UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2011 – 2012
De rol van voeding bij het ontstaan van inflammatory bowel disease
door Sanne BRAAT
Promotor: Prof. dr. Myriam Hesta Medepromotor: drs. Jia Xu
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
AUTEURSRECHT De auteur en de promotoren geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotoren. Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht ven de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotoren zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
VOORWOORD
Ik zou graag iedereen bedanken die mij heeft geholpen bij het maken van deze literatuurstudie.
Allereerst wil ik Prof. dr. Myriam Hesta bedanken om mij de kans te geven een studie te maken over een onderwerp dat optimaal aansluit bij mijn interesses. Vervolgens wens ik haar ook te bedanken voor het advies en de begeleiding tijdens het maken van deze studie en de hulp om ze tot een goed einde te brengen. Drs. Jia Xu zou ik graag bedanken voor haar begeleiding bij het zoeken naar literatuur.
Bovendien zou ik ook de masterproefcoördinator en het masterproefsecretariaat willen bedanken voor de administratieve coördinatie.
Vervolgens wil ik Dimitri Van Praet bedanken omdat hij altijd bereid was om mij te helpen met al mijn computerproblemen.
Tenslotte wil ik mijn ouders en zus bedanken voor hun steun en geduld tijdens de afgelopen maanden.
INHOUDSOPGAVE
VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING……………………………………………………………………………………………...p.1 INLEIDING……………………………………………………………………………………………………...p.2 LITERATUURSTUDIE………………………………………………………………………………………...p.3 1. Inleiding tot inflammatory bowel disease…………………………………………………………………p.3 1.1. Inleiding……………………………………………………………………………………………………p.3 1.2. IBD bij de mens…………………………………………………………………………………………...p.3 1.3. IBD bij de hond en de kat……………………………………………………………………………..…p.3 1.3.1. Classificatie van IBD bij de hond en de kat……………………………………………...…………..p.3 1.3.1.1. Lymfoplasmacytaire enteritis……………………………………………………………………..…p.4 1.3.1.2. Eosinofiele enteritis…………………………………………………………………………..………p.4 1.3.1.3. Granulomateuze enteritis……………………………………………………………………………p.5 1.3.1.4. Histiocytaire ulceratieve colitis………………………………………………………………………p.5 1.3.1.5. Protein-losing enteropathie en protein-losing nefropathie in Soft-Coated Wheaten Terriers..p.5 1.3.2. Symptomen van IBD bij de hond en de kat………………………………………………………….p.5 1.3.3. Diagnose van IBD bij de hond en de kat……………………………………………………………..p.6 1.3.3.1. Inleiding…………………………………………………………………………………………….….p.6 1.3.3.2. Bloedonderzoek……………………………………………………………………………………....p.7 1.3.3.3. Faecesonderzoek………………………………………………………………………………….....p.8 1.3.3.4. Medische beeldvorming………………………………………………………………..…………....p.8 1.3.3.5. Biopsie…………………………………………………………………………………….…………..p.8 1.3.3.6. Eliminatiedieet……………………………………………………………………………..………….p.9 2. De etiologie en pathogenese van IBD…………………………………………………………………..p.10 2.1. Inleiding………………………………………………………………………………………….………p.10 2.2. De rol van voeding bij het ontstaan van IBD……………………………………………………..…p.11 2.2.1. Voeding als etiologische factor in IBD: aanwijzingen uit onderzoek bij de mens………..……p.11 2.2.1.1. Suikers en geraffineerde koolhydraten……………………………………………………….…..p.12 2.2.1.2. Polyonverzadigde vetzuren……………………………………………………………………..…p.12 2.2.1.3. Eiwitten………………………………………………………………………………………….……p.13 2.2.1.4. Vezels uit granen, groenten en fruit…………………………………………………………...….p.14 3. Therapie……………………………………………………………………………………………….……p.15 3.1. Inleiding……………………………………………………………………………………………….….p.15 3.2. Antiparasitaire behandeling………………………………………………………………………….…p.15 3.3. Aangepaste voeding………………………………………………………………………………….…p.15 3.4. Antibacteriële therapie………………………………………………………………………………….p.17 3.5. Immunosuppressieve therapie…………………………………………………………………………p.17
3.6. Nieuwe therapeutische mogelijkheden………………………………………………………..………p.18 3.6.1. Inleiding…………………………………………………………………………………………...……p.18 3.6.2. n-3 PUFA’s als therapeutische strategie……………………………………………………………p.18 3.6.3. Modulatie van de intestinale microbiota via voeding: probiotica en prebiotica…………………p.19 BESPREKING……………………………………………………………………………………..………....p.21 REFERENTIELIJST………………………………………………………………………………………….p.23 BIJLAGEN………………………………………………………………………………………………….….p.30 BIJLAGE I: Tabel 2: Het effect van suikerinname op het ontstaan van humane IBD…………………p.30 BIJLAGE II: Tabel 3: Het effect van polyonverzadigde vetzuren (PUFA’s) op het ontstaan van humane IBD……………………………………………………………………………………………………………..p.31 BIJLAGE III: Tabel 4: Het effect van eiwitten op het ontstaan van humane IBD………………..……p.32 BIJLAGE IV: Tabel 5: Het effect van fruit en groenten op het ontstaan van humane IBD…………..p.33
SAMENVATTING
Inflammatory bowel disease is een verzamelnaam voor verschillende chronische enteropathiëen die gekarakteriseerd worden door een chronische terugkerende intestinale inflammatie. De aandoening komt zowel in de humane geneeskunde als in de diergeneeskunde voor. Ondanks veel onderzoek naar de functie van omgevingsfactoren en de genetische basis van de aandoening, is de precieze etiologie nog niet gekend. De voeding is een van de omgevingsfactoren die een potentieel belangrijke rol speelt in het ontstaan van de ziekte. De voornaamste voedingscomponenten die in humane studies geassocieerd worden met het ontstaan van IBD zijn geraffineerde koolhydraten, polyonverzadigde vetzuren en dierlijke eiwitten. De resultaten zijn echter niet reproduceerbaar tussen verschillende studies. Het gebruik van omega-3 polyonverzadigde vetzuren, probiotica en prebiotica kan in de toekomst een alternatieve therapeutische strategie vormen. Trefwoorden: etiologie - inflammatory bowel disease - kleine huisdieren – pathogenese voeding
1
INLEIDING
Inflammatory bowel disease (IBD) omvat een groep chronische enteropathieën die gekenmerkt worden door persistente of wederkerige gastrointestinale inflammatie (Simpson en Jergens, 2011). De ziekte komt zowel bij de mens als in de diergeneeskunde voor. In deze literatuurstudie wordt de nadruk gelegd op de diergeneeskundige aspecten van IBD.
Het eerste deel bestaat uit een algemene inleiding om de problematiek van IBD te situeren. De ziekte wordt onderverdeeld in verschillende subtypes afhankelijk van het dominante type inflammatoire cellen en de locatie van de ontsteking in het gastrointestinaal stelsel (Hall en German, 2008). Door verschillen in de locatie en de ernst van de ontstekingsreactie zijn de geobserveerde symptomen zeer heterogeen (Tams, 2003). De meest voorkomende symptomen zijn braken, diarree en gewichtsverlies (Simpson en Jergens, 2011). De definitieve diagnose van IBD kan enkel gesteld worden na histologisch onderzoek van een darmbiopt (Hall en German, 2008).
In het tweede deel worden de etiologie en pathogenese van IBD besproken. Dit is niet in de normale volgorde die binnen de diergeneeskunde gebruikt wordt. Deze aspecten worden hier pas besproken omdat ze niet tot de inleiding behoren, maar het onderwerp van de literatuurstudie uitmaken. De precieze mechanismen die aanleiding geven tot het ontstaan van de ziekte werden nog niet geïdentificeerd. De huidige hypothese stelt dat IBD waarschijnlijk ontstaat als gevolg van een complexe interactie tussen genetische predispositie, omgevingsfactoren en het immuunsysteem (Xavier en Podolsky, 2007). De intestinale microbiota zou eveneens belangrijk zijn voor initiatie van het ontstekingsproces (Rioux et al., 2005). Vervolgens wordt de mogelijke rol van verschillende voedingsbestanddelen in het ontstaan van IBD in meer detail besproken. Aangezien het onderzoek naar dit aspect van de ziekte in de hond en kat beperkt is, worden voornamelijk humane studies aangehaald.
Tenslotte wordt een overzicht gegeven van de therapeutische mogelijkheden. De huidige behandeling bestaat vaak uit een antiparasitaire behandeling, gevolgd door een aangepast dieet, een antibacteriële therapie en tenslotte immunosuppressieve therapie (Hall en German, 2008). Daarnaast wordt ook onderzoek verricht naar nieuwe, gerichte therapieën die gebaseerd zijn op de onderliggende pathogenese (Podolsky, 2002; Hall en German, 2008; Abraham en Cho, 2009). Nieuwe therapieën die gebaseerd zijn op omega-3 polyonverzadigde vetzuren of de modulatie van de intestinale microflora worden verder toegelicht.
2
LITERATUURSTUDIE
1. Inleiding tot inflammatory bowel disease
1.1. Inleiding
Inflammatory bowel disease (IBD) omvat een groep chronische enteropathieën die gekarakteriseerd worden door persistente of wederkerige gastrointestinale (GI) symptomen en inflammatie (Simpson en Jergens, 2011). Histologie toont vaak een diffuse infiltratie van verschillende ontstekingscellen in de lamina propria van de darmmucosae (Tams, 2003; Hall en German, 2005). Deze ontstekingscellen kunnen lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen, neutrofielen en/of macrofagen zijn (Tams, 2003). De infiltratie van ontstekingscellen is echter niet pathognomonisch voor IBD en kan ook gezien worden bij andere GI aandoeningen (Tams, 2003). De term idiopathische IBD wordt gebruikt om aan te duiden dat de onderliggende oorzaak van de inflammatie niet gekend is (Hall en German, 2008). De etiologie en pathogenese van IBD zijn nog niet volledig opgehelderd, maar er wordt aangenomen dat de oorzaak multifactorieel is. Zowel de intestinale omgeving, het immuunsysteem als omgevingsfactoren zouden betrokken zijn bij het ontstaan van de inflammatie (Packey en Sartor, 2008).
1.2. IBD bij de mens Humane IBD omvat twee subtypes: ulceratieve colitis (UC) en Crohn’s disease (CD) of de ziekte van Crohn (Xavier en Podolsky, 2007; Abraham en Cho, 2009). In UC is de inflammatie doorgaans beperkt tot het colon. Deze ziekte wordt gekenmerkt door ernstige mucosale inflammatie en de ontwikkeling van mucosale ulcers. Histologische onderzoek kan een infiltratie van neutrofielen in de lamina propria aantonen, met ontwikkeling van micro-abcessen in de crypten (Xavier en Podolsky, 2007). CD kan daarentegen in elk deel van het GI stelsel voorkomen, maar betreft voornamelijk het ileum en het colon. Hier kan een accumulatie van macrofagen voorkomen, die aanleiding kan geven tot granuloma’s (Podolsky, 2002; Xavier en Podolsky, 2007). Verder kan CD geassocieerd zijn met stricturen en fistula’s (Podolsky, 2002).
1.3. IBD bij de hond en de kat
1.3.1. Classificatie van IBD bij de hond en de kat
IBD komt bij honden en katten meestal voor op middelbare of oudere leeftijd, maar kan occasioneel gediagnosticeerd worden bij dieren jonger dan 4 maanden (Tams, 2003). De ziekte wordt onderverdeeld in verschillende subtypes afhankelijk van het dominante type van inflammatoire cellen in de darmmucosae, zoals lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen, neutrofielen of macrofagen (Hall en German, 2008). Daarnaast wordt ook de plaats van inflammatie in de naam aangeduid.
3
Lymfoplasmacytaire enteritis, eosinofiele (gastro-)enteritis, granulomateuze enteritis en zeldzame neutrofiele enteritis situeren zich in de dunne darm (Hall en German, 2008; Cerquetella et al., 2010). In de dikke darm worden lymfoplasmacytaire colitis, eosinofiele colitis, histiocytaire ulceratieve colitis en granulomateuze colitis waargenomen (Cerquetella et al., 2010).
Er zijn ook een aantal bijzondere subtypes die een raspredispositie vertonen, maar die wel bij elke hond of kat kunnen voorkomen. Bij de hond zijn dit lymfoproliferatieve enteropathie in Basenjis, lymfoplasmacytaire enteritis in Duitse Herders, protein-losing enteropathie en protein-losing nefropathie in Soft-Coated Wheaten Terriers en histiocytaire ulceratieve colitis in Boxers (Hall en German, 2005; Cerquetella et al., 2010). Shar Peis kunnen een erge lymfoplasmacytaire enteritis vertonen, met hypoproteinemie en extreem lage serum cobalamine concentraties (Hall en German, 2005). Siamese katten hebben een predispositie voor lymfoplasmacytaire enteritis (Hall en German, 2005).
1.3.1.1. Lymfoplasmacytaire enteritis Lymfoplasmacytaire enteritis (LPE) is de meest frequente vorm van IBD bij honden en katten. LPE wordt gekarakteriseerd door een accumulatie van lymfocyten en plasmacellen in de lamina propria van de dunne darm (Simpson, 1996; Hall en German, 2008). De lymfoplasmacytaire infiltratie kan ook optreden in andere delen van het GI stelsel en zo aanleiding geven tot lymfoplasmacytaire gastritis en/of colitis (Hall en German, 2008). Er bestaat een grote variatie in de ernst, de graad van infiltratie in de lamina propria en de ratio van lymfocyten ten opzichte van plasmacellen (Hall en German, 2008). Protein-losing enteropathie komt bij honden vaak voor in combinatie met LPE (Hall en German, 2005). Duitse Herders en Siamese katten vertonen een predispositie voor LPE (Hall en German, 2005). Een erge, erfelijke vorm van LPE komt voor bij de Basenji honden, de Basenji enteropathie (Simpson, 1996; Hall en German, 2008).
1.3.1.2. Eosinofiele enteritis Eosinofiele enteritis (EE) is de tweede meest voorkomende vorm van IBD bij de hond. Samen met de dunne darm kan ook de maag (eosinofiele gastro-enteritis), het colon (eosinofiele enterocolitis) of beide (eosinofiele gastro-enterocolitis) betrokken zijn in het ontstekingsproces (Hall en German, 2008). Histologisch worden er verschillende inflammatoire cellen geobserveerd, waarbij eosinofielen het dominante celtype zijn (Hall en German, 2005). De accumulatie van inflammatoire cellen kan ook het gevolg kan zijn van een immunologische reactie tegenover parasieten of bepaalde voedselantigenen, waardoor de ziekte daar overgediagnosticeerd kan zijn. Bovendien wordt de diagnose bemoeilijkt door de grote variatie in het aantal eosinofielen in gezonde honden (Simpson, 1996; Hall en German, 2008). EE kan bij elk ras voorkomen en komt meer voor bij jong volwassen mannelijke honden. Boxers, Duitse Herders en Dobbermans zouden gepredisponeerd zijn (Hall en German, 2008).
4
1.3.1.3. Granulomateuze enteritis Granulomateuze enteritis (GE) is een zeldzame vorm van IBD, die gekenmerkt wordt door mucosale infiltratie van macrofagen (Hall en German, 2008). Deze infiltratie leidt tot vorming van granuloma’s (Hall en German, 2005). GE heeft enkele histologische kenmerken gemeen met CD, maar in GE worden geen obstructies, abcessen of fistula’s geobserveerd (Hall en German, 2005).
1.3.1.4. Histiocytaire ulceratieve colitis Histiocytaire ulceratieve colitis (HUC) is een zeer zeldzame vorm die bijna uitsluitend bij Boxers jonger dan 4 jaar wordt gezien en meestal beperkt blijft tot het colon (Hall en German, 2008; Craven et al., 2011). De honden vertonen symptomen zoals hematochezie en gewichtsverlies (Craven et al., 2011). Histologisch wordt HUC gekenmerkt door een combinatie van macrofagen, lymfocyten en neutrofielen (Craven et al., 2011).
1.3.1.5. Protein-losing enteropathie en protein-losing nefropathie in Soft-Coated Wheaten Terriers In Soft-Coated Wheaten Terriers worden de unieke familiale aandoeningen protein-losing enteropathie (PLE) en protein-losing nefropathie (PLN) onderkend. De aangetaste honden vertonen tekenen van PLE, PLN of beide. Deze ziekten zouden een genetische basis hebben aangezien er een gemeenschappelijke mannelijke voorouder is aangetoond, maar de betrokken genen werden nog niet geïdentificeerd (Hall en German, 2008).
1.3.2. Symptomen van IBD bij de hond en de kat
De klinische symptomen van de ziekte zijn zeer heterogeen door de grote verschillen in locatie en de ernst van de ontstekingsreactie (Tams, 2003). De meest voorkomende symptomen zijn braken, diarree en gewichtsverlies (Simpson en Jergens, 2011). De symptomen kunnen opgedeeld worden in symptomen van het proximale deel en symptomen van het distale deel van het GI stelsel (Jergens et al., 2003). Braken, hematemesis en gewichtsverlies worden voornamelijk gezien wanneer het proximale deel is aangetast, en tenesmus, hematochezie, mucus op de faeces en frequent defaeceren bij aantasting van de distale darm (Jergens et al., 2003). De diarree kan zowel acuut als chronisch zijn en de oorsprong kan zich in de dunne darm, de dikke darm of beide bevinden (Tams, 2003; Simpson en Jergens, 2011).
Andere symptomen zijn een veranderde eetlust, veranderingen in gedrag (onder andere lusteloosheid), een stijging van de borborygmen, halitose, polyurie/polydipsie, melena, dyspnee en abdominaal ongemak (Tams, 1993; Simpson, 1996; Hall en German, 2008; Simpson en Jergens, 2011). Secundair aan het verlies aan eiwitten door de darm kunnen hypoproteinemie, perifeer oedeem en ascites ontstaan (Hall en German, 2008; Simpson en Jergens, 2011).
5
1.3.3. Diagnose van IBD bij de hond en de kat
1.3.3.1. Inleiding De definitieve diagnose kan enkel gesteld worden na histologisch onderzoek van een darmbiopt (Tabel 1) (Hall en German, 2008). Histologie laat ook toe het subtype van IBD, de uitgebreidheid van de ziekte en de verschillende betrokken GI segmenten te bepalen. Hierdoor kan een gepaste therapie gestart worden en een prognose gemaakt worden (Tams, 1993).
Om de ernst van de GI aandoening objectief te kunnen kwantificeren, werden er klinische score indices ontwikkeld voor IBD bij honden (Jergens et al., 2003; Allenspach et al., 2007). Deze kunnen zowel gebruikt worden voor de initiële diagnose als voor de evaluatie van een therapie (Jergens et al., 2003). De Canine Inflammatory Bowel Disease Activity Index (CIBDAI) bestaat uit zes variabelen: (1) activiteit, (2) eetlust, (3) braken, (4) consistentie van de faeces, (5) frequentie van defaeceren en (6) gewichtverlies (Jergens et al., 2003). Aan elke variabele wordt een score van 0 (normaal) tot 3 (ernstige verandering) toegekend. De optelling van deze scores levert een globale score die de ernst van de aandoening weerspiegelt: klinisch onbelangrijk (0-3), milde IBD (4-5), matige IBD (6-8) en ernstige IBD (9 of meer). Allenspach et al. (2007) voegden hier nog enkele variabelen aan toe (albumine concentratie, ascites en perifeer oedeem en pruritis), zodat het score systeem bruikbaar werd voor alle chronische enteropathieën en een betere prognostische waarde kreeg.
6
Tabel 1. Differentiaal diagnose van gastrointestinale (GI) inflammatie (Tams, 1993; Tams, 2003; Hall en German, 2008)
1.3.3.2. Bloedonderzoek De bloedanalyse van een IBD patiënt kan afwijkend zijn. Deze afwijkingen zijn niet specifiek voor IBD, maar zijn wel belangrijk daar ze een indicatie geven over de algemene toestand van de patiënt. Op het hematologisch onderzoek kunnen anemie, eosinofilie en neutrofilie gezien worden (Hall en German, 2008). Anemie kan een gevolg zijn van chronische inflammatie of bloedverlies (Tams, 1993; Hall en German, 2005; Hall en German, 2008). Niet-regeneratieve anemie draagt vaak bij tot chronische inflammatie (Jergens, 1993).
Het biochemisch onderzoek vertoont geen afwijkingen die rechtstreeks te wijten zijn aan de IBD, maar kan wel secundaire aantastingen aan andere organen aantonen (Hall en German, 2005). Zo kunnen de concentraties van de leverenzymen alanine aminotransferase en alkalisch fosfatase gestegen zijn bij een reactieve hepatopathie die een gevolg kan zijn van de intestinale inflammatie (Hall en German,
7
2005). Hypoalbuminemie en hypoglobulinemie kunnen ontstaan door het eiwitverlies ter hoogte van de darm. Een malabsorptie kan leiden tot hypocholesterolemie (Tams, 1993; Hall en German, 2008). Hypocalcemie kan aanwezig zijn als gevolg van de hypoproteinemie en de daling van calciumbindende eiwitten (Tams, 1993). Een cobalamine (vitamine B12) tekort kan ontstaan door malabsorptie, maar ook door exocriene pancreasinsufficiëntie of door toename van het aantal anaërobe bacteriën die interfereren met de opname (Berghoff en Steiner, 2011). Door een gedaalde folaatabsorptie of door veranderingen in de intestinale microbiota kan eveneens een folaat (vitamine B9) tekort optreden (Berghoff en Steiner, 2011). Cobalamine en folaat zijn aanwezig in meeste commerciële voedingen, waardoor een lage serumconcentratie waarschijnlijk niet het gevolg is van een dietair tekort maar van een verstoring in het absorptiemechanisme (Berghoff en Steiner, 2011).
1.3.3.3. Faecesonderzoek Parasitologisch en bacteriologisch onderzoek van de faeces laat toe om andere oorzaken van intestinale inflammatie (Tabel 1) zoals nematoden (zoals Trichuris, Uncinaria, en Ancylosoma), een Giardia infectie en bacteriële infecties (Salmonella spp., Campylobacter spp. en Clostridium spp.) uit te sluiten (Hall en German, 2008).
1.3.3.4. Medische beeldvorming Op radiografische beelden zijn meestal geen afwijkingen zichtbaar (Tams, 1993). Er kan eventueel een contrastradiografie uitgevoerd worden, maar Hall en German (2008) stelden dat een contrastradiografie zelden extra informatie zal opleveren en dat echografie verkozen moet worden. Op echografie van de darm kunnen er verdikte darmwanden teruggevonden worden (Simpson, 1996; Hall en German, 2008). Endoscopie is de enige medische beeldvormingstechniek die in combinatie met een biopsie een definitieve diagnose kan opleveren.
1.3.3.5. Biopsie Zoals hierboven reeds vermeld, kan de uiteindelijke diagnose enkel gebeuren na histologisch onderzoek van een darmbiopt (Hall en German, 2008). Dit biopt kan via een endoscopie of via laparotomie verkregen worden (Simpson en Jergens, 2011). Wanneer er geen ander indicatie is om een chirurgie uit te voeren, kan beter een (minder invasieve) endoscopie worden uitgevoerd (Simpson en Jergens, 2011).
Een diagnostische endoscopie wordt uitgevoerd om de oesofagale, gastrische en intestinale mucosa te visualiseren (Simpson en Jergens, 2008). Er kunnen bij endoscopie verschillende tekenen van inflammatie worden opgemerkt, zoals een meer korrelig, onregelmatig en brozer aspect van de mucosae met erosies, ulceraties en spontane bloedingen (Figuur 1 en Figuur 2) (Hall en German, 2008). De interpretatie is echter subjectief. De macroscopische laesies zijn niet altijd zichtbaar bij IBD en dezelfde symptomen kunnen ook bij neoplasie gezien worden (Hall en German, 2008). Het is daarom belangrijk dat er ook steeds een biopt wordt genomen dat onderzocht wordt voor definitieve diagnose van IBD (Hall en German, 2008).
8
Fig. 1: Endoscopische beelden van de hond (uit Cerquetella et al., 2010). A: Lymfoplasmacytaire colitis, B: Macrofolliculaire en diffuse interstitiële lymfocytaire colitis, C: Histiocytaire colitis, D: Neutrofiele-eosinofiele colitis.
Fig. 2: Histologische beelden van de hond (Uit Cerquetella et al., 2010). Haematoxyline-eosinekleuring, Schaal = 50 µm. A: Lymfoplasmacytaire colitis, met infiltratie van lymfocyten, plasmacellen en enkele macrofagen; B: Lymfoplasmacytaire colitis, folliculaire variant, C: Histiocytaire colitis, met infiltratie van grote macrofagen (pijlen); D: Eosinofiele colitis, met een groot aantal eosinofielen.
De World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) heeft richtlijnen opgesteld voor een meer gestandaardiseerde beoordeling van de inflammatie in GI histologische preparaten (Day et al., 2008; Washabau et al., 2010). De histopathologische analyse omvat onder meer de beoordeling van de mucosale architectuur en cellulaire infiltraten (Hall en German, 2008). Aan de hand van het histopathologisch patroon kan het subtype IBD bepaald worden (Hall en German, 2008).
1.3.3.6. Eliminatiedieet Een eliminatiedieet kan gebruikt worden om een voedselgerelateerde oorzaak van de inflammatie te identificeren (Tams, 1993). Aanpassingen in het dieet kunnen tevens gebruikt worden als therapeutische strategie (zie 3.3.).
9
2. De etiologie en pathogenese van IBD
2.1. Inleiding
Hoewel de precieze details van de pathogenese nog ongekend zijn, stelt de algemene hypothese dat IBD het resultaat is van een combinatie van omgevingsfactoren en een genetische predispositie (Xavier en Podolsky, 2007).
De genetische predispositie is waarschijnlijk van primair belang voor het ontstaan van IBD (Rioux et al., 2005). De onderliggende genetische defecten in humane IBD patiënten situeren zich voornamelijk in genen die belangrijk zijn voor de epitheliale barrièrefunctie en het aangeboren en verworven immuunsysteem (Xavier en Podolsky, 2007; Khor et al., 2011). Ook bij honden zouden genetische factoren een belangrijke functie hebben, daar er voor sommige subtypes een raspredispositie gezien wordt.
De ziekte zou zich vervolgens ontwikkelen als gevolg van een abnormale interactie tussen de intestinale microbiota en het immuunsysteem van genetisch gevoelige individuen (Rioux et al., 2005). Voornamelijk commensale luminale en/of mucosale bacteriën zouden belangrijk zijn (Rioux et al., 2005; Packey en Sartor, 2008). Verschillende studies benadrukken de rol van de microbiota in de pathogenese van IBD. (1) In muismodellen die spontaan IBD ontwikkelen door een genetisch defect (bv. IL-2 of IL10-deficiënte muizen), zal de inflammatie niet ontstaan onder kiemvrije condities (Sellon et al., 1998; Schuppler et al., 2004; Elson et al., 2005). Intestinale bacteriën zijn hier noodzakelijk voor initiatie van het ontstekingsproces. (2) Zowel in humane IBD patiënten als in honden en katten met deze ziekte, werden veranderingen in de samenstelling van de microbiële gemeenschap vastgesteld (Frank et al., 2007; Janeczko et al., 2008; Xenoulis et al., 2008; Suchodolski et al., 2010). In humane IBD patiënten werd aangetoond dat de samenstelling van de microbiota gelijkaardig is in ontstoken weefsel als in gezonde delen van de darm van dezelfde patiënt. Hieruit volgt dat de veranderingen in de microbiota waarschijnlijk eerder een oorzaak zijn van IBD dan een gevolg ervan (Swidsinski et al., 2002; Xenoulis et al., 2008). (3) Onderbreking van de fecale stroom doorheen de darm door middel van een ileostomie, zorgt voor een verbetering van de symptomen in CD patiënten (Harper et al., 1985; Rutgeerts et al., 1991). Het herstellen van de intestinale continuïteit of de toevoeging van bacteriën bevattende luminale darminhoud zorgt voor herval (Harper et al., 1985; D’Haens et al., 1998).
Daarnaast worden ook verschillende omgevingsfactoren genoemd die de etiologie en pathogenese van IBD beïnvloeden (Danese et al., 2004). Het verband tussen roken en IBD is het sterkst. Roken verhoogt het risico op CD, maar heeft een beschermende functie in UC. Andere omgevingsfactoren die onderzocht worden zijn onder meer medicijngebruik (niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen en
10
contraceptiva), appendectomie, stress, geografische en sociale status en voeding (Danese et al., 2004). De mogelijke rol van voeding bij het ontstaan van IBD wordt hier in meer detail besproken.
2.2. De rol van voeding bij het ontstaan van IBD
2.2.1. Voeding als etiologische factor in IBD: aanwijzingen uit onderzoek bij de mens
Epidemiologisch onderzoek toont een sterke toename van de IBD incidentie tijdens de laatste decennia (Molodecky et al., 2012). Dit wijst op een bijdrage van omgevingsfactoren in het ontstaan van de ziekte naast een eventuele genetische predispositie, omdat de genetische achtergrond stabiel bleef en de diagnose niet verbeterde (Anderson et al., 2012). De incidentie stijgt in Europa en NoordAmerika, maar ook in landen waar de aandoening voordien weinig voorkwam zoals bijvoorbeeld Japan. Deze toename zou mogelijk geassocieerd zijn met het verwesteren van de levensstijl, met onder meer een Westers voedingspatroon (Marshall, 2008). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat voeding een rol speelt in de etiologie van IBD, maar sluitende bewijzen ontbreken (Hou et al., 2011).
Het is moeilijk om een directe relatie aan te tonen tussen een bepaalde voedingscomponent en het ontstaan van IBD. De geobserveerde veranderingen in het voedingspatroon van IBD patiënten kunnen zowel een oorzaak als een gevolg zijn van de ziekte. Maconi et al. (2010) beschreven immers dat 38,6% van de onderzochte IBD patiënten hun dieet aanpassen om bepaalde symptomen te kunnen compenseren. Zo zou een verhoogde consumptie van geraffineerde suikers verklaard kunnen worden als compensatie voor energie- en gewichtsverlies. Het is daarom belangrijk om specifieke informatie te verkrijgen over de voedingsgewoonten die patiënten hadden voor het ontstaan van de IBD. Retrospectieve studies zijn onderhevig aan een herinneringsbias, met andere woorden het opvragen van voedingsgewoonten enkele jaren na de aanvang van de ziekte, waardoor de juistheid van deze resultaten in vraag wordt gesteld (Molodecky et al., 2010). Recent werd in enkele prospectieve studies het verband tussen voeding en het risico op IBD bestudeerd (Hart et al., 2008; Tjonneland et al., 2009; Jantchou et al., 2010; John et al., 2010). Deze studies zijn niet onderhevig aan een herinneringsbias, maar omvatten vaak minder patiënten en zijn arbeidsintensiever (Anderson et al., 2012).
De voeding kan via verschillende mechanismen bijdragen tot het ontstaan van IBD (Chapman-Kiddell et al., 2010; Anderson et al., 2012). Bepaalde voedingscomponenten kunnen enerzijds een direct effect hebben op de inflammatie door onder meer de aanwezigheid van voedselantigenen, door het beïnvloeden van oxidatieve stress, door het veranderen van de genexpressie of doordat ze een effect hebben op de intestinale permeabiliteit. Anderzijds kan er ook een indirect effect zijn door het beïnvloeden van de samenstelling van de intestinale microbiota. Het specifiek effect van bepaalde voedingscomponenten
zal
hieronder
in
meer
detail
besproken
worden.
De
voornaamste
voedingscomponenten die geassocieerd worden met het ontstaan van IBD, zijn suikers, omega-6 polyonverzadigde vetzuren en dierlijke eiwitten. Vezels, groenten en fruit zouden het risico op de aandoening verlagen (Hou et al., 2011; Anderson et al., 2012).
11
2.2.1.1. Suikers en geraffineerde koolhydraten Sinds Martini en Brandes in 1976 een verhoogde consumptie van suikers en geraffineerde koolhydraten in CD patiënten beschreven, werd het belang van deze voedingscomponenten uitvoerig bestudeerd. Verschillende retrospectieve studies vonden een positieve associatie tussen een verhoogde inname van suikers (Tragnone et al., 1995; Reif et al., 1997; Geerling et al., 2000) of meer specifiek geraffineerde koolhydraten (Thornton et al., 1979) en het ontstaan van IBD (Bijlage I: Tabel 2). Sakamoto et al. (2005) en Amre et al. (2007) konden de positieve associatie niet bevestigen. Deze resultaten moeten echter kritisch bekeken worden, daar ze onderhevig zijn aan een herinneringsbias (Molodecky et al., 2010). In twee recente prospectieve studies, in de etude épidémiologique des femmes de la mutuelle générale de l’education nationale (E3N) en de European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC) cohorten, werden geen significante associaties gevonden tussen een hoge suikerinname en een verhoogd risico op IBD (Hart et al., 2008; Jantchou et al., 2010). Recent blijkt de associatie tussen suikerconsumptie en IBD onduidelijk te zijn door sterke variaties tussen verschillende studies (Hou et al., 2011; Anderson et al., 2012). Een verhoogde suikerinname kan zowel een oorzaak als een gevolg van IBD zijn (Thornton et al., 1979; Maconi et al., 2010). Geraffineerde koolhydraten worden immers snel geabsorbeerd ter hoogte van de dunne darm waardoor een bulkeffect vermeden wordt. Bovendien kunnen deze suikers het gewichts- en energieverlies, die optreden als gevolg van de intestinale ontsteking, compenseren.
De hypothese van Gibson en Shepherd (2005) stelt dat een overmatige inname van sterk fermenteerbare, maar slecht geabsorbeerde korte keten koolhydraten en polyolen (Fermentable Oligo, Di- and Monosaccharides And Polyols of FODMAP’s) bijdraagt tot de gevoeligheid voor CD. Deze FODMAP’s omvatten fructose, fructanen, lactose, polyolen en galactooligosacchariden en komen onder meer voor in fruit, melkproducten, uien, pasta, pizza, tarwe en zoetstoffen. De FODMAP’s worden in de distale dunne darm en het proximale gedeelte van het colon door intestinale bacteriën sneller gefermenteerd dan lange keten koolhydraten. Hierdoor kunnen de FODMAP’s volgens Gibson en Shepherd beschouwd worden als fast food voor bacteriën, wat mogelijk leidt tot bacteriële overgroei in de dunne darm en, daarmee samenhangend, een toegenomen epitheliale permeabiliteit. In het colon kan overmatige inname van FODMAP’s resulteren in beschadiging van het epitheel en verhoogde intestinale permeabiliteit. Daarnaast worden FODMAP’s in verband gebracht met enkele functionele symptomen van IBD patiënten, zoals abdominale pijn, diarree en flatulentie (Lomer, 2011).
2.2.1.2. Polyonverzadigde vetzuren Een hoge totale inname van polyonverzadigde vetzuren (PUFA’s) wordt geassocieerd met een verhoogd risico op zowel UC als CD (Bijlage II: Tabel 3) (Reif et al., 1997; Geerling et al., 2000; Sakamoto et al., 2005; Amre et al., 2007; Hart et al., 2008). PUFA’s zijn vetzuren met twee of meer dubbele bindingen, waarvan de laatste zich op de omega-3 (n-3) of omega-6 (n-6) positie ten opzichte van de methylgroep bevindt (Figuur 3) (Wall et al., 2010). PUFA’s zijn precursoren van eicosanoïden (bv. prostaglandines, tromboxanen en leukotriënen) en hebben bijgevolg een immunomodulerende functie; n-3 PUFA’s hebben een anti-inflammatoir effect en n-6 PUFA’s een pro-inflammatoir effect
12
(Calder, 2008; Wall et al., 2010; Lomer, 2011). Deze componenten worden in verband gebracht met de oorzaak van IBD, maar hebben ook een therapeutisch potentieel.
A B
C Fig. 3: Structuren van enkele polyonverzadigde vetzuren. Het n-6 vetzuur (A) linolzuur en de n-3 vetzuren (B) eicosapentaeenzuur en (C) docosahexaeenzuur (naar Calder, 2008). n-3 PUFA’s zouden kunnen beschermen tegen IBD, terwijl n-6 PUFA’s het risico op de aandoening verhogen (Geerling et al., 2000; Sakamoto et al., 2005; Amre et al. 2007; Tjonneland et al., 2009). In een prospectieve studie in de EPIC populatie werd een duidelijk verband gevonden tussen een verhoogd risico op UC en een hoge inname van linolzuur, een n-6 PUFA (Tjonneland et al., 2009). Linolzuur komt voor in rood vlees (voornamelijk rundsvlees en varkensvlees), braadolie (maïsolie en zonnebloemolie) en polyonverzadigde margarines. Vis, wit vlees, olijfolie, boter en margarines arm aan polyonverzadigde vetzuren bevatten weinig linolzuur (Tjonneland et al., 2009). Volgens een Japanse studie zou een hoge n-6:n-3 verhouding kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van CD (Shoda et al., 1996). Het belang van het n-6:n-3 ratio wordt benadrukt door Calder (2008). Een optimale n-6:n3 verhouding bedraagt 4:1, maar in een Westers dieet worden verhoudingen van 15-16:1 vastgesteld (Wall et al., 2011).
2.2.1.3. Eiwitten Enkele retrospectieve studies beschrijven een positief verband tussen een hoge eiwitconsumptie en de ontwikkeling van de CD en UC (Bijlage III: Tabel 4) (Tragnone et al., 1995; Reif et al., 1997; Sakamoto et al., 2005). Deze associatie kon niet bevestigd worden in twee andere studies (Geerling et al., 2000; Amre et al., 2007). In een prospectieve studie in de Franse E3N cohorte (Jantchou et al., 2010) werd een verhoogde consumptie van totaal eiwit, meer specifiek dierlijke eiwitten geassocieerd met een verhoogd risico op IBD. Hart et al. (2008) vonden in een prospectieve studie in de EPIC cohorte echter geen significante associatie tussen een verhoogde eiwitinname en een verhoogd risico op UC. Beide studies verschillen op enkele punten (Jantchou et al., 2010). De EPIC studie had een nested case-control ontwerp en onderzocht zowel mannen als vrouwen. Bovendien werd de inname van eiwit in deze studie berekend als percentage van de totale energie in tegenstelling tot de E3N studie. Deze aspecten kunnen mogelijk aan de basis liggen van het verschillend resultaat. Het vooropgestelde mechanisme waardoor (dierlijke) eiwitten bijdragen tot het ontstaan van IBD is via het metabolisme van colon microbiota (Jantchou et al., 2010). Een gedeelte van eiwitten die aanwezig zijn in de voeding, wordt niet geabsorbeerd in de dunne darm, bereikt vervolgens het colon en wordt
13
daar gemetaboliseerd door de aanwezige microbiota (Hughes et al., 2000). De eindproducten van dit proces zijn onder meer waterstofsulfide, fenolen, amines en ammonium, en kunnen toxisch zijn voor het colon. Waterstofsulfide (H2S) wordt in verband gebracht met UC en colonkanker. De faeces van UC patiënten bevatten meer sulfaatreducerende bacteriën en H 2S (Roediger et al., 1997; Huycke en Gaskins, 2004). Fenolen worden in verband gebracht met blaas- en darmkanker, ammonium heeft een negatief effect op het metabolisme van epitheelcellen in het colon (De Preter et al., 2004).
2.2.1.4. Vezels uit granen, groenten en fruit Vezels zijn afkomstig uit verschillende voedselbronnen zoals granen, groenten en fruit, en zijn ook aanwezig in prebiotica-bevattende voedingssupplementen (Andersen et al., 2012). De fermenteerbare vezels worden niet verteerd en geabsorbeerd in de dunne darm, maar worden gemetaboliseerd in het colon. De niet-fermenteerbare vezels, zoals cellulose, lignine en restistent zetmeel hebben een bulkeffect (Chapman-Kiddell et al., 2010; Anderson et al., 2012).
Verschillende studies rapporteren een gereduceerde inname van fruit en groenten in UC en CD patiënten (Bijlage IV: Tabel 5) (Thornton et al., 1979; Reif et al., 1997; Sakamoto et al., 2005; Halfvarson et al., 2006; Amre et al., 2007). Hou et al. (2011) besluiten uit een systematisch onderzoek van de literatuur dat een voedingspatroon rijk aan groenten en fruit het risico op CD reduceert, maar geen effect heeft op UC. Een lagere consumptie van fruit en groenten kan ook een gevolg zijn van een aangepast voedingspatroon ten gevolge van de IBD symptomen, zoals diarree (Maconi et al., 2010).
Het effect van vezels op intestinale omgeving is veelzijdig. Door de bacteriële fermentatie van vezels ontstaan lactaat, gas en de korte keten vetzuren (short chain fatty acids of SCFA’s) acetaat, butyraat en propionaat. Butyraat is de belangrijkste energiebron van enterocyten en heeft een antiinflammatoire functie door inhibitie van nuclear factor-kappa-B (NFκB) en transcriptie van proinflammatoire cytokines (Anderson et al., 2012). Bovendien bevordert butyraat de activatie van peroxisome proliferator-activated receptor c, wat leidt tot gereduceerde colon permeabiliteit (Venkatraman et al., 2003). Vezels vormen een substraat voor bepaalde bacteriën en beïnvloeden op die manier de samenstelling van de intestinale microbiota. Daarnaast bevatten vezels, groenten en fruit verschillende fytochemicaliën (bv. lignanen, flavonoïden en anti-oxidanten) die de inflammatie kunnen verminderen (Anderson et al., 2012).
14
3. Therapie
3.1. Inleiding
Er wordt bij voorkeur een stapsgewijze therapie toegepast, omdat deze ook diagnostisch is en door een stapsgewijze aanpak kan er achterhaald worden welke therapie effectief is (Hall en German, 2008). Deze bestaat uit een antiparasitaire behandeling, gevolgd door een aangepaste voeding, antibacteriële therapie en tenslotte immunosuppressieve therapie (Hall en German, 2008). De verschillende behandelingen geven bovendien een indicatie over de mogelijk oorzaak van de inflammatie. Ernstig zieke patiënten, die dehydratatie, PLE en hypoproteinemie, ascites of thrombocytopenie vertonen, dienen ook behandeld te worden met respectievelijk vloeistoftherapie, plasmatransfusie, diuretica en aspirine (Hall en German, 2008).
3.2. Antiparasitaire behandeling
Bij milde symptomen wordt initieel een behandeling met fenbendazole gestart. Dit antiparasitair medicijn werkt tegen (endo)parasieten, (parasitaire) wormen en Giardia. Deze behandeling dient ook als diagnostische test om Giardia en andere parasitaire infecties uit te sluiten uit de differentiaal diagnose, theoretisch gezien is het dus geen behandeling voor IBD (Tabel 1) (Hall en German, 2005; Simpson en Jergens, 2011). Een antiparasitaire therapie kan een verborgen endoparasitaire infectie behandelen (Hall en German, 2008).
3.3. Aangepaste voeding
Aanpassingen in het dieet vormen een belangrijk onderdeel van de therapie voor IBD. Wanneer de inflammatie voornamelijk in de dunne darm voorkomt, wordt een hypoallergeen en laag residudieet verkozen. Een vezelrijk dieet is aangeraden wanneer de dikke darm aangetast is (Malewska et al., 2011). Simpson en Jergens (2011) stelden algemene richtlijnen op voor een aangepast dieet. Deze bestaan uit (1) algemene aanpassingen, (2) zorgen voor een optimale samenstelling, (3) het aanpassen van de voedselantigenen en (4) immunomodulatie. Als algemene aanpassing kan de oorspronkelijke voeding volledig vervangen worden of kan gelijkaardige voeding van een andere fabrikant getest worden. Ten tweede dient de voeding een optimale samenstelling te hebben. Dit houdt in dat het voedsel goed verteerbaar is en een beperkt vetgehalte heeft. Simpson en Jergens (2011) vermelden dat het dieet beter een beperkt vezelgehalte bevat, maar Malewska et al. (2011) raadt een vezelrijk dieet aan wanneer de dikke darm is aangetast. Bij te magere dieren (lage body conditiescore) kunnen middellange keten vetzuren aan het dieet worden toegevoegd als bron van calorieën wanneer lange keten triglyceriden niet opgenomen of getolereerd worden (Tams, 1993). In tegenstelling tot middellange keten vetzuren, worden lange keten triglyceriden niet onmiddellijk doorheen de darmmucosae opgenomen, maar moeten ze eerst gehydrolyseerd worden (Tams, 1993). Vetrestrictie kan bij erge malabsorptie de klinische symptomen verminderen (Hall en German, 2008).
15
Als derde maatregel dient de aanwezigheid van voedselantigenen beperkt te worden. Een nieuwe eiwitbron of eiwithydrolysaat kan de antigene eigenschappen verder reduceren.
Een hypoallergeen dieet voor een IBD patiënt dient eenvoudig verteerbaar te zijn en bestaat best uit één eiwitbron en één koolhydraatbron. Hierdoor zal de antigene belasting dalen en kan de mucosale inflammatie verminderen (Hall en German, 2008). Een eliminatiedieet bevat een volledig nieuwe eiwitbron waaraan de patiënt nooit eerder werd blootgesteld (Hall en German, 2008). Er kan gebruik gemaakt worden van commercieel beschikbare voeding, maar het is ook mogelijk de maaltijden zelf te bereiden op basis van gekookte rijst, aardappelen, cottage cheese, mager vlees of eieren (Tams, 1993). Na een periode met het hypoallergeen dieet, kan het dier opnieuw blootgesteld worden aan het oorspronkelijk dieet om zo aan te tonen dat bepaalde componenten uit dit dieet de basis van de intestinale ontsteking vormden (Simpson en Jergens, 2011). Daarna worden de specifieke antigenen één voor één aan het hypoallergeen dieet toegevoegd worden, om zo het specifieke causale antigeen te kunnen identificeren (Simpson en Jergens, 2011).
Een gehydrolyseerd dieet bevat korte peptiden van 6000 tot 15000 dalton, waarvan verondersteld wordt dat ze niet antigeen zijn en bijgevolg geen immunologische reactie kunnen uitlokken (Puigdemont et al., 2006; Serra et al., 2006; Olivry en Bizikova, 2010). Mandigers (2010) meldde echter dat het effect van deze diëten nog onvoldoende bewezen is. Er werden op korte termijn geen verschillen waargenomen, maar op langere termijn was de remissieratio veel hoger in de groep honden die een gehydrolyseerd dieet kregen, dan bij de honden met een controledieet. Deze resultaten kunnen het gevolg zijn van de gestegen verteerbaarheid van de gehydrolyseerde eiwitbron. De studie was echter open-label, waardoor mogelijk een bias in de resultaten geïntroduceerd werd. Bovendien werd door de strikte inclusiecriteria van de studie mogelijk een selectie gemaakt van dieren met een milde IBD. Het is mogelijk dat de positieve respons dus niet reproduceerbaar is in zwaar aangetaste dieren. Om het effect van een gehydrolyseerd dieet te onderzoeken, dient eerst getest te worden of de dieren een allergische reactie vertonen op het niet-gehydrolyseerde eiwitten en kan dan pas getest worden of een gehydrolyseerd dieet deze allergische reactie verhindert. In de studie van Puigdemont et al. (2006) werd hypergevoeligheid voor soya eiwit geïnduceerd in Beagles, waarna de immunologische respons tegenover het oorspronkelijke en het gehydrolyseerd soya eiwit onderzocht werd in deze honden. Er werden geen allergische reacties geobserveerd na orale toediening van gehydrolyseerd soya eiwit. Jackson et al. (2003) onderzochten het verschil in immunologische reactie tegenover een dieet van maïs, maïszetmeel, soya of soya hydrolysaat in (Maltezer x Beagle) honden met een voedselallergie. Er werd pruritis waargenomen na het eten van maïs, maïszetmeel en soya, maar niet na het eten van gehydrolyseerd soya eiwit. De resultaten van deze studies tonen aan dat een gehydrolyseerd dieet mogelijk effectief is in honden met voedselallergie.
16
Tenslotte is het ook belangrijk om geobserveerde nutriëntentekorten, zoals bijvoorbeeld cobalamine en folaat, te corrigeren door suppletie. Glutamine wordt soms gesupplementeerd daar het een belangrijke energiebron is voor de enterocyten en de hepatische detoxificatieprocessen reguleert (Malewska, 2011).
3.4. Antibacteriële therapie Antibacteriële therapie wordt gebruikt voor de behandeling van Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO) of wanneer toch een onderliggende bacteriële enteropathie wordt vermoed, maar deze niet gediagnosticeerd kon worden. De meest gebruikte antibiotica zijn metronidazole, tylosine en oxytetracycline (Hall en German, 2008; Simpson en Jergens, 2011). Metronidazole wordt zowel bij de hond, de kat als bij de mens gebruikt. Naast de breedspectrumactiviteit heeft het als bijkomend voordeel dat het de celgemedieerde immuniteit inhibeert waardoor de intestinale inflammatie verminderd wordt (Tams, 2003). Bijwerkingen van metronidazole zijn anorexie en anemie (Tams, 1993).
3.5. Immunosuppressieve therapie Na de stapsgewijze behandeling van de ziekte door middel van een voedingstherapie en antimicrobiële therapie, wordt er een immunosuppressieve behandeling gestart (Simpson en Jergens, 2011). Deze bestaat standaard uit corticosteroïden als initiële behandeling (Tams, 1995; Simpson, 1996).
Prednisolone
wordt
vaak
gebruikt
bij
honden,
maar
heeft
neveneffecten
zoals
polyurie/polydipsie, verlies van spiermassa en spiertonus, hijgen en rusteloosheid (Tams, 1993; Simpson, 1996). Een alternatief voor prednisolone is dexamethasone. Dit geneesmiddel heeft echter een schadelijk effect op de enzymexpressie ter hoogte van de brush border van de enterocyten (Hall en German, 2008). Een ander alternatief is azathioprine, dat ook afwisselend met prednisolone gebruikt kan worden in een alternate day therapie (Simpson, 1996). Azathioprine is een niet-specifiek cytotoxisch product dat de replicatie van sneldelende cellen zoals immunoblasten inhibeert (Tams, 1993). Neveneffecten worden zelden gezien na behandeling van honden met azathioprine. Er kan anorexie, icterus, verminderde haargroei en beenmergonderdrukking optreden (Tams, 1993). De myelosuppressieve activiteit van azathioprine maakt regelmatig bloedonderzoek noodzakelijk ter controle op anemie, leukopenie en thrombocytopenie (Tams, 2003; Hall en German, 2008). Nieuwere glucocorticoïden worden aangewend wanneer de neveneffecten van de oude medicatie te erg zijn. Wanneer polyfagie, polyurie/polydipsie, abdominale distentie en spieratrofie gezien worden, kan budesonide overwogen worden. Dit is een lokaal actief steroid dat voor 90% wordt gemetaboliseerd door het first-pass effect door de lever, waardoor er een minimale onderdrukking is van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (Hall en German, 2008).
17
3.6. Nieuwe therapeutische mogelijkheden
3.6.1. Inleiding
Er worden daarnaast ook nieuwe, gerichte therapieën ontwikkeld, die gebaseerd zijn op de onderliggende pathogenese (Podolsky, 2002; Hall en German, 2008; Abraham en Cho, 2009). Enkele voorbeelden hiervan zijn behandelingen monoklonale antilichamen (anti-TNF-α), n-3 PUFA’s, cytokines en transcriptiefactoren (Hall en German, 2008). Daarnaast kan de intestinale flora gewijzigd worden door toedienen van probiotica en prebiotica (Hall en German, 2005). 3.6.2. n-3 PUFA’s als therapeutische strategie
Het aanpassen van het dieet zodat de n-6:n-3 verhouding daalt, is een therapeutische strategie voor reductie van de inflammatie. Suppletie van visolie, rijk aan de n-3 PUFA’s eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA), zorgt voor verhoogde opname van deze vetzuren in de celmembranen van ontstekingscellen (Calder, 2008). Hierdoor kan er door competitieve inhibitie proportioneel minder arachidonzuur opgenomen worden in deze celmembranen, waardoor een minder arachidonzuur beschikbaar is voor de productie van eicosanoïden door ontstekingscellen (Calder, 2008).
Verschillende studies in UC en CD patiënten beschrijven verbetering van de ziekte na suppletie van visolie (Salomon et al., 1990; Aslan en Triadafilopoulos, 1992; Stenson et al., 1992; Belluzzi et al., 1996; Uchiyama et al., 2010). In twee grote gerandomiseerde placebogecontroleerde studies bleek n3 PUFA suppletie echter geen significant effect te hebben op het behoud van remissie in CD patiënten in vergelijking met de controlegroep (Feagan et al., 2008). Deze EPIC studies, EPIC-1 en EPIC-2, onderzochten het effect van n-3 PUFA’s als voedingssupplement gedurende 58 weken op het herval van actieve CD (Feagan et al., 2008). In beide studies werd geen significant verschil gevonden in herval tussen de n-3) groep (31,6% herval in EPIC-1 en 47,8% in EPIC-2) en de placebogroep (35,7% herval in EPIC-1 en 48,8% in EPIC-2). In een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie kregen UC een supplement met visolie bovenop standaard medicatie (sulfasalazine of mesalazine) (Hawthorne et al., 1992). De behandeling met visolie resulteerde in slechts een beperkte klinische verbetering. Patiënten met actieve UC voor aanvang van de studie bereikten sneller remissie, met andere woorden konden de corticosteroïdentherapie sneller stopzetten. Het effect van visolie op het hervalpercentage in patiënten in remissie was echter niet verschillend van de controlegroep. Hoewel sommige studies klinische verbetering na suppletie van n-3 PUFA’s beschrijven, wordt dus in andere studies geen effect geobserveerd. De grote variatie in resultaten kan verklaard worden door verschillen in de opzet van de studies, onder meer verschillen in bereiding en formulering van de vetzuren, verschillen in doses, patiënten in remissie of patiënten met actieve IBD (Ferguson et al., 2010). Bovendien kan opgemerkt worden dat als placebo vaak olijfolie of maïsolie gebruikt worden en deze de resultaten aanzienlijk kunnen beïnvloeden omdat ze ook PUFA’s bevatten (Calder, 2008).
18
3.6.3. Modulatie van de intestinale microbiota via voeding: probiotica en prebiotica
Zoals hiervoor reeds vermeld, worden in IBD patiënten verschuivingen in de samenstelling van de microbiële gemeenschap waargenomen (Frank et al., 2009; Janeczko et al., 2008; Xenoulis et al., 2008;
Suchodolski
et
al.,
2010).
In
IBD
patiënten
werden
bijvoorbeeld
minder
gezondheidsbevorderende bacteriën van het fylum Bacteroidetes teruggevonden (Frank et al., 2009; Xenoulis et al., 2008). De modulatie van de intestinale microbiota vormt bijgevolg een therapeutische strategie voor de behandeling van IBD. Hiervoor kunnen probiotica, prebiotica en synbiotica gebruikt worden (Geier et al., 2007; Hall en German, 2008; Malewska, 2011). Probiotica zijn levende microorganismen die de gezondheid van de gastheer bevorderen. Prebiotica worden gedefinieerd als nietverteerbare voedingscomponenten die voordelig zijn voor de gastheer doordat ze selectief de groei en/of activiteit van één of een beperkt aantal bacteriën stimuleren. Synbiotica bevatten een combinatie van pre- en probiotica (Geier et al., 2007).
De drie genera bacteriën die het meest gebruikt worden als probiotica zijn Lactobacillus spp, Enterococcus spp. en Bifidobacterium spp. (Chrzatowska et al., 2009). Daar de samenstelling van de intestinale microbiota verschilt tussen diersoorten, is het belangrijk soortspecifieke probiotica te ontwikkelen. De probiotische bacteriën koloniseren de darm en door interacties met het gut associated lymphoid tissue (GALT) geven ze onder meer aanleiding tot veranderingen in het evenwicht tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines en stimuleren ze de aangeboren fagocytose activiteit (Mitsuyama et al., 2002; Macpherson en Harris, 2004; Sauter et al., 2005; Malewska, 2011). Probiotica doen het niveau van het pro-inflammatoire IL-6 dalen en dat van het anti-inflammatoire IL10 stijgen (German et al., 2003; Chrzastowska et al., 2009; Malewska, 2011). Bovendien kunnen probiotica de ontwikkeling van pathogene bacteriën onderdrukken (Mitsuyama et al., 2002; Macpherson en Harris, 2004).
Prebiotica zijn een substraat dat maar door een beperkt aantal bacteriespecies kan gebruikt worden, waardoor er een verandering ontstaat in de bacteriële flora (Hall en German, 2008). Enkele voorbeelden van prebiotica zijn fructo-oligosacchariden (FOS), mannanoligosacchariden (MOS) en inuline (Hall en German, 2008). MOS hebben een positieve invloed op de microbiële populatie door de hoeveelheid Lactobacilli te doen stijgen en de totale aërobe concentratie te doen dalen (Swanson et al., 2002). Lactaatproducerende bacteriën doen de pH in het colon dalen en onderdrukken zo de groei van pathogene micro-organismen. Een combinatie van FOS en MOS heeft volgens Swanson et al. (2002) een gunstig effect op de intestinale flora in honden. FOS en MOS kunnen in het dieet gebruikt worden om de gezondheid van de hond te verbeteren door de intestinale microbiota positief te wijzigen, door de immuniteit te verbeteren en door de concentratie van rottingsproducten in de faeces te reduceren (Swanson et al., 2002).
19
Er kan ook gebruik gemaakt worden van synbiotica. Deze zouden een gunstiger effect hebben dan prebiotica of probiotica alleen (Geier et al., 2007). Er wordt gesuggereerd dat prebiotica niet actief zijn wanneer ze alleen worden toegediend, maar ze zouden probiotica stimuleren en zo hun gunstig effect versterken als ze samen toegediend worden (Geier et al., 2007). Het is echter moeilijk om de juiste combinatie van pre- en probiotica te vinden met een optimaal resultaat in elk IBD subtype. Deze combinatie kan bekomen worden door eerst de pre- en probiotica te zoeken die elk individueel een bewezen gunstig effect hebben en daarna kan er onderzocht worden of ze additief effect hebben wanneer ze gecombineerd worden toegediend (Geier et al., 2007). Vervolgens zou er een meer gestructureerde studie moeten worden uitgevoerd om te bepalen in welke hoeveelheden de probiotica moeten worden toegediend om een gunstig effect uit te oefenen op de probiotica (Geier et al., 2007).
20
BESPREKING
Inflammatory bowel disease (IBD) is de verzamelnaam voor een groep van complexe chronische enteropathieën. De oorzaak van deze ziekte is nog ongekend, maar zou een multifactorieel karakter hebben (Xavier en Podolsky, 2007). Eén van deze factoren is de voeding. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat voeding een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van IBD, maar sluitende bewijzen ontbreken nog (Hou et al., 2011; Anderson et al., 2012). Het is immers zeer moeilijk om een direct oorzakelijk verband aan te tonen tussen een bepaalde voedingscomponent en het ontstaan van IBD.
Het is belangrijk om specifiek de voedingsgewoonten voorafgaand aan het ontstaan van de ziekte te bestuderen en niet het huidig dieet van IBD patiënten. Er werd immers aangetoond dat patiënten hun dieet aanpassen tijdens het verloop van de ziekte om bepaalde symptomen te compenseren (Maconi et al., 2010). Vele studies onderzochten retrospectief het effect van de voeding op het ontstaan van humane IBD, waardoor ze onderhevig zijn aan een herinneringsbias (Molodecky et al., 2010). Daarnaast kan het effect van de voeding ook onderzocht worden in prospectieve studies, waardoor de herinneringsbias vermeden wordt (Anderson et al., 2012). Er werden twee grote prospectieve studies, in de Franse E3N en de Europese EPIC cohorten, uitgevoerd waarin het effect van voeding onderzocht werd. Verschillende retrospectieve en prospectieve studies tonen een associatie tussen een specifieke voedingscomponent en de incidentie van IBD aan, maar andere studies spreken dit tegen (Bijlage I, II, III en IV). De duidelijkste associaties worden gevonden voor suikers, omega-6 polyonverzadigde vetzuren en (dierlijke) eiwitten (Hou et al., 2011; Anderson et al., 2012). De verschillen tussen individuele studies kunnen mogelijk verklaard worden door verschillen in studie design of methodologie. Daarnaast maakt het multifactorieel karakter van IBD het moeilijk om te corrigeren voor andere omgevingsfactoren die mogelijk eveneens een invloed uitoefenen op het ontstaan van de ziekte. Zo is bijvoorbeeld reeds aangetoond dat roken een effect heeft op het ontstaan van CD en UC en moet deze factor in rekening gebracht worden (Danese et al., 2004). Er zijn meer prospectieve studies nodig, die de voedingsgewoonten voorafgaand aan het ontstaan van de IBD onderzoeken. Prospectieve studies in populaties buiten Europa zouden interessant zijn, gezien de verschillen in voedingspatroon en algemene omgevingsfactoren.
In een diergeneeskundige context zijn studies die het verband tussen voeding en het ontstaan van IBD onderzochten zeer beperkt. Aangezien de ziekte bij de mens niet helemaal hetzelfde karakter heeft als de hond (Cerquetella et al., 2010), is het ook niet altijd duidelijk of deze resultaten mogen geëxtrapoleerd worden naar de hond. De lymfocyten subtypes die bij de mens en hond worden gezien zijn verschillend. Bij de hond worden zowel T-helpercellen (Th)1 als Th2 gezien, maar bij de mens worden er Th1 gezien bij CD en Th2 bij UC (Cerquetella et al., 2010). Dit verschil leidt ook tot een verschil in expressie van de verschillende cytokines (Cerquetella et al., 2010). Er is nog een nood aan goed gecontroleerde studies bij de hond. Recent werden er gestandaardiseerde methoden ontwikkeld voor het beoordelen van de klinische activiteit en de ernst van de inflammatie op een histologisch preparaat (Jergens et al., 2003; Allenspach et al., 2007; Day et al., 2008). Deze standaardisatie kan
21
belangrijk zijn voor het vergelijken van resultaten tussen verschillende studies. Door het multifactoriële karakter van de ziekte is het ook niet eenvoudig om twee groepen te maken die enkel verschillen in een enkele potentiële etiologische factor. Nog niet alle betrokken omgevingsfactoren zijn gekend waardoor de mogelijkheid van een confounder bestaat. Deze zou een rol kunnen spelen in de etiologie, maar wordt niet onderkend en zo kunnen verkeerde conclusies getrokken worden inzake de verschillende voedingscomponenten.
Hoewel de etiologie en pathogenese nog niet gekend zijn, werd toch al een aanzet gegeven tot het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën die gebaseerd zijn op onderliggende defecten (Podolsky, 2002; Hall en German, 2008; Abraham en Cho, 2009). Enkele voorbeelden hiervan zijn omega-3 polyonverzadigde vetzuren en de modulatie van de intestinale microflora door middel van prebiotica, probiotica of synbiotica. Het zoeken naar alternatieve therapieën is belangrijk, omdat de huidige behandelingen niet steeds effectief zijn en soms geassocieerd zijn met ernstige bijwerkingen. Er kan geconcludeerd worden dat voeding mogelijk een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van IBD of als modulerende factor tijdens het ziekteproces. Het is echter zeer moeilijk om een causaal verband aan te tonen. Bovendien kan een aanpassing van de voeding ook gebruikt worden als therapeutische strategie.
22
REFERENTIELIJST
Abraham C., Cho J.H. (2009). Inflammatory bowel disease. New England journal of medicine 361 (21), 2066-2078.
Allenspach K., Wieland B., Gröne A., Gaschen F. (2007). Chronic enteropathies in dogs: evaluation of risk factors for negative outcome. Journal of veterinary internal medicine 21 (4), 700-708.
Amre D.K., D’Souza S., Morgan K., Seidman G., Lambrette P., Grimard G., Israel D., Mack D., Ghadirian P., Deslandres C., Chotard V., Budai B., Law L., Levy E., Seidman E.G. (2007). Imbalances in dietary consumption of fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk for Crohn’s disease in children. The American journal of gastroenterology 102, 2016-2025.
Andersen V., Olsen A., Carbonnel F., Tjonneland A., Vogel U. (2012). Diet and risk of inflammatory bowel disease. Digestive and liver disease 44, 185-194.
Aslan A., Triadafilopoulos G. (1992). Fish oil fatty acid supplementation in active ulcerative colitis:
a
double-blind
placebo
controlled,
crossover
study.
American
journal
of
gastroenterology 87(4), 432-437 – Abstract.
Belluzzi A., Brignola C., Camieri M., Pera A., Boschi S., Miglioli M. (1996) Effect of an entericcoated fish-oil preparation on relapses in Crohn’s disease. New England journal of medicine 334 (2), 1557-1560.
Berghoff N., Steiner J.M. (2011). Laboratory tests for the diagnosis and management of chronic canine and feline enteropathies. Veterinary clinics of North America: small animal practice 41 (2), 311-328.
Cerquetella M., Spaterna A., Laus F., Tesei B., Rossi G., Antonelli E., Villanacci V., Bassotti G. (2010). Inflammatory bowel disease in the dog: differences and similarities with humans. World journal of gastroenterology 16 (9), 1050-1056.
Calder P.C. (2008). Polyunsaturated fatty acids, inflammatory processes and inflammatory bowel diseases. Molecular nutrition and food research 52, 885-897.
Chapman-Kiddell C., Davies P.S.W., Gillen L., Radford-Smith G.L. (2010). Role of diet in the development of inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel disease 16, 137-151.
Chrzastowska M., Kander M. en Depta A. (2009). Prospects for the use of probiotic bacteria in the treatment of gastrointestinal disease in dogs. Polish journal of veterinary sciences 12 (2): 279-84 – Abstract.
Craven M., Mansfield C.S., Simpson K.W. (2011). Granulomatous colitis of boxer dogs. Veterinary clinics of North America: small animal practice 41 (2), 433-445.
Danese S., Sans M., Fiocchi C. (2004). Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors. Autoimmunity reviews 3, 394-400.
Day M.J., Bilzer T., Mansell J., Wilcock B., Hall E.J., Jergens A., Minami T., Willard M., Washabau R.; World Small Animal Veterinary Association Gastrointestinal Standardization Group (2008). Histopathological standards for the diagnosis of gastrointestinal inflammation in endoscopic biopsy samples from the dog and cat: a report from the world small animal
23
veterinary association gastrointestinal standardization group. Journal of comparative pathology 138, Suppl 1:S1-43.
De Preter V., Geboes K., Verbrugghe K., De Vuyst L., Vanhoutte T., Huys G., Swings J., Pot B., Verbeke K. (2004). The in vivo use of stable isotope-labelled biomarkers lactose(15)ureide and (2H4)tyrosine to assess the effects of pro- and prebiotics on the intestinal flora of healthy human volunteers. British journal of nutrition 92, 439-446.
D’Haens G.R., Geboes K., Peeters M., Baert F., Penninckx F., Rutgeerts P. (1998). Early lesions of recurrent Crohn’s disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 114 (2), 262-267.
Elson C.O., Cong Y. McCracken V.J., Dimmitt R.A., Lorenz R.G., Weaver C.T. (2005). Experimental models of inflammatory bowel disease reveal innate adaptive, and regulatory mechanisms of host dialogue with the microbiota. Immunological reviews 206, 260-276.
Feagan B.G., Sandborn W.J., Mittmann U., Bar-Meir S., D’Haens G., Bradette M., Cohen A., Dallaire C., Ponich T.P., McDonald J.W., Hébuterne X., Paré P., Klvana P., Niv Y., Ardizzone S., Alexeeva O., Rostom A., Kiudelis G., Spleiss J., Gilgen D., Vandervoort M.K., Wong C.J., Zou G.Y., Donner A., Rutgeerts P. (2008). JAMA: the journal of the American medical association 299 (14), 1690-1697 - Abstract.
Ferguson L.R., Smith B.G., James B.J. (2010). Combining nutrition, food science and engineering in develoing solutions to inflammatory bowel diseases – omega-3 polyunsaturated fatty acids as an example. Food & Function 1 (1), 60-72.
Frank D.N., Amand A.L.S., Feldman R.A., Boedeker E.C., Harpaz N., Pace N.R. (2007). Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proceedings of the national academy of sciences 104, 1378013785.
Geerling B.J., Dagnelie P.C., Badart-Smook, A., Russel M.G., Stockbrügger R.W., Brummer R.J. (2000). Diet as a risk factor for the development of ulcerative colitis. The American journal of gastroenterology 95 (4), 1008-1013.
Geier M.S., Butler R.N. en Howarth G.S. (2007). Inflammatory bowel disease: current insights into pathogenesis and new therapeutic options; probiotics, prebiotics and synbiotics. International journal of food microbiology 115: 1-11.
German A.J., Hall E.J. en Day M.J. (2003). Chronic Intestinal Inflammation and Intestinal Disease in Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 17: 8-20
Gibson P.R., Shepherd S.J. (2005). Personal view: food for thought – western lifestyle and susceptibility to Crohn’s disease. The FODMAP hypothesis. Alimentary pharmacology and therapeutics 21, 1399-1409.
Halfvarson J., Jess T, Magnuson A., Montgomery S.M., Orholm M., Tysk C., Binder V., Järnerot G. (2006). Environmental factors in inflammatory bowel disease: a co-twin control study of a Swedish-Danish twin population. Inflammatory bowel disease 12, 925-933.
24
Hall E.J. en German A.J.(2005). Diseases of the small intestine. In: Saunders W.B. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6
th
edition, Ettinger S.J. en Feldman E.C., Philadelphia, p.
1332-1378.
Hall
E.J.,
German
A.J.
(2008).
Inflammatory
bowel
disease.
In:
Small
Animal
Gastroenterology, Schlütersche Verslagsgesellschaft mbh & Ca KG, Hannover, p. 312-327.
Harper P.H., Lee E.C., Kettlewell M.G., Bennett M.K., Jewell D.P. (1985). Role of the faecal stream in the maintenance of Crohn’s colitis. Gut 26 (3), 279-284.
Hart A.R., Luben R., Olsen A., Tjonneland A., Linseisen J., Nagel G., Berglund G., Lindgren S., Grip O., Key T., Appleby P., Bergmann M.M., Boeing H., Gallmans G., Danielsson A., Palmqvist R., Sjodin H., Hägglund G., Overvad K., Palli D., Masala G., Riboli E., Kennedy H., Welch A., Khaw K., Day N., Bingham S. (2008). Diet in the aetiology of ulcerative colitis: a European prospective cohort study. Digestion 77, 57-64.
Hawthorne A.B., Daneshmend T.K., Hawkey C.J., Belluzzi A., Everitt S.J., Holmes G.K.T., Malkinson C., Shaheen M.Z., Willars J.E. (1992). Treatment of ulcerative colitis with fish oil supplementation: a prospective 12 month randomised controlled trial. Gut 33, 922-928.
Hou J.K., Abraham B., El-Serag H. (2011). Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systemic review of the literature. The american journal of gastroenterology 106, 563-573.
Hughes R., Magee E.A., Bingham S. (2000). Protein degradation in the large intestine: relevance to colorectal cancer. Current issues in intestinal microbiology 1, 51-58. Abstract.
Huycke M.M., Gaskins H.R. (2004). Commensal bacteria, redox stress, and colorectal cancer: mechanisms and models. Experimental biology and medicine 229, 586-597.
Jackson H.A., Jackson M.W., Coblentz L., Hammerberg B. (2003). Evaluation of the clinical and allergen specific serum immunoglobulin E responses to oral challenge with cornstarch, corn, soy and a soy hydrolysate diet in dogs with spontaneous food allergy. Veterinary dermatology 14 (4), 181-187.
Janeczko S, Atwater D., Bogel E., Greitter-Wilke A., Gerold A., Baumgart M., Bender H., McDonough P.L., McDonough S.P., Goldstein R.E., Simpson K.W. (2008). The relationship of mucosal bacteria to duodenal histopathology, cytokine mRNA, and clinical disease activity in cats with inflammatory bowel disease. Veterinary microbiology 128, 178-193.
Jantchou P., Morois S., Clavel-Chapelon F., Boutron-Ruault M., Carbonnel F. (2010). Animal protein intake and risk of inflammatory bowel disease : the E3N prospective study. The American journal of gastroenterology 105, 2195-2201.
Jergens A.E. (1993). Feline idiopathic inflammatory bowel disease. In Gastroenterology in Practice. Veterinary learning systems, Trenton, New Jersey, p. 38-45.
Jergens A.E., Schreiner C.A., Frank D.E., Niyo Y., Ahrens F.E., Eckersall P.D., Benson T.J., Evans R. (2003). A scoring index for disease activity in canine inflammatory bowel disease. Journal of veterinary internal medicine 17 (3), 291-297.
25
John S., Luben R., Shrestha S.S., Welch A., Khaw K, Hart A.R. (2010). Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and the aetiology of ulcerative colitis: a UK prospective cohort study. European journal of gastroenterology & hepatology 22, 602-606.
Khor B., Gardet A., Xavier R.J. (2011). Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 474 (7351), 307-317.
Lomer M.C.E. (2011). Symposium 7: nutrition in inflammatory bowel disease. Dietary and nutritional considerations for inflammatory bowel disease. Proceedings of the nutrition society 70, 329-335.
Maconi G., Ardizzone S., Cucino C., Bezzio C., Russo A.G., Bianchi Porro G. (2010). Preillness changes in dietary habits and diet as a risk factor for inflammatory bowel disease: a case-control study. World journal of gastroenterology 16 (14): 4297-4304.
Macpherson A.J., Harris N.L. (2004). Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nature reviews immunology 4 (6), 478-485.
Malewska K., Rychlik A., Nieradka R. en Kander M. (2011). Treatment of inflammatory bowel disease (IBD) in dogs and cats. Polish journal of veterinary sciences 14(1), 165-170.
Mandigers P.J.J, Biourge V., van den Ingh T.S.G.A.M., Ankringa N. en German A.J. (2010). A randomized, open label, positively-controlled field trial of a hydrolysed protein diet in dogs with chronic small bowel enteropathy. Journal of veterinary internal medicine 24, 1350-1357.
Marshall J.K. (2008). Are there epidemiological differences between Crohn’s disease and ulcerative colitis? Inflammatory Bowel Disease 14 (Suppl.2):S1.
Martini G.A., Brandes J.W. (1976). Increased consumption of refined carbohydrates in patients with Crohn’s disease. Klinische wochenschrift 54 (8), 367-371.
Mitsuyama K., Toyonaga A., Sata M. (2002). Intestinal microflora as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. Journal of gastroenterology 37 (Suppl 14), 73-77.
Molodecky N.A., Panaccione R., Ghosh S., Barkema H.W., Kaplan G.G., Alberta inflammatory bowel consortium. (2010) Challenges associated with identifying the environmental determinants of the inflammatory bowel diseases. Inflammatory bowel disease 17 (8), 17921799.
Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M., Ghali W.A., Ferris M., Chernoff G., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Barkema H.W., Kaplan G.G. (2012). Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, base don systematic review. Gastroenterology 142 (1), 46-54.
Olivry T., Bizikova P. (2010). A systematic review of the evidence of reduced allergenicity and clinical benefit of food hydrolysates in dogs with cutaneous adverse food reactions. Veterinary dermatology 21, 31–40.
Packey C.D., Sartor R.B. (2008). Interplay of commensal and pathogenic bacteria, genetic mutations and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Journal of internal medicine 263 (6), 597-606
Podolsky D.K. (2002). Inflammatory bowel disease. The New England journal of medicine 347 (6), 417-429.
26
Puigdemont A., Brazis P., Serra M., Fondati A. (2006). Immunologic responses against hydrolyzed soy protein in dogs with experimentally induced soy hypersensitivity. American journal of veterinary research 67, 484–488.
Reif S., Klein I, Lubin F., Farbstein M., Hallak A., Gilat T. (1997). Pre-illness dietary factors in inflammatory bowel disease. Gut 40, 754-760.
Rioux K.P., Madsen K.L., Fedorak R.N. (2005). The role of enteric microflora in inflammatory bowel disease: human and animal studies with probiotics and prebiotics. Gastroenterology clinics of North America 34 (3), 465-485.
Roediger W.E.W., Moore J., Babidge W. (1997). Colonic sulfide in pathogenesis and treatment of ulcerative colitis. Digestive diseases and sciences 42 (8), 1571-1579.
Rutgeerts P., Goboes K., Peeters M., Hiele M., Penninckx F., Aerts R., Kerremans R., Vantrappen G. (1991). Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn’s disease in the neoterminal ileum. Lancet 338 (8770), 771-774. Abstract
Sakamoto N., Kono S., Wakai K., Fukuda Y., Satorni M., Shimoyama T., Inaba Y., Miyake Y., Sasaki S., Okamoto K., Kobashi G., Washio M., Yokoyama T., Date C., Tanaka H., Epidemiology group of the research committee on inflammatory bowel disease in Japan. (2005) Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter case-control study in Japan. Inflammatory bowel disease 11 (2): 154-163 – abstract.
Salomon P., Kornbluth A.A., Janowitz H.D. (1990). Treatment of ulcerative colitis with fish oil n—3-omega-fatty acid: an open trial. Journal of clinical gastroenterology 12 (32), 157-161 abstract
Sauter S.N., Allenspach K., Gaschen F., Gröne A., Ontsouka E., Blum J.W. (2005). Cytokine expression in an ex vivo culture system of duodenal samples from dogs with chronic enteropathies: modulation by probiotic bacteria. Domestic animal endocrinology 20 (9), 18331841.
Schuppler M., Lotzsch K., Waidmann M., Autenrieth I.B. (2004). An abundance of Escherichia coli is harbored by the mucosa-associated bacterial flora of interleukin-2-deficient mice. Infection and immunity 72, 1983-1990.
Sellon R.K., Tonkonogy S., Schultz M., Dieleman L.A., Grenther W., Balish E., Rennick D.M., Sartor R.B. (1998). Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infection and immunity 66, 5224-5231.
Serra M, Brazis P, Fondati A, et al. (2006). Assessment of I9E binding to native and hydrolyzed soy protein in serum obtained from dogs with experimentally induced soy protein hypersensitivity. American journal of veterinary research 67, 1895–1900.
Shoda R., Matsueda K., Yamato S., Umeda N. (1996). Epidemiologic analysis of Crohn disease in Japan: increased dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids and animal protein relates to the increased incidence of Crohn disease in Japan. The American journal of clinical nutrition 63, 741-745.
27
Simpson K.W. (1996). Small intestinal disease. In: BSAVA manual of canine and feline st
gastroenterology, 1 edition, British veterinary association, Londen, p. 114-142.
Simpson K.W., Jergens A.E. (2011). Pitfalls and progress in the diagnosis and management of canine inflammatory bowel disease. The veterinary clinics of North America: small animal practice 41 (2), 381-398.
Stenson W.F., Cort D., Rodgers J., Burakoff R., DeSchryver-Kecskemeti K, Gramlich T.L., Beeken W. (1992). Annals of internal medicine 116 (8), 809-814 – abstract.
Suchodolski J.S., Xenoulis P.G., Paddock C.G., Steiner J.M., Jergens A.E. (2010). Molecular analysis of the bacterial microbiota in duodenal biopsies from dogs with idiopathic inflammatory bowel disease. Veterinary microbiology 142, 394-400.
Swanson K.S., Grieshop C.M., Flickinger E.A., Bauer L.L., Healy H.P., Dawson K.A., Merchen N.R., Fahey G.C.Jr. (2002) Supplemental fructooligosaccharides and mammoligosaccharides influence immune function, ileal and total tract nutrientsdigestabilities, microbial populations and concentrations of protein catabolites in the large bowel of dogs. Journal of nutrition 132, 980-989.
Swidsinski A., Ladhoff A., Pernthaler A., Swidsinski S., Loening-Baucke V., Ortner M., Weber J., Hoffmann U., Schreiber S., Dietel M., Lochs H. (2002). Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 44-54.
Tams T.R. (1993). Chronic canine lymphocytic plasmacytic enteritis. In: Gastroenterology in Practice. Veterinary learning systems, Trenton, New Jersey, p. 30-37.
Tams T.R. (2003). Chronic diseases of the small intestine. In: Handbook of Small Animal Gastroenterology. 2th edition. Elsevier Science (USA), p. 211-249.
Thornton J.R., Emmett P.M., Heaton K.W. (1979). Diet and Crohn’s disease: characteristics of the pre-illness diet. British medical journal 2, 762-764.
Thornton J.R., Emmett P.M., Heaton K.W. (1980). Diet and ulcerative colitis. British medical journal 280, 293-294.
Tjonneland A., Overvad K., Bergmann M.M., Nagel G., Linseisen J., Hallmans G., Palmqvist R., Sjodin H., Hagglund G., Berglund G. Lindgren S., Grip O., Palli D., Day N.E., Khaw K.T., Bingham S., Riboli E., Kennedy H., Hart A. (2009). Linoleic acid, a dietary n-6 polyunsaturated fatty acid, and the aetiology of ulcerative colitis: a nested case-control study within a European prospective cohort study. Gut 58 (12):1606-1611.
Tragnone A., Valpiani D., Miglio F., Elmi G., Bazzocchi G., Pipitone E., Lanfranchi G.A. (1995). Dietary habits as risk factors for inflammatory bowel disease. European journal of gastroenterology & hepatology 7 (1), 47-51. Enkel abstract
Uchiyama K., Nakamura M., Odahara S., Koido, S., Katahira K., Shiraishi H., Ohkusa T., Fujise K., Tajiri H. (2010). N-3 polyunsaturated fatty acid diet therapy for patients with inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel disease 16, 1696-1707.
Venkatraman A., Ramakrishna B.S., Shaji R.V., Kumar N.S., Pulimood A., Patra S. (2003). Amelioration of dextran sulfate colitis by butyrate: a role of heat shock protein 70 and NF-
28
kappaB. American journal of physiology: gastrointestinal and liver physiology 285 (1), G177184.
Wall R., Ross R.P., Fitzgerald G.F., Stanton C. (2010). Fatty acids from fish: the antiinflammatory potential of long-chain omega-3 fatty acids. Nutrition reviews 68 (5), 280-9.
Washabau R.J., Day M.J., Willard M.D., Hall E.J., Jergens A.E., Mansell J., Minami T., Bilzer T.W.; WSAVA International Gastrointestinal Standardization Group. (2010). Endoscopic, biopsy, and histopathologic guidelines for the evaluation of gastrointestinal inflammation in companion animals. Journal of veterinary internal medicine 24 (1): 84-89.
Xavier R.J., Podolsky D.K. (2007). Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 448 (7152), 427-434.
Xenoulis P.G., Palculict B., Allenspach K., Steiner J.M., Van House A.M., Suchodolski J.S. (2008). Molecular-phylogenetic characterization of microbial communities imbalances in the small intestine of dogs with inflammatory bowel disease. FEMS Microbiology Ecology 66, 579589.
29
BIJLAGEN BIJLAGE I: Tabel 2: Het effect van suikerinname op het ontstaan van humane IBD.
30
BIJLAGE II: Tabel 3: Het effect van polyonverzadigde vetzuren (PUFA’s) op het ontstaan van humane IBD.
31
BIJLAGE III: Tabel 4: Het effect van eiwitten op het ontstaan van humane IBD.
32
BIJLAGE IV: Tabel 5: Het effect van fruit op het ontstaan van humane IBD.
33
