Bert Smeets
Het boek van Uw leven
Het GENOOM:
Het Begin
Het Humane Genoomproject
- Dominante en recessieve overerving
- Eigenschappen erven in discrete eenheden
- Onderzoek aan erwten
Gregor Mendel
1865
Charles Darwin: On the origin of species by means of natural selection, or the preservation of favoured races in the struggle for life.
1859
Autosomaal recessief
25% risico
Autosomaal dominant
50% risico
25% risico (50% bij mannelijk geslacht)
X-chromosomaal recessief
Overervingpatronen
Dominante overerving
Keizer Frederik III v. Duitsland
Waldemar van Pruisen
Frederik van Hessen
Henri van Pruisen
Koning Edward VII van Engeland
4 Tsarewitsch Alex van Rusland
Tsaar Nicolaas van Rusland
2
Koningin Victoria van Engeland
Stamboom van de Tsaar van Rusland
Leopold van Albanie
Rupert Alfonso van Spanje
2 Gonzalo van Spanje
Leopold Maurice van Battenberg van Battenberg
patiënt met haemofilie
obligate draagster
- Beschrijving gedrag chromosomen
- Celdeling (mitose)
Water Flemming
1879
- In 1996 gendefect gevonden
- Ziekte alkaptonuria erft recessief over
Archibald Garrod
1902
- Naam nuclein
- Eerste keer isolatie van DNA
Friedreich Miesner
1869
- Koppeling en recombinatie
- Genen gelokaliseerd op chromosomen
Thomas Hunt Morgan
1911
- Genotype - erfelijk; Fenotype - uiterlijk
- Gen als eenheid van overerving (genos = geboorte)
Wilhelm Johannsen
1909
- Beschrijving meiose
- Geslachtscellen 1 chromosoom van elk type i.p.v. 2
Walter Sutton
1902
Koppeling
Chromosoom 1 Chromosoom 1
Recombinatie
Meiose
Koppeling en recombinatie
- 1 gen - 1 eiwit
- 1 gen - 1 enzym
- Genen zijn gemaakt van DNA
- DNA infecteert
Alfred Hershey/Martha Chase
1952
George Beadle/Edward Tatum
1941
- DNA is dubbele helix
James Watson/ Francis Crick
1953
- 46
humane chromosomen
Joe Hin Tjo
1955
12
11.23
q
11.22
11.21
11.1
11.2 11.1
p
11.32 11.31
Addiction to death & destruction movies (T-2) Air Guitar (RIF) Ability to identify aircraft (DC10) Preadolescent fascination with Arachnida & Reptilia (MOM-4U) Spitting (P2E) Sitting on the john reading (SIT) Inability to express affection over the phone (ME-2) Selective hearing loss (HUH?) Total lack of recall for dates (OOPS)
Gadgetry (MAC-locus) Channel flipping (FLP) Catching & Throwing (BLZ-1) Self-confidence (BLZ-2) (note-unlinked to ability) Ability to Remember & Tell jokes (GOT-1) Sports Page (BUD-E)
Testis Determining factor (TDF)
Franklin Stahl
Matthew Meselson
1958 DNA-replicatie
- Sikkelcelanemie veroorzaakt door substitutie 1 aminozuur in hemoglobine
Linus Pauling
1956
- 3 lettercode voor 20 aminozuren
- Genetische code gekraakt
Nirenberg/Khorana/Ochoa
1966
- mRNA gaat van kern naar cytoplasma
- mRNA: intermediair tussen DNA en eiwit
Brenner/Jacob/Meselson
1961
- Down syndroom - trisomie 21
Jerome Lejeune
1959
Transcriptie en Translatie
- Sequentiebepaling
DNA
Maxam and Gilbert/Sanger
1975
- Klauwpadgen vermeerderd in E.coli
- Eerste dierlijke gen gekloneerd
1973
- Recombinant DNA technologie
Cohen en Boyer
1972
C TC ATC CATC TCATC ATCATC CATCATC CCATCATC GCCATCATC GGCCATCATC
CCGGTAGTAG n+1 n+2 n+3 n+4 n+5 n+6 n+7 n+8 n+9 n+ 10
primer (n nucleotiden)
Sequentie-analyse
- Exonen en intronen
- Genen bevatten interrupties
Roberts and Sharp
1977
- Gen geïsoleerd in 1993
- Ziekte van Huntington
- Eerste ziektegen gelokaliseerd
1983
- Genbank database opgericht
1982
- De creatie van transgene dieren
1981
- Repeterende di-, trinucleotiden
- Nieuwe genetische merkers beschreven
1989
- Chronische granulomateuze ziekte
- Eerste ziektegen positioneel gekloneerd
1986
- Van enkele tot miljarden kopieën
- Amplificatie specifieke delen DNA
- PCR techniek uitgevonden
1983
CACACACACACACA CACACACACACACACACA CACACACACACACACACACACA CACACACACACACACA CACACACACA
CA- REPEATS
Primer
Unieke sequentie
IV
III
II
I
1 2 3 3 4 6 6 4 2 2 2
1 4 3 4 6 1 2
1
3
4 4 2
3 4 6 4 2 2
2 3 6 2
3 4 7 1
4 3 7 1
5
2
6
7
8
3
4
5
Koppelingsonderzoek met behulp van haplotypering
- Flauwvallen - Plotse hartdood t.g.v. ritmestoornissen - Fysische of emotionele stress - 5 kandidaatgenen - o.a. door medicijngebruik
Manifestaties:
Trigger:
Erfelijk:
Verworven:
Mutatie: GGT (Gly) naar AGT (Ser)
Mutatiedetectie: - sequentie-analyse lange QT-genen
- Verlengd QT interval op ECG
Kenmerk:
Lange QT syndroom
SCN5A
Action potential / currents
SCN5A 3p21-23
11p15-5
KvLQT1
KCNQ1/ minK
HERG/ Mirp1
LQT genen en eiwitten
minK 21q22.1-22.2
HERG 7q35-36
† 38 yr. G Gly-Ser . ly-Ser
•Voornamelijk kalium-kanaalgenen betrokken (KCNQ1, HERG) •Natrium-kanaaldefecten zeldzamer (SCN5A) •Veroorzakers van de ritmestoornissen - KCNQ1 Koud water (zwembad)/fysieke inspanning) - HERG Geluid - SCN5A Rust •Gen-specifieke behandeling mogelijk •Veel asymptomatische gendragers
Gly-Ser
† 57 yr.
Sequentie-analyse Lange QT genen
www.ncbi.nih.gov/omim
Aantal gekarakteriseerde ziektegenen (1112 in 2000)
Het publieke humane genoomproject
Geheel van erfelijke informatie in DNA opgeslagen
Genoom
genoom-niveau, het onderling vergelijken van diverse soorten en daaruit afleiden van functies van genen; Studie van genetische variatie op genoomniveau
Genomics Studie van erfelijke informatie op
Deel van het DNA dat codeert voor een eiwit
Gen
GEN - GENOOM - GENOMICS
1988
1985
NIH
James Watson
DOE
Charles DeLisi
- Hoe kunnen mensen beschermd worden tegen misbruik?
- Hoe interpreteert men de gegevens?
- Wie krijgt toegang tot genetische informatie?
ELSI (Ethical, Legal, Social Implications)
1990
Strategie van het publieke genoomproject
HGP
Graig Venter
1998
Van wie is het genoom?
- Informatie te koop
CELERA
- Informatie direct beschikbaar
HGP
Publiek versus privaat
De ruwe versie
Het Humane Genoomproject
Een ruwe versie van het humane genoom compleet eind 2000
Publicatie van de ruwe versie (15/16-2-2001)
- Enkele miljoenen Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
- Meer mutatie bij man dan bij vrouw
- Honderden genen van bacteriën naar gewervelde dieren
- Het proteoom is complexer dan bij ongewervelde dieren
- 1,1% in exonen, 24% in intronen, 75% intergeen
- Slechts 30,000-40,000 eiwitcoderende genen
- Veel repeterende sequenties
- Bijna 3 miljard nucleotiden
het humane genoom
Kenmerken van
De verdeling van de moleculaire functie van 26,383 humane genen
Genfamilies en pseudogenen
Het ontstaan van genen uit domeinen
- immuunsysteem
- neuronale functie
- regulatie weefselspecifieke ontwikkeling
Meer genen voor
Gewervelde dieren:
Functies humane genen
10% van onze genen sterk verwant met fruitvlieg en worm
Genoomdatabases
- Mens afkomstig uit Afrika
- Kans op misbruik genetische verschillen klein
- Geen wetenschappelijk onderbouwing superioriteit rassen
- Rassenverschillen genetisch klein
- Wat zijn de verschillen tussen mensen (0,2%)?
- Wat zijn de verschillen tussen mens en aap?
- Verwantschap met apen circa 99%
- 10% genen gelijk aan lagere dieren
Het genoom en ons mensbeeld
Vergelijk de genomen !!
De steen van Rosetta
Mens versus muis
Inzicht in functie - geconserveerd
Belangrijke domeinen (bijv. celcyclus)
Evolutionaire conservering
Wat betekent de kennis van het genoom?
- Patentering genen ??
- Nutrigenomics: verantwoorde voeding
- Betere bestrijding infectieziekten
- Genetisch screenen populatie ??
- Genetisch bepaalde medicijndosering
- Pharmacogenomics: medicijnen op maat
- Inzicht in eigen genetische predispositie (genetisch profiel)
- Nieuwe behandelingsopties
- Betere preventie van ziekte
- Verklaring pathogenese en pathologie
- Exactere voorspelling van ziektebeloop (prognose)
- Betere en meer accurate diagnostiek
Exploitatie van het Genoom
Binnen 10 jaar ??
Gezondheidszorg op maat
Genactiviteit en genetische variatie
Globale meting van genactiviteit
MicroGrid II
Bacterieplaten met klonen ! Amplificeer inserts
Synthetische oligonucleotiden
Spot DNA op glaasjes (50% DMSO spotoplossing)
Robots
MICROARRAY PRODUKTIE
QC
Affymetrix 418
Agilent Bioanalyzer 2100
Label met Cy3
Label met Cy5
Scan
Wassen
Hybridizeer op array
Isoleer RNA
Normaal weefsel
Isoleer RNA
Testweefsel
MICROARRAY ANALYSE
ANALYSIS SOFTWARE
humane genen
Ontwikkeling van microarrays voor volledige analyse activiteit van alle exonen van alle
Van ‘t Veer (Nature 415 (2002) 530)
Aanpassing behandeling.
Predictie metastase.
Expressieprofielen van 70 markergenen.
Selectie relevante genen uit 98 borsttumoren.
Prognose en behandeling
Van ‘t Veer (Nature 415 (2002) 530)
Identificatie tumoren van dragers van mutaties in het BRCA1-gen (erfelijk borstkanker)
Classificatie tumoren op basis van genexpressieprofiel.
Tumordiagnostiek
Van histologische naar genetische classificatie
Opheldering van de rol van genetische factoren bij complexe aandoeningen
Populatiegenetica
D
C
B
A
1
3
CCGGTAGTAA
CCGGTAGTAG
4200
2
4 4500
5
6
Genetische verschillen tussen mensen en populaties bepalen het genetisch profiel en de genetische predispositie
Volksziekten
Gedrag
A= verschillende omgeving
C=zelfde omgeving
E=genetisch
Tweelingonderzoek
Wat is allemaal erfelijk?
