C3-(glomerulo)nefritis en Dense Deposit Disease Jaap Groothoff
DDD/C3N = nierfilterziekte door ontsporing van het complement systeem: membranoproliferatieve glomerulonefritis
DDD/C3N = nierfilterziekte door ontsporing van het complement systeem: membranoproliferatieve glomerulonefritis
Bloedvaatjes - capillairen
Podocyten: bijzondere cellen aan het oppervlakte van de filtermembraan Voetjes van de podocyten
Tubulus = buisjes waar de urine in gevormd wordt
Podocyt: regulator van het nierfilter
Podocyt voet: bepaalt wat wel en niet wordt doorgelaten
Dwarsdoorsnee door nierfilter (glomerulus)
Vaatjes (capillairen) Filtermembraan met speciale cellen met “podocyt voetjes”
Normale situatie on de elektronen microscoop: Filtermembraan urine
voetjes van de podocyten bloed
filtermembraan bij DDD Zeer dichte afzetting van Complement, verdwijnen van podocyten
normaal
DDD/C3N: vormen van filtermembraanziekte en filter ontsteking = Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN)
• 7-10% van alle per biopsie gestelde diagnoses glomerulonefritis (volwassenen)
• Oorzaak van ESRD op de kinderleeftijd in 3% van de gevallen
• 3e of 4e oorzaak van terminaal nierfalen t.g.v. primaire glomerulonefritis (volwassen)
Sethi S. NEJM 2012366:1119-1131
DDD en C3 glomerulonefritis (C3N) • Vormen van filtermembraanziekte en filter ontsteking door ontregeling van complement
DDD
– Verworven; C3neph = immuunglobuline dat remmende factoren – aangeboren
• IF: predominante afzetting van C3 C3N
• DDD: lineaire afzetting van C3 • C3N: meer onregelmatig patroon met C3
DDD
Complement systeem bij DDD/C#N: voortdurende aanmaak C3a en uiteindelijk Cb5-C9
c3Neph
Dense Deposit Disease: zeer zeldzaam • <20% van alle vormen van MPGN bij kinderen •incidentie geschat op 2-3 personen per 1/10.000.000 •progressie naar terminaal nierfalen: – 50% alle patiënten < 10 jaar
– bij kinderen gemiddeld < 4 jaar
Smith RJH. JASN 2007;18:2447-2456
DDD/C3G: klinische presentaties • nefrotisch syndroom (40–70%):
normaal
• Massaal eiwitverlies door kapotte podocyten • Onvermogen om zout uit te scheiden:
• Zeer veel vocht vasthouden: dikke ogen, dikke buik, dikke enkels • Verhoogde kans op infecties en trombose
Minimal Change NS
DDD
DDD/C3G: klinische presentatie • acute glomerulonefritis (20–30%) = acute filterontsteking • Verstopt raken filter door ontsteking: – Stapeling afvalproducten ( kreatinine, ureum, fosfaat, zuren) – Bloed bij urine ( hematurie – Hoge bloeddruk – Malaise, hoofdpijn, misselijkheid, anorexie – Indien ernstig: noodzaak dialyse!
DDD
normaal
DDD/C3G: klinische presentatie • Combinatie van nefrotisch syndroom + acute glomerulonefritis • asymptomatische proteïnurie (eiwitverlies) en hematurie bij routine urineonderzoek (20–30%) • recidiverende episodes van macroscopsiche hematurie (10–20%) = bloedverlies bij de urine
Therapie – Dense deposit disease • ACE-remmers en angiotensine receptor blockers (lisinopril, enalapril, losartan) – Tot op zekere hoogte effectief in remming nierschade – Verminderen eiwit uitscheiding – Remt ontsteking van het tussenliggende weefsel dat als reactie op de filterontsteking ontstaat
– Geen invloed op het onderliggende probleem
Smith RJH. JASN 2007;18:2447-2456
Casus – voorjaar 2012 Voorgeschiedenis: • Jongetje, 6,5 jaar, koorts, rode urine, apathisch, minder plassen reuk uit zijn mond • Zeer slechte nierfunctie ( ureum 40, kreatinine 286), heel veel eiwit verlies • Noodzaak om met dialyse te behandelen
Casus – voorjaar 2012 Voorgeschiedenis: • Jongetje, 6,5 jaar, koorts, rode urine, apathisch, minder plassen reuk uit zijn mond • Zeer slechte nierfunctie ( ureum 40, kreatinine 286), heel veel eiwit verlies • Noodzaak om met dialyse te behandelen • • • •
Bloed: zeer laag C3 R/ plasmaferese en hoge dosis prednison Biopsie: 24 filters met allemaal ontsteking (MPGN) IF & EM: DDD
Beloop • Dagelijkse plasmaferese gedurende 10 dagen • Hemodialyse na 5 dagen gestaakt gezien verbetering kliniek • Aanvankelijk verbetering klinisch beeld
Beloop • • • • •
Dagelijkse plasmaferese gedurende 10 dagen Hemodialyse na 5 dagen gestaakt gezien verbetering kliniek Aanvankelijk verbetering klinisch beeld Na 10 dagen plasmaferese om de dag Na week ontwikkeling forse oedemen en toenemende proteïnurie/nefrotisch syndroom • Verdere achteruitgang nierfunctie waarvoor – herstart dialyse via permanente dialysekatheter – 2e nierbiopt: alle filters fors ontstoken, toenemende schade!
Vervolg casus • 2e kuur MPNS en 2 giften IVIG, prednison onderhoud p.o. • Aanvraag “compassionate use” eculizumab (Soliris®) bij Alexion
• Start eculizumab na vaccinatie tegen meningococcen
Beloop: betere nierfunctie, sterke daling eiwitverlies na start Eculizumab PFX
creatinine (mg/dl) prednisone dose (mg/kg/d)
5
E
E
E
E
4
E
E
E
25 20
ACEi
3
15 UPCR
2
10
1 0
5
creatinine
-4
-2
0 dialysis
Oosterveld, ea, CJASN 2015
2
4
6
time (wk)
8
10
12
0 14
UPCR (g/g)
E
E gestopt na 6 maanden: terugkeer eiwitverlies na 18 maanden: herstart Eculizumab E
E
E
E
E
E
15
ACEi ARB
10
UPCR
1
5 creatinine
0
-4
-2
0
2
4
6
time (wk)
Oosterveld, ea, CJASN 2015
8
10
12
0 14
UPCR (g/g)
creatinine (mg/dl)
2
E
2012-2013
EKZ 5 patienten met DDD/C3G!
Patiëntenoverzicht Casus
1
2
3
4
5
13,0, v
5.9, m
6,9, v
6.4, v
11,8, m
afkomst
Noord afrikaans
NL
NL
NL
Noord afrikaans
Voorafgaande symptomen
keelontsteking
darmontsteking
keelonsteking
longontsteking
Astma
Nierinsufficientie, hypertensie, rode urine, leukocyturie, nefrotisch syndroom
Nierinsufficientie, dialyse, Koorts, rode urine, leucocyturie, nefrotisch syndroom
Nierinsufficientie, rode urine, nefrotisch syndroom, leucocyturie
Nierinsufficientie, dialyse, longontsteking, nefrotisch syndroom
nefrotisch syndroom
negatief
positief
negatief
positief
positief
homozygote deletie CFHR1-CFHR3
heterozygote deletie CFHR1-CFHR3
negatief
heterozygote deletie CFHR1-CFHR3
negatief
Leeftijd bij presentatie, geslacht
presentatie
C3–nephritic factor Genetisch onderzoek
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Casus 4: 1e periode
2e periode
PFX E
E
E
30
MMF
4
20
ARB
3
15 2 creatinine
1
5
UPCR
0
-2
0
2 dialysis
4
6
8
10
10
12
time (wk)
Oosterveld, ea, CJASN 2015
14
16
18
0 20
E
E
E
2.0
25
ACEi
E
2.5
E
E
E
15
ACEi ARB
1.5 1.0
creatinine
10
5
UPCR
0.5 0.0
E
-6
-4
-2
0
2
4
time (wk)
6
8
10
12
0 14
UPCR (g/g)
E
E
creatinine (mg/dl)
creatinine (mg/dl) prednisone dose (mg/kg/d)
5
E E
UPCR (g/g)
E E
Beloop onder eculizumab Casus 1 PFX E
E
E
2.0
E
E
E
25
Casus 5
20
ACEi ARB
1.5
15
creatinine
1.0
10
0.5
-2
0
2
4
6
8
10
0 14
12
time (wk) E
2.5
E
E
E
E
E
E
E
E
E
2.0
5
-4
E
E
E
E
E
E
15
CyA
UPCR
0.0
E
2.5
creatinine (mg/dl)
creatinine (mg/dl) prednisone dose (mg/kg/d)
E
UPCR (g/g)
E
2.5
15
ACEi
10 1.5 1.0 creatinine
5
0.5 UPCR
ARB 10
1.5 1.0
creatinine
5
UPCR
0.5 0.0
Casus 3
ACEi
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
time (wk)
Oosterveld, ea, CJASN 2015
12
0 14
UPCR (g/g)
creatinine (mg/dl)
2.0
0.0
-4
-2
0
2
4
6
time (wk)
8
10
12
0 14
Hoe gaat ‘t nu? (begin 2015) Casus leeftijd Tijd in m. sinds 1e eculizumab dosis Klinisch beloop sinds 1e ecluzumab
Klinische conditie
behandeling Anti eiwitverlies behandeling S-kreatinine eGFR UPCR
1 15.3 28
2 8.3
3 9.7 16
4 7.9 18
5 12.8 12
1. Verbetering nierfunctie 2. significant afname eiwitverlies 3. Na ruim 6 maanden gestopt met Eculizumab, terugkeer DDD: toename proteinurie
1. Normalisatie nierfunctie, stop dialyse, verdwijnen nefrotisch syndroom, geringe rest proteinurie 2. Eculizumab gestopt na 6 maanden. Terugkeer ziekte na 18 maanden: nefrotisch syndroom: 3. herstart eculizumab: verdwijnen NS, restprotenurie
Geleidelijk verdwijnen nefrotisch syndroom, normailsatie nierfunctie
1. Sterke verbetering nierfunctie, stop dialyse en verdwijnen nefrotisch syndroom 2. Eculizumab gestopt na 3 maanden: terugkeer nierinsufficientie en NS na 5 maanden: herstart: geleidelijke verbetering nierfunctie tot 55%
Verdwijnen nefrotisch syndroom, vetbetering nierfunctiie
Geringe nierinsufficientie (68% nierfunctie) gering eiwitverlies geen
Normale nierfunctie, gering eiwitverlies
Normale nierfunctie, gering eiwitverlies
Matige nierinsufficientie, gering eiwitverlies
gering eiwitverlies
Eculizumab
Eculizumab
Eculizumab
Eculizumab
ACEi, ARB
ACEi
ACEi, ARB
ACEi, ARB
ACEi
102 68 0.51
46 123 1.0
59 101 0.37
102 59 0.13
58 94 0.62
29
Leukocyturie en hematurie
1000
Hematuria (/uL)
Leukocyturia (/uL)
1000
500
0
500
-4
-2
0
2
4
6
time (wk)
0
-4
-2
0
2
4
time (wk)
Oosterveld, ea, CJASN 2015
6
8
10
12
8
10
12
Ook aankleuring Cb5-C9, zowel glomeruli als tubuli
Resultaten I • 5 patiënten met DDD, mediane leeftijd 8.4 (range 5.9-13) jaar.
• In totaal 7 ziekte-episodes behandeId met eculizumab: – 6 nefritisch syndroom (n=2 dialyse-afhankelijk) – 1 nefrotisch syndroom
• In 3 ziekte-episodes was eculizumab enige immunosuppressieve behandeling
Resultaten II • Significante verbetering binnen 12 weken na start eculizumab van: – Nierfunctie: van 58% (17-114) naar 77% (50-129) ml/min/1.73m2 (p<0.01). – eiwitverlies: UPCR 8.5 (range 2.2-17) vs. 1.1 (0.2-2.0) g/g (p<0.005) • Geen relatie tussen respons op eculizumab en sC5bC9-spiegels vóór start behandeling
• Verdwijnen van leukocyturie binnen één week na eerste dosis eculizumab
Conclusies: DDD/C3G therapie • ACEi/ARB tot dusver enige zinvolle therapie om achteruitgang nierfunctie te vertragen • Anti C5 therapie lijkt deel van ziekte proces veel actiever te beinvloeden – niet volledige antwoord- activiteit C3 splitproducten? • Internationale trials nodig • Anti C3?
Alnylam Development Pipeline Discovery
Development
Phase 1
Phase 2
Phase 3
GENETIC MEDICINES Patisiran (ALN-TTR02)
TTR-Mediated Amyloidosis
Revusiran (ALN-TTRsc)
Hemophilia and Rare Bleeding Disorders
ALN-AT3
Complement-Mediated Diseases
ALN-CC5
Hepatic Porphyrias Alpha-1 Antitrypsin Deficiency
ALN-AS1 ALN-AAT
Beta-Thalassemia/Iron-Overload Disorders
ALN-TMP
Primary Hyperoxaluria Type 1
ALN-GO1
Additional Genetic Medicine Programs
CARDIO-METABOLIC DISEASES Hypercholesterolemia
ALN-PCSsc
Mixed Hyperlipidemia/Hypertriglyceridemia
ALN-ANG
Hypertriglyceridemia
ALN-AC3
Hypertension/Preeclampsia
ALN-AGT
Additional Cardio-Metabolic Programs
HEPATIC INFECTIOUS DISEASES Hepatitis B Virus Infection
ALN-HBV
Hepatitis D Virus Infection
ALN-HDV
Chronic Liver Infection
ALN-PDL
Additional Hepatic Infectious Disease Programs
Potentiele nieuwe middelen • Anti C3 monoclonaal antilichaam • Anti C6 monoclonaal antilichaam –fase 1 2016 • iRNA anti C5 fase 1 2016-2017
Dank voor uw aandacht
Bij start eculizumab Case
1
2
Age (years)
13,0
Months from presentation
0.9
Clinical condition
s-Creatinine
3
4
5
5.9
8.4
6.4
11,8
0.6
18.2
0.2
119
Renal failure, hypertension, nephrotic syndrome
Dialysis dependent renal failure, hypertension, nephrotic syndrome
Renal failure, nephrotic syndrome, macroscopic hematuria,
Dialysis dependent renal failure, nephrotic range proteinuria, hematuria
CKD stage I, nephrotic range proteinuria
0.75
1.43
2.45
1.12
3.93
eGFR
59
23
58
17
93
UPCR
17
14.8
9.6
7.7
2,2
Urinary leukocyte count
0
>1000
186
167
NA
sC3d
6.3%
6.1%
4.3%
5.3%
96 mU/l
15.3 UA/ml (ref. <3)
NA
3.47 UA/ml (ref. <5)
4.76 UA/ml (ref. <5)
2462 ng/ml (ref. <320)
C3
0.49
0.24
0.57
0.05
0.07
C4
0.08
0.22
0.34
0.47
0.16
Methylprednisolone pulses, PLEX, oral prednisone
Methylprednisolone pulses (2 courses), PLEX, prednisone
-
Methylprednisolone pulses, one PLEX session
Cyclosporine
Immunosuppressive treatment at start of eculizumab therapy
Prednisone
Prednisone, methylprednisone, IvIg
-
Methylprednisolone
-
Medication at start of eculizumab therapy
Amlodipine, furosemide, feniticillin, Vit D3, ondansetron, esomeprazol
Furosemide, HCT, amlodipine, CaCarb, gentamycin, vancomycin,
Enalapril, losartan, furosemide
Darbepoetin, amlodipine, furosemide, magnesium hydroxide / algedrate, macrogol
Ramipril, montelukast, budesonide
sC5bC9
Immunosuppressive treatment in preceding month
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Dense Deposit Disease
MPGN - nieuwe indeling
D’Agati VD. Kidney Int 2012;82:379
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom • Nefrotisch syndroom:
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom • Nefrotisch syndroom: – Veel eiwit verlies – Laag lichaams eiwit (albumine) – Onvermogen om water en zout uit te scheiden heel veel vocht vasthoudenproteïnurie, hypoalbuminemie en oedeem (hypertriglyceridemie)
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom • Nefrotisch syndroom: – proteïnurie, hypoalbuminemie en oedeem (hypertriglyceridemie)
• Nefritisch syndroom / glomerulonefritis
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom • Nefrotisch syndroom: – proteïnurie, hypoalbuminemie en oedeem (hypertriglyceridemie)
• Nefritisch syndroom / glomerulonefritis – hematurie, gestoorde nierfunctie en hypertensie (proteïnurie)
Aanvullend onderzoek • C3 persisterend laag, C4 nl • ANA, ANCA, a-ds-DNA, Anti-GBM: negatief • Herhaald AST duidelijk positief, anti-DNAseB normaal-licht verhoogd • Factor H-antistoffen: volgen • Mutatieanalyse factor H, I, B, C3, MCP: volgen
Nefrotisch syndroom Nefrotisch syndroom is een syndroom waaraan verschillende glomerulaire aandoeningen aan ten grondslag kunnen liggen
Alternatief complement systeem Geremd door factor H, Factor I en MCP Geactiveerd door C3 en Factor B
Nat. Rev. Nephrol. 2011
Bekende mutaties Gen
Eiwit
fysiologie
Functioneel gevolg van mutatie
Frequentie in aHUS (%)
CFH
Factor H
remmer
functieverlies
20-30
CFI
Factor I
remmer
functieverlies
2-12
MCP
MCP
remmer
functieverlies
10-15
THBD
THBD
remmer
functieverlies
5
CFB
Factor B
activator
functie-toename
1-2
C3
Factor C3
activator
functie-toename
5-10
DDD • Primair aantasting nierfiltermembraan: lekkage eiwitten Symptomen: • Beetje eiwitverlies - nefrotisch syndroom:
C5b-9
Figure 1 Examples of renal pathology in dense deposit disease
Fakhouri, F. et al. (2010) C3 glomerulopathy: a new classification Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.85
Figure 2 Examples of renal pathology in C3 glomerulonephritis
Fakhouri, F. et al. (2010) C3 glomerulopathy: a new classification Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.85
