzoeken over hetzelfde onderwerp. Een aantal redenen hiervoor liggen voor de hand. Ten eerste werd hier enkel de accuraatheid voor de detectie van hooggradige letsels nagegaan. Over het algemeen zijn de resultaten een stuk beter wanneer de drempel verlaagd wordt tot elke graad van abnormaliteit, ASCUS of hoger. Aangezien HSIL soms gevonden wordt in de diepere gedeelten van condylomen of LSIL, kunnen dergelijke hooggradige letsels soms wel eens gemist worden door cytologie, die vooral gericht is op de analyse

van

de

meer

oppervlakkig

gelegen

cellen

[41].

Daarnaast is het aangetoond dat patiënten met laaggradige letsels meer risico lopen op HSIL. In een studie van Palefsky et al [42] evolueerde binnen de twee jaar 62 procent van de HIV-positieve patiënten en 36 procent van de HIV-negatieven van anale LSIL naar HSIL. Deze argumenten worden aangehaald om alle patiënten met afwijkende cytologische specimens, vanaf ASCUS, verder te onderzoeken op histologie. Op die manier neemt de sensitiviteit toe en worden er meer patiënten die risico

lopen

op

anale

kanker

gedetecteerd.

De auteurs vermelden ook dat in hun onderzoek slechts één specimen werd afgenomen, terwijl herhaaldelijke cytologie op regelmatige tijdstippen in een grotere accuraatheid zou resulteren. Ook dient het beperkt aantal deelnemers aan dit onderzoek aangehaald te worden. Met HPV-testing aan de hand van HPV-DNA Hybrid Capture werd een sensitiviteit van bijna 85 procent bekomen. Gecombineerd met cytologie werd 89 procent van de hooggradige anale letsels gedetecteerd. Door een toegenomen aantal vals-positieven daalde de specificiteit tot 43 procent. De auteurs beschouwden dit niet als een nadeel, aangezien meer patiënten met laaggradige letsels geïdentificeerd werden die meer risico lopen op progressie tot anale kanker (diegenen met oncogene HPV-types). Deze gegevens suggereren dat de combinatie van anale cytologie en HPV-testing een effectief screeningsmiddel is voor hooggradige anale letsels. Wel wordt een potentiële selectiebias vermeld: 79 procent van de deelnemers waren geïnfecteerd met HIV, en dus meer geneigd om oncogene HPVtypes te vertonen. Daarnaast wordt nog opgemerkt dat er een hoger aantal vals-positieven en negatieven was in het begin van de studie, wat een significante leercurve bij de interpretatie van de specimens indiceert. Inter- en intraobserverbias worden aangehaald als mogelijke moeilijkheid bij de implementatie van een screeningsprogramma. Op basis van de resultaten werd ten slotte een screeningsstrategie voorgesteld. Bij elke patiënt met anale condylomen dient anale cytologie en oncogene HPV-testing uitgevoerd te worden. Indien een hooggradig letsel (HSIL of een positieve oncogene HPV-test) aangetroffen wordt, wordt dit dan gevolgd door anoscopie, biopsie en histologie en eventueel therapie. Een patiënt met een laaggradig 24

letsel (LSIL en een negatieve oncogene HPV-test) wordt lokaal behandeld en driemaandelijks gecontroleerd [43]. 4.2.2.8. Cranston et al Cranston et al deden in het kader van HIV-eerstelijnszorg onderzoek om enerzijds de prevalentie van cytologische abnormaliteiten en anderzijds de positieve predictieve waarde van anale cytologie in te schatten binnen een populatie van HIV-geïnfecteerde MSM. Alle patiënten die deelnamen aan de studie waren HIV-positieve MSM die een Californische HIV- en AIDS-kliniek bezochten. De artsen werden onderricht in het afnemen van anale uitstrijkjes. De specimens werden afgenomen met een bevochtigde Dacron swab en de ThinPrepverzamelmethode (met vloeibaar medium) met de patiënten in de linkslaterale houding. De specimens werden geanalyseerd door één cytopatholoog en gecodeerd als ASCUS, ASC-H, LSIL of HSIL volgens de Bethesda

2001-terminologie.

De HRA-onderzoeken werden uitgevoerd door één enkele arts. Alle deelnemers met abnormale cytologie werden gerefereerd voor verdere HRA-analyse. De resultaten van de histologie werden gebruikt als de gouden standaard. Aangezien enkel de patiënten met een abnormaal uitstrijkje een biopsie ondergingen, redeneerden de auteurs dat schattingen van sensitiviteit en specificiteit vooringenomen en oninformatief zouden geweest zijn. Ook de negatieve predictieve waarde werd niet berekend omdat er geen negatieve patiënten werden gebiopsieerd. De PPV werd op twee manieren geschat: enerzijds de PPV van anale cytologie voor elke graad van dysplasie (AIN I-II-III) en voor hooggradige dysplasie (AIN II-III). Tussen februari 2002 en december 2004 werden 244 patiënten onderworpen aan anale screening in de vorm van een uitstrijkje. 29 procent van de patiënten had een normale anale cytologie, 67 procent een abnormaal uitstrijkje en 4 procent van de specimens was onvoldoende voor interpretatie ten gevolge van hypocellulariteit, een teveel aan bacteriën of een overmaat aan anucleaire squameuze cellen. De verdeling binnen de abnormale cytologie was als volgt: ASCUS in 48 procent, ASC-H in 3 procent, LSIL in 46 procent en HSIL in 3 procent van de gevallen. Van de 166 deelnemers met een abnormaal uitstrijkje ondergingen er 93 follow-up HRA en biopsie. De overigen kozen er zelf voor om geen HRA te krijgen of hadden nog geen vervolgafspraak gemaakt. De correlatie tussen de graad van dysplasie bij cytologie en histologie was zwak. 92 procent van de abnormale cytologie was laaggradig (ASCUS of LSIL), terwijl de histologie in 52 procent van de specimens hooggradige dysplasie aantoonde. De anale cytologie onderschatte met andere woorden de ernst van de dysplasie. De kappa- en Spearmancorrelaties gaven eveneens een zwakke associatie. De PPV van elke graad van cytologische abnormaliteit om elke graad van dysplasie op histologie te

25

voorspellen was 95,7 procent. De PPV van elke graad van cytologische abnormaliteit om hooggradige dysplasie te voorspellen op histologie was 55,9 procent. Eens te meer blijkt dat de correlatie tussen de cytologische en de histologische graad van anale dysplasie zwak is. De ernst van de dysplasie wordt (te) regelmatig onderschat door de cytologie. De PPV van elke graad van cytologische abnormaliteit om elke graad van dysplasie op histologie te voorspellen was daarentegen uitstekend. Een abnormaal uitstrijkje indiceert erg waarschijnlijk de aanwezigheid van een bepaalde graad van anale dysplasie. Elke abnormaliteit op cytologie dient te leiden

tot

een

verdere

anoscopische

evaluatie.

In vergelijking met eerdere studies was de proportie HSIL binnen de abnormale categorie van de cytologie eerder laag. Dit kan het gevolg zijn van de gebruikte techniek (ten gevolge van een gebrek aan training, slechts één korte sessie) of de cytopathologische rapportering. De auteurs concluderen dat de detectie van abnormale cytologie van klinisch nut is om bij HIVpositieve MSM de aanwezigheid van anale dysplasie te voorspellen, mits elke graad van abnormale cytologie gevolgd wordt door histologische follow-up en behandeling van eventuele hooggradige ziekte [44]. 4.2.2.9. Scott et al Het gros van de beschikbare data over anale kanker is afkomstig van studies over homo- en biseksuele mannen (MSM). Er is echter ook een toegenomen incidentie bij andere groepen. Zo identificeerden cross-sectionele studies 26 procent van de HIV-geïnfecteerde vrouwen en 34 procent van de HIVgeïnfecteerde mannen zonder een voorgeschiedenis van anaal seksueel contact met anale dysplasie [45,46]. Aangezien de meeste evidentie in verband met anale kankerscreeningsprogramma‟s betrekking heeft op HIV-positieve MSM, is er amper informatie over screening naar anale dysplasie en anale kanker in een diverse populatie van HIV-geïnfecteerde patiënten in een HIV-ziekenhuis. Scott en collega’s startten een screeningsprogramma in deze setting als gevolg van hun bezorgdheid over de toenemende incidentie van anale kanker. Na twee jaar evalueerden ze het programma om de effectiviteit van routine anale cytologie bij HIV-positieven te analyseren. In november 2002 werd het screeningsprogramma geïmplementeerd. Zes artsen werden onderwezen over de procedure van anale cytologie en aan alle HIV-positieve patiënten van de urban clinic werd anale cytologie aangeboden als onderdeel van de routineverzorging. Alle specimens werden geanalyseerd door één enkele patholoog gespecialiseerd in anale cytologie. De resultaten werden gerapporteerd als negatief voor dysplasie, ASCUS en AIN I-III (waarbij AIN I gecodeerd werd als LSIL en AIN II-III als HSIL). Patiënten met abnormale cytologie, inclusief ASCUS, werden doorverwezen voor HRA en biopsie. De resultaten van de histologie werden gecodeerd als AIN I-III en

SCC

in

situ. 26

Uit de patiëntendossiers werd volgende informatie gehaald: leeftijd, ras, HIV-risicofactoren, CD4+ Tcelaantal op het moment van cytologie, CD4+ T-celaantalnadir, HIV virale load op het moment van cytologie, gebruik van antiretrovirale therapie, voorgeschiedenis van HSV-infectie, genitale wratten, anale aantasting bij visuele inspectie, cervicale dysplasie bij vrouwen, andere genito-urinaire aandoeningen, de resultaten van de anale cytologie en de resultaten van de HRA. Van de 560 patiënten die gedurende de twee jaar voor ten minste één routinebezoek kwamen, ondergingen er 276 minstens één anaal uitstrijkje. Elf hiervan werden uit de analyse uitgesloten omwille van onvoldoende cellulair materiaal of ontbrekende data, zodat uiteindelijk 265 HIVpositieve patiënten deelnamen, waarvan 92 meer dan één uitstrijkje kregen. 74 van de 265 patiënten (28 procent) had ten minste één abnormaal uitstrijkje. Hiervan had 32 procent ASCUS, 61 procent LSIL en 7 procent HSIL. De patiënten met een abnormale cytologie behoorden significant meer tot de goep van de MSM, vertoonden een lager CD4+ T-celaantal en maakten vaker gebruik van antiretrovirale therapie. Daarnaast vertoonden ze vaker anale aantasting bij perianale visuele inspectie en hadden ze frequenter een voorgeschiedenis van HSV en genitale wratten. Er was geen significant verschil in voorgeschiedenis van cervixdysplasie bij de vrouwen. Bij statistische analyse waren vooral het CD4+ T-celaantal op het moment van cytologie en anale ziekte bij inspectie sterk geassocieerd met abnormale anale cytologie. Van de 74 deelnemers met abnormale cytologie werden er 50 (66 procent) gerefereerd voor heelkundige evaluatie. Van de 24 andere waren er drie gediagnosticeerd met een andere maligniteit, twee waren verhuisd en één was opgenomen in een verzorgingsinstelling. Over de 18 overige ontbraken follow-upgegevens. Van de 50 doorverwezen patiënten kwamen er 7 niet opdagen voor verdere evaluatie. 16 ondergingen geen anoscopie. Van de overblijvende 27 die een anoscopie kregen, werden er bij slechts 12 letsels gezien. Drie daarvan konden geen biopsie ondergaan zodat er uiteindelijk 9 gebiopsieerd werden. De histologie identificeerde twee patiënten met AIN I, 2 met AIN II,

3

met

AIN

III

en

2

met

SCC

in

situ.

Er was geen duidelijke correlatie tussen de resultaten van de cyto- en histologie. De auteurs tonen met deze studie aan dat een screeningsprogramma naar anale dysplasie als onderdeel van het routinezorgaanbod voor een divers HIV-positief publiek implementeerbaar is. Gedurende de twee jaar werd ongeveer de helft van de populatie gescreend, waarbij ook een substantieel aantal vrouwen. Ondanks het feit dat de aandacht voor screening naar anale kanker vooral gefocust is op MSM, toont deze studie aan dat ook een significante proportie HIV-positieve heteroseksuele mannen en vrouwen risico loopt op abnormale cytologie. In deze populatie had 22 procent van de intraveneuze druggebruikers en 35 procent van de patiënten met heteroseksuele betrekkingen als enige vermelde risicofactor voor HIV een abnormaal uitstrijkje. Mogelijk dient screening naar anale kanker verbreed te

worden

tot

alle

HIV-geïnfecteerden

en

dus

niet

alleen

de

MSM. 27

Als beperking van deze studie wordt aangehaald dat de gegevens retrospectief zijn verzameld en gebaseerd zijn op codering door de zorgverleners. Mogelijk werd het aantal MSM dan ook onderschat. Als tegenargument wordt aangehaald dat dit nauwer aansluit bij de realiteit, waarbij artsen niet routinegewijs een uitgebreide seksuele anamnese afnemen. Van de 74 patiënten met abnormale cytologie, werden er slechts 27 opgevolgd met HRA. Slechts 9 patiënten met zichtbare afwijkingen op anoscopie ondergingen een biopsie. Dit zet in de verf dat er heel wat moeilijkheden zijn bij het opzetten van een kankerscreeningsprogramma voor routinegezondheidszorg, onder andere een tekort aan getrainde artsen en middelen. De anale uitstrijkjes werden gemakkelijk geaccepteerd door de patiënten. Dit was veel minder het geval bij de heelkundige evaluatie (anoscopie en biopsie). Aan de basis hiervan lagen patiëntgerelateerde problemen zoals de vrees voor de anoscopieprocedure, de angst voor een mogelijke kankerdiagnose en moeilijkheden

om

zich

te

houden

aan

gemaakte

afspraken.

Daarnaast was er verwarring over welke follow-up de patiënten precies vereisten. Sommigen ondergingen HRA en biopsie, terwijl anderen een digitaal onderzoek of een herhalingsuitstrijkje kregen. Ten slotte werd slechts de helft van de populatie cytologisch gescreend, hoewel de uitstrijkjes probleemloos aanvaard werden. Dit is ten minste deels het gevolg van de complexiteit en de vergaande HIV-progressie van de patiënten. Indien andere, meer urgente problemen aanwezig waren, hadden deze prioriteit. De follow-up van abnormale cytologie was het moeilijkste aspect van het screeningsprogramma. Deze implementatieproblemen moeten zeker in het achterhoofd gehouden worden

bij

toekomstige

programma‟s.

Ondanks alle beperkingen werden twee patiënten (0,7 procent) door de screening geïdentificeerd met een SCC in situ. Beide werden behandeld aan de hand van lokale therapie met goed gevolg. De resultaten van de studie tonen geen correlatie tussen cytologie en histologie. De ernst van dysplasie werd op cytologie vaak onder- of overschat. Dit steunt eerdere onderzoeken die aanraden om elk geval van abnormale cytologie verder te evalueren met anoscopie [47]. 4.2.2.10. Berry et al Berry et al bepaalden in hun studie de sensitiviteit en specificiteit van anale cytologie om hooggradige anale neoplasie (HGAIN, AIN II-III) te detecteren bij HIV-positieve en -negatieve MSM aan de hand van vergelijking met HRA. De resultaten verschilden tussen beide groepen. Daarnaast werd gekeken naar de mogelijke rol die HPV-testing aan de hand van PCR hierbij kan spelen, alleen of in combinatie met cytologie. Ten slotte wilden ze de belangrijke rol van HRA in de verf zetten bij de detectie en visualisatie van hooggradige anale neoplasie. De deelnemers, 125 MSM, werden verzameld door het opbellen van willekeurig personen. De patiënten werden gevraagd om tussen januari en november 2004 te participeren aan screeningstesten 28

voor HGAIN. Ze werden prospectief gezien, wat een sterk punt is van dit onderzoek. De HIVserostatus was door de deelnemers zelf gerapporteerd. Ze werden allemaal onderzocht door één of twee onderzoekers die ten minste tien jaar ervaring hadden met HRA. Er werd steeds een specimen genomen voor cytologie en HPV-testing met een Dacron swab die meteen in een ThinPrep vloeibaar medium werd ondergedompeld, zoals eerder beschreven. Een staal van één ml werd verwijderd voor HPV-testing. De rest werd verwerkt voor cytologische evaluatie en geïnterpreteerd door één enkele patholoog ervaren in de interpretatie van anale cytologie volgens de Bethesdaclassificatie (negatief, ASCUS, ASC-H, LSIL, HSIL). Hierna volgde de anoscopie, die eveneens volgens de gekende methode gebeurde. De acetowitte letsels werden gebiopsieerd en histologisch gecategoriseerd als benigne, atypisch, laaggradige AIN en hooggradige AIN. Bij multipele letsels werd de meest ernstige graad naar voor geschoven. De resultaten van de HPV-testing werden gecodeerd als „HPV aanwezig‟, „HPV 16 aanwezig‟ en „high risk HPV aanwezig‟. HPV-testing werd uitgevoerd gebruikmakende van PCR. De Hybrid Capture II-test, die soms toegepast wordt bij screening naar cervixdysplasie bij vrouwen met ASCUS, was ten tijde van de studie nog niet formeel toegestaan voor gebruik in het kader van anale HPVtesting door de FDA. De sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV, positive likelihood ratio (PLR) en negative likelihood ratio (NLR) werden berekend gebaseerd op de aan- of afwezigheid van abnormale cytologie, HPV-infectie of de combinatie van beide in vergelijking met de aan- of afwezigheid van HGAIN op histologie met biopsie. De parameters PLR en NLR geven de waarschijnlijkheid aan van een bepaald resultaat in de zieke versus de niet-zieke populaties. Een PLR of een NLR van 1 wijst op een niet-informatieve test. Een PLR hoger dan 1 indiceert dat een positief resultaat meer waarschijnlijk is bij een ziek individu dan bij een niet-ziek individu. Hoe groter de PLR, hoe nuttiger een positieve test. Analoog hieraan indiceert een NLR kleiner dan 1 dat een negatief resultaat waarschijnlijker is bij een niet-ziek individu. Hoe kleiner de NLR, hoe nuttiger de negatieve test. Interessant aan deze parameters is dat ze niet afhankelijk zijn van de prevalentie van de ziekte in de populatie. Het cohort bestond uit 125 MSM met een gemiddelde leeftijd van 46 jaar. 68 procent claimde HIVnegatief te zijn, 28 procent HIV-positief en bij 4 procent was de HIV-status onbekend. Anale HPV-infectie was aanwezig in 91 procent van de HIV-geïnfecteerde patiënten, ten minste één hoogrisico type in 72 procent en HPV 16 in 34 procent. Bij de HIV-negatieven was dit respectievelijk 57,

31

en

15

procent.

Bij 78 van de 125 deelnemers werden letsels gevisualiseerd op anoscopie en gebiopsieerd. HGAIN op histologie werd gevonden bij 43 procent van de HIV-positieven en 25 procent van de HIV-negatieve patiënten.

29

Bij de HIV-geïnfecteerde MSM binnen deze studie was de sensitiviteit van de aanwezigheid van HPVDNA voor de detectie van HGAIN op HRA met biopsie 93 procent, terwijl de specificiteit amper 12 procent was. Wanneer ten minste één hoogrisico type aanwezig was, was de sensitiviteit 87 procent en werd de specificiteit opgeschroefd tot 41 procent. De parameters van accuraatheid waren het gunstigst wanneer gewerkt werd met high risk HPV. Het zoeken naar HPV 16 verbeterde de diagnostische accuraatheid amper. De PLR lag tegen de 1, wat betekent dat een positieve test de posttestprobabiliteit om HGAIN te vinden bij HIV-positieve MSM weinig veranderde. Definitieve conclusies over de rol van HPV-testing in deze subgroep willen de auteurs niet te nemen, onderzoeken met grotere groepen patiënten

zijn

hiervoor

nodig.

HPV-testing was nuttiger bij de HIV-negatieve subgroep. De specificiteit voor de detectie van HGAIN van de aanwezigheid van high risk HPV en HPV 16 steeg naar respectievelijk 79 en 92 procent. De PLR en NLR waren significant verschillend van 1, wat suggereert dat het zoeken naar high risk HPV en HPV 16 een stuk nuttiger is in een populatie van HIV-negatieve MSM. Vooral een negatieve high risk HPV-test en een positieve HPV 16-test bleken erg nuttig. Wat betreft de anale cytologie vertoonde 68 procent van de HIV-positieven een abnormaal uitstrijkje en 31 procent van de HIV-negatieven. De sensitiviteit van abnormale cytologie bij de HIV-positive MSM was 87 procent, maar slechts 55 procent bij de HIV-negatieven. De specificiteit bij deze laatste groep was dan weer hoger: 76 procent tegenover 47 procent voor de HIV-positieve patiënten. Van de 38 deelnemers met hooggradige AIN op histologie hadden er 26 abnormale cytologie, en zouden dus doorverwezen zijn voor verdere evaluatie door middel van HRA. 11 patiënten vertoonden echter een normaal uitstrijkje en één had een specimen met een tekort aan cellulair materiaal. Ten slotte werd nagegaan of HPV-testing bij patiënten met negatieve cytologie een voordeel biedt. Patiënten met abnormale cytologie worden immers automatisch doorverwezen voor HRA. Bij de HIVpositieve MSM was er geen evidentie voor een voordeel van additionele HPV-testing. In dit geval was er een lichte stijging van de sensitiviteit, maar een duidelijke vermindering van de specificiteit. Wel merken

de auteurs op dat het om een klein aantal personen gaat. Bij de HIV-negatieve groep

daarentegen bleek het toevoegen van HPV-testing wel een voordeel: het zoeken naar high risk HPVDNA deed de sensitiviteit toenemen van 55 naar 84 procent. De specificiteit daalde wel. Wanneer de HIV-negatieven een negatieve cytologie en geen aanwezigheid van high risk HPV vertoonden was de NPV 93 procent en de NLR 0,2. In deze gevallen was HGAIN weinig waarschijnlijk. De auteurs beginnen hun bespreking met de opmerking dat de HRA-gerichte biopsie een uitstekende methode is om HGAIN te detecteren en terecht wordt beschouwd als gouden standaard, vooral omdat de meerderheid van de gedetecteerde letsels zichtbaar noch voelbaar waren. Mogelijk kan een „mapping procedure‟ waarbij een minimum van 20 of 24 biopsies worden genomen op vaststaande plaatsen een evenwaardig alternatief zijn. Een dergelijke aanpak is echter lastig en heeft als bijkomend nadeel dat de marges niet gedefinieerd worden, wat de behandeling niet meteen verderhelpt. De HRA30

gerichte biopsie kan gemakkelijk uitgevoerd worden in het ziekenhuis. Een tweede alternatief is het nemen van willekeurige biopsies in de vier kwadranten. Geen van beide alternatieve methodes is al direct vergeleken met de HRA-gerichte biopsie. De middelen voor HRA zijn echter beperkt, zodat het belangrijk is om te zoeken naar andere goede screeningsstrategieën. Sommige accuraatheidsparameters zijn significant verschillend bij HIVpositieve MSM in vergelijking met HIV-negatieve MSM. De proportie van HIV-negatieve patiënten met anale HPV-infectie, abnormale cytologie en HGAIN was significant kleiner dan bij hun HIVgeïnfecteerde tegenhangers. Dit onderscheid kan verklaard worden door andere biologische verschillen, zoals de grootte van de letsels, de uitgebreidheid van de ziekte en infectie met multipele HPV-types. Net als cervicale cytologie heeft anale cytologie een matige sensitiviteit voor de detectie van HGAIN. Cytologie en HPV-testing zijn geen goede diagnostische tests voor HGAIN, behalve het zoeken naar HSIL op cytologie. Anale cytologie is echter een nuttig screeningsmiddel voor de triage van wie doorverwezen dient te worden voor HRA. Bij de HIV-negatieve MSM deed de toevoeging van high risk HPV-testing bij negatieve cytologie de sensitiviteit opmerkelijk stijgen. Daarnaast was de PLR het grootst wanneer HPV 16-testing gecombineerd werd met cytologie. Eén van de meest effectieve aspecten van HPV-testing en cytologie is misschien wel de NPV: als beide testen negatief zijn, is de kans op HGAIN op histologie erg klein. Berry et al halen zelf een aantal sterke en zwakke punten van hun studie aan. De sterkten zijn dat de patiënten at random gerekruteerd werden en representatief waren voor de MSM-populatie van San Francisco, dat alle patiënten HRA ondergingen waarbij de meerderheid van de letsels gebiopsieerd werd en dat de HRA uitgevoerd werd zonder voorkennis van de resultaten van de cytologie of de HPV-testing. Als zwaktes halen de auteurs het kleine aantal HIV-positieve deelnemers aan, de zelfrapportering van de HIV-status en het feit dat twee patiënten met zichtbare hooggradige AIN niet gebiopsieerd werden, wat de bevindingen wat kan verdraaid hebben. Mogelijk werden bij patiënten die niet met HGAIN gediagnosticeerd werden toch letsels gemist. Dit onderstreept het belang van het herhalen van de onderzoeken, misschien wel door verschillende artsen. De enige echte maatstaf voor de accuraatheid van HRA is de concordantie tussen HSIL-cytologie en HGAIN-histologie. De patiënten werden slechts één maal gezien en deze bevindingen kunnen mogelijk niet naar alle praktische settings veralgemeend worden. Bij screening verbetert de sensitiviteit over de tijd. De longitudinale accuraatheid van cytologie en HPV-testing werd hier niet bepaald. De clinici hadden uitgebreide ervaring in het uitvoeren van HRA‟s en biopsieerden alle klinisch verdachte letsels. Hun resultaten mogen niet veralgemeend worden naar minder ervaren artsen. Er wordt geconcludeerd dat HRA met biopsie een uiterst effectieve methode om HGAIN te diagnosticeren. Er zijn meer clinici nodig die bedreven zijn in de anoscopie. De parameters van 31

accuraatheid van anale cytologie en HPV-testing zijn verschillend bij HIV-positieve en -negatieve MSM. Deze verschillen dienen in het achterhoofd gehouden worden bij het ontwerpen van studies in verband met screening. Om de optimale screeningsmethode te bepalen zijn grotere onderzoeken nodig. Screening aan de hand van cytologie is effectief bij HIV-geïnfecteerde MSM, zeker bij herhaalde sampling, wat de sensitiviteit nog doet toenemen. Als cytologie onbeschikbaar is of als de patiënten slechts één keer gezien worden, is HRA de beste methode voor de evaluatie van HIV-geïnfecteerden. Bij HIV-negatieve MSM krijgt HPV-testing in combinatie met anale cytologie de voorkeur [48]. 4.2.2.11. Nahas et al Nahas et al gingen met hun onderzoek de overeenkomst na tussen anale uitstrijkjes en HRA-gerichte biopsie voor de diagnose van anale dysplasie in HIV-geïnfecteerde patiënten. Hun bevindingen zijn minder gunstig dan eerdere studies. De auteurs voerden een cross-sectionele analyse uit binnen een cohort HIV-geïnfecteerden die screening naar anale dysplasie ondergingen als onderdeel van de routinegezondheidszorg voor HIV in een AIDS-kliniek in Sao Paulo. Gedurende één jaar werden de gegevens prospectief verzameld. Het enige inclusiecriterium was het positief testen op HIV. Exclusiecriteria waren een voorgeschiedenis van en/of behandeling voor anale kanker en intolerantie van de patiënt voor anoscopie wegens pijn ten gevolge van eerdere heelkundige manipulatie of de aanwezigheid van anorectale infectieuze of inflammatoire

ziekte.

Aan de hand van een vragenlijst en laboratoriumtesten werd demografische en klinische informatie verzameld, waaronder de immuunstatus, het CD4+-aantal in het plasma, de virale load in het serum, het gebruik van HAART en de voorgeschiedenis van passief anaal seksueel contact. Als screeningsmiddelen werden enerzijds anale cytologie aan de hand van een cytobrush en conventionele fixatie en anderzijds HRA met biopsie aangewend. Bij beide procedures werd de gekende methode toegepast. Elk uitstrijkje werd gevolgd door een anoscopische evaluatie met biopsie. Alle anoscopische onderzoeken werden uitgevoerd door één enkele colorectaal chirurg onmiddellijk na het afnemen van de uitstrijkjes. De abnormale zones van het epitheel, die geïdentificeerd werden door azijnzuur, werden gebiopsieerd. Indien er geen abnormale zones te zien waren, werd een biopsie afgenomen van het visueel normale epitheel van de anale overgangszone. Alle cytologische en histologische specimens werden geëvalueerd door een ervaren patholoog. De resultaten van de anale cytologie werden geclassificeerd als normaal, ASCUS, LSIL, HSIL of SCC volgens de huidige criteria van de cervicale cytologie. De histologie werd gecodeerd als normaal, condyloma, AIN I-III of SCC. Indien multipele biopsies afgenomen werden, werd gekozen voor de zwaarste graad.

32

Tussen september 2006 en oktober 2007 ondergingen 222 patiënten 330 anale uitstrijkjes gevolgd door HRA-gerichte biopsies. Na exclusie van de ontoereikende onderzoeken (twee procent van de uistrijkjes en zes procent van de biopsies) bleven in totaal 311 uitstrijkjes en overeenkomstige biopsies over. 85 procent van de patiënten waren mannen, 82 procent rapporteerde passief anaal seksueel contact en 78 procent maakte gebruik van HAART. Op basis van de histologie, de gouden standaard, was de prevalentie van anale dysplasie binnen het cohort 46 procent. De willekeurige biopsies bij de patiënten bij wie geen letsels gezien werden op HRA leverden nog acht laaggradige letsels op, wat overeenkomt met 10 procent. De overeenkomst tussen de cytologie en de histologie werd op drie manieren bepaald. Ten eerste werd de correlatie tussen de cytologische en de histologische gradering berekend. Met de histologie als standaard werd normaal epitheel correct gediagnosticeerd in 60 procent van de gevallen, laaggradige dysplasie (ASCUS, LSIL) in 51 procent en hooggradige dysplasie (HSIL) in 16 procent. Anale SCC werd noch bij de cytologie noch bij de histologie vastgesteld. De kappa agreement was 0,20. Ten tweede bepaalde men de overeenkomst tussen de cytologie en de histologie op vlak van de detectie van dysplasie van elke graad, met andere woorden de accuraatheid van anale cytologie in vergelijking met de histologie als standaard. Hier werd een sensitiviteit bekomen van 60 procent en een specificiteit van 60 procent. De PPV was 56 procent en de NPV 64 procent. Ten slotte werd de correlatie tussen cytologie en histologie berekend voor de detectie van hooggradige dysplasie. Met histologie opnieuw als gouden standaard was de sensitiviteit van anale cytologie slechts 16 procent, de specificiteit maar liefst 97 procent, de PPV 39 procent en de NPV 91 procent. Er wordt geconcludeerd dat anale uitstrijkjes op zichzelf dysplasie niet kunnen uitsluiten en dus niet geschikt zijn als screening. Volgens de bevindingen van deze studie betekent een normaal uitstrijkje bij een HIV-positieve patiënt niet dat er geen verder onderzoek (in casu HRA) noodzakelijk is. Als sterke punten van het onderzoek halen de auteurs aan dat ze prospectief het gebruik van het anale uitstrijkje als screeningsmiddel voor de detectie van anale dysplasie als primair eindpunt evalueerde, dat enkel HIV-geïnfecteerde patiënten deelnamen en dat bij elk uitstrijkje tijdens hetzelfde onderzoek een HRA-gerichte biopsie uitgevoerd werd. Vooral dat laatste is een belangrijk pluspunt, dat in eerdere studies vaak ontbrak. Zelfs als er op HRA niets abnormaal te zien was, werd een biopsie afgenomen. Een mogelijke verklaring voor de lage sensitiviteit die bekomen werd, is de keuze voor de conventionele fixatietechniek. Eerdere studies suggereerden betere resultaten met vloeibare media, zoals ThinPrep. Dit wordt dan weer tegengesproken in andere artikels [49]. Een andere beperking is het feit dat de resultaten van dit onderzoek de praktijk reflecteren binnen één centrum met één anoscopist in een vroeg stadium in de implementatie van een screeningsprogramma. Het is moeilijk te zeggen

of

de

bevindingen

kunnen

veralgemeend

worden

naar

andere

settings.

33

Er moet ook opgemerkt worden dat screening geen eenmalige aangelegenheid is en dat een letsel dat bij een eerste uitstrijkje gemist werd hopelijk bij herhaling wel leidt tot verder onderzoek. Aangezien deze resultaten suggereren dat anale uitstrijkjes alleen onvoldoende zijn om dysplasie uit te sluiten bij HIV-positieve patiënten, wordt een combinatie van de uitstrijkjes en HRA-gerichte biopsie voorgesteld. Zo zou men bij het eerste bezoek een anoscopie kunnen uitvoeren bij de high risk individuen, gevolgd door uitstrijkjes tijdens de regelmatige follow-uponderzoeken om na te gaan of HRA nodig is [50]. De studie van Nahas en collega‟s wordt in „Diseases of the Colon and the Rectum‟ onmiddellijk gevolgd door een commentaarstuk van de artsen Berry en Palefsky, die beiden al jaren actief zijn in het onderzoek naar de screening van anale dysplasie en deelgenomen hebben aan een aantal van de eerder besproken studies. In hun commentaarstuk halen ze een aantal beperkingen aan van het onderzoek

van

Nahas

et

al.

Zo werd bij slechts 46 procent van de patiënten AIN op histologie gevonden, ondanks het feit dat 65 procent voelbare of zichtbare condylomen had. Dit suggereert dat de condylomen niet systematisch werden gebiopsieerd. Daarnaast was slechts 13 procent van de AIN gedetecteerd op cytologie of histologie hooggradig. In een cohort van HIV-positieven is een proportie van ten minste 30 procent gebruikelijk. Zowel de proportie AIN als de proportie HSIL lag lager in vergelijking met andere cohorten van HIV-positieve patiënten. Dit kan het gevolg zijn van problemen bij het verzamelen of het analyseren van de specimens. Mogelijke redenen voor de lagere prevalentie zijn een gebrekkige staalafname voor cytologie, een verkeerde histopathologische interpretatie en een suboptimale uitvoering van de anoscopie met een verkeerde selectie van de gebiopsieerde zones. Er was een duidelijk gebrek aan concordantie tussen HSIL bij cytologie en histologie, wat mogelijk aangeeft dat hooggradige letsels gemist werden door de anoscopist ten gevolge van een gebrek aan ervaring. Het feit dat acht gevallen van HSIL-cytologie overeenkwamen met LSIL - of zelfs met normale histologie, wat erg ongebruikelijk is, wijst eveneens in die richting. Berry en Palefsky menen om deze redenen dat de conclusies van de studie van Nahas et al hard en niet generaliseerbaar zijn. Cytologie moet zeker in aanmerking komen als primair screeningsmiddel. De relatief lage sensitiviteit van anale cytologie na één onderzoek (vergelijkbaar met die van cervixcytologie), betekent niet dat ze geen centrale rol speelt bij screening. Net zoals het vrouwen aangeraden wordt om regelmatig cervicale uitstrijkjes te laten afnemen, is het bij anale cytologie de cumulatieve sensitiviteit die van belang is. De auteurs stellen een jaarlijks uitstrijkje voor bij HIVpositieve patiënten en een uitstrijkje om de twee of drie jaar bij de HIV-negatieve. Ze halen ook het belang van en de nood aan meer aandacht voor onderricht in anoscopie. Om een bedreven te worden in de anoscopie is veel ervaring nodig [51]. 4.2.2.12. Salit et al 34

Salit en collega’s gingen aan de hand van een cross-sectionele studie de accuraatheid na van anale cytologie en oncogene HPV-testing voor de detectie van hooggradige anale intraepitheliale neoplasie (AIN II of hoger) bij HIV-positieve MSM. De deelnemers ondergingen bij het initiële bezoek anale cytologie, HPV-testing en HRA. Daarnaast vulden ze een vragenlijst in omtrent hun demografische gegevens, symptomen en risicogedrag. Aan de hand van deze informatie werd de accuraatheid van cytologie en HPV-testing bepaald voor de detectie van AIN II en hoger. Er werd gekozen voor AIN II+ omdat deze groep letsels de grootste kans heeft op progressie naar anale kanker en behandeling van deze letsels anale kanker mogelijk kan voorkomen. Dit ligt ook in de lijn van de guidelines voor cervicale dysplasie: CIN II is de drempel voor

behandeling

van

de

cervix

[52].

De patiënten, allen HIV-geïnfecteerde MSM van 18 jaar of ouder die HIV-klinieken of eerstelijnsziekenhuizen bezochten, maakten deel uit van de Toronto Research for Anal Cancer Evaluation (TRACE) studie over de screening van anale kanker [53] en werden gerecruteerd tussen december 2001 en november 2005. Deelnemers met anale kanker werden uitgesloten. De aan- of afwezigheid van (anale) symptomen was geen reden tot in- of exclusie. Tijdens het eerste bezoek werden dus anale cytologie, HPV-testing en HRA uitgevoerd. Patiënten met hooggradige cyto- of histologische abnormaliteiten ondergingen verder onderzoek en eventueel behandeling. De HRA‟s werden uitgevoerd door twee getrainde anoscopisten. De specimens voor cytologische evaluatie en HPV-DNA-analyse aan de hand van Hybrid Capture werden bekomen door rotatie van Dacronswabs in het anaal kanaal en collectie in een vloeibaar ThinPrep medium. Een extra uitstrijkje werd getest op HPV-genotypes aan de hand van de Linear Array HPV Genotyping Test. HRA gebeurde op de klassieke manier, met aanbrengen van 3% azijnzuur en biopsiëren van abnormale, acetowitte letsels. Indien geen afwijkende letsels werden opgemerkt op HRA, werd geen biopsie

genomen

en

de

patiënt

als

„normaal‟

gecategoriseerd.

De cyto- en histologische specimens werden gerandomiseerd en onafhankelijk van elkaar geanalyseerd door twee ervaren pathologen. Alle specimens werden door beide geëvalueerd, waarbij tot een consensus werd gekomen wanneer hun individuele interpretatie verschilde. Cytologische classificatie gebeurde aan de hand van het Bethesdasysteem voor cervixcytologie. De histologie werd gecodeerd als normaal, AIN I-III of invasief carcinoom. Perianale afwijkingen werden buiten de analyse gelaten. Aan de hand van een vragenlijst, die zelfstandig werd ingevuld, werden demografische gegevens, symptomen in de laatste 12 maanden, risicogedrag en de duur van het dragerschap van HIV achterhaald. In de medische dossiers werden het meest recente CD4+-celaantal, de virale load en de medische

voorgeschiedenis

opgezocht.

Om de accuraatheid van cytologie en HPV-testing na te gaan voor de detectie van AIN II, AIN III of invasief SCC werden sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV berekend. 35

Uiteindelijk namen 401 patiënten deel aan de studie. Bij hun initiële bezoek was de cytologie afwijkend in 67 procent van de gevallen (12 procent ASCUS, 43 procent LSIL en 12 procent HSIL) en de histologie in 68 procent (43 procent AIN I en 25 procent AIN II+). Hierbij werden geen anale carcinomen gediagnosticeerd. HPV-DNA werd gedetecteerd in 93 procent van de patiënten, met multipele types in 92 procent. In 88 procent van de gevallen werden oncogene HPV-types gevonden. Wat betreft de accuraatheid van cytologie voor de detectie van hooggradige anale intraepitheliale neoplasie (AIN II+), waarbij de drempel voor abnormaliteit in de cytologische specimens op ASCUS werd vastgelegd (met andere woorden ASCUS, LSIL of HSIL), werd een hoge sensitiviteit en een lage specificiteit bekomen. Met ASCUS als drempel was de sensitiviteit meer bepaald 84 procent en de specificiteit 39 procent. Dit wil zeggen dat 16 procent van de hooggradige letsels gemist werden, terwijl 61 procent van de abnormale cytologische specimens niet voldeden aan AIN II+. Wanneer HSIL echter als drempel werd gekozen, kelderde de sensitiviteit van cytologie tot 21 procent en steeg de specificiteit naar 91 procent. Wanneer de eerste 100 patiënten werden weggelaten, was er geen significante wijziging in de resultaten. Dit kan aangeven dat er geen onderdiagnose van AIN II+ was in het begin van de studie en dat er dus geen sprake was van een reële leercurve was voor de anoscopie. Alle patiënten met AIN II+ waren positief voor oncogeen HPV-DNA. Anders gezegd had geen enkele deelnemer die negatief was voor oncogeen HPV-DNA hooggradige AIN. Bij een combinatie van elke vorm van afwijkende cytologie en oncogeen HPV-DNA als predictor van AIN II+ was er een minimale toename van de accuraatheid in vergelijking met cytologie alleen. De sensitiviteit bleef in dat

geval

gelijk

en

de

specificiteit

steeg

van

39

tot

43

procent.

De positieve en negatieve predictieve waarden van cytologie met ASCUS als drempel waren respectievelijk 31 en 88 procent. Wanneer HSIL als drempel werd gekozen was dit respectievelijk 45 en 78 procent en voor oncogene HPV-testing was dit 28 en 100 procent. In deze risicopopulatie werd een hoge prevalentie, 24 procent, van histologische AIN II+ aangetroffen. Bij cytologie was dit slechts 12 procent. Dit maakt nog eens duidelijk dat cytologie een ongevoelige test is voor hooggradige histologische letsels als enkel de HSIL‟s worden gerefereerd voor verder anoscopisch en histologisch onderzoek. De resultaten waren opmerkelijk beter wanneer alle gevallen van cytologische abnormaliteit resulteerden in verder onderzoek. Anders gezegd was anale cytologie een gevoelige methode voor de detectie van hooggradige AIN wanneer ASCUS als drempel werd gekozen, terwijl de sensitiviteit zeer laag kwam te liggen met HSIL als drempel. In dat laatste geval zouden veel hooggradige letsels gemist worden. Dit ligt in de lijn van de bevindingen van eerdere studies. Gezien de hoge prevalentie van HPV-DNA in deze populatie had HPV-testing hier weinig nut. In hun conclusie geven de auteurs de voorkeur aan HRA als eerstelijnsmethode voor screening gezien de 36

hoge prevalentie van hooggradige anale dysplasie bij HIV-positieve MSM en de suboptimale accuraatheid van eenmalige cytologie en HPV-testing [54]. 4.2. Screening aan de hand van HPV-testing In de hierboven besproken artikels hebben een aantal auteurs het kort ook over de waarde van HPVtesting voor de screening als aanvulling op anale cytologie. Er zijn echter nog enkele studies die specifiek op dit onderwerp gefocust zijn. Het zijn voornamelijk Goldstone en collega’s die onderzoek naar HPV-testing gedaan hebben. Uitstrijkjes met diagnose ASCUS blijken slechts zelden hooggradige dysplasie te vertonen op histologie. Goldstone onderzocht in verschillende studies of het testen op de aanwezigheid van oncogeen HPV-DNA aan de hand van Hybrid Capture II-detectie bij deze uitstrijkjes zou kunnen bijdragen tot de effectiviteit van anale cytologie bij MSM. In een reeks retrospectieve analyses vergeleken de auteurs HPV-testing met de gouden standaard HRA en biopsie bij patiënten met een ASCUS-uitstrijkje. Hierbij werd een sensitiviteit van 84 procent bekomen. Een andere vaststelling is dat patiënten met ASCUS-cytologie die negatief bleken voor HPV-DNA slechts uiterst zelden hooggradige dysplasie bleken te vertonen op histologie. Personen die gedurende 2 of 3 jaar negatief bleven voor HPV-DNA of negatief werden gedurende deze periode hadden een nog kleinere kans op het ontwikkelen van hooggradige dysplasie, tegen de nul procent. Bij afwezigheid van HPV-DNA is de kans op hooggradige dysplasie op histologie dus minimaal. Dit was zowel bij HIV-positieven als -negatieven het geval. Dit suggereert dat HPV-testing aan de hand van Hybrid Capture nuttig kan zijn bij MSM met cytologische diagnose ASCUS. Enkel zij die positief blijken voor oncogeen HPV-DNA zouden dan doorgestuurd moeten worden voor HRA en biopsie [55,56,57]. 4.3. Kosteneffectiviteit van anale uitstrijkjes Als we willen weten of screening aan de hand van anale uitstrijkjes implementeerbaar is, is het evalueren van de accuraatheid niet voldoende. Er dient zeker ook worden ingeschat wat de kosten van een eventueel screeningsprogramma zijn voor de maatschappij. Over de kosteneffectiviteit van screening naar anale dysplasie en anale kanker zijn er tot op heden twee grote studies gebeurd. Eén ervan gebeurde vanuit het Amerikaanse perspectief, het onderzoek van Goldie et al, de andere vanuit het Britse perspectief, de studie van Karnon et al [58,59,60]. De twee komen tot tegengestelde conclusies. Goldie et al publiceerden twee artikels. Het eerste verscheen in 1999 en gaat over de kosteneffectiviteit bij HIV-positieve MSM, dé risicogroep bij uitstek voor anale kanker en dan ook de eerste groep personen die in aanmerking zou komen voor screening. Aangezien de prevalentie van 37

anale dysplasie en anale kanker in deze groep het grootst is, lijkt screening hier immers het meeste zin te

hebben

en

eveneens

de

grootste

kans

op

een

hoge

kosteneffectiviteit.

Aan de hand van gegevens uit de studie van Palefsky et al uit 1997 [29], op dat moment de belangrijkste studie in verband met accuraatheid, werd een hypothetisch cohort van HIV-geïnfecteerde MSM gecreëerd. De fictieve „patiënten‟ van het cohort waren dus gebaseerd op het San Franciscocohort van Palefsky. Op basis hiervan werd een Markovmodel opgesteld en de kosteneffectiviteit bepaald. Over het algemeen wordt als cut-offwaarde voor een goede kosteneffectiviteit het BNP per inwoner naar voor geschoven. In België wordt een incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) van $30.000 per QALY als de grens beschouwd tussen een goede en een minder goede kosteneffectiviteit. De QALY (Quality-Adjusted Life Year) is een maat voor de last die een ziekte met zich meebrengt, rekening

houdend

met

de

kwantiteit

én

de

kwaliteit

van

het

leven.

De auteurs kwamen met hun onderzoek tot de volgende resultaten. Screening aan de hand van de afname van anale uitstrijkjes en cytologie elke twee jaar had een uitstekende kosteneffectiviteit: $13.000 per QALY. Jaarlijkse screening in deze groep deed niet veel slechter: $16.600 per QALY. Beide resultaten kunnen als zeer kosteneffectief worden beschouwd. Tweejaarlijkse screening deed het minder

goed:

$49.600/QALY,

een

stuk

minder

kosteneffectief.

Deze cijfers gelden bij screening vroeg na HIV-besmetting. Later in de ziekte neemt de kosteneffectiviteit toe tot maximaal $25.600 per QALY, minder kosteneffectief maar nog steeds onder de cut-offwaarde. Goldie et al laten zich dan ook positief uit over de kosteneffectiviteit van screening en halen aan dat deze cijfers vergelijkbaar zijn met andere aanvaarde preventieve interventies. De resultaten lijken dan ook aan te geven dat het jaarlijks of elke twee jaar screenen van HIV-positieve MSM voor anale intraepitheliale

letsels

de

quality-adjusted

life

expectancy

significant

doet

toenemen.

Deze cijfers zijn natuurlijk gebaseerd op een hypothetisch cohort en hypothetische schattingen en kunnen dan ook veranderen afhankelijk van de variabele parameters. Dit wordt nagegaan aan de hand van sensitiviteitsanalyses. In deze studie waren de resultaten het meest gevoelig voor de progressieratio van anale intra-epitheliale letsels naar anale kanker en de effectiviteit van behandeling van precancereuze letsels. Toch waren de implicaties hiervan beperkt en bleef de kosteneffectiviteit goed in worst-casegevallen. Beperkingen van deze studie waren de onzekere natuurlijke geschiedenis van anale kanker en het gebrek aan gegevens over de kosten van de behandeling van anale kanker (waarvoor data over colorectale kanker werd gebruikt). Ook hiervan leken de implicaties echter beperkt [58].

38

In 2000 verscheen het tweede deel van deze studie, dat handelt over de screening bij HIV-negatieve MSM. De opzet is analoog aan het eerste gedeelte. De gegevens die de basis vormden voor het hypothetisch cohort en het Markovmodel werden opnieuw gehaald uit de literatuur. Bij de HIV-negatieve patiënten bleek screening aan de hand van anale cytologie om de twee tot drie jaar kosteneffectief te zijn. Concreet werden volgende cijfers bekomen: de ICER van screenen om de drie jaar was $7.000 per QALY, tegenover $15.100/QALY in het geval van screening elke twee jaar. Allebei erg kosteneffectieve resultaten. Jaarlijkse screening van HIV-negatieve personen leek minder interessant: $34.800 per QALY. De auteurs raden dan ook bij deze groep screening elke twee tot drie jaar

aan.

Ook bij deze populatie waren de cijfers het meest gevoelig voor de progressieratio van anale intraepitheliale letsels naar anale kanker en de effectiviteit van behandeling van precancereuze letsels. Opnieuw waren de implicaties echter gering [59]. In 2008 publiceerden Karnon et al een studie over hetzelfde onderwerp. Dit maal werd de kosteneffectiviteit vanuit een Brits perspectief bekeken. Ook de aanpak kende in vergelijking met de Amerikaanse studie een aantal verschillen: eerst en vooral werden HIV-positieve en HIV-negatieve MSM hier samen geanalyseerd, en dus niet afzonderlijk zoals in de studie van Goldie. Daarnaast was de schatting van een aantal parameterwaarden verschillend. Deze verschillen, inclusief het verschil in perspectief, kunnen een impact gehad hebben op de resultaten van deze studie, die sterk afwijken van de Amerikaanse. De Britten kwamen namelijk tot de conclusie dat anale kankerscreening aan de hand van cytologie bij MSM waarschijnlijk niet kosteneffectief is. Screening bleek duurder en minder effectief te zijn dan geen screening. De kosteneffectiviteit werd in verschillende omstandigheden berekend (jaarlijks/twee/drie-/vier-/vijfjaarlijks,

enkel

HIV-positieven/alle

MSM)

en

als

gunstigste

cijfer

kwam

£39.405/QALY naar voor (vierjaarlijkse screening van alle MSM). Screening van alle MSM bleek kosteneffectiever te zijn dan screening van HIV-geïnfecteerden alleen. Uit de sensitiviteitsanalyses kwam een kosteneffectiviteit van £20,996 in het best case scenario. De resultaten waren het meest gevoelig voor twee parameters: de regressie van laaggradige AIN en de effecten

van

vals-positieve

gevallen

en

bijwerkingen

van

de

behandeling.

Karnon et al besluiten dat er onvoldoende bewijs is dat een anaal screeningsprogramma rechtvaardigt [60]. 4.4. Interobserver agreement De pathologische evaluatie van cyto- en histologische specimens is een essentieel onderdeel van een screeningsprogramma. Verkeerde cyto- of histologische interpretaties kunnen een belangrijke impact hebben op de verdere aanpak van een patiënt of op de bevindingen van een studie. Het is dan ook 39

uiterst belangrijk dat de pathologische analyse correct verloopt. Met deze gedachte in het achterhoofd onderzochten Lytwyn et al de interobserver agreement van anale cyto- en histologie bij HIVgeïnfecteerde MSM. 129 mannen namen deel aan de studie en ondergingen cytologie, anoscopie en biopsie. Vier pathologen analyseerden onafhankelijk de cytologische en histologische specimens en kwamen tot een consensus voor gevallen waar er geen overeenstemming was. Elk van hen evalueerde 120 cytologische en 155 histologische specimens. Hierbij werd de gewogen kappawaarde berekend als maat van overeenkomst. Wat betreft algemene overeenkomst, werd voor de cytologie een gewogen kappawaarde van 0,54 bekomen, voor de histologie was dit 0,59: een matige overeenkomst. Belangrijk is dat dit vergelijkbaar is met de cervixcytologie[34]. In het onderzoek van Mathews en collega‟s, die eerder besproken werd, werd een gewogen kappawaarde van 0,36 bekomen [61]. 4.5. Self-collection Los van de vraag of anale cytologie door middel van het afnemen van uitstrijkjes voldoende accuraat is als screeningsmiddel voor anale dysplasie, bestaan er een aantal praktische barrières die een eventuele implementatie zouden kunnen tegenwerken. Zo zijn er een gebrek aan financiële middelen, een gebrek aan getrainde clinici (zowel voor het afnemen van uitstrijkjes als voor anoscopie) en schaamte, zowel bij de arts als bij de patiënt. In sommige kringen wordt geopperd dat deze beperkingen deels zouden kunnen opgevangen worden door het aanleren aan risicopatiënten hoe ze bij zichzelf een uitstrijkje kunnen afnemen. In de Engelstalige literatuur wordt dit aangeduid als selfexamination of self-collection. In de literatuur zijn er een drietal studies verschenen over dit onderwerp. De eerste twee staan positief tegenover

deze

mogelijkheid,

de

derde

haalt

negatieve

resultaten

aan

[62,63,64].

Een eerste studie werd uitgevoerd door Cranston et al en werd gepubliceerd in 2004. 102 voornamelijk HIV-positieve MSM uit het San Francisco-cohort van Palefsky [29], waarop eerst cytologisch en anoscopisch onderzoek werd uitgevoerd, kregen een kit om bij zichzelf een uitstrijkje af te nemen met geschreven instructies. Ze werden gevraagd om één maand nadat een clinicus bij hen een cytologisch specimen had afgenomen, dit thuis bij zichzelf te doen. De conservatie gebeurde in een vloeibaar medium. De cytologische specimens werden geanalyseerd door één patholoog. Uiteindelijk bleken 91 procent van de specimens die door de patiënt zelf en 99 procent van de specimens die door de arts bekomen werden adequaat voor interpretatie. De accuraatheid van beide groepen uitstrijkjes werd vergeleken door middel van de sensitiviteit. Deze was voor de detectie van elke graad van AIN 68 procent bij de door de patiënt zelf afgenomen specimens en 70 procent bij de door de arts afgenomen uitstrijkjes. De sensitiviteit voor de detectie van AIN II en III lag bij beide ietwat hoger, respectievelijk 71 en 74 procent. Er waren te weinig deelnemers met normale 40

anoscopische bevindingen om andere parameters van accuraatheid als specificiteit, PPV en NPV te berekenen en te vergelijken tussen de verschillende groepen specimens. De sensitiviteit en dus de accuraatheid van anale cytologie door de patiënt zelf bleken in deze studie met andere woorden zeer vergelijkbaar met deze die door een arts was verzameld. Kanttekening hierbij is dat deze populatie al ervaring met anale cytologie had en een hoge prevalentie van anale dysplasie vertoonde. Gebaseerd op deze resultaten zou „self-collection‟ een interessante optie zijn om een aantal praktische problemen bij anale uitstrijkjes te omzeilen [62]. Deze conclusie komt terug in een studie van Lampinen et al uit 2006. Hier namen 202 jonge MSM deel aan de studie, vooral HIV-negatieven. De gevolgde procedure was gelijkaardig aan deze in de studie van Cranston et al, alleen gebeurden de afnames van de uitstrijkjes door de arts en door de patiënt zelf tijdens hetzelfde consult. Bij elk consult werden dus twee cytologische specimens bekomen, die dan door één patholoog blind geanalyseerd en vergeleken werden. 83 procent van de specimens die door de patiënt zelf gecollecteerd werden, waren adequaat voor verdere cytologische interpretatie, tegenover 92 procent van de door de arts afgenomen uitstrijkjes. De kappa agreement tussen beide groepen specimens in het kader van de detectie van elke cytologische abnormaliteit was 0,414, wat een matige overeenkomst inhoudt. In allebei de groepen werd bij 21 procent van de specimens cytologische abnormaliteiten aangetroffen. Wanneer de specifieke diagnoses van de paren werden vergeleken, waren er echter veel verschillen. De auteurs noemen deze “zelfcollectie” van de specimens door de patiënt zelf “haalbaar”, zeker als de adequaatheid van de cytologie nog verbeterd kan worden [63]. In hun studie uit 2008 zijn Ching-Hong et al een stuk minder enthousiast over deze mogelijkheid en halen ook een aantal beperkingen aan van de eerdere studies over dit onderwerp. Zo wordt vermeld dat in de studie van Cranston et al gewerkt wordt met een cohort van MSM die reeds goed bekend waren met anale cytologie en anoscopie, wat de veralgemeenbaarheid van dit onderzoek sterk beperkt. Over de studie van Lampinen et al wordt opgemerkt dat de gouden standaardtest niet op alle deelnemers uitgevoerd werd: enkel patiënten met een abnormale cytologie werden gerefereerd voor HRA en biopsie. 126 homo- of biseksuele mannen, die uit een cohort kwamen dat was samengesteld door willekeurige telefoons, namen deel aan het onderzoek. Analoog met de studie van Cranston et al kregen ze een kit om bij zichzelf een uitstrijkje af te nemen met geschreven instructies. Er werd gevraagd om de “selfcollection” niet vroeger dan één of twee dagen voor het geplande onderzoek door de arts te doen. Ze namen het bekomen uitstrijkje dan mee naar het ziekenhuis, waar een getrainde clinicus vervolgens anale cytologie herhaalde en de patiënt onderzocht met HRA. De onderzoeken werden op de gekende

41

manier uitgevoerd. 93 procent van de deelnemers was nooit eerder gescreend voor anale dysplasie door middel van cytologie. 80 procent van de door de patiënt zelf verzamelde uitstrijkjes leverde een specimen adequaat voor interpretatie. Om de accuraatheid van beide groepen specimens te vergelijken, werden sensitiviteit en specificiteit bepaald. De sensitiviteit van anale cytologie voor de detectie van AIN bij de HIVpositieve MSM was 75 procent bij de specimens die door de patiënt zelf afgenomen waren, tegenover 90 procent bij de door de arts uitgevoerde uitstrijkjes. Bij de HIV-negatieven was dit respectievelijk 48 en 62 procent. De resultaten waren dus duidelijk verschillend. De specificiteit van cytologie was respectievelijk 50 en 64 procent bij de HIV-geïnfecteerde deelnemers en 86 en 85 procent bij de HIVnegatieve. In tegenstelling tot de eerdere onderzoeken over dit onderwerp lijkt “zelf-collectie” van uitstrijkjes door de patiënt duidelijk tekort te schieten tegenover collectie door een clinicus. De accuraatheid van de cytologie in de eerste groep is opmerkelijk lager dan deze in de tweede groep. De auteurs kunnen de afname van uitstrijkjes door de patiënt zelf dan ook niet aanraden voor de detectie van anale dysplasie. Als beperkingen van deze studie halen de auteurs aan dat gewerkt werd met een cohort van personen die uit een beperkt geografisch gebied kwamen en dat de HIV-status door de deelnemers zelf werd gerapporteerd. Dit laatste kan echter geen effect hebben op de resultaten van de vergelijking, zelfs als er classificatiebias zou zijn opgetreden [64].

5. Discussie 5.1. Accuraatheid Bij het inschatten van de accuraatheid van een screeningstest is vooral de sensitiviteit van deze test van belang. Het doel van screening is immers de detectie van zo veel mogelijk patiënten die aan de ziekte lijden. Anders gezegd wil men bij screening zo weinig mogelijk patiënten die aan de ziekte lijden,

missen.

De sensitiviteit geeft aan hoeveel procent van de zieken correct een positieve test vertonen. Een hoge sensitiviteit resulteert dus in een hoge detectie van patiënten die aan de ziekte lijden, wat bij screening primeert. De specificiteit, die indiceert hoeveel procent van de niet-zieken een negatieve test vertonen, is hier van ondergeschikt belang. Abnormale cytologie wordt namelijk gevolgd door anoscopie en eventueel biopsie met histologie, waardoor de vals-positieven er in principe toch worden uitgehaald. Een vals-negatief uitstrijkje daarentegen zal niet meer gevolgd worden door verdere exploratie en dus resulteren in een gemiste diagnose, wat desastreuze gevolgen kan hebben voor de patiënt. De vraag kan gesteld worden of het niet beter zou zijn om, in plaats van eerst een uitstrijkje af te nemen, onmiddellijk alle hoogrisicopatiënten te onderwerpen aan een anoscopisch onderzoek met 42

biopsie. Deze gouden standaard is duidelijk accurater dan anale cytologie. Jammer genoeg kampt de anoscopie echter met een tekort aan middelen en getrainde artsen. Verschillende studies roepen dan ook op tot meer aandacht en middelen voor dit diagnostisch onderzoek. Daarnaast is dit geen comfortabele procedure voor de patiënt, die dan ook niet zelden weigert de anoscopie te ondergaan. Een uitstrijkje daarentegen is vlot uitvoerbaar, is goedkoper, neemt weinig tijd in beslag en wordt over het algemeen zeer goed verdragen door de patiënt. Het is een eenvoudige strategie die regelmatig herhaald kan worden. Vandaar dat de anale cytologie momenteel de voorkeur krijgt als eerstelijnsscreening [53]. Over het algemeen kan gesteld worden dat de literatuur zich eerder gunstig uitlaat over de accuraatheid van anale cytologie voor de detectie van anale dysplasie bij hoogrisicogroepen. De bevindingen van de verschillende onderzoeken liggen in dezelfde lijn. De sensitiviteit varieert tussen de 60 en de 98 procent, wat een matig tot zeer goed resultaat is. De specificiteit ligt tussen de 30 en de 60 procent. De meeste onderzoekers zijn dan ook voorzichtig positief.

Referentie

Jaar

N

Methodiek

Sens. % Spec. % PPV %

NPV %

Palefsky et al

1997

407

Vloeibaar

69

59

38

46

Mathews et al

2004

154

Conventioneel

85

56

/

/

Panther et al

2004

153

Niet vermeld

93

33

81

65

Friedlander et al

2004

75

Vloeibaar

92

50

/

/

Fox et al

2005

99

Conventioneel

83

38

86

33

Arain et al

2005

200

Vloeibaar

98

50

/

/

Papaconstantinou et al

2005

37

Vloeibaar

42

96

/

/

Cranston et al

2007

94

Vloeibaar

/

/

96

/

Berry et al

2009

125

Vloeibaar

87

47

57

82

Nahas et al

2009

311

Conventioneel

60

60

56

64

Salit et al

2010

401

Vloeibaar

84

39

31

88

Een opvallende uitzondering hierop die het patroon niet volgt, is de studie van Papaconstantinou et al [43]. In dit onderzoek werd een lage sensitiviteit en een hoge specificiteit bekomen. Hiervoor zijn er echter een aantal verklaringen, die al eerder aangehaald zijn. Zo was er de onderverdeling in laag- en hooggradige dysplasie, het feit dat er geen herhalingsuitstrijkjes gebeurden en de mogelijkheid dat de 43

aanwezigheid van condylomen de accuraatheid van cytologie doet afnemen. Ook Panther en collega‟s waren minder positief [33], maar de bevindingen bleken ook hier een stuk gunstiger te worden wanneer de correlatie tussen cytologie en histologie niet per graad gebeurde, maar gewoon naar de aan- of afwezigheid van dysplasie gekeken werd. Ten slotte is er nog de studie van Nahas en collega‟s [50], die zich negatief uitliet over screening aan de hand van anale uitstrijkjes. Dit werd meteen ontkracht door een commentaarstuk van Berry en Palefsky [51]. Deze minder gunstige onderzoeken zijn misschien in de minderheid, maar mogen toch niet uit het oog verloren worden. Verder onderzoek is noodzakelijk om uit te maken wie het bij het rechte eind heeft. Belangrijk is ook dat de sensitiviteit van de anale cytologie bij HIV-positieve MSM vergelijkbaar is met deze van cervicale screening [34]. Een andere conclusie is het belang van follow-up door middel van herhalingsuitstrijkjes. In de studie van Palefsky et al [29] is de sensitiviteit van cytologie bij herhalingsbezoeken in het HIV-positieve deel van het cohort duidelijk hoger dan de sensitiviteit van het eerste anale uitstrijkje. Dit was niet echt het geval bij het HIV-negatieve deel. Dit is niet onlogisch: in het verloop van de tijd zal de prevalentie en de progressie van dysplasie toenemen, waardoor de detectie accurater wordt. Dit is vooral het geval bij HIV-geïnfecteerden en minder bij HIV-negatieve patiënten. Het geeft aan dat screening aan de hand van uitstrijkjes geen eenmalig proces is en om het jaar of om de twee jaar dient herhaald te worden

voor

een

maximaal

effect.

Ook bij een eerste uitstrijkje ligt de sensitiviteit hoger bij de HIV-positieve MSM dan bij de HIVnegatieve. Dit zou het gevolg zijn van de grotere, meer verspreide letsels die bij HIV-geïnfecteerden aangetroffen worden. Dit kan ook een verklaring zijn voor de hogere sensitiviteit van herhaaldelijke uitstrijkjes: bij HIV-positieve patiënten worden de letsels groter met de tijd, terwijl dit minder het geval is bij de HIV-negatieve [29]. Scott en collega‟s wezen er nog op dat ook een significante proportie HIV-geïnfecteerde heteroseksuele mannen en vrouwen risico loopt op anale dysplasie en kanker, ondanks de focus op homo- en biseksuele mannen. Een verbreding naar alle HIV-positieven kan overwogen worden [47]. Een essentiële kanttekening bij deze gunstige bevindingen is de slechte correlatie tussen cytologie en histologie qua ernst en gradering van de dysplasie. Anale cytologie bleek een weinig accurate predictor van de ernst van AIN en leidde vaak tot onderdiagnose. Dit is een vaststelling die bij alle studies terugkomt. De accuraatheid van cytologie qua gradering is dan ook onvoldoende. Indien op dit vlak enkel op cytologie zou vertrouwd worden, zouden veel hooggradige letsels gemist worden. Het is een

probleem

dat

zich

minder

stelt

bij

cervixhistologie

[40].

Anoscopie en biopsie worden aangeraden bij elke graad van abnormale cytologie, dus vanaf ASCUS. De sensitiviteit van cytologie ligt logischerwijs hoger bij inclusie van ASCUS als abnormaliteit. Histologie is de voorkeursmethode voor het bepalen van de graad of de ernst van dysplasie. 44

In het merendeel van de studies werd de vloeibare bewaringsmethode toegepast. Over het algemeen waren de resultaten iets beter dan bij het toepassen van de conventionele methode, maar hier mogen niet al te veel conclusies aan vastgeknoopt worden. Koilocyten bleken niet betrouwbaar als indicator van AIN, wegens hun relatieve zeldzaamheid in afwijkende uitstrijkjes. Dysplastische cellen kwamen hier beter tot hun recht [28,40]. Over HPV-testing als screeningsmethode zijn de meningen verdeeld. Volgens Fox en collega‟s heeft het weinig zin als individueel screeningsmiddel [37]. Papaconstantinou et al hebben het over een effectieve techniek in combinatie met anale cytologie [43]. In de studie van Berry en collega‟s was HPV-testing weinig informatief bij de HIV-positieve patiënten, maar wel interessant bij HIVnegatieven, vooral ter uitsluiting van anale dysplasie bij negatieve cytologie. In dit geval sloot de afwezigheid van hoog risico HPV-DNA hooggradige dysplasie zo goed als uit [48]. Bij Salit et al ten slotte zorgde een additionele HPV-test bij de cytologie voor een minimale toename van de sensitiviteit [53]. Goldstone et al zagen een mogelijke rol voor het testen op oncogeen HPV-DNA bij ASCUScytologie. Een negatieve test zou doorverwijzing overbodig kunnen maken [55,56,57]. Ook hier is verder onderzoek onontbeerlijk. 5.2. Beperkingen van de huidige literatuur In de eerste plaats waren er twee methodologische beperkingen die in heel wat studies aanwezig zijn. Een groot deel van de onderzoeken maakte gebruik van een cohort van patiënten dat specifiek was gerefereerd wegens een vermoeden van anale problematiek. De prevalentie van anale dysplasie lag bij deze onderzoeken dan ook hoger dan normaal in vergelijkbare populaties. Dit kan geleid hebben tot selectiebias. Men kan zich afvragen of de bevindingen van deze studies extrapoleerbaar zijn naar de klinische

realiteit

[33,37,43].

Daarnaast gebeurden, onder andere ten gevolge van implementatiemoeilijkheden van anoscopie, in heel wat onderzoeken HRA en biopsie enkel in het geval van abnormale cytologie. Bij normale cytologie gebeurde geen verder onderzoek meer. Er kunnen vraagtekens gezet worden bij de waarde van

de

sensitiviteit

bepaald

in

deze

studies

[28,44,47].

Veel van de eerdere onderzoeken bleek aan één van beide zwaktes te lijden. Enkel in de meest recente studies, de onderzoeken van Berry, Nahas en Salit, zijn geen van beide zwaktes aanwezig. Een aantal andere beperkingen dat door de auteurs zelf werd aangehaald, werd eerder besproken. Naast deze individuele beperkingen zijn er nog een aantal beperkingen van de literatuur over anale screening in het algemeen. Zo zijn er geen gerandomiseerde studies, is het onderzoek in verband met de behandeling van anale dysplasie beperkt, is de natuurlijk progressie van anale dysplasie tot anale kanker nog niet volledig opgehelderd en is er weinig follow-up over langere periodes. Er is geen evidentie dat screening de overleving bevordert [34,37].

45

Er kan geconcludeerd worden dat verder onderzoek broodnodig is. 5.3. Kosteneffectiviteit, Interobserver agreement, Self-collection Wat betreft kosteneffectiviteit kunnen nog geen conclusies getrokken worden. Aangezien er maar twee studies over dit onderwerp zijn, is het moeilijk uit te maken wie het bij het rechte eind heeft. Volgens Goldie en collega‟s is screening aan de hand van het anale uitstrijkje kosteneffectief bij zowel HIVpositieve als HIV-negatieve MSM. Ze raden een uitstrijkje aan om de twee tot drie jaar bij de HIVnegatieve MSM en jaarlijks of om de twee jaar bij HIV-positieven [58,59]. Volgens Karnon et al echter

is

anale

cytologie

waarschijnlijk

niet

kosteneffectief

[60].

Ook hier zou verdere exploratie op zijn plaats zijn. Op vlak van interobserver agreement waren in de studies van Lytwyn en Mathews de overeenkomst matig, maar vergelijkbaar met cervicale screening [32,61]. Over het afnemen van uitstrijkjes door de patiënt zelf zijn Cranston en Lampinen positief, maar deze bevindingen worden ontkracht in de studie van Ching-Hong en collega‟s. „Self-collection‟ lijkt momenteel een minder interessante optie [62,63,64]. 5.4. Conclusie Op basis van de huidige literatuur kunnen we voorzichtig positief zijn over de accuraatheid van het anale uitstrijkje voor de detectie van anale dysplasie in HIV-positieve MSM. Niet iedereen is echter even optimistisch. Verder onderzoek is dan ook noodzakelijk. Zo is er momenteel geen enkele evidentie

dat

screening

de

overleving

bevordert.

Er dient wel opgemerkt te worden dat dit ook voor cervicale screening ontbreekt. Ecologische studies hebben echter aangetoond dat cervicale screening heeft gezorgd voor een duidelijke afname van de incidentie van baarmoederhalskanker [65], terwijl de prevalentie in landen zonder cervicaal screeningsprogramma hoger is [66]. Het kan dan ook de moeite lonen om eenzelfde aanpak te beproeven bij de subpopulatie die een hoog risico loopt op anale kanker. De huidige guidelines raden screening niet aan, maar in bepaalde centra wordt reeds geruime tijd naar anale dysplasie gescreend [67]. Over de optimale strategie bestaat geen consensus. Op basis van de literatuur

kan

wel

een

voorstel

geformuleerd

worden.

Bij HIV-positieve homo- en biseksuele mannen raadt men jaarlijkse uitstrijkjes aan, bij HIV-negatieve MSM om de twee jaar. Bij elke vorm van abnormale cytologie, ASCUS of hoger, gebeurt verdere exploratie aan de hand van HRA en eventueel biopsie. Indien hierbij een laaggradig letsel (AIN I) aangetroffen wordt, dient nauwkeurige jaarlijkse cytologische follow-up te gebeuren. Bij een klein aantal hooggradige letsels (AIN II-III) waarbij de aangetaste zones beperkt zijn, kan lokale excisie gebeuren. Bij grotere letsels of een groot aantal moet om de zes maanden gemonitord worden met 46

anoscopie of kan men onmiddellijk ingrijpen aan de hand van een complete anale mucosectomie. Bij een SCC dient uiteraard onmiddellijk behandeld te worden voor anale kanker [37]. Bij HIV-negatieve patiënten met een negatieve cytologie en uitstrijkjes met ASCUS kan nog getest worden op hooggradig HPV-DNA om dysplasie zo goed als zeker uit te sluiten. Bij de HIV-positieven zou dit weinig bijdragen [48]. Er kan geconcludeerd worden dat screening aan de hand van het anaal uitstrijkje een strategie met veel potentieel is bij populaties at high risk, die nog verdere evaluatie vergt vooraleer tot eventuele algemene implementatie kan overgegaan worden.

47

Referenties: 1 - Ryan DP, Compton CC, Mayer RJ. Carcinoma of the anal canal. N Engl J Med. 2000 Mar 16;342(11):792-800. 2 - Belgian Cancer Registry [homepage on the internet]. Available from: http://www.kankerregister.org. 3 - Daling JR, Weiss NS, Klopfenstein LL, Cochran LE, Chow WH, Daifuku R. Correlates of homosexual behavior and the incidence of anal cancer. JAMA. 1982 Apr 9;247(14):1988-90. 4 - Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N, Berry JM, Darragh TM. High incidence of anal highgrade squamous intra-epithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS. 1998 Mar 26;12(5):495-503. 5 - Bower M, Powles T, Newsom-Davis T, Thirlwell C, Stebbing J, Mandalia S, Nelson M, Gazzard B. HIV-associated anal cancer: has highly active antiretroviral therapy reduced the incidence or improved the outcome? J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Dec 15;37(5):1563-5. 6 - Diamond C, Taylor TH, Aboumrad T, Bringman D, Anton-Culver H. Increased incidence of squamous cell anal cancer among men with AIDS in the era of highly active antiretroviral therapy. Sex Transm Dis. 2005 May;32(5):314-20. 7 - Ky A, Sohn N, Weinstein MA, Korelitz BI. Carcinoma arising in anorectal fistulas of Crohn's disease. Dis Colon Rectum. 1998 Aug;41(8):992-6. 8 - Gervaz P, Buchs N, Morel P. Diagnosis and management of anal cancer. Curr Gastroenterol Rep. 2008 Oct;10(5):502-6. 9 - Juckett G, Hartman-Adams H. Human papillomavirus: clinical manifestations and prevention. Am Fam Physician. 2010 Nov 15;82(10):1209-13. 10 - Ault KA. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections in the female genital tract. Infect Dis Obstet Gynecol. 2006;2006 Suppl:40470. 11 - Vlaams Agentschap voor Zorg en Gezondheid [homepage on the internet]. Available from: http://www.zorg-en-gezondheid.be. 12 - Ashok S, Veena S. Human papillomavirus infection (HPV) & screening strategies for cervical cancer. Indian Journal of Medical Research. 2009. 13 - Watson AJ, Smith BB, Whitehead MR, Sykes PH, Frizelle FA. Malignant progression of anal intra-epithelial neoplasia. ANZ J Surg. 2006 Aug;76(8):715-7. 48

14 - Scholefield JH, Castle MT, Watson NF. Malignant transformation of high-grade anal intraepithelial neoplasia. Br J Surg. 2005 Sep;92(9):1133-6. 15 - Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, Tang GW, Ferris DG, Steben M, Bryan J, Taddeo FJ, Railkar R, Esser MT, Sings HL, Nelson M, Boslego J, Sattler C, Barr E, Koutsky LA; Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1928-43. 16 - FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent highgrade cervical lesions. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1915-27. 17 - Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN, Apter D, Kitchener H, Castellsague X, Teixeira JC, Skinner SR, Hedrick J, Jaisamrarn U, Limson G, Garland S, Szarewski A, Romanowski B, Aoki FY, Schwarz TF, Poppe WA, Bosch FX, Jenkins D, Hardt K, Zahaf T, Descamps D, Struyf F, Lehtinen M, Dubin G; HPV PATRICIA Study Group, Greenacre M. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009 Jul 25;374(9686):301-14. 18 - Bornstein J. The HPV vaccines--which to prefer? Obstet Gynecol Surv. 2009 May;64(5):345-50. 19 - Huang CM. Human papillomavirus and vaccination. Mayo Clin Proc. 2008 Jun;83(6):701-6 20 - Kreuter A, Brockmeyer NH, Altmeyer P, Wieland U; German Competence Network HIV/AIDS. Anal intraepithelial neoplasia in HIV infection. J Dtsch Dermatol Ges. 2008 Nov;6(11):925-34. Epub 2008 Apr 12. 21 - Glynne-Jones R, Northover J, Oliveira J; ESMO Guidelines Working Group. Anal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009 May;20 Suppl 4:57-60. 22 - Doci R, Zucali R, La Monica G, Meroni E, Kenda R, Eboli M, Lozza L. Primary chemoradiation therapy with fluorouracil and cisplatin for cancer of the anus: results in 35 consecutive patients. J Clin Oncol. 1996 Dec;14(12):3121-5. 23 - Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, Rougier P, Bosset JF, Gonzalez DG, Peiffert D, van Glabbeke M, Pierart M. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol. 1997 May;15(5):2040-9. 49

24 - UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. Lancet. 1996 Oct 19;348(9034):1049-54. 25 - Flam M, John M, Pajak TF, Petrelli N, Myerson R, Doggett S, Quivey J, Rotman M, Kerman H, Coia L, Murray K. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 1996 Sep;14(9):2527-39. 26 - Edwards BK, Brown ML, Wingo PA, Howe HL, Ward E, Ries LA, Schrag D, Jamison PM, Jemal A, Wu XC, Friedman C, Harlan L, Warren J, Anderson RN, Pickle LW. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2002, featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005 Oct 5;97(19):1407-27. 27 - Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N, Berry JM, Darragh TM. High incidence of anal highgrade squamous intra-epithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS. 1998 Mar 26;12(5):495-503. 28 - Friedlander MA, Stier E, Lin O. Anorectal cytology as a screening tool for anal squamous lesions: cytologic, anoscopic, and histologic correlation. Cancer. 2004 Feb 25;102(1):19-26. 29 - Palefsky JM, Holly EA, Hogeboom CJ, Berry JM, Jay N, Darragh TM. Anal Cytology as a Screening Tool for Anal Squamous Intraepithelial Lesions. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1997 Apr 15;14(5):415-22. 30 - DiBonito L, Falconieri G, Tomasic G, Colautti I, Bonifacio D, Dudine S. Cervical cytopathology. An evaluation of its accuracy based on cytohistologic comparison. Cancer. 1993 Nov 15;72(10):3002– 3006. 31 - Mayeaux EJ, Jr, Harper MB, Abreo F, Pope JB, Phillips GS. A comparison of the reliability of repeat cervical smears and colposcopy in patients with abnormal cervical cytology. J Fam Pract. 1995 Jan;40(1):57–62. 32 - Mathews WC, Sitapati A, Caperna JC, Barber RE, Tugend A, Go U. Measurement characteristics of anal cytology, histopathology, and high-resolution anoscopic visual impression in an anal dysplasia screening program. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Dec 15;37(5):1610-5. 33 - Panther LA, Wagner K, Proper J, Fugelso DK, Chatis PA, Weeden W, Nasser IA, Doweiko JP, Dezube BJ. High resolution anoscopy findings for men who have sex with men: inaccuracy of anal cytology as a predictor of histologic high-grade anal intraepithelial neoplasia and the impact of HIV

50

serostatus. Clin Infect Dis. 2004 May 15;38(10):1490-2. 34 - Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):223-33. 35 - Sherman ME, Friedman HB, Busseniers AE, Kelly WF, Carner TC, Saah AJ. Cytologic diagnosis of anal intraepithelial neoplasia using smears and Cytyc thin-preps. Mod Pathol. 1995 Apr;8(3):270-4. 36 - Frisch M, Fenger C, van den Brule AJ, Sørensen P, Meijer CJ, Walboomers JM, Adami HO, Melbye M, Glimelius B. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their relation to human papillomaviruses. Cancer Res 1999 Feb 1;59(3):753–7. 37 - Fox PA, Seet JE, Stebbing J, Francis N, Barton SE, Strauss S, Allen-Mersh TG, Gazzard BG, Bower M. The value of anal cytology and human papillomavirus typing in the detection of anal intraepithelial neoplasia: a review of cases from an anoscopy clinic. Sex Transm Infect. 2005 Apr;81(2):142-6. 38 - Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ; ASCCP-Sponsored Consensus Conference. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA. 2002 Apr 24;287(16):2120-9. 39 - ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol. 2003 Jun;188(6):1393400. 40 - Arain S, Walts AE, Thomas P, Bose S. The Anal Pap Smear: Cytomorphology of squamous intraepithelial lesions. Cytojournal. 2005 Feb 16;2(1):4. 41 - Goldstone SE, Winkler B, Ufford LJ, Alt E, Palefsky JM. High prevalence of anal squamous intraepithelial lesions and squamous-cell carcinoma in men who have sex with men as seen in a surgical practice. Dis Colon Rectum. 2001 May;44(5):690-8. 42 - Palefsky JM, Holly EA, Hogeboom CJ, Ralston ML, DaCosta MM, Botts R, Berry JM, Jay N, Darragh TM. Virologic, immunologic, and clinical parameters in the incidence and progression of anal squamous intraepithelial lesions in HIV-positive and HIV-negative homosexual men. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998 Apr 1;17(4):314-9. 43 - Papaconstantinou HT, Lee AJ, Simmang CL, Ashfaq R, Gokaslan ST, Sokol S, Huber PJ Jr, Gregorcyk SG. Screening methods for high-grade dysplasia in patients with anal condyloma. J Surg Res. 2005 Jul 1;127(1):8-13. 44 - Cranston RD, Hart SD, Gornbein JA, Hirschowitz SL, Cortina G, Moe AA. The prevalence, and

51

predictive value, of abnormal anal cytology to diagnose anal dysplasia in a population of HIV-positive men who have sex with men. Int J STD AIDS. 2007 Feb;18(2):77-80. 45 - Piketty C, Darragh TM, Da Costa M, Bruneval P, Heard I, Kazatchkine MD, Palefsky JM. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse. Ann Intern Med. 2003 Mar 18;138(6):453-9. 46 - Holly EA, Ralston ML, Darragh TM, Greenblatt RM, Jay N, Palefsky JM. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women. J Natl Cancer Inst. 2001 Jun 6;93(11):8439. 47 - Scott H, Khoury J, Moore BA, Weissman S. Routine anal cytology screening for anal squamous intraepithelial lesions in an urban HIV clinic. Sex Transm Dis. 2008 Feb;35(2):197-202. 48 - Berry JM, Palefsky JM, Jay N, Cheng SC, Darragh TM, Chin-Hong PV. Performance characteristics of anal cytology and human papillomavirus testing in patients with high-resolution anoscopy-guided biopsy of high-grade anal intraepithelial neoplasia. Dis Colon Rectum. 2009 Feb;52(2):239-47. 49 - Darragh TM, Jay N, Tupkelewicz BA, Hogeboom CJ, Holly EA, Palefsky JM. Comparison of conventional cytologic smears and ThinPrep preparations from the anal canal. Acta Cytol. 1997 JulAug;41(4):1167-70. 50 - Nahas CS, da Silva Filho EV, Segurado AA, Genevcius RF, Gerhard R, Gutierrez EB, Marques CF, Cecconello I, Nahas SC. Screening anal dysplasia in HIV-infected patients: is there an agreement between anal pap smear and high-resolution anoscopy-guided biopsy? Dis Colon Rectum. 2009 Nov;52(11):1854-60. 51 - Berry JM, Palefsky JM. Invited commentary. Dis Colon Rectum. 2009 Nov;52(11):1860-3. 52 - Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. Am J Obstet Gynecol. 2007 Oct;197(4):340-5. 53 - Salit IE, Tinmouth J, Chong S, Raboud J, Diong C, Su D, Sano M, Lytwyn A, Chapman W, Mahony J. Screening for HIV-associated anal cancer: correlation of HPV genotypes, p16, and E6 transcripts with anal pathology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Jul;18(7):1986-92. 54 - Salit IE, Lytwyn A, Raboud J, Sano M, Chong S, Diong C, Chapman W, Mahony JB, Tinmouth J. The role of cytology (Pap tests) and human papillomavirus testing in anal cancer screening. AIDS. 2010 Jun 1;24(9):1307-13. 52

55 - Goldstone SE, Kawalek AZ, Goldstone RN, Goldstone AB. Hybrid Capture II detection of oncogenic human papillomavirus: a useful tool when evaluating men who have sex with men with atypical squamous cells of undetermined significance on anal cytology. Dis Colon Rectum. 2008 Jul;51(7):1130-6. 56 - Goldstone SE, Enyinna CS, Davis TW. Detection of oncogenic human papillomavirus and other predictors of anal high-grade dysplasia in men who have sex with men with abnormal cytology. Dis Colon Rectum. 2009 Jan;52(1):31-9. 57 - Goldstone SE, Moshier E. Detection of oncogenic human papillomavirus impacts anal screening guidelines in men who have sex with men. Dis Colon Rectum. 2010 Aug;53(8):1135-42. 58 - Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, Palefsky JM. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual and bisexual HIV-positive men. JAMA. 1999 May 19;281(19):1822-9. 59 - Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Palefsky JM. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions and anal cancer in human immunodeficiency virusnegative homosexual and bisexual men. Am J Med. 2000 Jun 1;108(8):634-41. 60 - Karnon J, Jones R, Czoski-Murray C, Smith KJ. Cost-utility analysis of screening high-risk groups for anal cancer. J Public Health (Oxf). 2008 Sep;30(3):293-304. 61 - Lytwyn A, Salit IE, Raboud J, Chapman W, Darragh T, Winkler B, Tinmouth J, Mahony JB, Sano M. Interobserver agreement in the interpretation of anal intraepithelial neoplasia. Cancer. 2005 Apr 1;103(7):1447-56. 62 - Cranston RD, Darragh TM, Holly EA, Jay N, Berry JM, Da Costa M, Efird JT, Palefsky JM. Selfcollected versus clinician-collected anal cytology specimens to diagnose anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive men. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Aug 1;36(4):915-20. 63 - Lampinen TM, Miller ML, Chan K, Anema A, van Niekerk D, Schilder AJ, Taylor R, Hogg RS. Randomized clinical evaluation of self-screening for anal cancer precursors in men who have sex with men. Cytojournal. 2006 Mar 20;3:4. 64 - Chin-Hong PV, Berry JM, Cheng SC, Catania JA, Da Costa M, Darragh TM, Fishman F, Jay N, Pollack LM, Palefsky JM. Comparison of patient- and clinician-collected anal cytology samples to screen for human papillomavirus-associated anal intraepithelial neoplasia in men who have sex with men. Ann Intern Med. 2008 Sep 2;149(5):300-6. 65 - Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ. 1999 Apr 53

3;318(7188):904-8. 66 - Gakidou E, Nordhagen S, Obermeyer Z. Coverage of cervical cancer screening in 57 countries: low average levels and large inequalities. PLoS Med. 2008 Jun 17;5(6):e132. 67 - Fox P. Anal cancer screening in men who have sex with men. Curr Opin HIV AIDS. 2009 Jan;4(1):64-7.

54

Appendix: Formation à l’Anuscopie de Haute Résolution Ik kreeg van mijn promotor, Professor De Looze, de kans om op dinsdag 15 maart 2011 een reeks lezingen bij te wonen in het Hôpital des Diaconesses in Parijs. De lezingen handelden over hoge resolutie anoscopie (HRA) en screening naar anale dysplasie in het algemeen, onderwerpen die nauw aansluiten bij deze scriptie. Na de inleiding van Dr. P. Atienza, die de verschillende lezingen aan elkaar praatte, bespraken Prof. J.F. Fléjou en Dr. P. Bauer de algemene aspecten van anale dysplasie. Eerstgenoemde benadrukte vooral de nogal verwarrende terminologie die hierover bestaat (AIN I-III, LSIL/HSIL, dysplasie, ziekte van Bowen, leukoplasie). Het is een goede zaak dat hier de laatste tijd meer duidelijkheid is gekomen, waarbij meer en meer voor de termen die corresponderen met cervixdysplasie wordt gekozen. Hij was vrij negatief over de waarde van anale cytologie als screeningsmiddel. Op het einde van zijn presentatie vermeldde hij nog de immunohistochemische merkers p16 en Ki67, waar de laatste tijd veel onderzoek wordt naar gedaan. Een combinatie van beide merkers, die zouden correleren met de gradering van AIN, zou een rol kunnen spelen bij de histologische detectie van anale dysplasie. Bauer beperkte zich tot een aantal algemeenheden in verband met AIN, zoals risicofactoren en

progressie

naar

anale

kanker.

Vervolgens werd uitleg gegeven over de procedure van colposcopie, eerst vanuit gynaecologisch (dr. C. Deghani), dan vanuit proctologisch oogpunt (Dr. A.C. Lesage). Na een korte pauze en een lezing over de procedure van HRA, waarbij dieper werd ingegaan op de beschrijving en de gradering van de letsels, volgde het voor mij meest interessante onderdeel van het programma: de screening naar anale dysplasie. Dr. I. Etienney had het over de waarde van anale cytologie en de procedure die men volgt in het Hôpital des Diaconesses. Wat betreft de waarde van anale uitstrijkjes kwam ze tot dezelfde conclusie als deze scriptie. Anale cytologie lijkt, naar analogie met de baarmoederhalsuitstrijkjes, een nuttig middel voor de screening naar dysplasie, maar verder onderzoek is nodig. Er is een reductie in de progressie naar anale kanker, maar dit staat niet gelijk met een reductie in mortaliteit. Zolang er geen bewijs is van een daling in mortaliteit ten gevolge van screening,

kan

er

geen

definitief

besluit

genomen

worden.

Verder stelde ze volgende procedure voor. Uitstrijkjes elke één tot twee jaar bij de risicopopulaties (in de

eerste

plaats

HIV-positieve

MSM,

in

tweede

instantie

andere

HIV-geïnfecteerden,

immunogedeprimeerden en zij met een voorgeschiedenis van cervicale dysplasie), gevolgd door HRA bij elke graad van abnormaliteit (ASCUS, LSIL, HSIL) en gerichte biopsies. Dr. Etienney vermeldde ook dat uitstrijkjes wat haar betreft ook een rol kunnen spelen in de diagnose en de follow-up van AIN.

Hierna volgde nog een bezoek aan de zaal waar de HRA plaatsvindt met uitleg over de werking, een lezing over de behandelingsmogelijkheden van AIN door dr. Bauer en een voorstelling van een twaalftal casussen, inclusief HRA-foto‟s. Mijn dag in het Hôpital des Diaconesses was een aangename en boeiende ervaring: ik ben in contact gekomen met een aantal andere personen die bezig zijn met anale dysplasie en proctologie in het algemeen, heb een reeks lezingen kunnen bijwonen in een andere taal, heb een aantal zaken gezien waarover ik nog niet gehoord had en heb mijn conclusies van deze scriptie kunnen toetsen aan de meningen van anderen.