DE ROL VAN CONTRASTECHOGRAFIE BIJ SCREENING EN DIAGNOSTIEK VAN HET HEPATOCELLULAIR CARCINOOM

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2012

DE ROL VAN CONTRASTECHOGRAFIE BIJ SCREENING EN DIAGNOSTIEK VAN HET HEPATOCELLULAIR CARCINOOM

Frederick DOCHY

Promotor: Prof. Dr. D. Voet

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2012

DE ROL VAN CONTRASTECHOGRAFIE BIJ SCREENING EN DIAGNOSTIEK VAN HET HEPATOCELLULAIR CARCINOOM

Frederick DOCHY

Promotor: Prof. Dr. D. Voet

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

handtekening student

handtekening promotor

Frederick Dochy

Professor Dr. D. Voet

Voorwoord Deze scriptie handelt over de plaats die de contrastechografie kan innemen bij de diagnostiek van het hepatocellulair carcinoom. Mijn interesse in de gastro-enterologie en hepatologie is de eerste reden waarom deze scriptie mijn voorkeur kreeg. Daarnaast vind ik de beeldvorming een uitdaging die veel toekomstperspectieven biedt. Graag wil ik alle mensen bedanken die me geholpen hebben bij het tot stand komen van mijn scriptie in het kader van het diploma ‘master in de geneeskunde’. Ten eerste bedank ik graag mijn promotor, professor dr. Dirk Voet. Mijn oprechte dank om mij de kans te geven dit eindwerk te schrijven en mij te ondersteunen in dit proces. Ik waardeer voornamelijk de zeer vlotte communicatie en de eenduidige sturing in de vooruitgang in deze scriptie. Hierbij aansluitend bedank ik ook professor dr. Isabelle Colle die de als commissaris fungeert bij deze scriptie. Ook voor u mijn bijzondere dank om mij een bredere kijk te geven op het hepatocellulair carcinoom gedurende een kijkstage. Daarnaast bedank ik mijn ouders die me de mogelijkheid geboden hebben een dergelijk lange studie aan te wenden. Ook tijdens het schrijven van mijn scriptie boden zij mij steeds de rust of juist de babbel wanneer ik die nodig had. Ook bedank ik mijn vrienden voor het kameraadschap gedurende de jaren voor, maar vooral gedurende de jaren waarin ik werkte aan mijn scriptie. Ook zij brachten rust of afleiding wanneer dit nodig was. Ten slotte een laatste woord voor mijn vriendin Melissa Vereecken. Ik apprecieer vooral de momenten dat ze me aanzette tot het verderzetten van m’n scriptie op rustige momenten, maar mij alsook te wijzen op het eens laten rusten en laten bezinken van gedachten, eer ze op papier te zetten. Daarnaast nam zij ook de tijd mijn scriptie na te lezen.

Frederick Dochy

i

Inhoudstafel Voorwoord ............................................................................................................................................... i Inhoudstafel ..............................................................................................................................................ii Abstract ................................................................................................................................................... 1 1.

Inleiding ....................................................................................................................................... 1

2.

Methodologie .............................................................................................................................. 1

3.

Resultaten.................................................................................................................................... 1

4.

Discussie ...................................................................................................................................... 2

Inleiding ................................................................................................................................................... 3 1.

Epidemiologische gegevens ........................................................................................................ 3

2.

Risicofactoren tot het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom .................................... 4 2.1 Persoongebonden factoren ....................................................................................................... 4 2.2 Omgevingsfactoren ................................................................................................................... 5 2.3 Samenvattende tabel ................................................................................................................ 6 2.4 Etiologie van HCC met cirrose en zonder cirrose ...................................................................... 7

3.

Verschillende types van het hepatocellulair carcinoom ............................................................. 8

4.

Symptomatologie ........................................................................................................................ 8

5.

Screeningsonderzoeken en diagnostische tests: situering en onderzoeken .............................. 8 5.1 Situering screening en diagnostiek............................................................................................ 8 5.2 Onderzoeken die zich aanbieden voor screening of diagnostiek ............................................ 15

6

Behandelingsstrategieën ........................................................................................................... 17

7

Elementen buiten het bestek van deze scriptie ........................................................................ 17

Methodologie ........................................................................................................................................ 18 1.

Algemene zoekstrategie: kennismaken met het onderwerp .................................................... 18

2.

Uitdieping van de thematieken ................................................................................................. 19

3.

Beperkingen............................................................................................................................... 20

4.

Inclusie- en exclusiecriteria ....................................................................................................... 20

5.

De outcome ............................................................................................................................... 21

6.

Kwaliteitscontrole van de artikelen........................................................................................... 21

7.

Selectie der artikelen ................................................................................................................. 22

Resultaten ............................................................................................................................................. 23 1.

Inleiding ..................................................................................................................................... 23

2.

Resultaten screening ................................................................................................................. 23

3.

Resultaten enhanced follow-up ................................................................................................ 24

ii

4.

Resultaten diagnostiek .............................................................................................................. 25 4.1 Resultaten van CEUS in vergelijking met CT en MRI ............................................................... 25 4.2 Resultaten van CEUS in vergelijking met CT ............................................................................ 27 4.3 Resultaten van CEUS in vergelijking met MRI ......................................................................... 28 4.4 Resultaten specifiek bij letsels kleiner dan 2 centimeter ........................................................ 29 4.5 Update van de AASLD guidelines anno 2011 .......................................................................... 32 4.6 Correlatie van het beeld op CEUS met histologie en dynamiek van het HCC ......................... 33 4.7 Een ander echografisch contrastmiddel: Perfluorobutaan (Sonazoid®) ................................ 35 4.8 Kosteneffectiviteit van CEUS ................................................................................................... 37

Discussie ................................................................................................................................................ 38 1.

Screening ................................................................................................................................... 38

2.

Diagnostiek ................................................................................................................................ 38 2.1 Resultaten in vergelijking met CT en MRI en de vernieuwde guideline van AASLD anno 2011 ....................................................................................................................................................... 38 2.2 Vergelijking met biopsie .......................................................................................................... 40

3.

Kosteneffectiviteit van CEUS ..................................................................................................... 40

4.

Algemene opmerkingen omtrent de artikelen .......................................................................... 40

5.

Conclusie ................................................................................................................................... 41

Referentielijst ........................................................................................................................................ 43 Bijlage ....................................................................................................................................................... I 1.

Figuren en tabellen....................................................................................................................... I

2.

Schriftelijk akkoord gebruik figuren ............................................................................................ V

3.

Overzicht geraadpleegde tijdschriften ..................................................................................... XIV

iii

Abstract 1. Inleiding Het hepatocellulair carcinoom (HCC) is wereldwijd de derde meest voorkomende kankergerelateerde doodsoorzaak. De risicofactoren zijn divers en bevatten persoonsgebondenen omgevingsfactoren. De belangrijkste persoonsgebonden factor in de westerse wereld is een besmetting met het Hepatitis B- en/of C-virus. De belangrijkste omgevingsfactor is overmatig alcoholgebruik. Cirrose vormt een belangrijke, maar niet essentiële tussenstap om tot een hepatocellulair carcinoom te komen. Doordat de symptomatologie weinig specifiek is voor het HCC wordt een screeningsprogramma toegepast. Dit kan tevens de mortaliteit beperken door het vroeger ontdekken van een potentieel maligne levertumor. Daarnaast worden diagnostische procedures toegepast bij het ontdekken van een levernodule op echografie (US). Deze bevatten het toepassen van US, computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), en contrast-enhanced ultrasound (CEUS). De EASL (European Association for the Study of the Liver) en AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) hebben een diagnostisch stappenplan neergezet om tot de diagnose van een HCC te komen. In deze scriptie wordt de plaats van CEUS nagekeken.

2. Methodologie Na het situeren van het onderwerp d.m.v. boeken en cursussen werd voornamelijk de medische zoekmachine Pubmed gebruikt om artikelen te vinden die handelen omtrent de diagnostiek van het HCC. Eerst beperkte zich dit tot review-artikelen die de huidige diagnostische strategie opbouwen. Later werd gezocht naar originele artikelen die in een prospectieve of retrospectieve studie de statistische parameters zoals sensitiviteit en specificiteit onderzoeken van CEUS t.o.v. CT en/of MRI. De belangrijkste inclusiefactor is de contrastvloeistof zwavelhexafluoride (Sonovue®). De belangrijkte exclusiefactoren zijn het gebruik van CEUS tijdens een operatieve setting, en het gebruik van een lactose-gebaseerd contrastagens (Levovist®).

3. Resultaten Omtrent de screening en enhanced follow-up van een patiënt at risk voor het HCC werd weinig indicatie gevonden tot het uitbreiden van de reeds gebruikte guidelines. Een studie door Rahbin et al. suggereerde dat CEUS een bijdrage kan leveren bij screening. Lencioni et al. beweren dat het niet nuttig is screening uit te breiden met andere diagnostische tests. Het nut van CEUS bij de diagnostiek van een HCC is onderwerp van menig studies. Verschillende studies beweren dat CEUS evenwaardig is bij het stellen van de diagnose van het

1

HCC aan duurdere onderzoekstechnieken zoals CT en MRI. Daarnaast zijn levernodules kleiner dan 2 centimeter een belangrijk aandeel van hedendaags onderzoek. De diagnostiek volgens de AASLD anno 2005 eist dat twee dynamische procedures een typisch HCC-like beeld weergeven. Ook hier werd de rol van CEUS nagegaan. Daarnaast eist de EASL ook dat voor levernodules kleiner dan 2 cm er één tot twee dynamische beeldvormingstechnieken het typische beeld van een HCC weergeven. In 2011 werd de guideline van het AASLD aangepast. Een studie motiveert de verandering van deze guideline door de gelijkenis op CEUS van het intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) en het HCC. Daarnaast zijn er ook studies die aantonen dat CEUS troeven heeft om ook in nodules groter dan 1 centimeter een significante bijdrage te leveren in de diagnostiek. Ten slotte werden studies omtrent een nieuw contrastmiddel voor CEUS, perfluorobutaan (Sonazoid®), bestudeerd. Typerend voor dit contrastmiddel is de mogelijkheid tot het weergeven van een kupffer-fase op CEUS. Een aantal studies suggereren dat de additie van dit fase-beeld aan het diagnostisch proces een toekomstperspectief biedt voor de diagnose van HCC.

4. Discussie Bij screening van het HCC dient de plaats van CEUS nog verder onderzocht te worden. Bij diagnostiek echter kent CEUS reeds een plaats, door de evenwaardige sensitiviteit en specificiteit aan MRI en CT. Een toekomstperspectief hier zijn verdere studies die CEUS en MRI verder vergelijken. CEUS wordt vooral geprezen door de veiligheid en kosten-effectiviteit. In associatie met MRI wordt zelfs een specificiteit tot 100% beschreven bij diagnostiek van het HCC. Het verwijderen van CEUS uit de guideline van het AASLD wordt als onterecht beschouwd. Het heropnemen van CEUS in de guideline van AASLD, en de opname van CEUS in de EASL kan een toekomstperspectief zijn om de diagnostiek van het HCC, minder stralenbelastend, hard te maken. In verder (prospectief) onderzoek zijn twee elementen essentieel. Het goed omschrijven van een doelpopulatie in de studie met terechte exclusiefactoren is de eerste, alsook het vastleggen van de belangrijkste statistische parameter. Voor diagnostiek staat specificiteit voorop als meest belangrijke. Ten slotte kan Sonazoïd® een toekomstperspectief zijn om de differentieeldiagnostiek van de verschillende levernodules te verbeteren.

2

Inleiding Hepatocellulair carcinoom (HCC) wordt wereldwijd jaarlijks bij ongeveer 1 miljoen nieuwe patiënten gediagnosticeerd. De ziekte treft voornamelijk mannen, maar ook een 200.000 vrouwen per jaar zijn slachtoffer van de ziekte.(1) Volgens Sherman M. stijgt de incidentie (voornamelijk de Hepatitis-C gerelateerde vorm), en is het de voornaamste doodsoorzaak van patiënten met een cirrotische lever.(2) De mogelijkheid tot screening van risicogroepen is daarom een mijlpaal bij het behandelen van deze ziekte. In deze scriptie ga ik dieper in op de mogelijkheden, beperkingen en de plaats die het echografisch contrastonderzoek anno 20112012 kan betekenen bij screening en/of diagnostiek van HCC.

In deze inleiding worden de epidemiologie, risicofactoren op het ontwikkelen van, symptomatologie, diagnostische test en screeningstests en de behandelingsstrategieën van een HCC besproken.

1. Epidemiologische gegevens Er worden enorme verschillen naar incidentie waargenomen in verschillende delen van de wereld. Zo delen Bosch FX et al. de wereld in in regionen en maken zij een sommatie van aldaar geziene incidenties. De West-Europese regio ligt zowat intermediair met een naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie van 5,8 per 100.000 inwoners per jaar. Regio’s met een lagere incidentie zijn o.a. Noord-Europa en Centraal-Amerika (met een incidentie van respectievelijk 2,1 en 2,6 per 100.000 inwoners). In Oost- en Zuidoost-Azië en alle landen van Afrika, behalve de Noord-Afrikaanse regio, is de incidentie hoger dan in West-Europa. De incidentiecijfers hier variëren van respectievelijk 6,2 over 14,4 tot 35,5 per 100.000 inwoners in Oost-Azië. Bosch FX et al. stellen dan ook voorop dat het hepatocellulair carcinoom de derde meest voorkomende kankergerelateerde doodsoorzaak is.(3) De wetenschap van deze hoge mortaliteitscijfers kunnen mede de nood aan en de wenselijkheid van een goede screeningsstrategie verantwoorden. Toch zeggen deze cijfers niet alles, en in een land met een lage incidentie aan HCC, zijn er vaak kwetsbare subpopulaties met een hogere incidentie of zijn bepaalde subpopulaties meer at risk. Voor HCC kunnen dit bijvoorbeeld intraveneuze druggebruikers zijn, die de naalden gebruiken van HBV- of HCV-besmette individuen (cfr. infra voor de bespreking van de risicofactoren). De subgroep die at risk is voor een HCC verschilt erg naargelang het geslacht, de etniciteit, geografische factoren, levensstijl en risicogedrag.(1)

Zoals reeds vermeld in de inleidende paragraaf, is de ziekte predominant in de mannelijke populatie. Achthonderdduizend van de één miljoen nieuwe gevallen van HCC per

3

jaar zijn mannen. Ook stellen Cabbibo et al. dat de mannelijke predominantie zich sterker uit in de populatie die veel risiofactoren vertoont, dan in de populatie met weinig risicofactoren.(4)

De

mortaliteit

van

een

patiënt

met

HCC

is,

mede

door

de

beperkte

behandelingsmogelijkheden, nog steeds hoog. De vijfjaarsoverleving hangt sterk af van de ernst van de ziekte. Desalniettemin draagt screening bij tot het inperken van de mortaliteit door het vroeger ontdekken van een mogelijk HCC-letsel bij een patiënt at risk. Door het vroeger ontdekken van het HCC kunnen de behandelingsstrategieën toegepast worden (cfr. infra). Het hepatocellulair carcinoom wordt gezien als de vijfde meest frequente kanker bij mannen, en als achtste meest frequente kanker bij vrouwen én globaal gezien wereldwijd. Jaarlijks sterven ongeveer één miljoen mensen wereldwijd aan HCC, waarvan er slechts 100.000 sterfgevallen zijn in de regionen buiten Azië volgens Sherman et al. In 2007 werden 16.780 doden geteld door HCC in de Verenigde Staten van Amerika.(2,3,5,6)

2. Risicofactoren tot het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom Risicofactoren

zijn

divers

en

bevatten

persoonsgebonden

factoren

en

omgevingsfactoren. Deze factoren kunnen frequent of zeldzaam voorkomen.. 2.1 Persoongebonden factoren 2.1.1 Virale infecties De eerste persoonsgebonden factor is een onderliggende virale infectie. De meest gekende en meest belangrijke zijn chronische hepatitis B en hepatitis C. Deze factor speelt een rol bij ongeveer 75% van de patiënten met een HCC.(3) Op wereldschaal is volgens Bosch et al. hepatitis B de meest voorkomende oorzaak. We kunnen echter een onderscheid maken tussen enerzijds Europa, Noord-Amerika en Japan, en anderzijds Afrika en Azië. In Europa, NoordAmerika en Japan zien we voornamelijk Hepatitis C als een oorzakelijke factor. Zo ligt Hepatitis C aan de basis van ongeveer 60% van de HCC’s in West-Europa, maar slechts voor 20% op wereldschaal. In Afrika en Azië, waar de overgrote meerderheid van HCC’s te vinden zijn, is hepatitis B de voornaamste factor.(2,3) Hepatitis B doet volgens een oude prospectieve studie het relatief risico (RR) met een factor 100 toenemen.(7) Een co-infectie van hepatitis B en C is erger, alhoewel dit enkel bewezen is bij patiënten met hemofilie.(8)

4

2.1.2 Genetische predispositie De tweede persoonsgebonden factor is een genetische predispositie. Deze genetische predispositie vindt haar oorsprong voornamelijk in de erfelijke ziekten als hemochromatose en α1-antitrypsinedeficiëntie. Deze ziekten zijn zeldzaam, maar kunnen een HCC induceren. Ze doen dit voornamelijk door het veroorzaken van levercirrose.(2) Carr et al. voegen hier nog een aanvulling aan toe. Zij halen nog tyrosinemie, porphyria cutanea tarda (PCT) en glycogeenstapelingsziekten aan.(1) Deze ziektes zijn zeldzaam en de oorzaak van minder dan 5% van de HCC’s in onze regionen en op wereldschaal.

2.1.3 Varia  Ook de origine speelt een rol bij het krijgen van een HCC. Dit werd vastgesteld bij studies bij personen die naar het Westen immigreren. Daar lag de HCC-ratio beduidend hoger dan bij autochtonen. Bosch et al. stellen dit vast voornamelijk bij Koreaanse, Chinese, en Filippijnse immigranten.(3) De oorzakelijke reden ligt waarschijnlijk in de endemisch grotere prevalentie van Hepatitis B-infectie in deze landen van herkomst. 

Een cirrotische lever is frequent verantwoordelijk voor HCC. Zo stelt een oude studie bij Italiaanse patiënten dat cirrose in 80-90% van de patiënten aanwezig is bij een HCC.(9) Toch is cirrose geen essentiële tussenstap in het ontwikkelen van de ziekte. Cirrose heeft vele oorzaken: hepatitis B, hepatitis C, hemochromatose, α1antitrypsinedeficiëntie, alcoholisme (cfr. infra), primaire biliaire cirrose (PBC), primaire scleroserende cholangitis (PSC) en nog andere zeldzame ziekten (zie tabel 1 pagina 6). Toch is het belangrijk te stellen dat een cirrotische lever jaarlijks 1 tot 6% kans heeft om een hepatocellulair carcinoom te ontwikkelen.(1, 2, 3)

2.2 Omgevingsfactoren De twee omgevingsfactoren die primeren zijn alcoholgebruik en het aflatoxine B1. 2.2.1 alcohol De belangrijkste omgevingsfactor is alcohol. Op wereldvlak is deze factor weinig dominant. Wanneer we kijken naar Noord-Amerika en Europa echter zien we dat bij 45% van de HCC’s alcohol een rol speelt. Dit is na hepatitis C de tweede belangrijkste etiologische factor volgens Bosch FX et al. De effectieve rol en interacties met hepatitis B en hepatitis C zijn nog grotendeels onbekend. Vast staat wel dat het een factor is waar preventie noodzakelijk is, zoals bij HBV (hepatitis B) en HCV (hepatitis C).(3)

5

2.2.2 Aflatoxine B1 Aflatoxine B1 wordt geproduceerd door de schimmels aspergillus flavus en aspergillus parasiticus. Deze etiologische factor heeft voornamelijk invloed in Afrika en China waar deze schimmel aangetroffen wordt in graansilo’s en in opslagplaatsen voor rijst.(1)

2.2.3 NAFLD Het is belangrijk hierbij op te merken dat de NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) in incidentie en belang wint. Sherman et al beweren zelfs dat wanneer HBV en HCV aan belang zullen inboeten door een betere opvolging of preventie, NAFLD de primaire oorzaak van HCC zal worden.(2) Er is echter nog geen prospectieve studie die deze beweringen kan bewijzen, en evenmin halen ze een concrete tijdspanne aan. Toch lijken ziekten als obesitas en het metabool syndroom waar een NAFLD voorkomt, te evolueren naar een erkende risicofactor volgens Cabibbo et al.(4)

2.3 Samenvattende tabel Bovenstaande risicofactoren worden hieronder schematisch weergegeven naargelang ze vaak of zeldzaam voorkomen in de Westerse Wereld.

Frequente oorzaak

Zeldzame oorzaak

Alcohol

Hemochromatose

Hepatitis C

Primaire Billaire Cirrose

NAFLD door obesitas en

Primaire Scleroserende

het metabool syndroom

Cholangitis

Hepatitis B

Aflatoxines Porphyria Cutanea Tarda Glycogeenstapelingsziekten α1-antitrypsinedeficiëntie Mucoviscidose Ziekte van Wilson Tyrosinemie

Tabel 1: Weergave van de risicofactoren voor HCC. Indeling naar incidentie in het veroorzaken van een HCC in de Westerse Wereld. Aangepast uit (1).

Zoals eerder vermeld zijn het mannelijk geslacht en de origine beïnvloedende factoren, maar het zijn geen oorzakelijke factoren.

6

2.4 Etiologie van HCC met cirrose en zonder cirrose

Figuur 1: Prevalentie van HCC in patiënten met en zonder cirrose. HBV-, HCV-infectie, alcoholinname en hemochromatose werden beschouwd. Uit (10).

Chiesa et al. bestudeerden in een Italiaanse populatie de etiologie van HCC naargelang, enerzijds in een populatie met cirrose, anderzijds in een populatie zonder cirrose. Opvallend is dat in een populatie van patiënten zonder cirrose, 19% van de HCC’s verzoorzaakt worden door een HBV-infectie, tegenover 10% in een populatie van patiënten met een cirrotische lever. De co-infectie met HCV, of inname van alcohol werd hier buiten beschouwing gelaten. De verklaring hiervoor is de integratie van HBV-DNA in het humaan DNA waardoor HBV-infectie als pro-cancerogeen gezien kan worden. Hierdoor is levercirrose een niet-noodzakelijke tussenstap tot het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom bij HBV.(10)

7

3. Verschillende types van het hepatocellulair carcinoom Het HCC kent verschillende verschijningsvormen. Het kan solitair zijn, multifocaal of diffuus. In de helft van de gevallen gaat het om het solitaire type. Ongeveer 40% Van de HCC’s zijn multifocaal en slechts in 10% van de gevallen gaat het om het diffuse type.(11) Dit heeft een belangrijke implicatie naar behandeling en bijhorend de prognose en mortaliteit.

4. Symptomatologie De symptomatologie van een HCC is atypisch. Volgens Kumar en Clarck wordt deze gekenmerkt door: 

Gewichtsverlies



Anorexia



Koorts



Pijn in het rechter hypochondrium



Ascites

Indien deze symptomen snel optreden, voornamelijk bij een cirrotische patiënt is dit suggestief voor HCC. Bij het klinisch onderzoek kan een vergrote, onregelmatige en harde lever gevoeld worden. Meer en meer, door de screening naar HCC, zien we patiënten die symptoomloos zijn en toch al een HCC-letsel hebben.(12)

Het HCC kan ook lymfogeen metastaseren of hematogeen via de hepatische venen of de portaalvenen naar het bot en de longen. Dit kan gepaard gaan met lymfeklieropzetting en botpijnen. Ook intrahepatisch kan het HCC metastaseren.(12)

5. Screeningsonderzoeken en diagnostische tests: situering en onderzoeken De meest frequent gebruikte screeningsonderzoeken en diagnostische tests zijn echografie, CT-scan, MR-scan en het doseren van alfafoetoproteïne.

5.1 Situering screening en diagnostiek Een duidelijk onderscheid dient gemaakt te worden tussen screening en diagnostiek. Ze verschillen onderling en worden in andere stadia van het diagnostisch of therapeutisch proces toegepast.

8

5.1.1 Screening Tot screening rekenen we die onderzoeksstrategieën die beogen het HCC vroeger te ontdekken, voornamelijk in asymptomatische personen. Het doel van de screening is m.a.w. het reduceren van de mortaliteit van HCC.(2)

Daar het HCC een ziekte is die een silentieus verloop kent bij de start van de aandoening en niet door self-examination vroeg ontdekt kan worden, is screening naar HCC een gerechtvaardigde procedure. Er worden repetitieve tests uitgevoerd bij patiënten die een hoger risico vertonen op HCC, maar die vermoedelijk nog geen HCC hebben.(2) Hiertoe beperkt screening zich niet volgens de guideline van Bruix et al. Zij stellen dat screening ook moet inhouden dat er een gestandaardiseerd plan gevolgd wordt bij het vermoeden van HCC, en niet enkel het uitvoeren van diagnostische tests.(13) De onderzoeken die gebruikt worden in een setting waarin men patiënten wil screenen zijn echografie en het meten van het AFP, op een regelmatige basis met een interval van zes maanden.(2,13) De hoge sensitiviteit van voornamelijk echografie is de belangrijkste reden tot het gebruik van dit onderzoek. In het partim resultaten worden deze twee onderzoekstechnieken in comparatieve waarde getoetst aan contrastechografie (CEUS).

De belangrijkste voorwaarde om tot efficiënte screening te komen, is een hoge à priori kans op de ziekte die men met de screening wenst te vinden. De populatie die aan screening dient onderworpen te worden is makkelijk af te bakenen, stelt Di Bisceglie.(6) Het zijn voornamelijk mensen met een chronische HBV-infectie of HCV-infectie, of met levercirrose. Een compleet overzicht wordt gegeven in tabel 2. Indien er geen gerichte screening naar HCC gebeurt worden de patiënten met een HCC later ontdekt. Daardoor kunnen curatieve therapieën (zoals resectie van het letsel) minder efficiënt of niet meer geïndiceerd zijn.

9

Hepatitis B-carrier

Non-hepatitis B-carrier

Aziatische vrouwen ouder dan 40 jaar

Hepatitis C

Aziatische mannen ouder dan 50 jaar

Alcoholische cirrose

Alle hepatitis-B carriers met cirrose

Genetisch hemochromatose

Patiënten met een positieve familiale anamnese

Primaire biliaire cirrose

voor HCC Afrikanen ouder dan 20 jaar Hoge titer voor HBV DNA, patiënten met een hepatische inflammatoire aandoening Volgende groepen hebben een verhoogd risico, maar er zijn geen studiedata die screening voor deze risicogroepen aanbeveelt of afraadt α-1 antitrypsine

NAFLD

Auto-immune hepatitis

Tabel 2: Overzicht van de aandoeningen waarvoor “The American Guideline in management of Hepatocellular Carcinoma” screening aanraadt. Aangepast uit (13).

Tabel 2 geeft de ziekten en aandoeningen weer die volgens Amerikaanse normen in aanmerking komen om te screenen voor HCC. De European Association for the study of the Liver (EASL) stelt echter de volgende criteria voorop.

Aandoeningen waarvoor de EASL screening aanraadt HBV-geïnfecteerde patiënt met actieve hepatitis of familiale Chronische hepatitis

voorgeschiedenis van HCC HCV-geïnfecteerde patiënt met ernstige fibrose Child-Pugh A en Child-Pugh B

Cirrose

Child-Pugh C indien een levertransplant een behandelingsoptie is

Tabel 3: Overzicht van de aandoeningen waarvoor de EASL screening aanraadt. Aangepast uit (14).

Volgens Di Bisceglie is HCC een ziekte waar screening hulp biedt. Dit komt omdat HCC frequent voorkomt, vnl. bij patiënten die reeds een leveraandoening hebben. Indien het leverletsel niet groter is dan 5cm kan HCC behandeld worden met radiofrequente ablatie. Hierdoor is er nood aan diagnostische tests die een hogere sensitiviteit of specificiteit hebben, waardoor het mogelijk is dat contrastechografie kan zorgen voor een verbeterde screening.(6)

10

Het doel van screening beoogt de ziektegerelateerde mortaliteit te beperken. De overleving van een patiënt die screening ondergaat is verlengd, maar men moet aandachtig zijn voor lead-time bias en length-time bias. Lead-time bias ontstaat doordat de ziekte wel vroeger ontdekt wordt, maar de overleving niet wordt beïnvloed. Hierdoor krijgt men echter valselijk de indruk dat de overleving is toegenomen. Length-time bias kenmerkt zich door het feit dat screening voornamelijk traaggroeiende tumoren detecteert, waardoor de overleving schijnbaar verlengd wordt van personen die screening ondergaan.(15)

Eén RCT gebeurde in 2004 in China bij 18.816 hepatits B-geïnfecteerde patiënten. Zij stelden een zesmaandelijkse screening voorop met een bepaling van het AFP alsook een US. De overleving in de populatie die screening onderging was 66% na 1 jaar, 53% na 3 jaar en 46% na 5 jaar, ondanks een slechte screeningscompliance (<60%). In de populatie die geen screening onderging was de overleving respectievelijk 31%, 7% en 0%. Deze studie besloot dat screening voor het HCC een gerechtvaardige procedure is bij hepatitis B-besmette patiënten.(16) Screening is aangeraden voor alle patiënten met cirrose die effectief kunnen behandeld worden, indien de diagnose van HCC wordt gesteld, alsook voor alle patiënten met een HBV-infectie zonder cirrose.(17)

Waarom screening verantwoord is voor HCC, werd bewezen door Sangiovanni et al. Door de screening werd een tumor reeds bij een kleiner tumorvolume ontdekt. Er werd ook een toename in het aantal patiënten gezien, waarbij de tumor zich presenteert in patiënt met een Child-Pugh A classificatie. Hierdoor zijn curatieve behandelingsopties nog mogelijk, zoals resectie, ablatie of levertransplantatie.(15, 18)

Wanneer de arts het vermoeden heeft dat de patiënt een HCC heeft, vervalt de term screening en wordt er gesproken van enhanced follow-up. Dit houdt in dat er frequenter tests worden uitgevoerd, of dat er een breder spectrum aan tests wordt gebruikt.(2,13)

Ten slotte moet er ook nagegaan worden of de screening kosten-effectief is. Dit heeft een impact op de implementatie van de screeningsstrategie. Di Bisceglie stelt dat screening, zoals deze vandaag wordt uitgevoerd, maar net acceptabel is op kosten-effectief vlak.(6)

11

5.1.2 Diagnostiek Om tot een zekerheidsdiagnose van HCC te komen worden verschillende technieken gebruikt. De gebruikte techniek is afhankelijk van de grootte van het leverletsel. Indien de nodule die gezien wordt op echografie een diameter heeft die kleiner is dan 1 centimeter wordt een echografie (US) beoogd met een interval van 3 tot 4 maanden.(13) Stabilisatie gedurende 18 maanden tot 2 jaar impliceert dat het letsel niet maligne is.(2)

Indien de nodule een diameter heeft tussen de 1 en 2 centimeter dient een typisch HCC beeld gezien te worden door twee dynamische beeldvormingstechnieken, om de diagnose van HCC te stellen. Als één of beide dynamische beeldvormingstechnieken geen typisch vasculair patroon weergeven, wordt overgegaan tot biopsie. Indien hier geen zekerheidsdiagnose gesteld wordt, zal er overgegaan worden tot herhaaldelijke beeldvorming en/of biopsie, voornamelijk indien er zich een verandering voordoet in tumorgrootte of tumorprofiel.(13)

Bij

een

leverletsel

groter

dan

2

cm

volstaat

het

dat

één

dynamische

beeldvormingstechniek het typisch patroon van HCC weergeeft. Ook indien het leverletsel groter is dan 2 cm en de gemeten AFP-waarde groter is dan 200 ng/ml wordt het therapeutisch plan van een HCC ingezet. Bij een atypisch patroon zal de strategie gevolgd worden zoals bij een massa van 1 tot 2 cm groot en start men met een biopsie. In figuur 2 wordt het schematisch model weergegeven van het diagnostisch stappenplan van de AASLD (American Association for the Study of Liver Disease).(13)

12

Figuur 2: Voorgesteld diagnostisch stappenplan bij een massa gezien op een screeningsechografie, indeling naar de grootte van het letsel volgens de AASLD. Uit (13).

Figuur 2 stelt het diagnostisch stappenplan voorop volgens de AASLD. CEUS behoort hier net zoals MRI en CT tot de dynamische onderzoeken. Wilson et al. stellen dat vooral in een cirrotische lever een CEUS moeilijkheden kan bieden naar diagnostiek. Daar een patiënt met een (vermoeden van) HCC een cirrotische lever kan hebben, kan het heterogene vasculaire patroon van een HCC moeilijk te diagnosticeren zijn op CEUS volgens Wilson et al.(19) De guideline omtrent het gebruik van CEUS in diagnostiek aanvaardt de CEUS als dynamisch diagnostische beeldvorming om een levermassa te typeren als een HCC.(20)

Anno 2011 werd een update gepubliceerd van deze guideline. Hierin wordt geen onderscheid meer gemaakt naar een levernodule tussen de 1 en 2 centimeter groot. Figuur 3 stelt het diagnostisch stappenplan voor. Opmerkelijk is dat CEUS hier niet meer vermeld wordt.(17) In het partim resultaten wordt gekeken of CEUS hier opnieuw kan geïncludeerd worden.

13

Figuur 3: Update anno 2011 van de AASLD omtrent diagnostiek van het HCC. Uit (17).

In Europa hebben we door het EASL ook een procedure voor handen die de surveillance van patiënten met cirrose regelt, weergegeven in figuur 4. Ook hier wordt CEUS niet vermeld.(14)

Figuur 4: Voorgestelde diagnostiek door het EASL bij een patiënt met een levernodule. Uit (14). Legende: ** Radiologic hallmark: arteriële hypervasculariteit en veneuze/late fase washout.

14

5.2 Onderzoeken die zich aanbieden voor screening of diagnostiek 5.2.1 Het alfafoetoproteïne (AFP) Het AFP is een serummarker die gebruikt wordt voor screening naar HCC. Het is een eiwit met een moleculair gewicht van 70 kDa (kilodalton) dat gemaakt wordt in de embryonale dooierzak en in de embryonale hepatocyten. Bij de volwassene is de synthese ervan onderdrukt.(21) Dit onderzoek gebeurt op serum. Het AFP kan gestegen zijn bij een patiënt met een HCC. De sensitiviteit van AFP bedraagt 60% volgens Sherman et al.(2) De gestandaardiseerde cut-offwaarde bedraagt 20 ng/ml. Deze techniek is sterk afhankelijk van de prevalentie van HCC, aanwezig in die screeningspopulatie. De voordelen zijn beperkt, mede wegens de permanente vooruitgang van de radiologische beeldvormingtechnieken. Zo is de echografie zo sensitief voor leverletsels kleiner dan 2 cm in diameter dat het AFP hier geen extra bijdrage levert in de diagnostiek.(2) Door het AFP te onderzoeken stijgt de kostprijs van het onderzoek.(2) De belangrijkste beperking van het AFP is de beperkte specificiteit. Zo is het niet of weinig gestegen bij een kleine levertumor, en kan het ook gestegen zijn bij andere leverziekten zoals een acute hepatitis (exacerbatie van HBV), een HCV-infectie, een cholangiocarcinoom, een cirrose of bij een zwangerschap.(2,6) Lencioni voegt hieraan toe dat de positief-predictieve waarde van een serumconcentratie van meer dan 200 ng/ml suggestief is voor de diagnose van een HCC.(22)

Ook andere serummarkers zijn al geïncludeerd in klinische studies. Onder andere de L3fractie van AFP, het des-γ-carboxyprothrombine (DCP), Alfa-L-fucosidase (AFU) zijn doelwit van studies omtrent sensitiviteit en specificiteit.(21,23) DCP heeft in de studie van Durazo et al. een sensitiviteit van 87% en een specificiteit van 85% bij patiënten met chronische hepatitis, cirrose of HCC.(23) Deze serummarkers worden nog niet gebruikt in de laboratoria in België en worden verder niet meer besproken.

5.2.2 Echografie Echografie wordt veel gebruikt in de screening naar HCC (cfr. supra). Het onderzoek kent veel voordelen. Zo is de sensitiviteit van het echografisch onderzoek 65-80% en is de specificiteit groter dan 90% bij een populatie at risk voor HCC. Deze cijfers zijn zodus voornamelijk gebaseerd op patiënten met een cirrotische lever.(2) Deze statistische waarden zijn superieur aan elke laboratoriumtest.(19) Ook de onderzoeksduur is beperkt (in vergelijking met MR). Bovendien stelt het de patiënt niet bloot aan röntgenstralen. Nadelen zijn de operatorafhankelijkheid en moeilijkheden bij obese patiënten. Ook interpositie van het colon of morfologische veranderingen door cirrose (septa, retractie van de rechter leverkwab) kunnen de

15

echografie bemoeilijken. Ten slotte kunnen diep gelegen structuren door attenuatie niet goed zichtbaar zijn.(22) 5.2.3 Computed Tomography (CT) en Magnetic Resonance (MR) Deze onderzoekstechnieken worden voornamelijk gebruikt om hun diagnostische waarde. Deze worden niet gebruikt bij screening. Dit komt omdat een screeningstest meestal niet de diagnostische test is. Ten tweede zijn de statistische parameters bij een CT-scanner nog niet onderzocht in een screeningssetting. De statistische parameters uit een diagnostisch onderzoek mogen niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar een screeningssetting. Een contraststof is noodzakelijk bij het gebruiken van CT bij tumoren kleiner dan 2 cm.(13)

De voordelen van CT zijn de snelheid en toegankelijkheid van het onderzoek. Ook ondervindt CT geen invloed van superpositie, kan men gebruik maken van post-processing en toont het duidelijk de weefsels met geringe absorptieverschillen. De nadelen zijn de stralenbelasting

en

bij

contrast-CT

het

risico

op

joodallergie,

nefrotoxiciteit

en

schildklierproblemen.(24) Ook dient men een patiënt te voorzien van voldoende vulling indien de patiënt nierinsufficiëntie heeft. Ten slotte is er ook intra- en interobserver variabiliteit.

De voordelen van MR zijn dat er geen stralenbelasting is en dat er multiplanaire beeldvorming mogelijk is. De nadelen zijn dat het een duur onderzoek is en dat het een lange onderzoekstijd kent. Implantaten kunnen een absolute contra-indicatie zijn behalve titanium. Net zoals bij de CT is er contraststof nodig. De standaard constraststof is gadolinium met als belangrijkste bijwerking de nefrogene systemische fibrose, maar er zijn ook enkele hepatocytspecifieke

contraststoffen

zoals

Mn-DPDP,

Gd-EOB-DTPA

en

Gd-

BOPTA.(11,24,25,26)

5.2.4 Contrastechografie Volgens de “Guidelines and Good Clinical Practice Recommendations for Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS)” kan deze onderzoeksmethode gebruikt worden bij het diagnosticeren van een HCC.(20,27) CEUS kent dezelfde voordelen en nadelen als een echografie. Het bijkomend voordeel is dat de sensitiviteit en specificiteit van de diagnostiek beter zijn. De gebruikte contraststoffen blijven in het vaatbed en zijn niet nefrotoxisch. Een tweede belangrijk voordeel is de real-time imaging. Dit in tegenstelling tot CT en MR die een momentopname van de perfusie van het contrast weergeven. Een biopsie kan uitgesteld worden door het gebruik van CEUS, waardoor er minder kans is op seeding langs de biopsietractus. De patiënt heeft i.t.t. CT en MRI geen mogelijkheid tot het vertonen van claustrofobie, waardoor de

16

patiënt het onderzoek gemakkelijk aanvaardt. Daarenboven kan het aansluitend op US gebeuren.(28) In het partim resultaten en discussie wordt er ingegaan welke additieve waarde CEUS kan hebben bij screening of diagnostiek in vergelijking met US en andere radiologische beeldvormingtechnieken.(26) Het toevoegen van contrast brengt echter geen meerwaarde indien het basisechografisch beeld reeds teleurstellend is.(29) Volgens Lencioni is een tweede nadeel van CEUS dat een scan van de gehele lever gedurende de arteriële doorgang van het contrast niet mogelijk is.(29) Ook kan per tijdseenheid maar één letsel bekeken worden.(30)

Bij tumoren van 1 tot 2 centimeter is een combinatie van CEUS en multidetector CT de meest kosteneffectieve niet-invasieve diagnose. Een combinatie van MR met CEUS geeft een 100% specificiteit voor de diagnose van HCC.(31)

6 Behandelingsstrategieën De behandeling kan curatief of supportief zijn. Onder curatieve behandeling wordt resectie van de nodule, levertransplantatie of percutane locale ablatie verstaan. De supportieve behandelingen zijn transarteriële chemo-embolisatie bij een asymptomatische patiënt met een multinodulair HCC. Ook chemotherapie met sorafenib wordt toegepast als symptomatische therapie.(32,33) Een vroegtijdige diagnose van een HCC kan bijdragen tot de mogelijkheid om een curatieve behandeling toe te passen.

7 Elementen buiten het bestek van deze scriptie Naast de elementen besproken in deze scriptie kent CEUS nog veel aspecten. Het technisch aspect en de uitvoering van een CEUS vallen buiten het bestek van deze scriptie en worden verder niet besproken. Ook het werkingsmechanisme van CEUS en de verschillende aankleuringspatronen worden niet besproken. Daarnaast beperkt deze scriptie zich tot CEUS in functie van screening en diagnostiek van het hepatocellulair carcinoom. Tot slot worden andere leverpathologieën niet besproken, met uitzondering van het aanhalen van het intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC).

17

Methodologie 1. Algemene zoekstrategie: kennismaken met het onderwerp Om een algemeen, maar toch compleet beeld te krijgen van een ziekte als HCC, werd er gezocht naar relevante artikelen op Pubmed en paragrafen in boeken op o.a. AccessMedicine. Deze zijn vaak allesomvattend, maar weinig uitgediept. Toch is deze kennis essentieel. De Harrison’s Principles of Internal Medicine werd als voornaamste informatiebron gebruikt voor dit totaalbeeld.(1) Ook het handboek Clinical Medicine door de editors Kumar en Clark bevat een hoofdstuk gewijd aan HCC.(12) Na deze eerste stappen verdiep ik me verder in dit onderwerp, ditmaal op de medische online bibliotheek Pubmed. Vooreerst beperkte ik me tot het verkrijgen van info omtrent de statistische elementen. Dit hield in dat ik zocht naar de epidemiologie, incidentie, prevalentie, risicogroepen, mortaliteit en morbiditeit van HCC. Deze kennis was essentieel om de introductie tot het onderwerp verder uit te diepen en werd voornamelijk in het hoofdstuk inleiding verder gebruikt. Hiervoor kwamen volgende kernwoorden aan bod: hepatocellular carcinoma (MeSH: carcinoma, hepatocellular), epidemiology, incidence, prevalence, risk factor (MeSH: risk factors), population at risk (MeSH: Focus Groups), mortality, morbidity, cancer statistics... Ook verschillen tussen landen werden grondig nagegaan, specifiek het verschil tussen West-Europa, met een lage prevalentie aan HCC, en Aziatische landen waar een veel grotere prevalentie geldt. Dit is belangrijk om een kritische kijk te winnen bij het lezen van verdere artikelen en de waarde voor de westerse wereld te kunnen schatten. Ook werden er artikelen gelezen over de behandelingswijzen om de algemene kennis omtrent HCC te verruimen. De kernwoorden gebruikt in Pubmed zijn oa: hepatocellular carcinoma (MeSH: carcinoma, hepatocellular), treatment (MeSH: therapeutics),... Squire’s Fundamentals of Radiology was onontbeerlijk om de therapeutische processen beter te begrijpen.(33) Onder andere het proces van radiofrequente ablatie (RFA) werd bestudeerd. Vervolgens zijn theoretische artikelen over het echografisch (contrast)onderzoek het doel van verder opzoekingswerk. Dit houdt in dat zowel het proces van ultrasonografie, als het gebruik van contraststoffen werd nagelezen. Zij werden geëvalueerd naar proces, functie, veiligheid en contraststof. Na controle van de MeSH-termen zijn de meest gebruikte termen de volgende:

Hepatocellular

carcinoma

(MeSH:carcinoma,

hepatocellular),

MeSH:

ultrasonography, contrast-enhanced ultrasonography, contrast agents (MeSH: contrast media), MeSH: microbubbles, MeSH: safety, ... De cursus Ultrageluiden in de Geneeskunde van Prof.

18

Dr. Voet alsook het engelstalig handboek Squire’s Fundamentals of Radiology werden ook geraadpleegd.(34,35) Ten vierde spitste ik me toe op het lezen van artikelen omtrent de screening naar HCC. Dit omvatte dat grondig werd gekeken welke patiënten regelmatige screening zouden moeten ondergaan. De patiënten met een gekende virale infectie van de lever (hepatitis B of C), eventueel gecombineerd met een cirrotische lever zijn de meest gekende doelgroepen van screening. Guidelines leveren hier een schat aan informatie op. Het is belangrijk om de gekende screeningstechnieken (zoals echografie zonder contrasttoevoeging, AFP, AFP-L3 en andere) naar waarde te kunnen schatten om deze dan te vergelijken met een echografie mét microbubbles. Veel van deze informatie is gevonden na analyse van de reeds voorheen beschreven artikelen. Nogmaals is Pubmed de bron van informatie na invoer van volgende kernwoorden: Screening (MeSH: mass screening), MeSH: carcinoma hepatocellular, MeSH: guideline, MeSH: hepatitis B, MeSH: hepatitis C, MeSH: liver cirrhosis, MeSH: ultrasonography, MeSH: alfa-fetoproteins …

2. Uitdieping van de thematieken Na analyse van de artikelen gevonden in deze eerste vier stappen kon een beeld gemaakt worden van de kenmerken, risicogroepen, behandeling en screening van HCC. Dit gebeurde vooral aan de hand van eerder vermelde handboeken, guidelines en consensusteksten. Nu worden de verschillende thematieken één voor één uitgediept. Vooreerst was screening en diagnostiek van HCC met CEUS aan de beurt. Dezelfde MeSH-termen werden gebruikt alsook aangevuld met termen als focal liver lesion om artikelen te vinden die vergelijkingen tussen benigne en maligne letsels, en onderverdelingen binnen benigne en maligne te maken. Zo kon het typisch patroon van een HCC verduidelijkt worden in vergelijking met andere letsels op een CEUS. Hier werden veel artikelen gevonden die in de categorie systematische reviews en metaanalyses. Vervolgens werden de oorspronkelijke studies geïncludeerd. Vervolgens zocht ik naar artikelen die handelen over het gebruik van computed tomography (CT), magnetic resonance (MR) en andere diagnostische procedures bij het vermoeden van een HCC. Nieuwe trefwoorden hier zijn: computed tomography, MeSH: X-ray computed, MeSH: magnetic resonance imaging, comparison, MeSH: descarboxyprothrombin … Hierdoor werden zeer veel van de artikelen gevonden die geïncludeerd zijn in deze scriptie. Er werden namelijk veel artikelen gevonden die CT, MR, US, CEUS met elkaar vergelijken. De

19

echte waarde van een CEUS kan hierdoor geschat worden wat betreft de sensitiviteit, specificiteit, positief predictieve waarde (PPV), accuraatheid en kappa-score.

3. Beperkingen Mogelijke beperkingen die kunnen opgelegd worden zijn jaar van publicatie, beschikbaarheid, taal en publicatietype. Stuk voor stuk kunnen deze niet primeren op de inhoud van een artikel. Er werd steeds gezorgd voor (de meest) recente publicaties. Er werd vooral gekozen om randomized controlled trials (RCT’s) te includeren. Deze zijn weergegeven in het partim resultaten.

4. Inclusie- en exclusiecriteria De volgende inclusie- en exclusiecriteria zijn mede bepalend voor de selectie van de gebruikte artikelen. Vooreerst worden de inclusiecriteria besproken. Deze hebben allen een demografisch, klinisch, geografisch en temporaal karakter die verschilt van studie tot studie. Het is onmogelijk, en niet nuttig deze hier op te sommen van alle gebruikte artikelen. Daarom wordt onderstaande weergave van de criteria verkozen. De inclusiecriteria zijn patiënten zonder HCC die in studies door contrastechografie of met andere beeldvormingstechnieken worden onderzocht. Deze studies vergelijken CEUS met andere beeldvormingstechnieken, of andere beeldvormingstechnieken worden onderling vergeleken. De volgende kenmerken zijn de belangrijkste inclusiecriteria: 

patiënten met een chronische hepatitis B-infectie



patiënten met een chronische hepatitis C-infectie



patiënten met een cirrotische lever



patiënten met een nodule in de lever, grootteorde kleiner dan 1 cm



patiënten met een nodule in de lever, grootteorde 1 tot 2 cm



patiënten met een nodule in de lever, grootteorde groter dan 2 cm



een combinatie van twee of meerdere van bovenstaande eigenschappen

Vermeld dient ook te worden dat de inclusie- en exclusiecriteria van de desbetreffende artikelen de outcome en validiteit sterk kunnen beïnvloeden. Deze criteria worden hier niet allemaal afzonderlijk vermeld, maar deze werden wel gecontroleerd om na te gaan of vergelijkingen maken al dan niet mogelijk is. De exlcusiecriteria, of anders gesteld, de redenen waarom een patiënt niet werd geïncludeerd, zijn afhankelijk van voorgaande inclusiecriteria. De screeningsprogramma’s

20

verschillen van diagnostische programma’s. Ook weer ik artikelen die niet handelen over zwavelhexafluoride (Sonovue®), behalve in het partim resultaten is er een topic gewijt aan perfluorobutaan (Sonazoid®). Artikelen omtrent een lactose-gebasseerd contrastmiddel (Levovist®) werden ook geweerd aangezien dit een eerste generatie contrastmiddel was en niet meer gebruikt wordt. Andere exclusiecriteria zijn zoals bij de inclusiecriteria, afhankelijk van de verschillende artikelen. Een opsomming hiervan geven is niet nuttig, maar wordt wel nauwkeurig nagekeken omdat dit mogelijk een grote invloed heeft op de outcome en resultaten van een studie.

5. De outcome De outcome van een studie staat in deze thesis in het teken van het diagnostisch vermogen. Groot belang wordt er gehecht aan de sensitiviteit, specificiteit, PPV, negatief predictieve waarde (NPV), accuraatheid en kappa-score van de contrastechografie. Het uiteindelijke doel is een maat te plakken op de diagnostische waarde van de CEUS, vergeleken met CT en MR. Het al dan niet efficiënter, vroeger, minder stralenbelastend en kosteneffectiever bekomen van een zekerheidsdiagnose van HCC d.m.v. een CEUS is de wenselijke outcome. In deze scriptie wordt geanalyseerd waar CEUS in de diagnostische beslisboom een gerechtvaardigde (evidence-based) positie kan innemen.

6. Kwaliteitscontrole van de artikelen Omdat de waarde van artikelen kan verschillen, kan men i.p.v. een subjectief aanvoelen van correctheid, ook een objectief waarde-oordeel plakken op het tijdschrift waaruit het artikel komt. Oordelend op basis vanuit welk tijdschrift het artikel komt, wordt de impact factor van de gebruikte tijdschriften weergegeven in de bijlage. De impact factor geeft aan hoeveel keer een tijdschrift (datzelfde of een ander tijdschrift) citeert naar artikelen gepubliceerd in het desbetreffende tijdschrift per jaar. Een hoge waarde voor de impact factor is beter dan een lage waarde. Toch dient men dit te relativeren. Een zeer algemeen tijdschrift over alle takken der geneeskunde zal veel citaties krijgen uit diverse hoeken. Een tijdschrift dat zich specialiseert tot een micro-klimaat van een specialisatie, zal nooit een groot aantal citaties kunnen halen, wegens het nauwe onderzoeksdomein en samengaand de kleine doelgroep. Ook de taal waarin de artikelen verschijnen in het tijdschrift is bepalend voor de impact factor. Zo kan men zien in de tabel dat het franstalige tijdschrift een erg lage impact factor heeft. Eén van de mogelijke verklaringen hiervoor is een klein aantal citaties doordat weinigen citeren naar een franstalig artikel, of anders gesteld, minder mensen dit franstalig artikel gelezen zullen hebben. Zie de tabel in bijlage voor een overzicht van de journal- en 5- jaar impact factor van de aangehaalde tijdschriften. Deze werden opgezocht a.d.h.v. de website ISI Web of Science.

21

7. Selectie der artikelen Naast het oordelen op basis van titel, abstract en conclusies bij het zoeken naar artikelen voldoen nog steeds niet alle gevonden artikelen. De hoofdreden van uitsluitsel was natuurlijk relevantie. Vooreerst werden alle artikelen geweerd over contrastechografie in een operatieve setting. Dit kwam frequent voor bij radiofrequente ablatie (cfr. supra, algemene zoekstrategie: kennismaking met het onderwerp). Ten tweede werd er op basis van publicatiejaar ook geselecteerd. De publicatiejaren pre-2000 werden geweerd indien het een artikel betreft dat vergelijkingen stelt tussen verschillende medische beeldvormingstechnieken. De hoofdreden hiervoor is de ontwikkeling en continue evolutie van de medische beeldvorming. Vooral magnetische resonantie en computed tomography evolueren zo snel, dat vergelijkingen waarin er meer dan 10 jaar verschil zit, een groot contrast kan gezien worden met resultaten die anno 2010-2012 mogelijk kunnen zijn. Ten derde werd de interne en externe validiteit van de studie nagegaan. Indien mogelijk werd er ook voor gekozen om artikelen te gebruiken die uit eerste hand kwamen. Ten slotte werd er ook geselecteerd op basis van de grootte van de sample aan patiënten geïncludeerd in de studie. Sowieso geeft een grotere sample aanleiding tot een grotere potentiële bewijskracht. Zo werden case-studies waarin men keek naar een beperkt aantal patiënten niet opgenomen in deze scriptie, maar ging de voorkeur uit naar studies die, naargelang de kleine prevalentie aan HCC in de algemene populatie, zinvol bleken.

22

Resultaten 1. Inleiding Het screenen naar HCC gebeurt vandaag serologisch door een AFP-test en radiologisch d.m.v. echografie. Het gebruik van CT of MRI voor screening wordt vandaag niet gebruikt omdat de vals-positieven te hoog zijn. De vraag stelt zich of CEUS een bijdrage kan leveren in deze screening of een ander onderzoek zou kunnen vervangen. Daarnaast wordt voor de diagnose van HCC de guideline van de AASLD anno 2005 gevolgd, die is weergegeven in de inleiding. Hierin maakt CEUS onderdeel uit van de beeldvormingstechnieken zoals MRI en CT die een HCC-like beeld dienen aan te tonen.

2. Resultaten screening Ondanks de grote verbeteringen in CT en MR, blijft US een belangrijke rol spelen in de screening van HCC. Lencioni et al. stellen dat CEUS geen meerwaarde biedt om de detectie van HCC te bevorderen bij patiënten die reeds US-surveillance ondergaan.(29) CEUS wordt echter als belangrijkste middel naar voor geschoven door Rahbin et al.(36) Rahbin et al. hielden een retrospectieve studie om de screeningswaarde van US gecombineerd met CEUS te bepalen. De studie beperkte zich tot HCV-besmette personen die een cirrotische lever hebben. In totaal werden 49 patiënten onderworpen aan een US en een CEUS. De resultaten worden weergegeven in figuur 5.(36)

Figuur 5: grafische voorstelling van de onderzoeksresultaten van Rahbin et al. Uit (36).

23

Bij de screening met US werd 68 maal geen leverletsel vastgesteld. Dit is meer dan het aantal patiënten doordat er retrospectief meerdere onderzoeken werden geïncludeerd per patiënt. Via de US werden er letsels gevonden in 27 onderzoeken. Na CEUS waren de resultaten opvallend beter. Bij één patiënt waarbij niets was vastgesteld bij de basisechografie, werd via contrastechografie een niet verder gespecificeerd maligne letsel gevonden. Deze werd verder onderzocht met CT. Deze studie beweert dat het gebruik van CEUS signicifant beter is dan US. Meer nog, contrastechografie maakt het mogelijk kwaadaardige letsels op te sporen, waar basisechografie tekortschiet. Het is dus zeker aangeraden om contrastechografie te gebruiken bij screening bij patiënten met cirrose geïnduceerd door HCV-besmetting volgens Rahbin et al.(36) De studie van Rahbin et al. stelt dat het gebruik van CEUS gerechtvaardigd is in een screeningssetting.(36) Belangrijk te vermelden is dat dit niet gestaafd werd met cijfermateriaal betreffende statistische parameters.

3. Resultaten enhanced follow-up Indien een letsel wordt gevonden dat kleiner is dan 1 cm wordt US herhaald om de 3 maand totdat het letsel groter wordt dan 1 cm. Daarna wordt verdere diagnostiek toegepast zoals beschreven onder “resultaten diagnostiek” (cfr. infra). Onder andere Forner et al. gebruiken deze methodiek en hun resultaten (besproken onder 4.5) staven de gebruikte methodiek door de AASLD.(37)

24

4. Resultaten diagnostiek Een bicentrische prospectieve studie trachtte de waarde van CEUS te schatten in het onderscheid benigne/maligne zowel in een normale lever, als in een lever met een chronische hepatopathie (cirrose, chronische hepatitis). In totaal werden 729 patiënten met een focaal leverletsel onderzocht. De diagnose werd gesteld als op CEUS het typisch aankleuringsbeeld zichtbaar was, zoals vooropgesteld door de European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology-guidelines (EFSUMB). Hun onderzoeksdoel was CEUS als eerste onderzoeksmiddel te gebruiken bij een focaal leverletsel, en dure onderzoeken uit te stellen. In 82% van de gevallen was het voldoende om een CEUS uit te voeren om tot de diagnose te komen. In 91% van de gevallen was het verschil tussen benigne en maligne aantoonbaar. De veiligheid, tolerantie door de patiënt, kosteneffectiviteit en beschikbaarheid stellen Sporea et al. voorop als redenen om CEUS als eerste onderzoek uit te voeren. De belangrijkste nadelen zijn het mogelijks slechte akoestisch venster bij een cirrotische lever en de noodzaak dat een letsel op US zichtbaar is.(38) We kunnen dit verder vergelijken met CT en MRI (cfr. infra). 4.1 Resultaten van CEUS in vergelijking met CT en MRI Diagnostiek is van toepassing indien er op US een vermoeden is van een HCC. Voor letsels groter dan 1 cm en kleiner dan 2 cm dienen 2 diagnostische beeldvormingstechnieken gebruikt te worden om een HCC aan te tonen. Het typische beeld van een HCC is een hypervasculair beeld in de arteriële fase, met wash-out tijdens de portale of late fase. Dit is onafhankelijk van de gevonden AFP-waarde. Een recente studie toonde aan dat ook in de range van 1-2 cm de specificiteit met 1 of 2 beeldvormingstechnieken steeds 100% was.(39) De afwezigheid van hypervascularisatie in de arteriële fase sluit geen HCC uit. Dit is voornamelijk belangrijk bij kleine nodules.(22) Indien het letsel groter is dan 2 cm volstaat dit typische beeld op 1 diagnostische beeldvormingstechniek. Indien het voorgaande inconclusief is wordt gebruik gemaakt van biopsie.(13) Een update van het diagnostisch proces suggereert dat ook in de range van 1 tot 2 cm, één diagnostisch onderzoek voldoende is.(17) Lencioni et al. beschrijven in hun review onderzoeken naar patiënten met risico op HCC op basis van echografisch onderzoek met intervallen van 6 of 12 maand. Verschillende studies hebben aangetoond dat CEUS bijna even optimaal is als CT en MR voor diagnose van HCC. Het blijft een uitdaging om vroege detectie te doen bij patiënten met cirrose. Lencioni et al. stellen dat CEUS geen meerwaarde biedt om de detectie van HCC te bevorderen bij patiënten die reeds US-surveillance ondergaan (cfr. supra). Een belangrijk nadeel is dat een CEUS niet de gehele lever kan weergeven tijdens de arteriële fase. Een tweede nadeel is dat CEUS geen

25

significante verbetering brengt om kleine tumor foci op te sporen. De CT en MR voldoen echter wel voor diagnostiek. Vooruitgang kan gemaakt worden door nieuwe contrastagentia.(29) F. Tranquart et al bestudeerden patiënten met een nodule groter dan 5 mm en kleiner dan 10 cm. Men vergeleek dit met eerder genomen US- of CT-beelden. Het doel van deze studie is om de diagnose die gemaakt is met CEUS (met SonoVue®) te evalueren en om de medischeconomische waarde van deze techniek voor leveronderzoek te meten. De studie werd niet beperkt tot nodules met vermoeden op HCC. In totaal werden 733 nodules onderzocht. Deze multicentrische studie werd uitgevoerd in 15 Franse centra. Hieruit bleek dat de studie via CEUS gelijkaardige resultaten opleverde als met CT en MRI. De concordantie was 84,5%, d.w.z. dat in 84,5% van de gevallen, de diagnose door CEUS dezelfde was als door CT of MRI. De sensitiviteit was groter dan 80% en specificiteit groter dan 90%. Er was bovendien ook een hogere acceptatie van de patiënt voor CEUS dan bij CT en MRI. Economisch gezien is het voordeliger om CEUS te gebruiken dan CT of MRI.(28, 38) De kosten voor onderzoek met CEUS liggen beduidend lager, vooral in vergelijking met MRI (cfr. infra 4.6). Gezien CEUS even goede waarden oplevert voor de diagnose als CT en MRI, maar een veel lagere kost kent, is het aangeraden om CEUS te implementeren volgens Tranquart et al.(28) Trillaud et al stelden een studie vergelijkbaar aan de voorgaande studie. Zij onderzochten 134 mensen bij wie één enkele levernodule werd gevonden in de lever. CEUS werd hier vergeleken met CT en met MRI. Mensen die een leverletsel hadden dat niet goed zichtbaar was in de window van CEUS of met andere beeldvormingstechnieken werden geëxcludeerd. CEUS bleek in vergelijking met het gewoon echografisch onderzoek duidelijk betere gegevens op te leveren in verband met sensitiviteit en specificiteit. In vergelijking tot het onderzoek met CT en/of MRI, bleek SonoVue® een stijging van 30,2% sensitiviteit op te leveren en 16,1% specificiteit. Het bleek in het algemeen 22,9% meer accuraat te zijn. De accuraatheid van diagnostiek vertaalt zich in het aantal “true positives” plus het aantal “true negatives” en deze som delen door alle studiepersonen. De sensitiviteit van CEUS benaderde 98,2% wat in vergelijking met de 68,5% van CT en MRI een beduidend beter resultaat is. Trillaud et al. besluiten dat CEUS de beste techniek is om het onderscheid benigne en maligne te stellen bij een focaal leverletsel. Een zwak punt in de studie is dat deze studie niet dubbel blind gebeurde. Een tweede zwak element is dat er geen informatie wordt medegedeeld over de grootte van de leverletsels.(40)

26

4.2 Resultaten van CEUS in vergelijking met CT Catala et al. hielden een studie die CEUS met CT vergelijkt betreffende focale leverletsels. Het doel van deze studie was het vergelijken van de accuraatheid van een diagnose met CEUS ten opzichte van CT voor focale leverletsels. Bovendien wou men onderzoeken wat de correlatie tussen deze twee technieken is (kappa-score). Er werden 77 patiënten met leverziekten onderzocht. CEUS gaf een correcte diagnose in 69 van de 77 gevallen (= 90%). CT gaf in 67 van de 77 een correcte diagnose (=87%). De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de diagnose waren voor CEUS respectievelijk 91%, 90% en 91%. Voor CT bedroegen deze 88%, 89% en 88%. Er is geen statistich significant verschil opgemerkt tussen CEUS en CT in het onderzoek bij leverpatiënten (p>0,05). De overeenkomst tussen de twee technieken was goed (kappa = 0,75). CEUS kan volgens Catala et al. gebruikt worden als eerste stap om een focaal lever letsel verder te diagnosticeren.(41) Giorgio et al. selecteerden prospectief patiënten met een levernodule uit een screeningspopulatie van patiënten met cirrose. Vierenzeventig patiënten hadden op fijne naald biopsie (FNB) de diagnose van HCC. Deze werden geïncludeerd in deze studie. De grootte van de letsels varieerde van 9 tot 65 mm. Deze patiënten ondergingen zowel een CEUS als een CTscan. Bij letsels groter dan 20 mm bereikte de sensitiviteit 100% met CEUS in deze studie en 89,3% met CT. Dit verschil was niet statistisch significant (p>0,05). In 82,4% van de nodules was het beeld van CEUS en CT concordant. Deze studie bereikte door de inclusiecriteria (FNB) een 0% aan vals-positieve resultaten. Elk letsel werd gecontroleerd op histologie, waardoor elk letsel herkenbaar op CT of CEUS de zekerheidsdiagnose HCC kon krijgen. Zij besluiten dat CEUS evenwaardig is aan CT voor de diagnostiek van het HCC.(42) Gaiani et al. stelden ook een prospectieve studie op die de waarde van CEUS schat, bij letsels die hypervasculair zijn op CT. De inclusiecriteria waren 1 tot 3 nodules op US, arteriële hypervascularisatie op CT, afwezigheid van portaalthrombose en Child-Pugh A en B. In totaal werden 79 patiënten geïncludeerd met 103 levernodules. De grootte van de leverletsels varieerden van 8 tot 85 mm (gemiddeld 28 mm). De EASL-guideline werd gevolgd om de diagnose van HCC te stellen (cfr. supra). De sensitiviteit van CEUS varieerde van 66,6% (<1cm), 87,5% (1-2 cm), 91,7 (2-3 cm) tot 97,3% (>3 cm). Hun besluit stelt dat CEUS een waardige, tweede keus onderzoek (na CT) is om de diagnose van HCC te stellen.(43) Een andere prospectieve studie door Li et al. selecteerde 109 patiënten. Indien de patiënt meer dan één levernodule had, werd enkel het grootste letsel geïncludeerd in deze studie. De grootte van het leverletsel varieerde van 9 mm tot 128 mm. Er worden geen specificaties gegeven omtrent inclusie in een screeningsprogramma of aanwezigheid van levercirrose. Hier

27

wordt CEUS vergeleken met CT. De accuraatheid was 89,9% voor CEUS en 82,8% voor CT. De concordantie bedroeg 90,9% tussen CEUS en CT. Zij stellen dat vooral een goed gedifferentieerd HCC moeilijk te diagnosticeren is met CEUS door de iso-echogene aankleuring tijdens de late fase. Hun conclusie stelt dat CEUS evenwaardig is aan CT in de diagnostiek van focale leverletsels.(44) Quaia et al. includeerden retrospectief 106 patiënten met cirrose, met in totaal 121 levernodules. Enkel nodules kleiner dan 3 cm werden geïncludeerd. Er werden 74 nodules geëxcludeerd door afwezigheid van histologische diagnose of inadequate diagnostische beeldvorming (CT of CEUS). Zowel een CT als een CEUS werden uitgevoerd na histologische diagnose van het letsel. Hun belangrijkste bevinding was een afname van het aantal valsnegatieven door het combineren van CT en CEUS. De vals-positieven namen niet af door het gecombineerd uitvoeren van een CT en een CEUS. Dit komt voornamelijk door hypervasculaire benigne letsels. De sensitiviteit door het gecombineerd onderzoek was 97%, door CEUS 87,5% en door CT 72,5%. Deze verschillen zijn niet significant (p>0,05). Deze zeer goede cijfers kunnen mogelijks verklaard worden door de strikte exclusiecriteria van deze studie (cfr. supra).(45)

4.3 Resultaten van CEUS in vergelijking met MRI Een studie ook door Giorgio et al. selecteerde 73 patiënt met een levernodule, ook uit een screeningspopulatie van patiënten met levercirrose. Deze studie werd drie jaar later uitgevoerd dan de studie door Giorgio et al, die CEUS vergeleken met CT.(42) Enkel leverletsels kleiner dan 30 mm werden geïncludeerd. Deze patiënten ondergingen zowel een CEUS als een MRI-scan. Er werd steeds een FNB uitgevoerd. De diagnose van HCC werd gesteld op basis van de FNB. De resultaten voor letsels kleiner dan 10 mm worden weergegeven onder het partim 4.4 (cfr. infra). Tweeënvijftig nodules waren groter dan 10 mm, waarvan er 37 gediagnosticeerd werden als een HCC. CEUS diagnosticeerde dit correct in 34 nodules (91,9%), MRI in 35 nodules (94,4%). Dit verschil is niet statistisch significant (p>0,05). De concordantie tussen MRI en CEUS bij letsels groter dan 10 mm was 89,2%. Als conclusie stellen zij dat CEUS bij levernodules groter dan 10 mm een complementair diagnostisch middel is voor focale leverletsels.(46)

28

4.4 Resultaten specifiek bij letsels kleiner dan 2 centimeter De AASLD en de EASL hebben hier deels een verschillende aanpak. Bij een letsel groter dan 1 cm, maar kleiner dan 2 cm gebeurt volgens EASL een FNB. De oude richtlijn van het AASLD stelt eerst MRI, CT en CEUS voorop (dynamische beeldvormingsstudies) en pas in tweede instantie een biopsie bij een letsel tussen de één en twee centimeter. De nieuwe richtlijn maakt dit onderscheid niet meer en stelt enkel een situatie voor bij letsels kleiner of groter dan één cm. De EASL stelt enkel een FNB voorop bij een letsel groter dan één en kleiner dan twee centimeter. Volgens Forner et al. kunnen kleine letsels bij vroegdiagnostiek reeds een behandeling genieten die de kans op genezing vergroot. Dit verdwijnt mogelijks indien de tumor grotere volumes aanneemt. Dit kan de mortaliteit doen dalen. Zo kan CEUS een fijne naald biopsie (FNB) uitstellen.(37) Een prospectieve studie met 89 patiënten werd opgezet door Forner A et al. Zij includeerden 89 asymptomatische patiënten met cirrose die op US een leverletsel vertoonden tussen de 5 mm en 2 cm. Een exclusiecriterium was een slechte leverfunctie die een levertransplantatie eist ongeacht de uiteindelijke diagnose. Zowel een MRI-scan als een CEUS werden uitgevoerd alsook een FNB. Intense arteriële contrastopname gevolgd door wash-out in de portaalfase of late fase werd als HCC gediagnosticeerd. In totaal werden 60 HCC letsels gevonden. Geslacht, oorzaak van cirrose, leverfunctie en alpha-fetoprotein (AFP) levels waren gelijkaardig tussen de groep met HCC en zonder HCC. HCC-patiënten waren wel ouder en hun gezwellen waren significant groter (p<0.0001). Deze studie steunt ook de AASLD guidelines betreffende nodules kleiner dan 1 cm namelijk enhanced follow-up. Zij stellen dat FNB in kleine letsels een grote uitdaging vormt en veel vals-negatieve resultaten met zich meebrengt. Daarom kan beeldvorming deze diagnosestelling helpen. Het gebruik van enkel MRI of CEUS vormde in 3, respectievelijk 4 gevallen een vals-positieve diagnose van een HCC. Door concomitant gebruik van beide technieken werden de vals-positieven beperkt. De suggestie stelt zich hier dat reeds vanaf 15 mm een diagnostiek enkel door MRI volstaat, daar de specificiteit in deze subgroep 100% was. Verder onderzoek is nodig om deze criteria te verfijnen. De statistische parameters zijn weergegeven in tabel 4. Uit deze waarden blijkt dat zowel CEUS als MRI gelijkwaardig zijn. Forner et al. stellen geen statistisch significant verschil voorop tussen deze twee technieken. MRI en CEUS kunnen dus de diagnose van HCC stellen indien beide technieken een conclusief beeld van HCC geven.(37)

29

CEUS

MRI

Sensitiviteit

Specificiteit

PPV

NPV

Verdacht letsel (n=51)

78,3%

86,2%

92,2%

71,4%

Conclusief (n=33)

51,7%

93,1%

93,3%

50,9%

Verdacht letsel (n=54)

85%

89,7%

94,4%

74,3%

Conclusief (n=38)

61,7%

96,6%

97,4%

54,9%

Tabel 4: Statistische parameters van het CEUS en MRI bij diagnostiek van het HCC. Verdacht letsel is een hypervasculair letsel, onafhankelijk van de washout. Een conclusief letsel kenmerkt zich door arteriële hypervascularisatie en wash-out. Aangepast uit (37).

Dai Y et al. includeerden prospectief 72 patiënten met cirrose, met 103 hepatische nodules tussen de 1 en 2 centimeter. Zij vergeleken CEUS met CT. Alle patiënten ondergingen zowel een CT als een CEUS. De controle werd uitgevoerd door FNB. De diagnose van HCC werd gesteld als er een arteriële contrastaankleuring was met een wash-out in de portaalfase of late fase. Er was geen significant verschil tussen CEUS en CT. De statistische parameters zijn weergegeven in tabel 5. Zij besluiten dat het onderzoeken van kleine gezwellen (1–2 cm) gelijkaardige resultaten oplevert zowel door CEUS als door CT. Zij halen ook een aantal beperkingen aan van CEUS. De belangrijkste zijn dat CEUS enkel een bepaalde plek kan scannen, en dat een nodule die gemist wordt op US, mogelijks niet gescand wordt met CEUS. Daarnaast kunnen zeer grote letsels (10-12 cm) niet goed onderzocht worden door attenuatie, en kunnen diep gelegen nodules gemist worden, of niet goed zichtbaar zijn.(30) Sensitiviteit

Specificiteit

Accuraatheid

CEUS

91,1%

87,2%

89,3%

CT

80,4%

97,9%

88,4%

Overeenkomst CT en CEUS

80,4%

87,2%

83,5%

Tabel 5: Statistische parameters van CEUS en CT. Aangepast uit (30).

Mita et al. onderzochten de sensitiviteit van MRI, CT (standaard CT en CT arteriografie) en CEUS t.o.v. een FNB. Negenentwintig patiënten met in totaal 34 nodules kleiner dan 2 cm (8 mm tot 20 mm) werden onderzocht. Zij stelden geen significant verschil vast tussen de verschillende beeldvormingstechnieken behalve CT arteriografie was significant beter dan een standaard CT. De gecombineerde sensitiviteit van de beeldvormingstechnieken samen was 94,1%. Zij vormen het besluit dat een standaard CT en CT angiografie niet gebruikt dienen te worden om een HCC te diagnosticeren. Deze conclusie wordt echter niet gestaafd met een p-waarde kleiner dan 0.05. De statistische parameters zijn weergegeven in tabel 6.(47)

30

Diagnostische sensitiviteit Alle nodules (n=34)

Matig-gedifferentieerd HCC (n=24)

CT

52,9%

62,5%

CEUS

67,6%

79,2%

MRI

76,5%

75,04%

CT-angiografie

88,2%

93,8%

Tabel 6: Statische parameters van CT, CT angiografie, CEUS en MRI bij diagnostiek van HCC. Aangepast uit (47).

Giorgio et al. selecteerden 74 patiënten met een levernodule. Achtentwintig van deze nodules waren kleiner dan 20 mm. De sensitiviteit bereikt door CEUS en CT was exact dezelfde namelijk 89,3%. Dit was verschillend van letsels groter dan 20 mm. Hier bereikte de sensitiviteit van CEUS 100% en CT 93,5%. De resultaten verschillen niet significant van elkaar (p>0,05). Zij besloten dat CEUS en CT evenwaardig zijn aan elkaar.(42) Een andere studie door Giorgio et al. selecteerde 73 patiënten met een levernodule. Eénentwintig nodules waren kleiner dan 10 mm. In 11 van deze nodules werd histologisch de diagnose van HCC gesteld. CEUS stelde slechts in 3 leverletsels de correcte diagnose (sensitiviteit: 27,3%). MRI stelde in 8 leverletsels de correcte diagnose (sensitiviteit: 72,7%). Zij stellen echter dat 5 van de 8 gemiste letsels op CEUS diep in de rechter leverlob gelocaliseerd waren. Door attenuatie van de geluidsgolven werden deze niet goed gevisualiseerd. Zij besluiten dat CEUS bij letsels kleiner dan 10 mm geen meerwaarde biedt.(46)

31

4.5 Update van de AASLD guidelines anno 2011 In maart 2011 verscheen er een update van het AASLD omtrent de diagnostiek van HCC. Bruix J. en Sherman M. weerhielden CEUS niet in de diagnostische procedures voor het HCC.(17) In een artikel van Vilana et al. bleek echter dat het intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) eenzelfde aankleuringspatroon kan kennen als het HCC bij een patiënt met levercirrose. Wanneer de wash-out gezien op CEUS, niet gezien wordt op MRI is de diagnose van een ICC meer waarschijnlijk. Zij stellen dat CEUS alleen, niet de diagnose van het HCC kan stellen bij een letsel groter dan 1 cm.(17, 48) Hierbij aansluitend deden Chen et al. een onderzoek naar de differentieel diagnose tussen het ICC en het HCC d.m.v. CEUS. Bij 48 van de 50 onderzochte HCC letsels werd op CEUS een homogene of heterogene verhoogde aankleuring gezien. Slechts 13 van de 50 ICC’s vertoonden dit patroon van aankleuring. Dit verschillend aankleuringspatroon was significant (p<0,001). Chen et al. besluiten dat CEUS kan bijdragen in de differentieel diagnostiek tussen het HCC en het ICC.(49) Door de nieuwe richtlijnen van het AASLD werd een retrospectieve studie gestart door Furlana et al. bij levernodules tussen de 1 en 2 cm. Studies door Bruix et al. en Forner et al. suggereren dat de positief predictieve waarde en de specificiteit beter is door het toepassen van één diagnostisch onderzoek bij levernodules van 1 tot 2 cm.(17,37) Bij 91 patiënten met 96 HCC’s werden twee diagnostische onderzoeken gedaan. CEUS en CT, CEUS en MRI of MRI en CT werden uitgevoerd bij verschillende patiënten. Indien de guideline door de AASLD uit 2005 gebruikt wordt, is de sensitiviteit 52%. Indien de guideline door de AASLD uit 2011 gebruikt wordt is de sensitiviteit 84%. Dit verschil is significant (p<0,001). Furlana et al. besluiten op retrospectieve wijze dat de nieuwe guidelines de sensitiviteit sterk verhoogt. Verder prospectief onderzoek is echter noodzakelijk.(50)

32

4.6 Correlatie van het beeld op CEUS met histologie en dynamiek van het HCC Een studie door Jang et al. bekeek de overeenkomst van het beeld op biopsie met de aankleuringspatronen van CEUS. Een matig gedifferentieerd HCC heeft een typisch aankleuringspatroon op CEUS dat correleert met de biopsie. Daarentegen kunnen goed of slecht gedifferentieerde HCC-letsels een atypisch aankleurigspatroon vertonen wat de diagnostiek bemoeilijkt. Een goed gedifferentieerd HCC vertoont statistisch significant (p<0,001) minder frequent een arteriële hypervascularisatie dan een matig gedifferentieerd HCC. Ook een slecht gedifferentieerd HCC vertoont minder frequent (p<0,004) een arteriële hypervascularisatie. Zij stellen dan dat een langdurige observatie in de late fase cruciaal is, daar de wash-out laattijdig kan gebeuren. Slechts 43% van de hypervasculaire tumoren vertoonden een wash-out binnen de 90 seconden. Indien men de observatieperiode verlengt tot 300 seconden vertoonden nog 48% van de hypervasculaire tumoren een wash-out.(50)

Belangrijk te benadrukken is dat het HCC een dynamisch proces kent. Dit proces start als een regeneratienodule, over een dysplastische nodule, tot een carcinoom. Binnen de carcinomen worden drie verschillende soorten getypeerd, namelijk een goed, matig of slecht gedifferentieerd carcinoom. Door dit divers patroon van histologische organisatie, stelt dit ook moeilijkheden bij de differentiaaldiagnose. In functie van de evolutie wordt er een andere beeldvorming op CT, MRI en CEUS verkregen.

Daarom is het nodig de vascularisatie van de verschillende vormen weer te geven. Een regeneratienodule kenmerkt zich door architecturale herschikkingen. Deze bestaan uit normale, prolifererende levercellen. Er wordt een vertraging gezien van de arteriële aankleuring en er wordt geen wash-out waargenomen tijdens de portaalfase of late fase. Vervolgens zijn dysplastische nodules voornamelijk bevloeid door de V. Porta. Dit impliceert dat er in de arteriële fase geen hypervascularisatie wordt waargenomen. Ten slotte kenmerkt HCC zich in het carcinomateuze stadium door een arteriële hypervascularisatie ten gevolge van de neoangiogenese. De V. Porta komt bijna niet meer tussen in de vascularisatie van het HCC, waardoor er in de portaalfase en late fase een wash-out optreedt.(52)

Een goed gedifferentieerd HCC wordt voor ongeveer 50% voorzien door normale arteriële vaten. Dit type nodule wordt gekenmerkt door een aankleuring, waarbij een homogene hyperechogeniciteit wordt waargenomen op CEUS bij de arteriële fase. In de portale fase is de nodule iso-echogeen. In de late portaalfase is de nodule licht hypo-echogeen in vergelijking met

33

de rest van het leverweefsel. Een matig gedifferentieerde nodule kleurt homogeen hyperechogeen aan in de arteriële fase. Tijdens de portaalfase kan er een homogene hyperechogeniciteit zichtbaar blijven. In de late portaalfase is de nodule hypo-echogeen in vergelijking met het omliggend leverweefsel. Ten slotte kent een slecht gedifferentieerde nodule een heterogene hyperechogeniciteit. Tijdens de portaalfase is de nodule hypo-echogeen. In de late portaalfase is de nodule opvallend hypo-echogeen in vergelijking met het omliggend leverweefsel. Bovenstaande moeilijkheden definiëren de moeilijke differentiaaldiagnose bij dit sterk heterogeen aankleuringspatroon in verschillende stadia van ziekteprogressie.(53)

34

4.7 Een ander echografisch contrastmiddel: Perfluorobutaan (Sonazoid®) Naast een eerste generatie, galactose-gebaseerde, contraststof (Levovist®) en een tweede generatie, zwavelhexafluoride (Sonovue®) bestaat er ook nog een derde contraststof voor CEUS namelijk Sonazoid®. Dit is een leverspecifieke contraststof. Een aantal recente studies met Sonazoid® worden hier besproken. Mandai et al. selecteerden 88 patiënten met 118 levernodules. Gemiddeld was een letsel 20 mm groot. Er worden geen andere specificaties vermeld omtrent de grootte van het leverletsel. Zij vergeleken de resultaten van CEUS met Sonazoid®, met dynamische CT. Er werden 4 nodules meer gevonden door CT dan CEUS. Dit waren 2 nodules in de subfrenische zone en 2 nodules werden niet gevonden door darmgassen met CEUS. De diagnose van HCC werd gesteld zoals deze vastgelegd is door de AASLD. Een letsel dieper dan 9 cm werd significant minder goed vastgesteld door CEUS, dan door CT (p<0,001). Vergeleken met Sonovue® geeft Sonazoid® volgens deze auteurs evenwaardige resultaten. Eénennegentig procent van de letsels waren hypervasculair met Sonovue® tegenover 88% in deze studie met Sonazoid®. Mandai et al. stellen ook dat beide contrastagentia even goede resultaten neerzetten qua diagnose als CT. Een voordeel van Sonazoid® t.o.v. Sonovue® is de weergave van een “kupffer-image in de post-vasculaire fase” doordat deze microbubbles gefagocyteerd worden door de kupffercellen. Sonovue® wordt niet gefagocyteerd door de Kupffercellen. Dit kan verder in prospectieve studies onderzocht worden als bijkomende marker voor maligniteit, daar het aantal kupffercellen gereduceerd is in maligne weefsel.(43, 54) Alaboudy et al. hielden een retrospectieve studie omtrent 50 levernodules bij 32 patiënten na HCC-resectie. Een hypervasculair letsel in de arteriële fase, gevolgd door wash-out in de portale of late fase werd gediagnosticeerd als een HCC. Voor CEUS werd een hypovascularisatie in de kupffer-fase ook diagnostisch geacht voor HCC. Indien er afwezigheid is van wash-out of geen hypovascularisatie in de kupffer-fase werd de diagnose gesteld van een atypisch HCC. De sensitiviteitsparameters van CEUS, CT en MRI waren respectievelijk 72%, 74% en 86%. Deze verschillende bevindingen waren echter niet significant (p>0,05). Het combineren van CEUS aan CT of MRI, leverde een verhoogde sensitiviteit op, maar dit was niet significant (p>0,05). Eén letsel dat niet aantoonbaar met CT, werd wel aangetoond met CEUS. Twintig procent van de letsels aangetoond door CEUS, werden enkel in de kupffer-fase aangetoond. De voordelen van Sonazoid® zijn de afwezigheid van stralenbelasting, de veiligheid van het toedienen, voornamelijk bij nierpatiënten en patiënten allergisch aan joodcontrast en het bekomen van een kupffer-fase. Verdere prospectieve studies dienen de bevindingen te toetsen.(55)

35

Kawada et al. hielden prospectief een kleinschalige prospectieve studie met 15 levernodules bij 13 patiënten. De grootte van de levernodule varieerde van 1,0 tot 2,0 cm. Een FNB had reeds de diagnose van HCC gesteld. Het hypervasculair beeld tijdens de arteriële fase met een wash-out tijdens de portale of late fase, werd op de beeldvorming als diagnose van HCC gezien. Specifiek voor Sonazoid® werd een hypervasculair beeld tijdens de arteriële fase met een wash-out in de kupffer-fase ook als een HCC aanzien. Sonazoid® toonde 10 van de 15 levernodules aan als HCC. De sensitiviteit bedroeg 67%. MRI en CT toonden respectievelijk 9 en 6 levernodules aan als HCC. De sensitiviteit bedroeg respectievelijk 60% en 40%. Opmerkelijk is dat elk letsel gediagnosticeerd op CT, ook gediagnosticeerd werd door CEUS. Kawada et al. stellen dat CEUS superieur is aan de andere twee diagnostische onderzoeken door de continuïteit van observatie. Eén letsel dat gemist werd op CEUS, maar wel gediagnosticeerd werd op MRI bevond zich zeer oppervlakkig in de lever.(56)

36

4.8 Kosteneffectiviteit van CEUS

In de Franse multicenterstudie door Tranquart et al. werden de kosten van CT, MRI en CEUS ook nagekeken. CEUS bleek de goedkoopste te zijn met een kostprijs van 155, 20 euro per gediagnosticeerde levernodule. In vergelijking met CT (191,65 euro) en MRI (322,30 euro) besluiten zij dat CEUS een beduidend grote besparing zou kunnen zijn bij de diagnostiek van HCC.(38) Er werden geen specificaties weergegeven hoe men tot dit bedrag komt. Er werd niet vermeld hoeveel de contraststof kostte, noch welke kosten in rekening werden gebracht (bijvoorbeeld de aankoop van het echotoestel, nodige materiaal om de contraststof in te spuiten). Zeer recent publiceerden Tanaka et al. een kosten-effectiviteitsanalyse van Sonazoïd® in Japan. Zij onderzochten dit nieuwe contrastmiddel in surveillanceprogramma van HCVpositieve cirrosepatiënten. Sonazoïd® bleek volgens hen beduidend kosteneffectief met een kost per QALY (quality-adjusted life years) van 18.384 Amerikaanse dollar. Dit was beduidend lager dan de 50.000 Amerikaanse dollar die vooropgesteld werd als de maximale kostprijs. Zij stellen voorop dat de sensitiviteit van CEUS boven de 80% dient te liggen en de incidentie van het HCC boven de 2% dient te liggen om kosteneffectief te zijn in deze populatie.(57)

37

Discussie 1. Screening De studie van Rahbin et al. stelt dat het gebruik van CEUS gerechtvaardigd is in een screeningssetting.(36) Belangrijk te vermelden is dat dit niet gestaafd werd met cijfermateriaal betreffende statistische parameters. Dit onderzoek kan zodus enkel aantonen dat meer onderzoek nodig is in de toekomst om aan te tonen of CEUS bij screening nuttig is bij patiënten met cirrose door HCV. Meer studies die CEUS in een screeningssetting nakijken kunnen een toekomstperspectief bieden.

2. Diagnostiek 2.1 Resultaten in vergelijking met CT en MRI en de vernieuwde guideline van AASLD anno 2011 De studies weergegeven onder “Resultaten” partim 4.1 tot en met 4.4 geven een gelijklopende trend weer. De studies concluderen dat CEUS evenwaardig is aan CT en MRI. De verschillen met CT en MRI zijn niet significant betreffende de statistische parameters. In absolute waarde is CEUS en MRI gelijkwaardig en scoort CT niet-significant slechter. Een toekomstperspectief lijkt mij studies die CEUS en MRI onderling vergelijken. Het aantal studies die dit onderzoeken is schaars. CEUS wordt echter voornamelijk met CT vergeleken. Furlana et al. halen twee belangrijke nadelen aan van de AASLD guidelines anno 2005. Een eerste nadeel is dat de typische aankleuring verschilt naargelang de tumorgrootte (50). Dit is een gevolg van het dynamische proces van HCC waarbij in verschillende stadia van ziekteprogressie een verschillende vascularisatie waarneembaar is (cfr. infra 2.2). Een tweede nadeel is dat de sensitiviteit kan dalen doordat het aantal vals-negatieven (FN) toeneemt. Zij stellen dat de diagnose van HCC op basis van twee dynamisch diagnostische procedures het aantal vals-negatieven kan doen toenemen. Deze argumentatie is te verdedigen, maar ik vind niet dat daardoor CEUS geëxcludeerd dient te worden als diagnostisch middel, aangezien de diagnostische waarde niet-significant verschilt van MRI en CT. De update van de AASLD guidelines door Bruix et al. in 2011 includeert CEUS niet meer als diagnostisch middel, door de overeenkomst van het HCC en het intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) op CEUS. In het onderzoek beschreven in het partim resultaten 4.5 (cfr. supra) beschrijven Chen et al. dat de aankleuringspatronen op CEUS van ICC en HCC wel

38

verschillend zijn. Dit is in tegenspraak met het onderzoek van Vilana et al. waardoor CEUS werd geëxcludeerd. Persoonlijk vind ik de conclusie om op basis van één studie CEUS als diagnostisch middel te verwerpen onterecht. Daarenboven bewijzen Chen et al. dat CEUS wél een verschillend aankleuringspatroon kent. Het ICC heeft een progressief toenemende aankleuring in alle fasen van CEUS, terwijl het HCC typisch een arteriële hypervascularisatie kent en een late wash-out. Een recente studie door Xu et al. vergeleek retrospectief 40 ICC letsels met beeldvorming op CEUS. Tweeëndertig van de 40 letsels vertoonden een nodulaire bouw. De hyperechogene regio’s reflecteren de pathologische diagnose van regio’s met een dense celproliferatie. Een perifere ‘rim-like’ hyperechogene aankleuring van de nodule tijdens de arteriële fase, werd gezien in 19 van de 32 nodules.(58) Een vergelijking met het HCC werd hier niet gemaakt, maar dit patroon van aankleuring wordt niet vermeld bij diagnostiek van het HCC. Rimola et al. onderzochten of de diagnose van een cholangiocarcinoom gesteld kon worden

a.d.h.v.

een

cholangiocarcinoom

MRI.

Vijfentwintig

patiënten

werden

geïncludeerd

in

deze

met

31

studie.

histologisch Typerend

bewezen voor

het

cholangiocarcinoom is de progressieve contrastopname bij een letsel groter dan 20 mm. Letsels kleiner dan 20 mm kunnen echter een stabiel patroon van aankleuring vertonen volgens Rimola et al. Zij stellen ook dat er bij geen enkel cholangiocarcinoom een portale of late wash-out werd vastgesteld. Deze wash-out is een typisch patroon voor een HCC.(59) Ook Chen et al. bestudeerden de aankleuringspatronen van het ICC op CT en CEUS. Zij stelden een retrospectieve studie op waarbij 40 histologisch bewezen ICC nodules werden geïncludeerd. Alle patiënten ondergingen zowel CEUS als CT. Er werd geen significant verschil vastgesteld tussen CEUS en CT in de diagnostiek van het ICC. Zes bewezen ICC nodules werden door CEUS gediagnosticeerd als een HCC. Dit waren voornamelijk nodules die een homogene hyperechogeniciteit in de arteriële fase vertoonden en een hypo-echogeen beeld in de portaalfase. CT diagnosticeerde 4 ICC nodules als HCC. Dit verschil is niet significant.(60) Samengevat kan men stellen dat studies omtrent de diagnostiek van het ICC d.m.v. CEUS een toekomstperspectief bieden. Een prospectief onderzoek waarbij CT en MRI worden nagekeken op het differentiërend vermogen tussen het HCC en het ICC, kan in de toekomst de diagnostiek verfijnen.

39

2.2 Vergelijking met biopsie De studie door Jang et al. (beschreven onder 4.6 cfr. supra) bespreekt al het probleem van slecht of goed gedifferentieerde HCC-letsels.(51) Het is belangrijk te benadrukken dat het HCC een dynamisch proces is, dat de diagnostiek bemoeilijkt. Een HCC met een “benigne” aankleuring kan verward worden met bijvoorbeeld een regeneratienodule en vervolgens incorrect gediagnosticeerd worden. Studies die slecht gedifferentieerde HCC-letsels onderling vergelijken kunnen de diagnostische criteria van HCC op CEUS verder specifiëren waardoor de sensitiviteit van het onderzoek verhoogd kan worden. Ook hier zou mogelijks Sonazoid® een rol in kunnen spelen.

3. Kosteneffectiviteit van CEUS De twee studies weergegeven onder 4.8 (cfr. supra) suggeren dat CEUS een kosteneffectieve

strategie

kan

zijn

om

een

HCC

te

diagnosticeren.(38,57)

Een

kosteneffectiviteitsanalyse in België die alle kosten in rekening brengt zowel naar de patiënt als de gemeenschap zou de plaats van CEUS bij diagnostiek van het HCC kunnen bekrachtigen. Het volgende dient zeker in rekening gebracht te worden: de kost van de contraststof (Sonovue® kost in België 78,64 euro), de benodigdheden bij de injectie, de aanschaf van het echotoestel en echosonde, de elektriciteitskosten van het echotoestel, het remgeld voor de patiënt, de kost aan de gemeenschap van de vergoeding van de arts en verpleegkunde.

4. Algemene opmerkingen omtrent de artikelen De belangrijkste opmerking die gemaakt kan worden is de gebruikte terminologie. Sommige artikelen gebruiken screening en diagnostiek door elkaar wat tot verwarring kan leiden omtrent de besluitvorming waar CEUS kan geïmplementeerd worden. De artikelen die een screeningssetting van CEUS nakijken zijn schaars. Hier is er nog een groot hiaat aan kennis en kunnen nieuwe studies de bijdrage van CEUS bepalen. Een tweede belangrijke opmerking is dat men algemeen kan spreken van een experimenter’s bias wanneer men publicaties leest omtrent CEUS. De personen die de publicaties schrijven omtrent CEUS zijn vaak de personen die willen dat CEUS slaagt in de opzet om door te breken als volwaardig diagnostisch middel. Vandaar de nood aan objectieve en eenduidige statistische parameters die universeel vast liggen. Vervolgens maak ik me ook bedenkingen omtrent de opbouw van de artikelen. De patiëntenpopulaties die onderzocht worden zijn vaak niet goed gespecifieerd. De exclusiecriteria

40

worden niet altijd vermeld. Indien een patiënt meer dan één levernodule heeft wordt er slechts één nodule geïncludeerd in de studie. Wanneer men echter zou kijken op het harde eindpunt survival kan men veronderstellen dat die tweede, niet-geïncludeerde nodule, meespeelt in de overleving van de patiënt. Ook worden de geëxcludeerde patiënten niet goed omschreven. Een belangrijk exclusiepunt die tot mogelijks zwakke studies leidt, is de exclusie omdat het leverletsel te diep ligt om goed visualiseerbaar te zijn met CEUS. Dit exclusiecriterium werd toegepast bij de studie door Trillaud et al.(40) Dit exclusiecriterium lijkt mij acceptabel in een setting waarin men de statistische waarde van CEUS wil vergelijken met andere diagnostische tests. Deze patiënten met een diep gelegen HCC moeten volgens mij in toekomstig prospectief onderzoek geïncludeerd worden op harde eindpunten zoals survival.

5. Conclusie CEUS is een diagnostisch middel dat zeer veel voordelen kent. De kostprijs, afwezigheid van stralenbelasting en de milde tot afwezige bijwerkingen zijn de grootste troeven. Met andere woorden is CEUS een zeer veilig diagnostisch onderzoek. In screening is er nog onvoldoende evidentie om CEUS toe te passen. Dit is een element dat in de toekomst beter dient onderzocht te worden. Daarnaast kan in een diagnostische setting de CEUS een gerechtvaardigde plaats innemen naast CT en MRI. We kunnen dit concluderen door afwezigheid van significante P-waarden van studies die de statistische parameters van CT, MRI en CEUS vergelijken. In zo goed als alle studies weergegeven bij het partim resultaten, zijn de resultaten bekomen door CEUS, evenwaardig met MRI en (niet-significant) beter dan CT. De heropname van CEUS in de guidelines van AASLD en EASL lijkt mij dan ook gerechtvaardigd op basis van de literatuur beschreven in het partim resultaten. Het echografisch diagnosticeren lijkt mij nog steeds een belangrijk voordeel, en een mogelijkheid om de stralenbelastende onderzoeken te beperken. Qua toekomstperspectieven zie ik een verbetering mogelijk op twee belangrijke punten. Vooreerst kan verbetering geboekt worden op het duidelijk formuleren van een doelpopulatie mét ook weergave van de grootte van de leverletsels. Deze cruciale info omtrent de geïncludeerde letselgrootte ontbreekt soms nog in studies. Ten tweede is het vastleggen van de statistische maatstaf essentieel. De reeds gepubliceerde studies stellen bijvoorbeeld “specificiteit” voorop, maar niet alle statistische parameters die berekenbaar zijn, worden weergegeven. Door het weergeven van het aantal terecht-positieven (TP), vals-positieven (FP), terecht-negatieven (TN) en vals-negatieven (FN)

41

zijn de belangrijkste statistische parameters berekenbaar voor elke lezer van het artikel. Nu kiest elke auteur één of meerdere statistische parameters waardoor vergelijking tussen artikelen bemoeilijkt wordt. Persoonlijk zou ik een hoge sensitiviteit voorop stellen bij een screeningsonderzoek. Het is namelijk nodig om alle (mogelijks) aangetaste patiënten te includeren naar een diagnostisch onderzoek. Bij een diagnostisch onderzoek zou een evenwicht gevonden moeten worden tussen sensitiviteit en specificiteit. Een patiënt met een HCC diagnosticeren als “normaal” vind ik onaanvaardbaar. Hierdoor acht ik een hoge vals-negatieve waarde onaanvaardbaar. Een hoge vals-positieve waarde dient ook vermeden te worden, maar deze acht ik minder belangrijk dan een hoge vals-negatieve waarde, waardoor patiënten met een HCC gemist zouden worden. Vervolgens zou ik streven naar een maximale specificiteit. In de studie door Sangiovanni et al. werd aangehaald dat een combinatie van MRI en CEUS een 100% specificiteit bereikte bij leverletsels die 1 tot 2 centimeter groot waren.(31,39) Een economische studie in België zou de kosten-effectiviteit van deze aanpak kunnen onderzoeken. Ten slotte kan Sonazoid® verder prospectief onderzocht worden met het bijhorende Kupfferbeeld en mogelijks bijdragen in een verdere verbetering van de diagnostiek d.m.v. CEUS.

42

Referentielijst Carr B.I. Tumors of the Liver and Biliary Tree. In: HARRISON’S PRINCIPLES OF

1.

INTERNAL

MEDICINE,

17e.

Online

2010.

Opgehaald

op

27

juli

2010,

van

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=2885016. 2.

Sherman M. Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology, Surveillance and Diagnosis.

SEMINARS IN LIVER DISEASE 2010; 30(1):3-16 3.

Bosch F, Ribes J, Díaz M, Cléries R. Primary Liver Cancer: Worldwide Incidence and

Trends. GASTROENTEROLOGY 2004; 127(5, Suppl 1):S5-S16 4.

Cabibbo G, Craxì A. Hepatocellular Cancer: Optimal Strategies for Screening and

Surveillance. DIGESTIVE DISEASES 2009; 27:142-147 5.

Schacherer D, Girlich C, Jung ME, Wiest R, Schölmerich J. Transabdominal

Ultrasound with Echoenhancement by Contrast Media in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma. DIGESTIVE DISEASES 2009; 27:109-113 6.

Bisceglie AM. Issues in Screening and Surveillance for Hepatocellular Carcinoma.

GASTROENTEROLOGY 2004; 127:S104-S107 7.

Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al. Hepatocellular Carcinoma and Hepatitis B virus.

A Prospective Study of 22,707 Men in Taiwan. THE LANCET 1981; 2:1129-1133 8.

Goedert JJ. Second Multicenter Hemophilia Cohort Study. Prevalence of Conditions

Associated with Human Immunodeficiency and Hepatitis Virus Infections among Persons with Haemophilia 2001-2003. HAEMOPHILIA 2005; 11(5):516-528 9.

Colombo M, de Franchis R, Del Ninno E, Sangiovanni A, De Fazio C, Tommasini M et

al. Hepatocellular Carcinoma in Italian Patients with Cirrhosis. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 1991; 325(10):675–680. 10.

Chiesa R, Donato F, Tagger A, Favret M, Ribero ML, Nardi G et al. Etiology of

Hepatocellular Carcinoma in Italian Patients with and without Cirrhosis. CANCER EPIDEMIOLOGY BIOMARKERS AND PREVENTION 2000; 9:213-216 11.

Ba-Ssalamah A, Uffmann M, Saini S, Bastati N, Herold C, Schima W. Clinical Value of

MRI Liver-specific Contrast Agents: a Tailored Examination for a Confident Non-invasive Diagnosis of Focal Liver Lesions. EUROPEAN RADIOLOGY 2009; 19:342-357 12.

Kumar P. Clarck M. Hepatocellular carcinoma. In: CLINICAL MEDICINE 7e. 2009;

363-364 13.

Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular Carcinoma. HEPATOLOGY

2005; 42(5): 1208-1236 14.

European Association for the Study of the Liver and the European Organization for

Research and Treatment of Cancer. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management

43

of Hepatocellular Carcinoma. JOURNAL OF HEPATOLOGY 2012; 56:908–943. Opgehaald op 22 maart 2012 van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22European%20Association%20For%20The%20 Study%20Of%20The%20Liver%22[Author] 15.

Forner A, Josep M, Llovet M, Bruix J. Hepatocellular Carcinoma. THE LANCET 2012;

379:1245-1255 16.

Zhang BH, Yang BH, Tang ZH. Randomized Controlled Trial of Screening for

Hepatocellular Carcinoma. JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY 2004; 130:417-422 17.

Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update.

HEPATOLOGY 2011; 53(3):1020-1022 18.

Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P, De Fazio C, Ronchi G, Romeo R et al.

Increased Survival of Cirrhotic Patients with a Hepatocellular Carcinoma Detected During Surveillance. GASTROENTEROLOGY 2004; 126(4):1005-1014 19.

Wilson SR, Burns PN. Microbubble-enhanced US in Body Imaging: What Role?

RADIOLOGY 2010; 257(1):24-39 20.

Claudon M, Cosgrove D, Albrecht T, Bolondi L, Bosio M, Callidia F et al. Guidelines

and Good Clinical Practice Recommendations for Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) – update 2008. ULTRASCHALL IN DER MEDIZIN 2008; 29:28-44 21. Early

Stefaniuk P, Cianciara J, Wiercinska-Drapalo AW. Present and Future Possibilities for Diagnosis

of

Hepatocellular

Carcinoma.

WORLD

JOURNAL

OF

GASTROENTEROLOGY 2010; 16(4):418-424 22.

Lencioni R. Surveillance and Early Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma.

DIGESTIVE AND LIVER DISEASE 2010; S223-S227 23.

Durazo FA, Blatt LM, Corey WG, Lin J, Han S, Saab S et al. Des-γ-

carboxyprothrombin, α-Fetoprotein and AFP-L3 in Patients with Chronic Hepatitis, Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma. HEPATOLOGY 2008; 23:1541-1548 24.

Verstraete K. Basisprincipes beeldvorming, partim CT uit CURSUS RADIOLOGIE EN

MEDISCHE BEELDVORMING. Universiteit Gent, 2009; 2-22 25.

Verstraete K. Basisprincipes beeldvorming, partim MR uit CURSUS RADIOLOGIE

EN MEDISCHE BEELDVORMING. Universiteit Gent, 2009; 16-19 26.

Noguchi Y, Murakami T, Kim T, Hori M, Osuga K, Kawata S et al. Detection of

Hepatocellular Carcinoma: Comparison of Dynamic MR Imaging with Dynamic Double Arterial Phase Helical CT. AMERICAN JOURNAL OF ROENTRGENOLOGY 2003; 180:455-460

44

27.

Dietrich CF. Comments and Illustrations Regarding the Guidelines and Good Clinical

Practice Recommendations for Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) – Update 2008. ULTRASCHALL IN DER MEDIZIN 2008; 29:S188-202 28.

Tranquart F, Correas JM, Ladam Marcus V, Manzoni P, Vilgrain V, Aube C et al.

Echographie de Contraste Temps Réel dans la Prise en Charge Diagnostique des Lésions Nodulaires Hepatiques: Evaluation des Performances Diagnostiques et de l’Impact Economique sur une Etude Multicentrique Française. JOURNAL OF RADIOLOGY EDITION FRANCAISES 2009; 90:109-122 29.

Lencioni R, Piscaglia F, Bolondi L. Contrast-enhanced Ultrasound in the Diagnosis of

Hepatocellular Carcinoma. JOURNAL OF HEPATOLOGY 2008; 48:848-857 30.

Dai Y, Chen MH, Fan ZH, Yan K, Yin SS, Zhang XP. Diagnosis of Small Hepatic

Nodules Detected by Surveillance Ultrasound in Patients with Cirrhosis: Comparison Between Contrast-enhanced Ultrasound and Contrast-enhanced Helical Computed Tomography. HEPATOLOGY RESEARCH 2008; 38:281-290 31.

Lencioni R, Della Pina C, Cioni D, Crocetti L. Guidelines for the Use of Contrast-

Enhanced Ultrasound in Hepatocellular Carcinoma. JOURNAL OF HEPATOLOGY 2008; 48(5):848-857 32.

Yang JD, Roberts LW. Hepatocellular Carcinoma: a Global View. NATURE

REVIEWS GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2010; 7:448-458. 33.

Nevelline R.A. Interventional Radiology. In: SQUIRE’S FUNDAMENTALS OF

RADIOLOGY, 6e. 2004; 579-581 34.

Voet D. Echografisch Contrastonderzoek: uit CURSUS ULTRAGELUIDEN IN DE

GENEESKUNDE. Universiteit Gent, 2010; 10-12 35.

Nevelline R.A. The Imaging Techniques. In: SQUIRE’S FUNDAMENTALS OF

RADIOLOGY, 6e. 2004; 34-35 36.

Rahbin N, Siösteen AK, Elvin A, Blomqvist L, Hagen K, Hultcrantz R et al. Detection

and Characterization of Focal Liver Lesions with Contrast-Enhanced Ultrasonography in Patients with Hepatitis C-Induced Liver Cirrhosis. ACTA RADIOLOGICA 2008; 49(3):251257 37.

Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Solé M, Ayuso JR et al. Diagnosis of Hepatic

Nodules 20 mm or Smaller in Cirrhosis: Prospective Validation of the Noninvasive Diagnostic Criteria for Hepatocellular Carcinoma. HEPATOLOGY 2008; 47(1):97-104 38.

Sporea I, Badea R, Martie A, Sirli R, Socaciu M, Popescu A et al. Contrast Enhanced

Ultrasound

for

the

Characterization

ULTRASONOGRAPHY 2011; 13(1):38-44

45

of

Focal

Liver

Lesions.

MEDICAL

39.

Sangiovanni A, Manini MA, Iavarone M, Romeo R, Forzenigo LV, Fraquelli M et al.

The Diagnostic and Economic Impact of Contrast Imaging Techniques in the Diagnosis of Small Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis. GUT 2010; 59(5):638-644 40.

Trillaud H, Bruel JM, Valette PJ, Vilgrain V, Schmutz G, Oyen R. Characterization of

Focal Liver Lesions with SonoVue®-Enhanced Sonography: International Multicenter-Study in Comparison to CT and MRI. WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY 2009; 15(30):3748-3756 41.

Catala V, Nicolau C, Vilana R, Pages M, Bianchi L, Sanchez M. Characterization of

Focal Liver Lesions: Comparative Study of Contrast-enhanced Ultrasound versus Spiral Computed Tomography. EUROPEAN RADIOLOGY 2007; 17:1066-1073 42.

Giorgio A, Ferraioli G, Tarantino L, De Stefano G, Scala V, Scarano F et al. Contrast-

Enhanced Sonographic Appearance of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: Comparison with Contrast-Enhanced Helical CT Appearance. AMERICAN JOURNAL OF ROENTGENOLOGY 2004; 183:1319-1326 43.

Gaiani S, Celli N, Piscaglia F, Cecilioni L, Losinno F, Giangregorio F et al. Usefulness

of Contrast-Enhanced Perfusional Sonography in the Assessment of Heptocellular Carcinoma Hypervascular at Spiral Computed Tomography. JOURNAL OF HEPATOLOGY 2004; 41:421-426 44.

Li R, Guo Y, Hua X, He Y, Ding J, Guo A et al. Characterization of Focal Liver

Lesions: Comparison of Pulse-Inversion Harmonic Contrast-Enhanced Sonography with Contrast-enhanced CT. JOURNAL OF CLINICAL ULTRASOUND 2007; 35(3):109-117 45.

Quaia E, Alaimo V, Baratella E, Medeot A, Midiri M, Cova MA. The Added

Diagnostic Value of 64-row Multidetector CT Combined with Contrast-Enhanced US in the Evaluation of Hepatocellular Nodule Vascularity: Implications in the Diagnosis of Malignancy in Patients with Liver Cirrhosis. EUROPEAN RADIOLOGY 2009; 19:651-663 46.

Giorgio A, De Stefano G, Coppola C, Ferraioli G, Esposito V, Di Sarno A et al.

Contrast-Enhanced Sonography in the Characterization of Small Hepatocellular Carcinomas in Cirrhotic Patients: Comparison of Contrast-Enhanced Ultrafast Magnetic Resonance Imaging. ANTICANCER RESEARCH 2007; 27:4263-4270 47.

Mita K, Kim SR, Kudo M, Imoto S, Nakajima T, Ando K et al. Diagnostic Sensitivity

of Imaging Modalities for Hepatocellular Carcinoma Smaller than 2 cm. WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY 2010; 16(33):4187-4192 48.

Vilana R, Forner A, Bianchi L, Garcia-Criado A, Rimola J, De Lope CR et al.

Intrahepatic Peripheral Cholangiocarcinoma in Cirrhosis Patients may display a Vascular

46

Pattern

Similar

to

Hepatocellular

Carcinoma

on

Contrast-Enhanced

Ultrasound.

HEPATOLOGY 2010; 51:2020-2029 49.

Chen LD, Xu HX, Xie XY, Xie XH, Xu ZF, Liu GJ et al. Intrahepatic

Cholangiocarcinoma and Hepatocellular Carcinoma: Differential Diagnosis with ContrastEnhanced Ultrasound. EUROPEAN RADIOLOGY 2010; 20(3):743-753 50.

Furlana A, Marinb D, Cabassad P, Taibbie A, Brunellid E, Agnelloe F et al.

Enhancement Pattern of Small Hepatocellular Carcinoma (HCC) at Contrast-Enhanced US (CEUS), MDCT, and MRI: Intermodality Agreement and Comparison of Diagnostic Sensitivity Between 2005 and 2010 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) guidelines. EUROPEAN JOURNAL OF RADIOLOGY 2011; Opgehaald op 23 november 2011, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21906896 51.

Jang H, Kim T, Burns P, Stephanie R. Wilson. Enhancement Patterns of Hepatocellular

Carcinoma

at

Contrast-Enhanced

US:

Comparison

with

Histologic

Differentiation.

RADIOLOGY 2007; 244(3):898-906 52.

Bartolozzi C, Battaglia V, Bozzi E. Hepatocellular Nodules in Liver Cirrhosis: Contrast-

Enhanced MR. ABDOMINAL IMAGING 2011; 36:290-299 53.

Liu GJ, Xu HX, Lu MD, Xie XY, XU ZF, Zheng YL et al. Correlation Between

Enhancement Pattern of Hepatocellular Carcinoma on Real-Time Contrast-Enhanced Ultrasound and Tumor Cellular Differentiation on Histopathology. THE BRITISH JOURNAL OF RADIOLOGY 2007; 80:321-330 54.

Mandai M, Koda M, Matono R, Nagahara T, Sugihara T, Ueki M et al. Assessment of

Hepatocellular

Carcinoma

by

Contrast-Enhanced

Ultrasound

with

Perfluorobutane

Microbubbles: Comparison with Dynamic CT. THE BRITISH JOURNAL OF RADIOLOGY 2011; 84:499-507 55.

Alaboudy A, Inoue T, Hatanaka K, Chung H, Hyodo T, Kumano S et al. Usefulness of

Combination of Imaging Modalities in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma Using Sonazoid-Enhanced Ultrasound, Gadolinium Diethylene-Triamine-Pentaacetic Acid-Enhanced Magnetic Resonance Imaging, and Contrast-Enhanced Tomography. ONCOLOGY 2011; 81(Suppl 1):66-72 56.

Kawada N, Ohkawa K, Tanaka S, Matsunaga T, Uehara H, Loka T et al. Improved

Diagnosis of Well-Differentiated Hepatocellular Carcinoma with Gadolinium Ethoxybenzyl Diethylene Triamine Pentaacetic Acid-Enhanced Magnetic Resonance Imaging and Sonazoid Contrast-Enhanced Ultrasonography. HEPATOLOGY RESEARCH 2010; 40:930-936

47

57.

Tanaka H, Lijima H, Nouso K, Aoki N, Iwai T, Tomoyuki T et al. Cost-Effectiveness

Analysis on the Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Liver Cirrhosis Patients Using Contrast-Enhanced Ultrasonography. HEPATOLOGY RESEARCH 2012; 42(4):376-384 58.

Xu H, Chen L, Liu L, Zhang Y, Guo L, Liu C. Contrast-Enhanced Ultrasound of

Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Correlation with Pathological Examination. THE BRITISH JOURNAL OF RADIOLOGY 2012. Opgehaald op 22 april 2012 van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22374276 59.

Rimola J, Forner A, Reig M, Vilana R, De Lope R, Ayuso C et al. Cholangiocarcinoma

in Cirrhosis: Absence of Contrast Washout in Delayed Phases by Magnetic Resonance Imaging Avoids Misdiagnosis of Hepatocellular Carcinoma. HEPATOLOGY 2009; 50(3):791-798 60.

Chen L, Xu H, Xie X, Lu M, Xu Z, Liu G et al. Enhancement Patterns of Intrahepatic

Cholangiocarcinoma: Comparison Between Contrast-Enhanced Ultrasound and ContrastEnhanced CT. THE BRITISH JOURNAL OF RADIOLOGY 2008; 81:881-889

48

Bijlage 1. Figuren en tabellen

Figuur 1: Prevalentie van HCC in patiënten met en zonder cirrose. HBV-, HCV-infectie, alcoholinname en hemochromatose werden beschouwd. Uit (10).

I

Figuur 2: Voorgesteld diagnostisch stappenplan bij een massa gezien op een screeningsechografie, indeling naar de grootte van het letsel volgens de AASLD. Uit (13).

II

Figuur 3: Update anno 2011 van de AASLD omtrent diagnostiek van het HCC. Uit (17).

Figuur 4: Voorgestelde diagnostiek door het EASL bij een patiënt met een levernodule. Uit (14). Legende: ** Radiologic hallmark: arteriële hypervasculariteit en veneuze/late fase washout.

III

Figuur 5: grafische voorstelling van de onderzoeksresultaten van Rahbin et al. Uit (36).

IV

2. Schriftelijk akkoord gebruik figuren Figuur 1: From: [email protected] To: [email protected] Subject: Permission to use a figure from your article Date: Sun, 1 Apr 2012 09:28:10 +0000

Honored Siösteen et al,

I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about Hepatocellular carcinoma. Whilst searching for literature I found a table and a figure in your article that is helpful in my dissertation. I was wondering if i could have permission to include it in my dissertation? This is the article, and it is figure 1 that I would wish to include :

Rahbin N, Siösteen AK, Elvin A, Blomqvist L, Hagen K, Hultcrantz R et al. Detection and Characterization of Focal Liver Lesions with Contrast-Enhanced Ultrasonography in Patients with Hepatitis C-Induced Liver Cirrhosis. ACTA RADIOLOGICA 2008;49(3):251-257 With highest regards, Frederick Dochy ----- Transcript of session follows ---->>> RCPT From: Hello, You have my permission. Good luck with the dissertation. AS

V

Figuur 2: Honored Bruix et al, I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about Hepatocellular carcinoma. Whilst searching for literature I found a table and a figure in your article that is helpful in my dissertation. I was wondering if i could have permission to include it in my dissertation? This is the article, and it is table 3 and figure 1 that I would wish to include :

Management of Hepatocellular Carcinoma Jordi Bruix and Morris Sherman HEPATOLOGY, Vol. 42, No. 5, 2005 With highest regards, Frederick Dochy > From: [email protected] > To: [email protected] > Subject: RE: Permission to use a figure and a table from your article > Date: Sun, 1 Apr 2012 08:44:27 +0000 > > Hi, > If this is just a lecture, no problem in using, but please quote the source. > Ig this is to be printed and publicly available, you have my permission but should also get it from AASLD. > Have luck in your disertation. > JB > > J Bruix > Head of the BCLC (Hepatic Oncology). > Liver Unit. Hospital Clínic. > University of Barcelona. > IDIBAPS. CIBEREHD. > Villarroel 170. > Barcelona 08036. > SPAIN > Phone: 34 93 227 9803

VI

> FAX: 34 93 227 5792 > Administrative support: Nuria Perez [email protected] > Honored Greg Bologna (AASLD), > > I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and > I am making a dissertation about Hepatocellular carcinoma. > Whilst searching for literature I found a table and a figure in your article that is helpful in my dissertation. > I was wondering if i could have permission to include it in my dissertation? > This is the article, and it is table 3 and figure 1 that I would wish to include : > > Management of Hepatocellular Carcinoma > Jordi Bruix and Morris Sherman > HEPATOLOGY, Vol. 42, No. 5, 2005 > > Mister Bruix already gave me permission to use this article but he said I should ask the AASLD for permission too. > > With highest regards, > Frederick Dochy Dear Frederick, Thank you very much for contacting us. Permission is granted by our publisher, Wiley, at this website http://onlinelibrary.wiley.com/. All you have to do is search for the article and there will be a tab where you can click to ask for permission to use the material. Please email me if you have further questions as I am here to help. Best of luck with your dissertation. Karina Bustillo Hepatology

VII

https://s100.copyright.com/CustomerAdmin/PLF.jsp?lID=2012040_1333577482687

figuur 6: copyright akkoord betreffende figuur 2 en tabel 2

VIII

Figuur 3: Honored Bruix et al, I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about Hepatocellular carcinoma. Whilst searching for literature I found a table and a figure in your article that is helpful in my dissertation. I was wondering if i could have permission to include it in my dissertation? This is the article, and it is figure 1 that I would wish to include : Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update. HEPATOLOGY 2011;53(3):1020-1022 With highest regards, Frederick Dochy

> From: [email protected] > To: [email protected] > Subject: RE: Permission to use another figure > Date: Sun, 1 Apr 2012 15:30:48 +0000 > Sure again. > Please also ask AASLD > J Bruix > Head of the BCLC (Hepatic Oncology). > Liver Unit. Hospital Clínic. > University of Barcelona. > IDIBAPS. CIBEREHD. > Villarroel 170. > Barcelona 08036. > SPAIN > > Phone: 34 93 227 9803 > FAX: 34 93 227 5792 > Administrative support: Nuria Perez [email protected]

IX

https://s100.copyright.com/CustomerAdmin/PLF.jsp?lID=2012040_1333577965940

Figuur 7: Copyright akkoord figuur 3

X

Figuur 4: From: [email protected] To: [email protected] Subject: Permission to use a figure from your article Date: Sun, 1 Apr 2012 08:44:13 +0000

Honored Bruix et al,

I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about Hepatocellular carcinoma. Whilst searching for literature I found a table and a figure in your article that is helpful in my dissertation. I was wondering if i could have permission to include it in my dissertation. This is the article, and it is figure 2 that I would wish to include: European Association for the Study of the Liver and the European Organization for Research and Treatment of Cancer. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatocellular Carcinoma. JOURNAL OF HEPATOLOGY 2012; 56:908–943. With highest regards, Frederick Dochy > From: [email protected] > To: [email protected] > Subject: RE: Permission to use a figure from your article > Date: Sun, 1 Apr 2012 15:30:14 +0000 > > Sure. Good luck with your dissertation. > J Bruix > Head of the BCLC (Hepatic Oncology). > Liver Unit. Hospital Clínic. > University of Barcelona. > IDIBAPS. CIBEREHD. > Villarroel 170. > Barcelona 08036.

XI

> SPAIN > Phone: 34 93 227 9803 > FAX: 34 93 227 5792 > Administrative support: Nuria Perez [email protected]

Figuur 5: From: [email protected] On Behalf Of Frederick Dochy Sent: Sunday, April 01, 2012 4:27 AM To: permissions Subject: Permission to use a figure. Honored Chiesa R et al,

I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about Hepatocellular carcinoma. Whilst searching for literature I found a figure in your article that explains patients with and without cirrhosis and their etiology. I was wondering if i could have permission to include it in my dissertation? This is the article, and it is figure 2 that I would wish to include :

Etiology of Hepatocellular Carcinoma in Italian patients with and without cirrhosis. Roberta Chiesa, Francesco Donato, Alessandro Tagger, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:213-216. Published online February 1, 2000. With highest regards, Frederick Dochy

Dear Mr. Dochy, RE: Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2000; 9 #2; 213-216; Chiesa et al - figure 2 AACR does not grant permission in perpetuity and blanket permission for the reuse of a figure or portions of content will not be honored. The AACR expects a permission request for each subsequent

XII

form of reuse in connection with the reuse of the figure or portion of the journal content including the adaptation or revision and use in any media forms. The AACR grants exclusively to you, the User, for onetime, non-exclusive use of for the purpose stated in your request and used only with a maximum distribution equal to the number you identified in the licensing process. The permission may not be transferred. The content is designed for scientific use only. Should your intention to reuse be for commercial purposes, written permission is to be submitted to the AACR. The new work must carry without modification the following copyright notice and appropriate journal citation format: Reprinted by permission from the American Association for Cancer Research: author, article title, journal name, publication date, vol. issue, page range, and DOI when available. Kind regards, Karola (Ms) Karola Rac, MLS Assistant Director, Circulation & Fulfillment Publications Division - Sales & Marketing American Association for Cancer Research 615 Chestnut Street - 17th Floor, Philadelphia, PA 19106-4404, USA WEB: www.aacrjournals.org E-MAIL: [email protected] Tel: +1 215.446.7231 (NEW NUMBER) FAX: 215-446-7294

XIII

3. Overzicht geraadpleegde tijdschriften Tijdschrift

Journal Impact factor

5-years impact factor

Abdominal Imaging

1,950

1,716

Acta Radiologica

1,270

1,260

American Journal of Roentgenology

2,951

3,052

Anticancer Research

1,656

1,511

4,190

4,877

Digestive and Liver Disease

2,972

2,414

Digestive Diseases

1,487

1,688

European Journal of Radiology

2,645

2,619

European Radiology

3,589

3,375

Gastroenterology

12,899

12,432

Gut

9,357

9,663

Haemophilia

2,364

2,312

Hepatology

10,840

10,912

Hepatology Research

1,540

1,575

Journal de Radiologie (franstalig)

0,632

0,513

Journal of Cancer Research and Clinical

2,485

2,423

Journal of Clinical Ultrasound

0,808

0,950

Journal of Hepatology

7,818

6,624

/

/

4.558

4,558

53,486

52,363

Cancer

Epidemiology

Biomarkers

&

Prevention

Oncology

Medical Ultrasonography Nature Review Gastroenterology and Hepatology New England Journal of Medicine

XIV

Oncology

2,538

2,699

Radiology

6,341

6,669

Seminars in Liver Disease

5,171

5,326

The British Journal of Radiology

2,062

2,355

The Lancet

33,633

32,498

2,389

1,738

Ultrasound in Medicine and Biology

2,021

2,169

World Journal of Gastroenterology

2,092

/

Ultraschall

in

der

Medizin/European

Journal of Ultrasound

Tabel 7: Overzicht van de impact factor van geraadpleegde tijdschriften.

XV