Voorbij het 1000$ Genoom van diagnostiek naar screening Rolf Sijmons Afdeling Genetica
Op weg naar het 1000$ Genoom
Een gen codeert voor 1 of (meestal) meerdere eiwitten
Al ons DNA samen is ons GENOOM
1% van ons Genoom bevat genen (coderen voor eiwit) = het EXOOM
99% werd vroeger JUNK DNA genoemd Nu weten we echter: >70% speelt een rol bij Genactiviteit (genregulatie)
- Genen = 1% van het DNA - Ruim 19.000 genen (2x) - 3200.000.000 baseparen (2x) - U heeft voor 99,9% hetzelfde DNA als uw buurman / buurvrouw
ziekte
DNA diagnostiek
Diagnostisch DNA Onderzoek
Enkele-Genen-per-keerbenadering
Next Generation (NextGen) Sequencing Sneller en Goedkoper We kunnen meer genen
onderzoeken We kunnen meer mensen
onderzoeken Vaker de oorzaak van een
aandoening vinden Vaker bevindingen doen waarvan
de betekenis onduidelijk is (analyse daarvan is kostbaar)
Beperkingen in kennis Exoom (eiwit coderende genen) •Van duizenden genen weten we nog niet precies wat ze doen •Ook in genen die we wel kennen vinden we vaak zaken die we niet snappen •Hoe maken we optelsommen van de individuele varianten?
•Hoe afwijkend zijn “klassieke” DNA afwijkingen eigenlijk als ze niet gevonden worden in de context van families/personen met een erfelijke ziekte? (Science 2012) Een gezond mens heeft gemiddeld ruim - 100 klassieke ziekteverwekkende mutaties te hebben en - 20 genen zijn helemaal het zwijgen opgelegd
De rest van het genoom •Van de betekenis van variaties hierin weten we vrijwel niets
Diagnostisch DNA Onderzoek
Enkele-Genen-per-keerbenadering Test Groepen van Genen Exome Sequencing ?
Whole Genome Sequencing
Overziet de ‘klant’ de mogelijke consequenties van het DNA onderzoek? Hoe leg je de implicaties van het testen van 20.000 genen uit? Informed Consent op de helling?
Slechts gericht een deel sequencen (is ook goedkoper/sneller)
• • • • • • • • • • • •
BRCA1 BRCA2 PALB2 RAD51C RAD51D BARD1 CHEK2 BRIP1 PTEN HOXB13 TP53 etc
• • • • • • • • • • • • •
APC MUTYH BMPR1A BMP4 SMAD4 STK1 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM CDH1 etc
Slechts gericht een deel sequencen (is ook goedkoper/sneller) of Alles sequencen maar selectief bekijken • • • • • • • • • • • •
BRCA1 BRCA2 PALB2 RAD51C RAD51D BARD1 CHEK2 BRIP1 PTEN HOXB13 TP53 etc
• • • • • • • • • • • • •
APC MUTYH BMPR1A BMP4 SMAD4 STK1 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM CDH1 etc
gezond
DNA preventieve screening
Scenario’s voor DNA analyse Sequencen pasgeborene en analyse van data in de loop der jaren
Alternatief Scenario sequence en analyseer op het moment dat het nodig is
Oxford Nanopore MinION USB stick sequencer (voor bijv. geïsoleerd DNA)
Oxford Nanopore prototype voor serum/bloed
De hielprik bij pasgeborenen Nu: 17 behandelbare ernstige stofwisselingsziekten (op CF na niet m.b.v. DNA diagnostiek)
Begin vroeg? Prenatale Diagnostiek (abortus & therapie) voor erfelijke aandoeningen
Pre-implantatie Genetische Diagnostiek (PGD) met IVF techniek 15-20% kans op een succesvolle zwangerschap
Nog vroeger? Familie Planning Dragerschap recessief erfelijke ziekten
Diagnostiek van een aandoening Voorbeeld van exome sequencing: de jacht op de onbekende aanleg voor een (vermoedelijk) erfelijke ziekte.
Dit gebeurt al in ons land
Farmacogenetica Kans op bijwerkingen? Dosis? Kans op succes?
Risicoprofilering Hart & Vaatziekten Kanker Etc…
Risicoprofilering Hart & Vaatziekten Kanker Etc…
Geen sequencing maar bekijken van vele kleine stukjes DNA (SNPs)
Direct-to-consumer testing
Kans op symptomen van hart en vaatziekte bij dhr Greg Mendel tussen 55e en 64e
Hoe goed kunnen we ziekte voorspellen op grond van het genoom? (Robinson et al Science Transl Med 2012, Studie van 1-eiige tweelingen)
Meeste mensen krijgen geen hoog risico-profiel, dan rest nog steeds 50 - 80% van de bevolkingskans op die ziekte Dat is niet vreemd: niet-erfelijke factoren spelen bij de meeste ziekten immers heel grote rol! + sterk risicoverhogende erfelijke factoren zijn relatief zeldzaam Hoog risico beter te voorspellen op grond van DNA : •Coronairziekte bij mannen •autoimmuunziekte schildklier •Diabetes type 1 •ziekte van Alzheimer
<1000 $ Genoom + 1.000.000 $ bioinformatics analyse? Bioinformatica Pipeline: Van output (incl. leesfouten) van de DNA sequencer naar Officiële testuitslag ( = klinische betekenis)
Databases noodzakelijk Delen van DNA bevindingen in combinatie met ziekteverschijnselen
Conclusie Het zal binnen afzienbare tijd mogelijk zijn tegen lage prijs het hele exoom en genoom te bekijken We begrijpen nog lang niet alles wat we zien met exoom / genoom sequencen Er zijn al klinisch diagnostische toepassingen Er zijn vele ethische en juridische uitdagingen
What do I get for $999? “…Most excitingly, you'll be a trailblazer, one of the first people on the planet to know their personal exome sequence! “
