BeSt Behandelstrategieën in reumatoïde artritis. Voorwoord 2. Opzet van het BeSt onderzoek 3. Resultaten na 7 jaar... 7

BeSt Behandelstrategieën in reumatoïde artritis

INHOUD Voorwoord ………………………………

2

Opzet van het BeSt onderzoek ………

3

Resultaten na 7 jaar …………………...

7

Langdurige remissie: medicatie stoppen of doorgaan?……...

13

Voorspellen van het dagelijks functioneren van patiënten ……………

17

De relatie tussen ziekteactiviteit en botdichtheid ………………………...

22

Wie kan stoppen met infliximab? …….

26

Behandeldoelen en ziekteactiviteit in RA …………………………………...

29

Voorspellen van een toename van gewrichtsschade bij patiënten……......

36

Blik op de toekomst ……………………..

40

Medewerkers BeSt ………………………

44

1


Voorwoord Tien jaar geleden, in maart 2000, ging het BeSt onderzoek van start. Oorspronkelijk was het de bedoeling dat iedereen 2 jaar zou worden gevolgd. Omdat de uitkomsten zo bijzonder waren, en omdat het duidelijk was dat de deelnemende patiënten veel baat hadden bij het type behandeling dat zij in BeSt kregen, is het protocol naderhand aangepast en verlengd tot 10 jaar. Dat betekent dat dit jaar de eerste patiënten het onderzoek hebben afgerond. Dit is niet ongemerkt voorbijgegaan, en Jan van der Hulst, als eerste ‘BeSt-verlater’ is in het zonnetje gezet. In augustus 2002 is de laatste patiënt van totaal 508 deelnemers aan het onderzoek begonnen. Het zal dus nog tot augustus 2012 duren voordat alle patiënten de mijlpaal van 10 jaar zijn gepasseerd, en hun medaille in ontvangst hebben genomen. De resultaten van het onderzoek worden nog steeds nationaal en internationaal

met

belangstelling

en

waardering

gevolgd.

In

Arthritis&Rheumatism, het internationale tijdschrift voor reumatologie, werd

BeSt

geroemd

als

het meest

vernieuwende

en

meest

baanbrekende onderzoek naar verbeteringen in de behandeling van reuma. We zijn dan ook trots, vooral omdat we hebben gezien dat bij de patiënten die meededen aan het BeSt onderzoek de reuma beter is onderdrukt dan ooit tevoren. Maar vooral zijn we trots op alle patiënten die, gedurende 10 jaar of soms korter, ons hebben laten meten en weten hoe het met hun reuma, en alles wat daarmee te maken heeft, in hun leven ging. Uw bereidwilligheid om elke keer weer te komen, de vragenlijsten in te vullen, bloed te laten prikken, foto’s te laten maken, heeft ertoe geleid dat er hoop is voor reumapatiënten in de hele wereld. In dit boekje vertellen we u graag de nieuwste resultaten van het BeSt onderzoek. Veel leesplezier.

2


Opzet van het BeSt onderzoek

Dr. C.F. Allaart Hoe was het ook alweer? Het BeSt (Behandel-Strategieën) onderzoek is een onderzoek naar de beste behandeling van patiënten bij wie recent reumatoïde artritis is vastgesteld. 508 patiënten hebben geloot voor één van 4 verschillende manieren om de behandeling te starten en zo nodig aan te passen als de behandeling onvoldoende effectief was (gedefinieerd als een ziekteactiviteitsscore (DAS) van hoger dan 2,4. De vier behandelstrategieën waren: 1. sequentiële monotherapie: beginnen met alleen methotrexaat (MTX), en één voor één wisselen naar andere middelen als MTX onvoldoende effectief is; 2. step up combinatietherapie: beginnen met alleen MTX, en andere medicatie erbij ‘opstapelen’ als MTX onvoldoende is; 3. initiële

combinatietherapie

met

prednison,

MTX

en

salazopyrine (SSA): beginnen met 3 middelen, waarvan prednison in hoge dosering, en afbouwen combinaties; 4. initële combinatietherapie infliximab (Remicade, een anti-TNF) en MTX: beginnen met een anti-TNF in plaats van dit te bewaren tot aangetoond is dat MTX en andere middelen niet helpen, zoals nu is toegestaan.

3


Eén voor één therapie (126 patiënten) GROEP1

Opbouw naar combinatie (121 patiënten) GROEP 2

Beginnen met combinatie met prednison (133 patiënten) GROEP 3

Beginnen met combinatie met infliximab (128 patiënten) GROEP 4

Kort samengevat: het BeSt onderzoek moest beantwoorden welke behandelstrategie beter is: bij iedereen starten met een combinatie van medicijnen (waaronder prednison of anti-TNF) of eerst kijken of de ‘oude’ antireumamiddelen (DMARDs) werken, en de combinaties bewaren voor degenen die onvoldoende reageren op methotrexaat alleen. Die vraag is door de resultaten van de eerste 2 jaar van het onderzoek inmiddels beantwoord: over het algemeen is het beter om te starten met een combinatie van medicijnen. Dat geeft bij de meeste patiënten direct een goede reactie, met snel vermindering van klachten en verbetering van algeheel functioneren en kwaliteit van leven, daarbij de kans om de medicijnen ook weer af te bouwen, en minder toename van schade op de röntgenfoto’s. Beginnen met een combinatie van medicijnen geeft bovendien niet meer (ernstige) bijwerkingen, dan de combinatie bewaren tot later in het ziektebeloop, als DMARDs alleen niet (meer) werken. De meeste mensen die met één middel begonnen (groep 1 en 2) moesten namelijk juist vaker medicijnen ophogen, toevoegen, of overstappen op prednison of infliximab. In de meeste uitkomsten maakte het niet uit of werd begonnen met een combinatie met prednison of met infliximab, maar patiënten gaven de voorkeur aan infliximab boven prednison. Dit heeft mogelijk verband met een snellere verbetering in de kwaliteit van leven bij behandeling met prednison. In de eerste 2 jaar van het onderzoek konden meer patiënten die behandeld waren met infliximab aan het werk blijven. Het

4


financiële voordeel hiervan voor de gemeenschap als geheel, weegt mogelijk op tegen de hoge kosten van vergoeding van infliximab (en andere anti-TNFs). Nu de minister plannen heeft om de regels van vergoeden van anti-TNF te veranderen, met het doel hierop te bezuinigen, is het van groot belang om ook de financiële gevolgen van het hebben van reuma, en het effect daarop van de verschillende behandelingen, in kaart te blijven brengen. Vandaar nog steeds de vragenlijsten over uw werk en de kosten die voortkomen uit leven met reuma. Een minstens even belangwekkend resultaat van het BeSt onderzoek is, dat reumatologen in de hele wereld steeds meer hun medicijnen gaan voorschrijven en aanpassen op geleide van een meting van de ziekteactiviteit. De resultaten van het BeSt onderzoek laten duidelijk zien, dat actief aanpassen van de medicijnen zolang een voorafgesteld doel van lage ziekteactiviteit niet is gehaald, er vaker toe leidt dat dat voorafgestelde doel wordt gehaald. ‘Als je het niet probeert, dan lukt het ook niet’. Het klinkt zo logisch, maar voortkomend uit de tijd toen er geen echt effectieve medicijnen waren om reuma af te remmen, en al helemaal geen betrouwbare methode om de ziekteactiviteit tot op een cijfer achter de komma te meten

en

te

vergelijken

met

eerdere

controles,

bleven

veel

reumatologen nog lang hun medicijnen afstemmen op een gesprek met de patiënt (‘Hoe gaat het met u?’ ‘O dokter, ik vind, ik mag niet klagen.’) en zo nodig gewrichtsonderzoek. Of patiënt en arts tevreden waren over de behandeling hing sterk af van de verwachtingen. Als je verwacht dat je achteruit gaat, en je blijft stabiel, kun je tevreden zijn. Wie niet weet dat reuma in remissie kan worden gebracht, zal eerder geneigd zijn om ontstoken gewrichten te accepteren. In het BeSt onderzoek werd voor het eerst bij alle patiënten iedere 3 maanden systematisch een ziekteactiviteitsscore (DAS) gemeten, en

5


zolang die DAS niet 2,4 of lager was, moesten de medicijnen aangepast worden. We hebben aangetoond dat, door het te proberen, bij meer patiënten een lage DAS kon worden bereikt dan we tevoren hadden

verwacht.

Sommige

patiënten

kregen

zelfs

zo

lage

ziekteactiviteit dat gesproken kon worden van remissie. En sommige patiënten konden zelfs met alle medicijnen stoppen zonder dat de reuma weer actief werd. Verlenging van het BeSt onderzoek heeft aangetoond dat bij de meeste patiënten de verbetering in dagelijks functioneren die in het eerste jaar werd behaald, vastgehouden kon worden in de jaren daarop, omdat de medicijnen steeds maar weer aangepast werden met het doel een lage DAS te hebben. Hiermee zijn de BeSt deelnemers de eerste groep patiënten met bij aanvang ernstige reuma die in de loop van hun ziekte niet achteruit gaan, maar verbeterden en stabiel bleven. De zogenaamde DAS-gestuurde behandeling wordt nu ook buiten onderzoeksverband

meer

en

meer

toegepast.

Het

METEOR

programma is ontwikkeld om reumatologen hierbij te ondersteunen. Het gaat ons alleen nog niet snel genoeg. Reden om steeds nieuw bewijs en nieuwe argumenten aan te dragen om reumatologen én patiënten te motiveren om te investeren in DASsen meten en de behandeling daarop aanscherpen. Want wij vinden: het is beter om de medicijnen aan te passen, dan je leven aan te passen aan reuma. Veel artsen en onderzoekers werken aan het BeSt onderzoek om met de resultaten te ontrafelen en te gebruiken om de behandeling en zorg voor reumapatiënten te verbeteren. En er is een nieuw onderzoek van start gegaan, het IMPROVED (‘verbeterd’) onderzoek, dat erop gericht is om reuma nog vroeger en effectiever te behandelen. Zeshonderd patiënten doen hieraan mee. Het behandeldoel is remissie zonder medicijnen.

6


Resultaten na 7 jaar

L. Dirven MSc Zeven jaar geleden zijn 508 patiënten geïncludeerd in het BeSt e

onderzoek. Aan het eind van het 7 jaar deden er nog steeds 378 patiënten mee. Wie zijn uitgevallen? Vanaf het begin tot het einde van jaar 6 hebben 99 patiënten gezegd e

dat ze niet meer mee willen doen, en in het 7 jaar kwamen er nog 31 uitvallers bij. In totaal hebben nu iets meer dan 25% van alle oorspronkelijke deelnemers het onderzoek vóór het einde verlaten. In groep 2 waren het er wat meer, in groep 4 wat minder, maar verder ontliep het elkaar niet veel. Voor een onderzoek dat zó intensief is als het BeSt onderzoek, is 25% een opvallend klein aantal uitvallers. Veel internationale onderzoekers vragen ons hoe we bereikt hebben dat zoveel patiënten mee bleven doen. Het antwoord op die vraag hebben we eigenlijk niet. We kunnen wel wat raden, maar we zouden het veel liever wetenschappelijk onderbouwen. Daarom hebben we een extra vragenlijst opgesteld waarmee in kaart wordt gebracht waarom de BeSt patiënten zo lang mee blijven doen met het onderzoek (of waarom niet, in geval van voortijdige uitval). Deze vragenlijst wordt aan het eind van e

het 10

jaar voorgelegd aan iedereen die dan nog meedoet, en

opgestuurd aan iedereen die voortijdig is uitgevallen. Voor het opzetten van dit soort langlopende onderzoeken zijn de resultaten van deze vragenlijst van groot belang. U bent als BeSt deelnemer alwéér een voortrekker in het wetenschappelijk onderzoek!

7


Overleden e

Aan het eind van het 7 jaar denken we terug aan 24 patiënten die aan het BeSt onderzoek zijn begonnen, en die inmiddels zijn overleden. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten bij aanvang van het onderzoek was 61.4 jaar. Uit eerder onderzoek zo’n 20-30 jaar geleden is gebleken dat, althans in die tijd, patiënten met reumatoïde artritis ten opzichte van de ‘gezonde’ bevolking een kortere levensverwachting hadden. Het is onbekend of dit in BeSt, in de tijd van nieuwe medicijnen en DAS gestuurd behandelen, nog zo is. Aan het eind van het 10e jaar hebben we hopelijk voldoende gegevens om dit te onderzoeken. Ziekteactiviteit e

Aan het eind van het 7 jaar had 79% van de patiënten die nog meededen het doel van een lage ziekteactiviteit (DAS ≤2.4) bereikt. Vierenvijftig procent was in remissie (DAS <1.6) en 17% was in medicijnvrije

remissie,

dat

wil

zeggen,

zij

gebruikten

geen

antireumamiddelen meer terwijl er geen ziekteactiviteit meetbaar was. Er waren voor deze resultaten geen verschillen tussen de 4 oorspronkelijke behandelgroepen: in groep 1 is 49% in remissie waarvan 16% in medicijnvrije remissie, in groep 2 is 39% in remissie en 16% in medicijnvrije remissie, in groep 3 is 53% in remissie en 17% in medicijnvrije remissie en in groep 4 is 44% in remissie waarvan 17% in medicijnvrije remissie. De gemiddelde duur van medicijnvrije remissie was 3 jaar en 3 maanden. Deze patiënten zou je voorzichtig ‘genezen’ kunnen noemen.

8


Functioneren Dagelijks functioneren wordt in het BeSt onderzoek iedere 3 maanden onderzocht door middel van de HAQ vragenlijst. Daarop staan alledaagse handelingen die zonder moeite, met enige moeite, met veel moeite of helemaal niet kunnen worden verricht door degene die de lijst invult. Ook wordt genoteerd of er gebruik gemaakt wordt van hulpmiddelen. Afhankelijk van hoeveel moeite een handeling kost, wordt een score toegekend van 0, 1, 2 of 3 punten. De vragen staan gerangschikt in een aantal categorieën. Per categorie telt de hoogste score, en het eindresultaat is de optelsom van die hoogste scores gedeeld door het aantal categorieën, 8. Zo is de maximale score 3, en de minimale score 0. Bij aanvang van het onderzoek was de gemiddelde HAQ van de deelnemende patiënten 1.4. In de eerste maanden daalde de HAQ het snelste in de groepen waarbij met een combinatie van middelen werd begonnen, groep 3 en 4. Bij deze patiënten werd de ziekteactiviteit sneller onderdrukt dan bij de patiënten in groep 1 en groep 2. In groep 1 en groep 2 moesten bij veel patiënten daarom de medicijnen een paar keer worden aangepast. Uiteindelijk werd hiermee ook de ziekteactiviteit goed onderdrukt en daalde de HAQ. Aan het eind van e

het 1 jaar was er al geen belangrijke verschil in HAQ meer tussen de 4 groepen. In jaar 2 tot en met jaar 7 is te zien dat gemiddeld de HAQ stabiel blijft in alle groepen. Dit is bij een groep patiënten met het type ernstige reumatoïde artritis zoals in het BeSt onderzoek tamelijk uitzonderlijk. In eerdere groepen die over de tijd werden gevolgd, en ook in een recente groep in Zweden, ging de HAQ in de loop van de tijd weer stijgen. Dat wil zeggen, patiënten gingen langzaam achteruit en kregen meer

9


beperkingen. In het BeSt onderzoek gebeurt dat dus niet en we zijn er redelijk zeker van dat dit komt omdat we aldoor op basis van de gemeten DAS de medicijnen aan blijven passen. 1,6 1,4

HAQ score

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5 4 Jaar

4,5

5

5,5

6

6,5

7

Figuur 1. Verloop van de HAQ over 7 jaar BeSt. Lijn met ruit: groep 1. Lijn met vierkant: groep 2. Lijn met driehoek: groep 3. Lijn met rondje: groep 4. Vanaf het eind van het 1e jaar zijn er geen relevante verschillen meer tussen de groepen.

In figuur 1 is te zien dat de lijn van groep 4, de groep die begon met een combinatie van middelen waaronder infliximab, meestal het laagst ligt. Over de tijd gemeten heeft deze groep de minste beperkingen in dagelijks functioneren gehad, vergeleken met de andere groepen. Röntgenschade Aan het begin van het BeSt onderzoek had 72% van de patiënten al een kleine beschadiging op de röntgenfoto’s die gemaakt waren van handen en voeten. Aan het eind van het 7e jaar was er een significante toename van schade (> 5 punten op de Sharp- Van der Heijde Score) bij 62% van alle patiënten. Bij de meeste patiënten was de toename van schade niet heel ernstig, maar er waren uitzonderingen waardoor

10


het gemiddeld in sommige groepen hoger lag dan in andere: in groep 1 was er een gemiddelde toename van 15 punten (op een schaal die totaal 448 punten heeft), maar de meeste patiënten hadden gemiddeld 4 punten toename, in groep 2 was er een gemiddelde toename van 11 punten (maar de meeste patiënten hadden gemiddeld 3.5 punt toename). In groep 3 en groep 4 was er ook na 7 jaar nog steeds minder schade dan in de andere groepen: gemiddeld 8 punten in groep 3, en 5.5 punten in groep 4, en de meeste patiënten hadden rond de 2 punten toename van schade (op diezelfde schaal die tot 448 loopt). De verschillen tussen de groepen zijn in de loop van de jaren steeds e

kleiner geworden, omdat na het 1 jaar de toename van schade per jaar in alle groepen heel gering is, als gevolg van de lage ziekteactiviteit in alle groepen. Over de tijd is er steeds een duidelijke relatie geweest tussen de hoogte van de ziekteactiviteit, de hoogte van de HAQ en de toename van schade: hoe lager de ziekteactiviteit, hoe lager de HAQ en hoe minder toename van schade. Verder was opvallend dat 55% van de patiënten in groep 4 nog steeds in de stap methotrexaat + inflixmab zaten en niet over hoefden te gaan naar de volgende stap in het protocol. Sommige patiënten hebben de medicatie kunnen afbouwen en anderen (21%) in groep 4 gebruikten infliximab nog steeds (of weer), vergeleken met 14% in groep 1, 6% in groep 2 en 11% in groep die later met infliximab moesten beginnen en het nog steeds gebruiken. Conclusie e

Het succes van BeSt zat het 1 jaar vooral in de verschillen in de eerste behandeling: de groepen die begonnen met een combinatie knapten sneller op en hadden minder toename van schade dan de groepen die

11


begonnen met alleen methotrexaat. In de jaren daarna zit het succes van BeSt

in het consequent volhouden

van

DAS gestuurde

behandeling: de DAS moet 2.4 of lager komen, en daar blijven, en daarop wordt aldoor de behandeling bijgesteld. Hierdoor treedt in geen van de groepen verslechtering in functioneren op en is de toename van schade zeer gering. Bij de meeste patiënten die bij aanvang van het onderzoek ernstige reumatoïde artritis hadden, kan de ziekte goed beheerst worden en in een veel groter percentage dan ooit gedacht wordt de ziekte zelfs zo rustig, dat van remissie gesproken kan worden. Bij deze patiënten zijn de beperkingen nog geringer en treedt er bijna helemaal geen schade op. Waar niemand op gerekend had, bij deze ernst van ziekte en op deze relatief korte termijn, is het feit dat tussen 16 en 17% van de patiënten zelfs met alle medicijnen kan

stoppen. Nu de internationale

reumatologische wereld een paar jaar naar deze getallen heeft kunnen kijken gaan steeds meer stemmen op om remissie het doel van behandeling te maken voor alle patiënten. Het doel is om vaker te proberen om de ziekte zó vroeg en effectief te behandelen dat steeds méér patiënten zullen kunnen gaan stoppen met de medicijnen. Eigenlijk is 16 tot 17% in medicijnvrije remissie natuurlijk te weinig: iederéén zou na een tijdelijke behandeling genezen moeten kunnen worden verklaard! Er zijn nieuwe onderzoeken gestart om te kijken of dat mogelijk wordt. De patiënten in het BeSt onderzoek hebben de weg gewezen voor de volgende patiënten en hun behandelaars.

12


Langdurige remissie: medicatie stoppen of doorgaan?

Drs. N.B. Klarenbeek Inleiding Snel

starten

met

anti-reumamedicatie

(Disease

Modifying

Antirheumatic Drugs (DMARDs) is essentieel voor een goede behandeling van reumatoïde artritis. Er zijn sterke aanwijzingen dat er een periode is in het begin van de ziekte waarin door behandeling met effectieve medicijnen het ziekteproces zó kan worden beïnvloed, dat er géén chronische ontsteking en voortschrijdende schade ontstaat. Dit wordt de ‘window of opportunity’ (‘grijp je kans moment’) genoemd. In het BeSt onderzoek hebben we geprobeerd om zo snel mogelijk de meest effectieve behandeling te vinden. Groepen 3 en 4 begonnen zelfs met een combinatie van middelen, om de kans dat er in elk geval één effectieve bij zat te vergroten, en in alle groepen werd de behandeling iedere 3 maanden aangepast tot het effect voldoende was. Als gevolg hiervan is een groot aantal patiënten in remissie gekomen, dat wil zeggen, er was geen ziekteactiviteit meer meetbaar. In theorie zouden daar patiënten bij kunnen zijn, bij wie de ontsteking zó goed is onderdrukt dat er geen medicijnen nodig zijn om te klachten te behandelen. Mede op verzoek van deze patiënten zelf hebben we e

daarom in de verlengingsfase (vanaf het 3 jaar van het onderzoek) besloten om te kijken of patiënten die in remissie waren ook met de medicijnen konden stoppen.

13


Voordelen hiervan zijn dat er geen bijwerkingen op kunnen treden en het zou kosten (van de medicijnen en van laboratoriumcontroles) kunnen besparen. Ook psychologisch maakt het een groot verschil of je in remissie bent (geen last hebt) maar nog wel steeds medicijnen in moet nemen, of dat je in remissie bent en ook geen pillen meer hoeft te slikken. Een nadeel van stoppen met de medicijnen is dat de activiteit van de ziekte weer toe zou kunnen nemen. Er is nooit onderzoek gedaan naar het stoppen van medicatie in de eerste 5 jaar na stellen van de diagnose. In de BeSt studie hebben we voor het eerst onderzocht of het mogelijk is te stoppen met medicatie bij remissie die langer bestaat dan 6 maanden. In dit hoofdstuk staan de resultaten hiervan beschreven. Wat is remissie? In de BeSt studie wordt iedere 3 maanden de ziekteactiviteit gemeten (Disease Activity Score, DAS). Om de DAS uit te kunnen rekenen zijn vier waarden nodig: het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke gewrichten, de bezinking gemeten in het bloed en de indruk die de patiënt zelf heeft van de klachten op een lijn van 10 cm. Met deze vier onderdelen kan met behulp van een formule de DAS worden uitgerekend. Een DAS van ≤2.4 wordt gezien als lage ziekteactiviteit (dat is het doel in de BeSt studie) en een DAS <1.6 wordt gezien als remissie (niet of nauwelijks ziekteactiviteit meetbaar). In de BeSt studie e

is, sinds het eind van het 2 jaar, op ieder meetpunt ongeveer de helft van de patiënten in remissie, maar niet iedereen is lang genoeg in remissie om ook echt met de medicijnen te stoppen.

14


De afspraken rondom stoppen en herstarten in de BeSt studie Als de DAS meer dan 6 maanden laag was (≤2.4), werd de medicatie afgebouwd

tot

één

middel

in

een

lage

dosering

(‘onderhoudsmedicatie’). Als vervolgens de DAS meer dan 6 maanden onder de 1.6 was (= remissie) werd het laatste medicijn afgebouwd en volledig gestopt. Maar zodra tijdens een van de volgende controles de DAS steeg tot boven de 1.6 werd het laatste medicijn direct herstart. Hoeveel patiënten konden stoppen? In totaal konden 115 van de 508 patiënten (23%) alle medicijnen stoppen. Hiervan waren er 59 patiënten (51%) 2 jaar lang steeds in remissie zonder medicatie, 53 patiënten (46%) hebben medicatie moeten herstarten i.v.m. toename van de ziekteactiviteit en 3 patiënten hebben de studie na het stoppen verlaten (omdat ze verhuisden of andere redenen). Met een statistisch model hebben we bekeken of per patiënt te voorspellen is bij wie de medicijnen hervat moeten worden. De belangrijkste voorspeller voor het moeten herstarten van medicatie is de aanwezigheid van antistoffen in het bloed (anti-CCP). We weten uit andere onderzoeken dat anti-CCP duidt op een ernstiger vorm van reumatoïde artritis. Er zijn wel patiënten met anti-CCP die permanent met de medicijnen zijn gestopt, maar de aanwezigheid van anti-CCP geeft een verhoogde kans dat uiteindelijk toch de medicijnen hervat moeten worden. Wie blijvend kan stoppen, of wie altijd door moet gaan, kan voorlopig niet met 100% zekerheid worden voorspeld, dus het blijft een kwestie van proberen als de ziekte lang genoeg in remissie is.

15


Resultaat van behandeling na herstart In totaal moesten 53 patiënten hun medicatie herstarten i.v.m. een stijging in de DAS. Gelukkig was het effect van behandeling na herstarten van medicatie goed. Binnen 3-6 maanden hadden drie van de vier patiënten weer remissie bereikt. De anderen hielden wel lage ziekteactiviteit (DAS ≤2.4) maar behaalde geen remissie binnen 6 maanden. Röntenonderzoek liet zien dat bij de overgrote meerderheid van de patiënten na stoppen van de medicijnen geen toename van schade aan de gewrichten optrad. Conclusie Samenvattend, in ongeveer een kwart van de patiënten die deelnamen aan de BeSt studie is alle medicatie gestopt na bereiken van langdurige remissie. Gebaseerd op strenge regels, heeft 46% hiervan medicatie moeten herstarten. Het is moeilijk te voorspellen bij wie het stoppen wel of niet lukken zal. De grote meerderheid van de herstarters reageerden goed op herstart van de medicatie, zonder daar schade van te ondervinden. Daarom hebben we geconcludeerd dat het stoppen van medicatie bij langdurige remissie kan worden overwogen, mits de klachten van de patiënt, de DAS en de röntgenfoto’s streng worden gevolgd en medicatie laagdrempelig wordt herstart. De uiteindelijke beslissing om al dan niet medicatie te staken moet genomen worden door de patiënt en de reumatoloog samen, waarbij voor- en nadelen zorgvuldig besproken en afgewogen moeten worden.

16


Voorspellen van het functioneren van patiënten in de BeSt studie na drie maanden van behandeling

L. Dirven, MSc De ontstekingen van reumatoïde artritis veroorzaken pijn, zwelling en verminderde bewegelijkheid van gewrichten. Hierdoor is het moeilijk om dingen te doen. Alledaagse activiteiten zoals wassen, aankleden, haren kammen, ontbijt klaarmaken, een pen vasthouden, een eindje lopen en je werk doen, kunnen opeens met moeite, alleen met hulp of helemaal niet worden uitgevoerd. De vragenlijst HAQ brengt die beperkingen in kaart. De behandeling van reuma is erop gericht om de beperkingen weg te nemen. Dit kan door de ontsteking te remmen, zodat gewrichten niet meer pijnlijk, dik en verminderd bewegelijk zijn. Als reuma niet voldoende wordt behandeld, kunnen bovendien beschadigingen aan de gewrichten ontstaan. Deze beschadigingen leiden er in latere jaren vaak toe dat patiënten extra beperkingen ondervinden in hun dagelijks activiteiten. Deze beperkingen zijn veel moeilijker weg te nemen, omdat de gewrichtsbeschadigingen niet op antireumamiddelen reageren. Het is al vaak onderzocht welke kenmerken aan het begin van de ziekte bepalen, of en in welke mate het dagelijks functioneren is beperkt later in het verloop van de ziekte. Eén van de krachtigste voorspellers van hoe iemand later nog kan functioneren, blijkt de reactie op de eerste behandeling te zijn: patiënten die na een aantal maanden van behandeling goed reageren op de medicatie, hebben een

17


grotere kans om in de toekomst ook nog goed te functioneren in het dagelijks leven. De volgende vraag is natuurlijk: als vroege verbetering in functioneren voorspelt hoe iemand later kan functioneren, wat verspelt dan vroege verbetering? Voor dit onderzoek hebben we die vraag omgedraaid: kunnen we voorspellen welke patiënten nog een beperking in hun dagelijks functioneren hebben na de eerste drie maanden van behandeling? Als dat bij het begin van de behandeling al duidelijk zou zijn, kunnen reumatologen beter kiezen wat de juiste behandelstrategie voor elke individuele patiënt zou zijn. Bij welke patiënt kan de behandeling begonnen worden met één geneesmiddel en welke patiënt zal onmiddellijk een combinatie van geneesmiddelen gestart moeten worden? Het invullen van de HAQ vragenlijst kan er een score van 0 tot 3 opleveren, waarbij een 0 aangeeft dat een patiënt helemaal geen beperkingen heeft in het dagelijks functioneren en een score van 3 aangeeft dat een patiënt zeer beperkt is in zijn dagelijks functioneren. Voor dit onderzoek hebben we de grens voor ‘slecht functioneren’ gezet op een HAQ score van 1 of hoger. Aan het begin van de studie hadden alle patiënten ongeveer gelijke beperkingen in het functioneren; de gemiddelde HAQ was 1,4, en 76% van de patiënten had een HAQ score van 1 of hoger. Dit was ongeveer gelijk in alle vier de behandelgroepen. Na drie maanden van behandeling had 40% van de patiënten nog een HAQ score groter dan 1: 52% van de patiënten uit groep 1+2 (die waren begonnen met één medicijn, methotrexaat), 29% van de patiënten uit groep 3 (begonnen met een combinatie van medicijnen waaronder prednison) en 31% van de patiënten uit groep 4 (begonnen met een combinatie van medicijnen

18


waaronder infliximab). In de groepen 3 en 4 hadden dus minder patiënten een score passend bij ‘slecht functioneren’ dan in groepen 1 en 2. Verder bleek uit resultaten dat er een aantal kenmerken waren (gemeten tijdens de eerste visite, dus vóór de start van de behandeling) die konden voorspellen of patiënten na drie maanden beperkt zouden zijn in het dagelijks functioneren. Dat zijn de HAQ score tijdens de eerste visite, de pijnscore op de Visual Analogue Scale (VAS), de pijnscore van het gewrichtsonderzoek gemeten met de Ritchie Articular Index (RAI) score èn de behandelstrategie (dus welke groep). Met deze vier voorspellende kenmerken is een matrix model (figuur 1) gemaakt waarmee gekeken kan worden hoeveel kans een individuele patiënt heeft op ‘slecht functioneren’ na drie maanden van behandeling. De rode vakjes in het model geven aan dat de patiënten een hoog risico hebben (60%), de oranje vakjes een gemiddeld risico (35-60%), de gele vakjes een laag risico (10-34%) en de groene vakjes een zeer laag risico (<10%) op ‘slecht functioneren’ in het dagelijks leven (HAQ score 1 of hoger). Bijvoorbeeld, een patiënt met bij binnenkomst een HAQ score tussen 1,4 en 2, een VAS pijn score groter dan 60 en een RAI score > 16 zal 79% kans hebben op nog steeds ‘slecht functioneren’ na 3 maanden behandeling wanneer hij/zij wordt behandeld zoals in groep 1+2 (monotherapie, figuur 1A). Deze kans is lager wanneer dezelfde patiënt behandeld zal worden zoals in groep 3 (52%, zelfde vakje maar in figuur 1B) of groep 4 (51%, zelfde vakje in figuur 1C).

19


A.

B.

C.

Figuur 1. Matrix model met voorspelde risico’s (in %) van een HAQ score ≥ 1 na drie maanden behandeling voor elke behandelstrategie; A. Monotherapie met methotrexaat. B. Combinatie therapie met prednison. C. Combinatie therapie met infliximab. De donker grijze vakjes geven een hoog risico aan (60%), de grijze vakjes een gemiddeld risico (35-60%), de licht grijze vakjes een laag risico (10-34%) en de witte vakjes een zeer laag risico (<10%).

20


Het model kan door een reumatoloog gebruikt worden om een beslissing te nemen over de eerste behandeling van een individuele patiënt. Is het verantwoord om te beginnen met één geneesmiddel of is het beter om gelijk te starten met een combinatie van geneesmiddelen? Conclusie Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat pijn een belangrijke factor is om te voorspellen wie na na drie maanden van behandeling nog steeds beperkt is in algemeen dagelijks functioneren. Daarnaast blijkt dat patiënten die de eerste drie maanden met één geneesmiddel behandeld worden meer kans hebben om uiteindelijk een beperking in het functioneren te hebben dan patiënten die meteen behandeld worden met een combinatie van geneesmiddelen. Dit resultaat komt overeen met eerdere resultaten waarin bleek dat de ziekteactiviteit na behandeling met één geneesmiddel niet zo goed onderdrukt werd als na behandeling met een combinatie van geneesmiddelen. De patiënt lijkt dus op twee manieren te profiteren als de behandeling meteen goed gekozen wordt; er is eerder een verbetering in het functioneren in het dagelijks leven en, zoals uit eerdere resultaten is gebleken, op lagnere termijn is er een kleinere kans op schade aan de gewrichten.

21


De relatie tussen ziekteactiviteit en botdichtheid

L. Dirven, MSc Eén van de kenmerken van reumatoïde artritis, waarin de ziekte zich onderscheidt van andere vormen van gewrichtsontsteking, is dat er schade optreedt aan de gewrichten. Aan de rand van de botten kunnen zogenaamde erosies ontstaan, waarbij het lijkt of er een ‘hapje’ uit het bot is geknabbeld. Onder de microscoop blijkt dat daar vaak ontstoken gewrichtskapsel (‘pannus’) in het bot is ingegroeid. Ook buiten de gewrichten treden er veranderingen op in de botten. Bot is levend weefsel dat zich voortdurend vernieuwd. Dit betekent dat er continu opbouw en afbraak van het bot plaatsvinden. Gespecialiseerde cellen in het bot die zorgen voor botopbouw heten osteoblasten; osteoclasten breken het bot af. Bij reuma is vastgesteld dat de activiteit van osteoblasten en osteoclasten niet in evenwicht is. De osteoclasten worden

geactiveerd

door

signaalstoffen

die

vrijkomen

bij

het

ontstekingsproces van reumatoïde artritis. Het gevolg is dat er meer botweefsel wordt afgebroken dan opgebouwd, en dat is meetbaar als een afname van de dichtheid van het bot. In ruggenwervels en heupen is dat meetbaar met een zogenaamd DEXA onderzoek. Als de botdichtheid ernstig is afgenomen spreken we van osteoporose (‘broze botten’). Dit is een risicofactor voor botbreuken. Al eerder is in het BeSt onderzoek vastgesteld dat patiënten met de hoogste ziekteactiviteit meer verlies van botdichtheid oplopen. Er is bovendien een verband tussen het optreden van botdichtheidsverlies en het optreden en toenemen van erosies aan de gewrichtsranden.

22


Snel

onderdrukken

van

de

ontstekingsactiviteit

geeft

minder

botdichtheidsverlies, zelfs als dit gebeurt met een combinatie van medicijnen waarin prednison voorkomt (prednison heeft zelf ook de reputatie om verlies van botdichtheid te bevorderen, maar bij vroege behandeling van reumatoïde artritis valt de balans blijkbaar net gunstig uit). DXR Het meeste onderzoek naar botdichtheidsverlies in de handen wordt gedaan door een computer de botdichtheid te laten berekenen op basis van de ‘witheid’ van de botjes van de vingers op gewone röntgenfoto’s. Dit is de DXR methode. Er zijn veel onderzoeken gedaan naar het verband

tussen

botdichtheidsverlies

en

ontstekingsactiviteit

bij

reumatoïde artritis patiënten. Maar is er altijd alleen maar sprake van verlies van botdichtheid? Kan er ook wel eens toename van botdichtheid worden gemeten? Op grond van het verband tussen ontstekingsactiviteit en botdichtheidsverlies zou je verwachten dat botdichtheidstoename alleen voor kan komen als er geen ontstekingsactiviteit is, dat wil zeggen als de reumatoïde artritis in remissie is. Dit zijn we gaan onderzoeken. De vraag van dit onderzoek was of er verschillen zijn in veranderingen in de botdichtheid in de handen bij patiënten met verschillende ernst van ziekteactiviteit gedurende één jaar. De patiënten werden verdeeld in drie groepen; groep A. hoge ziekteactiviteit (DAS > 2.4) gedurende één jaar, groep B. lage ziekteactiviteit (1.6 ≤ DAS ≤ 2.4) gedurende één jaar of C. klinische remissie (DAS < 1.6) gedurende één jaar. Voorwaarde voor dit onderzoek was, dat er van de beide tijdstippen rond dat jaar (dus beginfoto en vervolgfoto) 2 opeenvolgende jaren röntgenfoto’s waren die ofwel op de ouderwetse manier, ofwel digitaal

23


waren gemaakt. Zo zijn in totaal van 145 patiënten gegevens verzameld. De resultaten laten zien dat na één jaar van follow-up de botdichtheid met 0.03% was afgenomen bij patiënten in remissie, met 2% was afgenomen bij patiënten met een lage ziekteactiviteit en met 3% was afgenomen bij patiënten met een hoge ziekteactiviteit. Dit betekent dat gemiddeld in alle groepen de botdichtheid iets was afgenomen, maar duidelijk meer bij de patiënten met lage en hoge ziekteactiviteit. Wanneer we op een iets andere manier naar de resultaten kijken zien we dat bij 70% van de patiënten met een hoge ziekteactiviteit en bij 68% van de patiënten met een lage ziekteactiviteit de botdichtheid was afgenomen, tegen 44% van de patiënten in remissie. Bij 35% van de patiënten die in remissie waren is een toename van de botdichtheid gevonden, vergeleken met maar 11% en 6% van de patiënten met een lage en hoge ziekteactiviteit het geval (figuur 1). Uit de resultaten is dus gebleken dat de mate van ziekteactiviteit gerelateerd is aan veranderingen in de botdichtheid van de patiënten. Toename van botdichtheid komt voor, maar eigenlijk alleen bij patiënten in een jaar lang in remissie waren, en nauwelijks bij patiënten met lage ziekteactiviteit, laat staan met hoge ziekteactiviteit.

24

BeSt Behandelstrategieën in reumatoïde artritis 100%

Percentage van de patiënten

90% 80% 70% 60%

Toename botdichtheid

50%

Gelijke botdichtheid Afname botdichtheid

40% 30% 20% 10% 0%

DAS > 2,4

1,6 ≤ DAS ≤ 2,4

DAS < 1,6

Figuur 1: Veranderingen in de botdichtheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit (DAS > 2.4, 1e kolom), lage ziekteactiviteit (1.6 ≤ DAS ≤ 2.4, 2e kolom) en klinische remissie (DAS < 1.6, laatste kolom), gedurende 1 jaar follow-up.

Toen we keken of er ook kenmerken zijn die voorspellen welke patiënten een toename in botdichtheid zullen hebben, kwamen alleen remissie en een lage leeftijd als voorspellers uit de bus. Tenslotte hebben we gekeken of er een verschil was in schade aan de gewrichten (gemeten volgens de Sharp- van der Heijde score) tussen de drie groepen met verschillende mate van ziekteactiviteit. Het bleek dat patiënten met een toename in de botdichtheid bijna geen toename hadden in schade aan de gewrichten terwijl dit wel het geval was bij patiënten met een stabiele botdichtheid of een afname hierin. Deze resultaten geven aan dat, om alle schadelijke effecten van reumatoïde artritis optimaal te onderdrukken, een DAS <1,6 en niet een DAS ≤ 2,4 het doel van de behandeling zou moeten zijn.

25


Wie kan stoppen met infliximab?

Drs. M. van den Broek Infliximab Voor de behandeling van reuma zijn in de afgelopen 15 jaar nieuwe medicijnen

ontwikkeld

ontstekingsproces:

de

die

als

zogenaamde

eiwitten

ingrijpen

biologicals.

De

op eerste

het die

beschikbaar kwam was infliximab (Remicade). Later kwamen er nog een aantal andere bij. Infliximab wordt gebruikt in de BeSt studie, als eerste behandeling voor de patiënten in groep 4, en voor de patiënten in groep 1, 2 en 3 die onvoldoende verbeterden op andere medicijnen. Van alle patiënten die deelnemen aan de BeSt studie is 45% ooit behandeld met infliximab, in een combinatie met methotrexaat. In de BeSt studie moest infliximab, net als de andere middelen, ook weer worden afgebouwd en uiteindelijk gestopt bij langdurig lage ziekteactiviteit. Bij wie dit bij kan, en hoe het met de patiënten gaat nadat de infliximab is gestopt, is nog niet eerder in zo’n grote studie onderzocht. Blijft de ziekteactiviteit laag of moet infliximab toch weer herstart worden door te hoge ziekteactiviteit? En als infliximab weer herstart wordt, werkt dit dan even goed als bij de eerste behandeling en zijn er geen risico’s verbonden aan het stoppen en herstarten? Ook wilden we kijken of er misschien manieren zijn om te voorspellen bij welke patiënten de ziekteactiviteit laag blijft.

26


Om deze vragen te beantwoorden hebben we gekeken naar de ziekteactiviteit van de 104 patiënten bij wie infliximab is gestopt omdat de ziekteactiviteit (DAS) langdurig laag was. Zevenenzeventig van de 104 patiënten zaten in groep 4 waar vanaf het begin behandeld werd met infliximab in combinatie met methotrexaat. Zevenentwintig patiënten kwamen uit groep 1, 2 of 3 waar pas met infliximab werd gestart als minstens 3 andere medicijnen niet goed genoeg hadden gewerkt. Stoppen en herstarten van infliximab Bij 54% van de patiënten hoefde infliximab helemaal niet herstart te worden. Van de 48 patiënten die infliximab wel moesten hervatten kon meer dan de helft (56%) minstens 1 jaar de infliximab laten staan. Na het hervatten van infliximab was de ziekteactiviteit bij 85% van de patiënten na gemiddeld 3 maanden weer laag. Maar uiteindelijk moest 19% toch stoppen met infliximab en overstappen op een ander medicijn, omdat de ziekteactiviteit toch te hoog werd, of omdat ze een huidreactie kregen door het infuus. Om te kijken naar het effect van stoppen met infliximab op de gewrichten, hebben we per patiënt de röntgenfoto’s vergeleken van het jaar voordat infliximab gestopt was, het jaar waarin infliximab gestopt was en het jaar daarna. Op deze manier kon beoordeeld worden of misschien meer schade aan de gewrichten ontstond in het jaar nadat infliximab gestopt. Dit bleek niet het geval te zijn. Voorspellers Om te proberen te voorspellen bij welke patiënten infliximab gestopt kan blijven is voor verschillende factoren gekeken of de aanwezigheid hiervan samenhangt met het moeten herstarten van infliximab. Het gaat

27


hierbij om ziekte-eigenschappen, zoals bijvoorbeeld aantal gezwollen gewrichten of hoeveelheid gewrichtsschade, of de aanwezigheid van antilichamen in het bloed zoals reumafactor en anti-CCP, of bepaalde erfelijke kenmerken die vaker voorkomen bij patiënten met reuma, zoals het zogenaamde ‘shared epitope’. Rokers, patiënten met ‘shared epitope’ en patiënten die al minstens 2 jaar last van ontstoken gewrichten hadden op het moment dat infliximab gestopt werd hadden een verhoogde kans om te moeten herstarten met infliximab. Van de patiënten die geen van deze risicofactoren hadden, hoefde infliximab in 94% van de gevallen niet herstart te worden. Het bleek niet mogelijk om een volledig betrouwbaar voorspelmodel te maken waarmee bij iedereen vooraf is te voorspellen of infliximab permanent gestopt kan worden. Conclusie Samenvattend is het in 80% van de gevallen mogelijk om ten minste één jaar te stoppen met infliximab te gebruiken wanneer de ziekteactiviteit langdurig laag is. Patiënten die niet roken, geen ‘shared epitope’ hebben en korter dan 2 jaar gewrichtsklachten hebben, hebben een grote kans (94%) om helemaal niet te hoeven herstarten. Stoppen met infliximab heeft geen nadelige gevolgen wat betreft gewrichtsschade. Wel is er een klein risico dat infliximab niet goed genoeg meer werkt bij de patiënten die toch weer moeten herstarten. Daarom is het in de dagelijkse praktijk belangrijk dat dokter en patiënt samen de voor- en nadelen van stoppen met infliximab afwegen als langdurig lage ziekteactiviteit bereikt is.

28


Behandeldoelen en ziekteactiviteit in RA

Drs. R. Koevoets Ziekteactiviteit Reumatoïde artritis (RA) is een ziekte die gekenmerkt wordt door ontstekingen, vooral in de gewrichten. Als de ontstekingen niet voldoende worden onderdrukt met medicijnen, geeft dit veel klachten zoals pijn, stijfheid en beperkingen in dagelijkse activiteiten, en het kan ook leiden tot blijvende beschadigingen aan het bewegingsapparaat. Daarom proberen reumatologen om de ontstekingsactiviteit van reuma zo snel en zo goed mogelijk te onderdrukken met medicijnen. Als dat lukt heeft de patiënt minder last, en treedt minder schade op. Er is dan dus weinig activiteit van de ziekte of, met andere woorden, de ziekteactiviteit is laag. Doel van behandelen ‘Wat is het doel van de behandeling?’ Gek genoeg wordt dat in de praktijk weinig gevraagd. Jezelf een doel stellen werkt het beste als je het concreet maakt en kunt meten of je het gehaald hebt. Het doel ‘dat het beter gaat’ is te vaag: wat moet beter gaan, hoeveel beter moet het gaan, en hoever ben je daar nog vanaf of al voorbij? Om het effect van de behandeling van reumatoïde artritis te beoordelen wordt tegenwoordig vaak de ziekteactiviteit gemeten. Dit wordt als getal

29


weergegeven, en op basis van ervaring van reumatologen en patiënten zijn er bepaalde grenswaarden benoemd die overeen komen met hoge of

lage

ziekteactiviteit

ziekteactiviteit

meten

of en

‘remissie’. de

Reumatologen

medicijnen

daarop

zullen

de

aanpassen.

Wetenschappelijk onderzoek heeft aangetoond dat patiënten meer baat hebben bij een behandeling die is gebaseerd op meten van de ziekteactiviteit waarbij actief wordt gestreefd om de ziekteactiviteit onder een bepaald niveau te krijgen, dan bij een ‘traditionele’ behandeling waarbij het doel van de behandeling niet zo strak is vastgelegd. Welk doel? Gek genoeg is nog niet duidelijk wat het doel van de behandeling van RA moet zijn. ‘Dat het over is,’ is een logische gedachte. ‘Zo min mogelijk last,’ is een begrijpelijke wens. Maar welke gemeten waarde van de ziekteactiviteit komt overeen met ‘dat het over is’? En wat is ‘zo min mogelijk’? En wat is ‘last’? In internationale onderzoeken naar de beste behandeling van RA worden verschillende doelen genoemd: ‘matige ziekteactiviteit’, ‘lage ziekteactiviteit’, en ‘remissie’. Wat het behandeldoel wordt, hangt ook af van wat de behandelaar van de behandeling verwacht: wie niet gelooft dat remissie mogelijk is, zal daar niet gauw naar streven, en niet verder de medicijnen aanpassen als maar ‘matige ziekteactiviteit’ of ‘lage ziekteactiviteit’ is bereikt. Verwachtingen bij de patiënt spelen ook een rol: wie niet weet dat het beter moet kunnen, zal eerder zeggen ‘dat het wel goed gaat’.

30


Remissie in reumatoïde artritis In het algemeen wordt met ‘remissie’ bedoeld dat een ziekte volledig is onderdrukt, terwijl het nog te vroeg is om te spreken van ‘genezing’. In de RA praktijk betekent het dat er geen ziekteactiviteit meetbaar is. In de internationale onderzoekswereld worden er verschillende definities van ‘remissie’ gebruikt, die weer afhangen van de methode waarmee de ziekteactiviteit wordt gemeten. Remissie kan zo betekenen dat de patiënt niet of nauwelijks hinder heeft van ontstoken gewrichten of pijn, en dat er niet of nauwelijks schade optreedt. Soms kunnen patiënten in zo’n geval voor langere tijd de medicijnen laten staan (‘medicijnvrije remissie’). Als dat lang genoeg duurt zou je kunnen spreken van ‘genezing’, maar niemand weet hoelang een RA patiënt in medicijnvrije remissie moet zijn voordat je mag zeggen dat de RA genezen is. Dankzij vroege behandeling met effectievere medicijnen die op geleide van de gemeten ziekteactiviteit worden aangepast is remissie tegenwoordig een realistisch doel voor patiënten. In de komende jaren zal blijken of genezing ook een realistisch doel kan worden. De DAS score Zoals gezegd kan ziekteactiviteit gemeten worden met verschillende meetinstrumenten, zogenaamde ziekteactiviteits-scores. Eén van de meest gebruikte is de “disease activity score” (DAS). De DAS is gebaseerd op het aantal pijnlijke gewrichten, het aantal gezwollen gewrichten, de bezinking en de mate waarin u als patiënt merkt dat de ziekte actief is, en dit alles bij elkaar omgerekend tot één score. De oorspronkelijke DAS wordt berekend op basis van systematisch onderzoek van 53 gewrichten. Deze wordt in het BeSt onderzoek ook gebruikt, omdat we zoveel mogelijk gewrichten willen

31


betrekken bij onze beoordeling of de reuma voldoende is onderdrukt. Sterker nog, in BeSt worden 68 gewrichten beoordeeld, maar er bestaat geen ziekteactiviteitsscore gebaseerd op alle 68 gewrichten. Later is er een DAS28 ontwikkeld, die wordt berekend op basis van 28 gewrichten (de voeten worden hier onder andere niet meegeteld). DAS èn DAS28 zijn betrouwbaar en geven goed weer of de ziekteactiviteit voldoende onderdrukt is. Voor de DAS is de grens van lage ziekteactiviteit 2,4 en voor remissie 1,6. Voor de DAS28 is de grens van lage ziekteactiviteit 3,2 en voor remissie 2,6. Alternatieven voor de DAS score Sommige reumatologen vinden dat de DAS28 te weinig gewrichten beoordeeld, maar dat de DAS met 53 gewrichten lastig is. Dit zou kunnen komen doordat het aantal pijnlijke gewrichten wordt gemeten met de Ritchie Articular Index (RAI). Hierbij wordt pijn niet ‘0=nee, 1=ja’ gescoord, maar in een schaal van 0-3 (0=geen pijn bij onderzoek, 1=patiënt zegt dat het pijn doet, 2=patiënt vertrekt gezicht van de pijn, 3=patiënt trekt door pijn het onderzochte gewricht weg). Dit is soms lastig te leren, en sommigen vinden dat hier de individuele pijndrempel teveel een rol kan spelen. Verder worden de pijnscores van alle gewrichten niet gewoon opgeteld, maar sommige gewrichten worden gegroepeerd en dan telt de hoogste pijnscore van die groep. Zo worden er ook nog eens méér gewrichten beoordeeld op pijn dan op zwelling. Ingewikkeld... Omdat we niet willen dat reumatologen dan maar helemaal geen DAS berekenen, hebben we gekeken of een vereenvoudiging van de DAS mogelijk is. We hebben een aantal DAS scores berekend (één met de RAI score omgezet naar ‘wel/niet pijn’, één met de RAI zonder de groepering-en-hoogste-score methode score omgezet naar ‘wel/niet pijn’, en één met hetzelfde aantal gewrichten beoordeeld voor pijn

32


‘wel/niet’ en voor zwelling ‘wel/niet’) en die vergeleken met de oorspronkelijke DAS, en met de DAS28. Ons onderzoek toonde dat deze vereenvoudigde scores de ziekteactiviteit even goed weergeven als de originele DAS, en dat het reumatologen dus eigenlijk vrij staat om hun eigen vereenvoudigde variant te kiezen, en natuurlijk te gebruiken.

METEOR en het meten van ziekteactiviteit Reumatologen

die

de

ziekteactiviteit

gaan

meten,

willen

een

computerprogramma dat hen helpt om de DAS uit te rekenen en vast te leggen, zodat ze in de loop van de tijd kunnen zien hoe hun behandeling aanslaat. METEOR is een online computerprogramma dat ontwikkeld is door reumatologen voor reumatologen, waarin berekening en registratie van ziekteactiviteit zo makkelijk mogelijk is. Het is zo gemaakt dat de reumatoloog een minimaal aantal clicks hoeft te doen, en er maximaal profijt van heeft. In het METEOR programma kan de reumatoloog kiezen met welke score (bijv. de DAS of DAS28, in het buitenland worden ook wel SDAI en CDAI gebruikt) hij of zij de ziekteactiviteit wil vervolgen. Als de verschillende elementen van de DAS worden ingevoerd, rekent de computer direct uit hoe hoog de score is. Hieronder zie u hoe deze bladzijde van het programma er uitziet:

33


Afhankelijk van hoe hoog de DAS score is en dus hoe actief de ziekte is zal de reumatoloog de behandeling aanpassen. Zo kan hij of zij bijvoorbeeld besluiten om de bestaande medicatie op te hogen of andere medicatie (erbij) te geven, of juist om de medicatie af te gaan bouwen. In METEOR kan in een overzicht (tabel of grafiek) worden bekeken of de DAS omlaag is gegaan na het starten van bepaalde medicijnen, of dat de patiënt juist (nog) niet goed heef gereageerd op de therapie. METEOR en het meten van dagelijkse functioneren Daarnaast is het in METEOR mogelijk het dagelijks functioneren in kaart te brengen. Reumatoïde artritis kan ertoe leiden dat alledaagse handelingen niet of met moeite kunnen worden uitgevoerd. Het is

34


belangrijk dat dergelijke beperkingen in dagelijks functioneren met de reumatoloog worden besproken om samen te proberen een oplossing te vinden. De Health Assessment Questionnaire of kortweg HAQ is een vragenlijst over eventuele beperkingen in uw dagelijks functioneren. Hoe lager de HAQ, hoe minder beperkingen. Via het METEOR programma is het mogelijk om zelf de HAQ thuis of in de wachtkamer in te vullen voorafgaand aan uw polibezoek. Ook kan de HAQ samen met de reumatoloog of de verpleegkundige tijdens uw bezoek worden ingevuld.

35


Voorspellen van een toename van gewrichtsschade bij patiënten die worden behandeld volgens verschillende strategieën

Drs. K. Visser Een belangrijk doel in de behandeling van reuma is het beperken van gewrichtsschade, want deze gewrichtsschade kan op zijn beurt weer leiden tot beperkingen in de dagelijkse activiteiten van de patiënten. Er is al vaak onderzocht wat kan voorspellen welke patiënten een grotere kans hebben op toename in gewrichtsschade. Vaak is dit op groepsniveau bekeken en daarom is het lastig om dit te vertalen naar de individuele patiënt. Iedere patiënt is anders en wat is nu de beste behandeling

voor

een

specifiek

persoon?

Daarnaast

is

op

groepsniveau gebleken dat patiënten die starten met een combinatie van medicijnen, vaak minder gewrichtsschade hebben. Zij zullen dus uiteindelijk ook beter blijven functioneren in het dagelijks leven. Maar hebben alle patiënten er baat bij om te starten met combinatietherapie of is het voor sommige patiënten voldoende om te starten met één medicijn? Om deze vragen te beantwoorden is een matrix model gemaakt dat voor de individuele patiënt kan voorspellen wat de kans is op een toename van de gewrichtsschade bij het starten van een bepaalde therapie. De schade aan de gewrichten wordt bekeken op de röntgenfoto’s die gemaakt zijn van de handen en voeten. De afwijkingen die worden

36


gezien krijgen een score voor ernst: de Sharp-Van der Heijde Score (SHS). Hoe hoger de score, des te meer schade aan de gewrichten is te zien. De vraag in dit onderzoek was nu welke kenmerken gemeten aan het begin van de studie konden voorspellen welke patiënten na één jaar van behandeling een toename hadden van meer dan 5 SHS punten? Een toename van meer dan 5 SHS punten was gevonden in 75 van de 224 patiënten (33%) die waren begonnen met monotherapie (groep 1 en 2), in 16 van de 120 patiënten (13%) die waren begonnen met combinatietherapie met prednison (groep 3) en in 11 van de 121 patiënten (9%) die waren begonnen met de combinatie methotrexaat en Remicade (groep 4). Duidelijk is dus al dat de patiënten die starten met combinatietherapie minder kans hebben op een toename in gewrichtsschade dan patiënten die beginnen met monotherapie. Naast de therapie, bleken ook het aantal erosies (schade aan het bot) op baseline,

de

hoeveelheid

CRP

(C-reactief

proteïne,

een

ontstekingseiwit) en aanwezigheid van de antistoffen reumafactor en/of ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) snelle schadetoename te voorspellen. Met deze vier voorspellende kenmerken is een matrix model (figuur 1) gemaakt waarmee gekeken kan worden hoeveel kans een individuele patiënt heeft op een ‘toename van gewrichtsschade’. De rode vakjes in het model geven aan dat de patiënten een hoog risico hebben (50%), de oranje vakjes een gemiddeld risico (20-50%), de gele vakjes een laag risico (10-20%) en de groene vakjes een zeer laag risico (<10%) op ‘een toename van gewrichtsschade’ (meer dan 5 SHS punten toename). Bijvoorbeeld, een patiënt met bij binnenkomst een CRP waarde groter dan 35 mg/L, meer dan 4 erosies en positief voor zowel reumafactor als ACPA, zal 78% kans hebben op een toename van

37


gewrichtschade na 1 jaar wanneer hij/zij wordt behandeld zoals in groep 1+2 (monotherapie, figuur 1A). Deze kans is lager wanneer dezelfde patiënt behandeld zal worden zoals in groep 3 (42%, zelfde vakje maar in figuur 1B) of groep 4 (34%, zelfde vakje in figuur 1C). Het model kan door een reumatoloog gebruikt worden om een beslissing te nemen over de behandelstrategie voor een individuele patiënt. Bij een patiënt met een hoog risico kan beter begonnen worden met een (tijdelijke) combinatie van medicijnen, bij patiënten met een laag risico lijkt het veilig om eerst met één middel te beginnen. De gekleurde vakjes leiden de weg. Conclusie Met behulp van deze matrix kan het risico op een toename van gewrichtsschade worden ingeschat bij patiënten met verschillende combinaties van de risicofactoren ACPA en/of reumafactor, C-reactief proteïne en het aantal erosies op baseline, als gekozen zou worden behandeling met één geneesmiddel of voor behandeling met een combinatie van medicijnen. Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat patiënten die beginnen met één geneesmiddel een grotere kans hebben op een toename in gewrichtsschade dan patiënten die beginnen met een combinatie van medicijnen. Het matrix model kan gebruikt worden om voor nieuwe patiënten in te schatten of het veilig is om met één middel te beginnen, of dat de kans op schade daarvoor te groot is, zodat combinatietherapie een betere keus is.

38


A.

B.

C.

Figuur 1. Matrix model met voorspelde risico’s (in %) van een toename in gewrichtsschade (SHS > 5 punten) voor elke behandelstrategie; A. Monotherapie met methotrexaat. B. Combinatie therapie met prednison. C. Combinatie therapie met infliximab. De donker grijze vakjes geven een hoog risico aan (50%), de grijze vakjes een gemiddeld risico (20-50%), de licht grijze vakjes een laag risico (10-20%) en de witte vakjes een zeer laag risico (<10%).

39


Blik op de toekomst

Dr C.F. Allaart Tien jaar geleden ging het BeSt onderzoek van start. De eerste patiënten hebben het onderzoek afgerond en zijn ‘afgezwaaid’. Over 2 jaar is de laatste patiënt ‘klaar’. En wat dan? De behandeling en controle van alle deelnemers blijft onder de verantwoording van hun eigen reumatoloog. Sommigen zijn al jaren in remissie en gebruiken geen medicijnen meer. Zij hoeven waarschijnlijk niet meer zo vaak voor controle te komen. Anderen worden nog intensief behandeld, en voor hen verandert er misschien niet zo veel. De meeste vragenlijsten vallen weg, maar we verwachten dat de DAS berekeningen en de aanpassingen van medicijnen gericht op het behalen en behouden van lage ziekteactiviteit gewoon doorgaan. U bent en blijft met z’n allen een bijzondere groep reumapatiënten, waarbij de reuma over het algemeen uitzonderlijk goed onderdrukt is geweest, waar over het algemeen uitzonderlijk weinig schade is opgetreden, en waarover uitzonderlijk veel informatie beschikbaar is. Het zou heel goed kunnen dat we over een jaar of 5 toch weer erg nieuwsgierig worden hoe het met al onze ‘BeSt’ patiënten is gegaan. Misschien ontvangt u nog eens een vragenlijst van ons in de bus, of vragen we u nog eens een extra buisje bloed af te staan. Wie weet.

40


Wat zijn de plannen voor ’10 jaar BeSt’? Als iedereen 10 jaar heeft volgemaakt, komen er een aantal belangrijke vragen aan bod over de lange termijn gevolgen van het hebben van reuma. Naast de gebruikelijke analyse van aantallen patiënten in remissie met en zonder medicijnen, dagelijks functioneren, schade aan röntgenfoto’s en afname van botdichtheid en dergelijke, wordt een eindoordeel gegeven over de kosten en baten van 10 jaar behandelen volgens de 4 verschillende strategieën. Daarnaast gaan we kijken naar lange termijn effecten en mogelijke bijwerkingen van de behandeling. We zullen hopelijk in staat zijn om te zien of er na 10 jaar intensieve behandeling nog een verschil is in overleving tussen patiënten met reuma ten opzichte van de normale bevolking. We gaan onderzoeken of artrose is opgetreden, en zo ja, waar en bij wie (na welke behandeling en bij welke ziekteactiviteit). We zullen onderzoeken of er tekenen van herstel te zien zijn op de röntgenfoto’s, en zo ja, waar en bij wie (hiervoor is dit jaar een aanvullende subsidie van het Reumafonds ontvangen). En we proberen om andere onderzoekers, die dit soort onderzoeken willen opzetten, inzicht te geven in redenen waarom patiënten zoals u bereid zijn om zo lang aan een onderzoek zoals BeSt mee te doen (of niet). Hiervoor is een nieuwe vragenlijst e

gemaakt, die wordt uitgedeeld bij de 10 visite. Patiënten die al eerder met het onderzoek zijn gestopt krijgen hem thuisgestuurd. Er is nog geen onderzoek gedaan naar de motivatie van patiënten om aan onderzoek mee te blijven doen, en juist langlopend onderzoek is belangrijk om meer te leren over chronische ziekten. Dus vult u deze vragenlijst alstublieft allemaal in. In deze lijst ook vragen over hoe u nu tegen reuma aankijkt en hoe uw eigen blik op de toekomst is.

41


Wat gaan we verder doen? Zoals in het voorwoord al gezegd, zijn we alweer begonnen met een nieuw onderzoek: IMPROVED (afkorting voor Induction therapy with Methotrexate and Prednisone in Rheumatoid Or Very Early Disease). Tussen maart 2007 en augustus 2010 zijn 600 patiënten met vroege reuma (of verdenking daarop, zogenaamde undifferentiated arthritis, UA), aan het IMPROVED onderzoek begonnen. Iedereen is begonnen met een combinatie van methotrexaat en hoge dosis gevolgd door lage dosis prednison. Na 4 maanden moet remissie zijn bereikt, zo niet, dan wordt geloot tussen 1. combinatiebehandeling met methotrexaat, Salazopyrine (sulfasalazine), Plaquenil en lage dosis prednison, of 2. combinatiebehandeling met methotrexaat en adalimumab (Humira, een anti-TNF). Zodra remissie is bereikt, wordt begonnen met afbouwen van de medicatie. IMPROVED (‘verbeterd’) zou een verbetering moeten zijn ten opzichte van het BeSt onderzoek, omdat nòg eerder wordt gestart met de behandeling, en omdat bij iedereen actief gestreefd wordt naar remissie, in plaats van lage ziekteactiviteit. Hopelijk leidt dat tot nòg betere resultaten wat betreft medicijnvrije remissie en ‘genezing’ van reuma. Over 2 jaar worden de eerste resultaten bekend. Een andere wens van de reumatologen die het BeSt onderzoek hebben uitgevoerd is het opzetten van een dergelijk onderzoek bij patiënten die anti-TNF hebben gehad, en die daar niet voldoende goed op gereageerd hebben. Voor deze patiënten zijn nieuwe middelen op de markt gekomen (nieuwere anti-TNFs, anti-IL6, anti-T-cel en anti-B-cel middelen), maar niemand weet eigenlijk in welke volgorde je die het beste zou kunnen toepassen. Het protocol van deze ‘next-BeSt’ studie ligt al klaar. We zijn nog op zoek naar de financiële middelen (bijvoorbeeld overheidssubsidie) die deze studie mogelijk maken.

42


Om reuma nòg vroeger te kunnen behandelen moet je het nog vroeger herkennen. Patiënten hebben nu al vaak wekenlang klachten voordat ze naar een reumatoloog worden verwezen. Sinds september 2010 is er daarom in het LUMC een ‘vroege herkenning’ poli geopend. Twee keer in de week kunnen patiënten zich zonder verwijsbrief (maar wel via de huisarts) melden om te laten beoordelen of zij een gewrichtsontsteking hebben. Zo ja, dan volgt automatisch een vervolgafspraak op korte termijn voor uitgebreide analyse, zo nee, dan wordt de patiënt terugverwezen naar de huisarts. Als die alsnog een uitgebreide analyse wil vragen, dan kan dat, maar is de wachttijd iets langer. U merkt het, we zullen de komende jaren niet stil zitten. Het doel is en blijft, om reuma zo vroeg mogelijk te herkennen, zo goed mogelijk te behandelen, en om bij zoveel mogelijk patiënten te streven naar remissie en afbouwen van de medicijnen. Uiteindelijk streven we ernaar dat reuma een geneesbare ziekte wordt. We zijn dankbaar en trots dat zoveel patiënten ons bij onze onderzoek helpen.

43


Medewerkers BeSt Onderzoekers: Drs. N.B. Klarenbeek Drs. K. Visser L. Dirven MSc Drs. M. van den Broek Drs. R. Koevoets Dr W.B. van der Hout

arts/onderzoeker arts/onderzoeker onderzoeker arts/onderzoeker arts/onderzoeker medisch besliskundige

Begeleiders/coördinatoren: Dr C.F. Allaart

Internist/reumatoloog, studiecoördinator Reumatoloog LUMC Reumatoloog VUmc, JBI Reumatoloog LUMC Reumatoloog JBI, studiecoördinator Amsterdam Reumatoloog Erasmus MC Reumatoloog St. Franciscus Gasthuis

Prof. dr F.C. Breedveld Prof. dr B.A.C. Dijkmans Prof. dr T.W.J. Huizinga Dr P.S.J.M. Kerstens Prof. dr J.M.W. Hazes Dr D. van Zeben

Samenwerkende en adviserende en onderzoekers/onderzoeksgroepen: Prof. dr A. Cats Prof. dr R. de Vries Prof. dr J. te Koppele Prof. dr D.M.F.M. vd Heijde Dr A. Boonen Dr Z. de Jong Prof. dr R. Toes Dr Le Cessie Prof. dr T. Stijnen Prof. dr A. Zwinderman

Reumatoloog, safety board Immunohematoloog LUMC Bioloog TNO Leiden Reumatoloog LUMC Reumatoloog UMC Maastricht Reumatoloog LUMC Immunoloog LUMC Medisch Statisticus LUMC Medische Statisticus LUMC Medisch Statisticus AMC

44


Onderzoeksverpleegkundigen: Marian Janson Veronique van der Lugt Marjolein den Heyer Bernadette van Schie Agnes van der Salm Annemiek Versluys Ria Aartsen Bram Hamelink Houkje Hofman Tania Sutter-van der Meulen Simone Joziasse

Elleke de Wit Ingeborg Henkes Jet Sterk Raymonda Scheffer Els Schrama Bonita van Vliet Debbie Groenenweg Margret Louwen Sonja de Weerd Annelies Maas Ariënne Molenaar

Datamanagement en –invoer Jozé Krol-van Berkel Cedric Kromme Joyce Kuijper Hanny Ravensbergen

Studenten data-invoer Bente de Kok Martine Frouws Martine van Zeijst Rosie Froeling

Laboratoriummedewerkers Reuma Research Laboratorium LUMC. Deelnemende reumatologen van de Stichting Toegepast Reuma Onderzoek/Foundation for Applied Rheumatology Research: - W.M. de Beus, MCH, lokatie St. Antoniushove, Leidschendam - Dr C. Bijkerk, Reinier de Graaf gasthuis, Delft - Dr M.H.W. de Bois, MCH, locatie Westeinde, Den Haag - H.D. Boom, Spaarne ziekenhuis, Hoofddorp - Dr G. Collée, MCH, lokatie St. Antoniushove, Leidschendam - J.A.P.M. Ewals, Haga Ziekenhuis, locatie Sportlaan, Den Haag - A.H. Gerards, Vlietland Ziekenhuis, Schiedam - R.J. Goekoop, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag -Dr Y.P.M. Goekoop-Ruiterman, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag - Dr B. Grillet, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Terneuzen - J.H.L.M. van Groenendael, St. Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal - K.H. Han, Maasstad Ziekenhuis, locatie Clara, Rotterdam - H.M.J. Hulsmans, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den

45


Haag - M.H. de Jager, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht - J.M. de Jonge-Bok, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda - Dr M.V. van Krugten, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Vlissingen - Dr A. Linssen, Kennemer Gasthuis, locatie noord, Haarlem - Dr P.A.H.M.van der Lubbe, Vlietland Ziekenhuis, Schiedam - M.F. van Lieshout-Zuidema, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr C. Mallée, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr E.T.H. Molenaar, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda - Dr H.C. van Paassen, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam - Dr A.J. Peeters, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft - Dr H.K. Ronday, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag - Dr D. van Schaardenburg, Jan van Breemen Instituut, Amsterdam - A.A. Schouffoer, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda - P.E.H. Seys, Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal - P.B.J. de Sonnaville, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Goes - I. Speyer, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag - Dr K.S.S. Steen-Kalpoe, Kennemer Gasthuis, Haarlem - G.M. Steup-Beekman, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag - J.Ph Terwiel, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr A.E. Voskuyl, VU Medisch Centrum, Amsterdam - Dr M.J. Westedt, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag - Dr S. ten Wolde, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr J.M.G.W. Wouters, St. Fransiscus Gasthuis, Rotterdam en andere reumatologen en reumatologen-in-opleiding in bovenstaande ziekenhuizen die BeSt-patiënten hebben gecontroleerd. Poli-secretaresses in bovenstaande ziekenhuizen. Ziekenhuisapothekers in bovenstaande ziekenhuizen. Verpleegkundigen van prikposten en Remicade-afdelingen, laboratoriummedewerkers, röntgenlaboranten, radiologen, en medewerkers röntgenarchief in bovenstaande ziekenhuizen.

46


Financiële ondersteuning kwam van een onderzoekssubsidie van CVZ, het College voor Zorgverzekeringen. Aanvullende financiële ondersteuning kwam van Schering-Plough BV en van Centocor BV, welke laatste ook de organisatie van de patiënteninfodag en productie van dit boekje mogelijk maakten. Speciale dank aan alle 508 patiënten die hebben deelgenomen aan BeSt, en aan alle mensen die deze patiënten hebben gesteund om aan het onderzoek mee te kunnen doen.

IEDEREEN HEEL ERG BEDANKT VOOR DE AANHOUDENDE STEUN EN MEDEWERKING. Namens het hele team: Dr C.F. Allaart N.B. Klarenbeek K. Visser R. Koevoets M. van den Broek L. Dirven

47

BeSt Behandelstrategieën in reumatoïde artritis. Voorwoord 2. Opzet van het BeSt onderzoek 3. Resultaten na 7 jaar... 7

Recommend Documents