Doktori tézisek
Dr. Lénárd Zsuzsanna Az artériás baroreflex mûködése gyermek– és ifjúkorban
Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató– és Humán Élettani Intézet Programvezetõ: Dr. Monos Emil Témavezetõ: Dr. Kollai Márk Budapest, 2005
Elõzmények
A vérnyomás rövidtávú szabályozásáért az artériás baroreflex felelõs. Az aortaív és a carotis sinus területén, az érfalban feszülést érzékelõ baroreceptorok találhatók. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek kitágulnak, faluk megfeszül, és ezen érfalfeszülés jelenti az artériás baroreceptorok ingerét. A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe (1. ábra).
1. ábra: A cardiovagalis baroreflex mûködését bemutató sematikus ábra. NTS – nucleus tractus solitarii; X. – vagus mag.
A baroreflex efferens ága kettõs: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvenciacsökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszeren keresztül csökkenti a teljes perifériás rezisztenciát. A baroreflex cardiovagalis ágának érzékenysége azt mutatja, hogy egységnyi vérnyomásváltozás milyen mértékû szívfrekvencia-változást (RRintervallum változást) hoz létre.
2
Az artériás baroreflex-érzékenység vizsgálatának klinikai jelentõségét az ATRAMI tanulmány alapozta meg. Myocardialis infarktuson átesett betegek körében az alacsony BRS a mortalitás önálló, ejekciós frakciótól és elektromos instabilitástól független rizikótényezõjének bizonyult. Szívelégtelenségben is végeztek többszáz alanyra kiterjedõ vizsgálatot; az alacsony BRS e kórállapotban is rontotta a túlélés esélyét.
A baroreflex mûködése számos betegségben károsodott. Essentialis és secunder hypertoniában, szív- és érrendszeri betegségekben , vesebetegségben, diabetes mellitusban egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. Az artériás baroreflex mûködészavara következtében a vérnyomás-szabályozás hatékonysága csökken, hypertonia alakulhat ki. Bár essentialis hypertoniában a BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezõtlen kimeneteléhez.
A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentõ érátmérõ-változássá. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek kitágulnak, és ez ingerli a feszülésérzékeny baroreceptorokat. Amennyiben az artériás tágulékonyság csökkent, azaz kisebb az egységnyi nyomásváltozásra kialakuló átmérõváltozás, akkor a baroreflex mechanikus komponensének értéke kisebb. Ez figyelhetõ meg atherosclerosisban és essentialis hypertoniában. Az érátmérõ-változás átalakulása RRintervallum-változássá összetett folyamat, a baroreceptorok érzékenysége, az ingerület terjedésének jellemzõi, az ingerület központi idegrendszeri feldolgozása és a szív vagalis válaszkészsége egyaránt befolyásolják. Ezen összetevõk együttesen alkotják a baroreflex neurális komponensét.
Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú, nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis communis mérésébõl következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára. Korábbi munkánkban az addig csupán
3
felszínhez közel esõ artériákon használt ultrahangos falmozgás-követõ rendszert adaptáltuk a mélyen fekvõ aortaívre. Ezzel lehetõség nyílt arra, hogy az aortaív átmérõjének folyamatos változását non-invazívan regisztrálni tudjuk, és így meghatározzuk elasztikus tulajdonságait. Ezt az új módszert használva egészséges fiatalokban összehasonlítottuk az a. carotis communis, a carotis sinus és az aortaív rugalmassági paramétereit. Megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága egészséges fiatalokban szorosan összfügg a carotis sinus és az aortaív tágulékonyságával, és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését.
Egészséges, fiatal felnõttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és az invazív, phenylephrine módszerrel meghatározott BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelhetõ egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelõsek. Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitása és a non-invazívan meghatározható, spontán baroreflex érzékenység között munkacsoportunk szintén összefüggést mutatott ki.
Célkitûzés
Számos vizsgálatban kimutatták már, hogy fiatal felnõttkortól kezdve a baroreflex érzékenysége folyamatosan csökken, öregkorban az értéke közel nulla. A baroreflex a magzati korban, a terhesség vége felé kezd mûködni, azonban érzékenysége újszülöttekben még messze elmarad a felnõttkorban mérttõl. Az irodalom nem említ adatot a gyermek- és serdülõkorról. Ez a hiány azért is meglepõ, mert a gyermekek ekkor fizikailag egyre aktívabbak, intellektuálisan jelentõsen gyarapodnak, és serdüléskor jelentõs hormonális változáson esnek át. A fizikai aktivitás, a mentális
4
stressz és a nemi hormonok felnõttekben a baroreflex jól ismert befolyásoló tényezõi, gyermekkori hatásuk azonban nem ismert.
Az essentialis hypertonia károsodott baroreflex mûködéssel társul. Ennek a jelenségnek a pontos magyarázata nem ismert, azonban több vizsgálat alapján feltételezhetõ, hogy a hypertoniát jellemzõ csökkent értágulékonyság szerepet játszhat abban, hogy adott vérnyomásváltozás kisebb szívfrekvencia-választ eredményez. Hypertoniás szülõk normotoniás gyermekeiben számos, hypertoniára jellemzõ eltérés megfigyelhetõ. Ezeknek a gyermekeknek nagyobb a testsúlyuk, magasabb a vérnyomásuk, és fizikai terhelés során nagyobb vérnyomás-kiugrás figyelhetõ meg. Csökkent carotistágulékonyságról és baroreflex-érzékenységrõl szintén vannak adatok.
Epidemiológiai tanulmányok egybehangzóan állítják, hogy a fizikai aktivitás csökkenti a cardiovascularis megbetegedések gyakoriságát. Legújabb eredmények azt mutatják, hogy ezen protektív hatás egyik mechanizmusa az a jelenség, hogy aktívan sportoló felnõttekben az életkor elõrehaladtával a baroreflex-érzékenység és a carotistágulékonyság kisebb mértékben csökken, mint nem sportolókban.
Korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy mind a baroreflex érzékenységében, mind az arteria carotis tágulékonyságában nagyfokú változékonyság található egészséges fiatalok között is. Ennek a változékonyságnak az okát keresve az életkor, a szülõi hypertoniás háttér és a rendszeres testedzés hatásának vizsgálatát tûztük ki célul. Ezen kérdés megválaszolásának jelentõségét az adja, hogy az érzékenyebb baroreflex mûködés protektív hatással rendelkezik a cardiovascularis megbetegedésekkel szemben.
A fentiekbõl kiindulva célul tûztük ki: 1) a baroreflex – és az ezt kialakító mechanikus és neurális tényezõk – érésének vizsgálatát, kisiskolás kortól fiatal felnõttkorig. 7 és 22 év közötti egészséges populáción meghatároztuk a spontán baroreflex indexeket és az arteria carotis rugalmassági mutatóit. A mechanikus tényezõt az arteria carotis compliance-ével (CC),
5
a neurális mûködés hatékonyságát pedig a spontán baroreflex indexek és a carotis compliance hányadosával jellemeztük. Az egészséges gyermekek baroreflexmûködésének vizsgálatával olyan referencia-értékekhez is hozzájuthattunk, melyek késõbb gyermekkori cardiovascularis betegségek tanulmányozásakor segítséget nyújthatnak; 2) annak a kérdének a megválaszolását, hogy a rendszeres fizikai aktivitás megóvja-e a hypertoniás szülõk normotoniás gyermekeit a csökkent baroreflex-érzékenységtõl és carotis-tágulékonyságtól. Ezért hypertoniás és normotoniás szülõk edzett és edzetlen gyermekeit vizsgáltuk, összhasonlítva a spontán baroreflex indexeket és az a. carotis tágulékonyságát.
Módszerek Alanyok Az életkor hatásáta abroreflex érzékenységre 137 egészséges, 7 és 22 év közötti önként vállalkozón végeztük. Alanyainkat négy korcsoportra osztottuk: I csoport (7–10 éves; n = 34), II csoport (11–14 éves; n = 37), III csoport (15–18 éves; n = 35) IV csoport (19–22 éves; n = 31). Az elsõ három korcsoportot a budapesti Bethlen Gábor Általános Iskola és Újreál Gimnázium tanulói adták, a legidõsebb korcsoport tagjai a Semmelwis Egyetem hallgatói közül kerültek ki.
A rendszeres testedzés hatását a baroreflex érzékenységre 98 (18 és 27 év közötti) egészséges fiatalon vizsgáltuk. Az alanyokat a Semmelweis Egyetem két karáról választottuk: „edzetlen” alanyok az Általános Orvosi Kar, míg az „edzett” alanyok a Testnevelési Kar hallgatói voltak. Az „edzett” fiatalok aerob sportot végeztek: labdarúgók, kézilabdázók, kosárlabdázók, vízilabdázók, teniszezõk, úszók, futók, kajakozók és kerékpározók voltak. Az „edzett” alanyok átlagosan 10.4 ± 1.1 éve sportoltak rendszeresen, heti 5.3 ± 0.3 alkalommal, alkalmanként ? 60 percnél hosszabban (átlag ± 1SD). Az „edzett” és „edzetlen” csoportokat két-két alcsoportra bontottuk: hypertoniás családi háttérû (FH+, legalább az egyik szülõ vérnyomása ? 140/80 Hgmm, és/vagy vérnyomáscsökkentõ terápián vesz részt) és normotoniás családi hátterû (FH-, mindkét szülõ normotoniás) csoportra. A szülõi vérnyomást 3 hónapnál nem régebbi háziorvosi vizsgálati eredménnyel ellenõriztük. A szülõk egyikének sem volt ismert cardiovascularis betegsége, vagy cukorbetegsége. A szülõk életkorában a négy vizsgált csoportban nem volt különbség.
6
Alanyaink nem dohányoztak, autonom idegrendszeri és cardiovascularis betegégük nem volt ismert, gyógyszert nem szedtek. Vérnyomásuk (brachialis nyomás ? 130/80 Hgmm) és testtömeg-indexük (BMI < 25 kg/m2) normális volt. Minden alany (kiskorúaknál a szülõ vagy törvényes képviselõ) írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte.
Vizsgálati protokoll Valamennyi mérésre a késõ délelõtti órákban, standardizált körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelõzõ 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerõltetõ izommunkától. Minden mérés fekvõ testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük õket, hogy 15-20 percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres idõközönként ellenõriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentõsen, megkezdõdött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz frekvenciával ütõ metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RRintervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követõen a jobb oldali a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echo-track rendszerrel szinkron átmérõgörbét regisztráltunk, összesen 5 alkalommal, egyenként 5 másodperc hosszan.
Az artériás vérnyomás mérése A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már hitelesítették. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelõ piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedõ artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot számítógép képernyõjén megjeleníthetjük. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diastolés és systolés nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérõvel mértük. Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diastolés és az a. radialis átlagnyomásával végeztük.
Az artéria carotis átmérõjének mérése Az a. carotis átmérõjét és az átmérõ pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgáskövetõ technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékbõl (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverbõl (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll. Az a. carotis átmérõjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel,
7
a bifurcatiótól 1.5-2 cm-re proximalisan mértük. A WTS algoritmus lehetõvé teszi az elsõ és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátmérõ változását az idõ függvényében.
Egyéb paraméterek meghatározása Mindhárom vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenõriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA).
Az artériás baroreflex érzékenységének meghatározása Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (off-line) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés idõbeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti idõbeli kapcsolat vizsgálható. A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követõ szívcikluson keresztül vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés vagy vérnyomáscsökkenést RR-intervallumcsökkenés kísért. A BRS számértékét a systolés vérnyomás-RRintervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg. A szekvencia-módszerrel a meghatároztuk a felszálló (Seq+) és a leszálló (Seq-) szekvenciákból számított baroreflex-érzékenységet. A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetõvé. Az elemzés során a jeleket cubic spline interpoláltuk, a szívfrekvenciának megfelelõen újra-mintavételeztük és a teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welchmódszerrel számítottuk. Az RR-intervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LF? ) értékét. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LFgain) a 0,05-0,15 Hz frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk.
A cardialis vagus aktivitás meghatározása A cardialis vagus aktivitást (CVA) a 10 perces nyugalmi RR-intervallum felvétel idõbeli és frekvencia szerinti elemzésével (WinCPRS, Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) jellemeztük. A következõ paramétereket számtottuk: RR-intervallumok standard deviációja (NNSD); az alacsony (LF, 0.05–0.15 Hz) és magas frekvenciájú (HF, 0.15-0.4 Hz) RR-intervallum variabilitás teljesítménye.
8
Az artéria carotis rugalmassági mutatóinak meghatározása Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált érátmérõ, érfalvastagság, érátmérõ-változás és vérnyomás alapján meghatároztuk a a carotis compliance-t (CC) és a carotis disztenzibilitási koefficienst (DC). A változókat az alábbi képletekkel számítottuk ki: CC = ? D/? P és DC=2 (? D/Dd)/? P. A Dd a végdiastolés érátmérõ, a ? D a disztenzió, a ? P pedig a pulzusnyomás rövidítése. Az alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket.
A maximális oxigénfogyasztás meghatározása Az aerob kapacitást minden alanyban meghatároztuk. A maximális oxigénfogyasztást (VO2max) egy online, számítógép-vezérelt spirometriás rendszerrel mértük (Jaeger Dataspir Analyser, Firma Jaeger, Aachen, Németország), lépcsõzetesen emelkedõ futópados terhelés alatt (Jaeger 6000 EL, Firma Jaeger, Aachen, Németország).
Statisztika Az egyes korcsoportok közötti különbségeket egyfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel vizsgáltuk, melyben a faktor a korcsoport volt. A nem hatását kétfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel vizsgáltuk, melyben az egyik faktor a korcsoport, a másik a nem volt. A hypertoniás és normotoniás, sportoló és nem-sportoló csoportok összehasonlítását kétfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel végeztük, melyben az egyik faktor az edzettég, a másik a szülõi hypertonia volt. A változók közötti összefüggéseket lineáris regresszió alkalmazásával elemeztük. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal végeztük. Az adatokat átlag ± 1SEM. formában tüntettük fel. Szignifikáns különbségként a p < 0.05 állapotot értelmeztük.
Eredmények Az életkor baroreflex érzékenységre kifejtett hatását 137 egészséges, 7 és 22 év közötti fiatalon határoztuk meg. Az I és IV korcsoport között a szívfrekvencia csökkent, míg a systolés nyomás enyhe növekedésének és a diastolés nyomás enyhe csökkenésének
9
köszönhetõen az a. brachialis pulzusnyomása nõtt. Az a. carotis és az a. radialis esetében a vérnyomás ehhez hasonló változását találtuk.
A spontán baroreflex indexek jellegzetes korfüggõ változást mutattak (1. táblázat). Az I és II korcsoport között ugyan nem volt különbség, a II és III korcsoport között azonban már mindegyik jelentõs növekedést mutatott. Az átlagok növekedésével a variabilitás is nõtt. Seq+ és Seq- a IV korcsoportra enyhén csökkent, az LF? ??és LFgain változatlan maradt.
I
II
III
IV
8.2 ± 0.2
12.1 ± 0.2
16.3 ± 0.2
20.5 ± 0.2
Seq + [ms/Hgmm]
18.1 ± 1.7
20.5 ± 1.6
33.3 ± 4.0 a b
25.6 ± 2.4 a
LFgain [ms/Hgmm]
6.4 ± 0.6
8.1 ± 0.7
16.2 ± 1.4 a b
64 ± 4
61 ± 4
81 ± 6 c
72 ± 5
LF [ms2]
1011 ± 122
928 ± 118
1653 ± 267 c
1186 ± 214
HF [ms2]
1559 ± 332
1410 ± 254
2858 ± 540 c
1692 ± 308
életkor [év]
NNSD [ms]
15.1 ± 1.3 a b
1. táblázat: Felszálló szekvenciákból számított baroreflex érzékenység (Seq+), transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban (LFgain), RR-intervallumok standard deviációja (NNSD), alacsony (0.05 - 0.15 Hz) és magas (0.15-0.4 Hz) frekvenciájú RRintervallum variabilitás teljesítménye gyermek- és ifjúkorban. a – szignifikánsan különbözik az I csoporttól( p < 0.002); b – szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.002);
c
–
szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.05). Átlag ± 1SEM.
Az a. carotis systolés és diastolés átmérõje folyamatos növekedést mutatott az I-tõl a IV korcsoportig, a pulzatilis disztenzió azonban nem változott (2. ábra). Az átmérõ és disztenzió hányadosaként számított pulzatilis strain is csökkent – az egyre nagyobb pulzusnyomás ellenére is. Ezekbõl következõen az érfal-rugalmassági mutatók (CC és DC) 7 és 22 éves kor között jelentõsen csökkentek (30 és 40 %). Mind a CC, mind a DC fordítottan arányos volt az életkorral (r = –0.49 és –0.62; p < 0.001).
10
artéria carotis átmérõ [mm]
7.5 7.0 6.5
21 éves
6.0
15 éves 10 éves
5.5
6 éves 1s 2. ábra: Az a. carotis reprezentatív disztenziós hullámai gyermek- és ifjúkorban.
A carotis compliance csökkent, és ennek ellenére növekedés mutatkozott a baroreflex érzékenységben. Ez a neurális mûködés egyre javuló hatásfokát jelzi. Minden alanyra kiszámítottuk az LFgain/CC hányadost, azért, hogy ezt a javulást kvantitatíve is becsülni tudjuk. Az LF gain/CC hányados a baroreflex indexekhez hasonló változást mutatott, növekedése azonban még jelentõsebb volt.
A CVA indexek nem változtak az I és II korcsoport között. A III korcsoportban azonban jelentõsen nõttek, majd a IV korcsoportra csökkenni kezdtek (1. táblázat). Ezek a változások szignifikánsak voltak NNSD-re, LF-re és HF-re (p < 0.05), RMSSD és pNN50 esetében pedig megközelítették a szignifikáns különbséget (p = 0.09 és 0.07). A spontán baroreflex indexekben és a cardialis vagus aktivitásban mutatkozó korfüggõ változások hasonlítottak egymáshoz: a csúcsértéket mindkét esetben a III korcsoportban találtuk. A spontán baroreflex és a CVA indexek között pozitív lineáris összefüggés volt. A korrelációs koefficiensek (r) 0.41 és 0.75 között voltak, és p < 0.001 volt minden összefüggésre.
A hypertoniás és normotoniás szülõk sportoló és nem -sportoló gyermekeinek csoportjai nemi megoszlásban, az életkorban, a testtömeg-indexben és vérnyomásban nem
11
különböztek egymástól. Az edzett alanyok maximális oxigén fogyasztása magasabb volt az edzetlenekénél (2. táblázat).
Az edzetlenek között az FH+ alanyok spontán baroreflex indexei alacsonyabbak voltak az FH- alanyokéinál (2. táblázat). Az edzetteknél az FH+ és FH - alanyok között nem volt különbség. Az FH+ csoportban az edzett alanyok spontán baroreflex indexei nagyobbak voltak, mint az edzetlenekéi; az FH- csoportban nem találtunk különbséget.
edzetlen
edzett
FH-
FH+
FH-
FH+
VO2max [ml/kg/min]
49.1 ± 1.5
45.4 ± 1.3
56.0 ± 1.7 a
56.6 ± 2.1 a
Seq + [ms/Hgmm]
25.4 ± 3.4
17.9 ± 1.2 b
29.2 ± 2.9
25.8 ± 2.3 a
LFgain [ms/Hgmm]
15.5 ± 1.9
11.0 ± 0.8 b
17.6 ± 1.9
16.0 ± 1.6 a
62 ± 5
51 ± 3
78 ± 5 a
LF [ms2]
794 ± 107
541 ± 83
1067 ± 198
HF [ms2]
1663 ± 386
862 ± 157
1965 ± 412
NNSD [ms]
70 ± 5 a 997 ± 168 a 1485 ± 363
2. táblázat: Felszálló szekvenciákból számított baroreflex érzékenység (Seq+), transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban (LFgain), RR-intervallumok standard deviációja (NNSD), alacsony (0.05 - 0.15 Hz) és magas (0.15-0.4 Hz) frekvenciájú RR-intervallum variabilitás teljesítménye hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH-) szülõk edzett és edzetlen gyermekeiben. a – szignifikánsan különbözik az azonos szülõi háttérrel rendelkezõ edzetlen alanyoktól (p < 0.05); b – szignifikánsan különbözik az azonos edzettségû FH- alanyoktól (p < 0.05). Átlag ± 1SEM.
A cardialis vagus aktivitásban (CVA) talált különbségek a spontán baroref lex indexeknél találtakhoz hasonlók voltak (2. táblázat). A baroreflex indexek és a CVA indexek között szoros összefüggés volt (az r 0.15 és 0.62 között, p <0.001).
12
Az átmérõ és az intima -media vastagság nem különbözött a négy csoportba, míg a pulzatilis disztenzió kisebb volt az edzetlen FH+ csoportban a másik három csoporttal összehasonlítva. Az edzetlenek között az FH+ alanyok a. carotis rugalmassági mutatói rosszabbak voltak az FH- alanyokéinál: ez a különbség szignifikáns volt a CC esetében, és közelítette a szignifikanciát a DC esetében (p=0.072). Az edzett alanyok között ilyen különbség nem volt. Az FH+ csoportban az edzett alanyok ér-rugalmassága jobb volt, mint az edzetleneké; az FH - csoportban nem találtunk különbséget.
Szignifikáns, de mérsékelt összfüggéseket találtunk a spontán baroreflex indexek és az a. carotis rugalmassági mutatói között: LF ? ?és?Seq- mind a DC-vel (r=0.27 és r=0.28, p<0.01), mind a CC-vel (r=0.21 és r=0.23, p<0.05), míg Seq+ a DC-vel függött össze (r=0.28, p<0.01) (3. ábra).
80
edzetlen FH edzetlen FH + edzett FH edzett FH +
Seq + [ms/Hgmm]
70 60 50 40 30 20 10 0 2
3
4
5
6
7
8
9
10
Carotid DC [10-3/Hgmm]
3. ábra: Összefüggés az a. carotos disztenzibilitási koefficiense (DC) és a felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység között (Seq+) hypertoniás
13
(FH+) és normotoniás (FH-) szülõk edzett és edzetlen gyermekeiben (r = 0.28, p < 0.01).
Megbeszélés
Ebben a tanulmányban 7 és 22 év közötti fiatalokon vizsgáltuk az életkor, a hypertoniás szülõi háttér és a rendszeres testedzés baroreflex mûködésre gyakorolt hatását vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy a baroreflex érzékenység ebben a korban folyamatosan nõ, és legmagasabb értékét közvetlenül serdülés után éri el. Vizsgálatunk során az a. carotis tágulékonyságát – a baroreflex érzékenység mechanikus komponensét – is meghatároztuk, hogy ennek a változásnak a mechanizmusáról többet megtudjunk. A hypertoniás és normotoniás szülõk sportoló és nem -sportoló gyermekeinek vizsgálatában összehasonlítottuk a spontán baroreflex indexeket és az a. carotis elasztikus paramétereit. A legfontosabb eredményünk az, hogy edzett FH+ fiatalok baroreflex funkciója jobb, mint az edzetleneké, és ez a különbség olyan mértékû, hogy az FH- és FH+ edzett fiatalok között már nem volt szignifikáns különbség. A spontán baroreflex indexeket nem befolyásolta jelentõs mértékben a carotis tágulékonysága, a cardialis vagus aktivitással azonban szorosan összefüggtek.
Korábbi tanulmányok már megmutatták, hogy az a. carotis már fiatal kortól kezdve veszít a tágulékonyságából. Ezt a megfigyelést mostani adataink, melyek mind a carotis compliance, mind a disztenzibilitás csökkenését kimutatták 7 és 22 éves életkor között, alátámasztották. A nagy artériák öregedéssel együttjáró strukturális és funkcionális változása régóta ismert jelenség. A kor elõrehaladtával az artériák lumene kitágul, faluk – elsõsorban az intima és a media – megvastagodik. Egészséges idõsekben ugyan nem található endothel-sérülés vagy folytonossági hiány, mégis az endothel-sejtek alakja megváltozik, irregularis lesz. Az ér simaizom -sejtjei proliferálódnak, megnõ a lerakódott kollagén és proteoglikán mennyisége, és nagy számban jelennek meg az érfalban leukocyták és makrofágok. Az idõskori nagyér-mechanikai elváltozások egyik elmélete szerint az elasztin az állandóan ható, pulzáló nyomásváltozás következtében
14
feltöredezik. Számos, gyulladásos és/vagy atheroscleroticus folyamatban ismert anyag is felszaporodik az öregedõ artéria intimájában. A nagy, elasztikus típusú artériák rugalmassága csökken, amely részben a struktúra, részben pedig az ér simaizom tónusát szabályozó humorális és endotheliális tényezõk változásának következménye. Az endothel permeabilitása megnõ, és az acetilkolin -kiváltotta nitrogén-monoxidfüggõ vasodilatatio csökken. Ugyanakkor a ? 2-receptor agonisták értágító hatása is csökken, a receptorok egyre csökkenõ száma és affinitása következtében. Mindezek az elváltozások az atherosclerosis folyamatának részei, de egészséges idõsebbekben is megfigyelték azokat. Ezek az ismeretek középkorú és idõs emberek vizsgálatai alapján gyûltek össze, és kevés adat van arról, hogy a gyermekek artériás tágulékonyságának fokozatos csökkenését mi okozza. Ismert, hogy már egészséges kisgyermekekben megtalálhatók az érfalon az atherosclerosisra jellemzõ „zsíros csíkok”. Valószínû az is, hogy az elasztin struktúrájának károsodása már kis gyermekkorban elkezdõdik, és ez is kiváltója az artériás átmérõ növekedésének és a disztenzibilitás csökkenésének. Azonban azt is meg kell említeni, hogy nem feltétlenül biztos, hogy a serdülõkori és felnõttkori értágulékonyság-csökkenésének hátterében ugyanazon tényezõk állnak.
Az a megfigyelésünk, hogy gyermekkortól fiatal felnõttkorig a baroreflex érzékenység az a. carotis folyamatos merevebbé válása mellett is nõ, arra utal, hogy ebben az életkorban a reflexív neurális mûködésének hatékonysága sokat fejlõdik. Adataink azonban nem adnak választ arra a kérdésre, hogy mely neurális elemek érése hozza létre ezt az autonom idegrendszeri változást. Az irodalomban nincs adat arra vonatkozólag, hogy közvetlenül születés után javulna a baroreflex mûködés, éppen ellenkezõleg: állatkísérletben a baroreceptorok érzékenységének csökkenését találták közvetlenül születés után. A központi idegrendszeri autonom funkciót emberen nehéz direkt módon meghatározni, azonban a cardialis vagus aktivitás (CVA) a központi idegrend szeri paraszimpatikus jelfeldolgozás hatékonyságának becslésére szolgálhat. Kimutatták, hogy a CVA születés után pár nappal nõni kezd, serdülõkorban eléri a maximumát, majd az életkor elõrehaladtával egyre csökken. Jelen eredményeink is alátámasztják ezt. A szívhez futó vagus idegek legfontosabb bemenetét a baroreceptor afferensek
15
jelentik, más területek is képesek azonban aktiválni. A baroreflex mûködés és a CVA között kimutattak összefüggést, ez azonban lehet közvetett kapcsolat is, és éppen egy legutóbbi vizsgálatban találtak egy olyan központi idegrendszeri mechanizmust, amely egymástól függetlenül befolyásolja mind a baroreflex mûködést, mind a CVA-t. Az a megfigyelésünk, hogy a spontán baroreflex indexek és a CVA korral együtt, egyenesen arányosan változnak, azt mutatja, hogy a centrális paraszimpatikus jelfeldolgozás szerepet játszhat a cardiovagalis autonom funkció érésében. A paraszimpatikus neuroeffektor mûködés korfüggõ változása ellentmondásos az irodalmi eredmények alapján: néhány eredmény azt m utatja, hogy a sinuscsomó válaszkészsége változik idõskorban, míg mások nem találtak ilyen változást. Gyermekekben a neuroeffektor funkciót még nem vizsgálták. Fontos megemlíteni, hogy más idegrendszeri funkciókról szintén kimutatták, hogy a pubertás alatt jelentõs mértékben fejlõdnek: a járási ritmus és a testtartás idegrendszeri kontrollja is serdülõkorra fejlõdik ki teljes mértékben.
Hátra van még azoknak a hatásoknak a számba vétele, amelyek részt vehetnek a neurális autonom kontroll ifjúkori érésének kiváltásában. Genetikai faktorok, hormonális hatások és fizikai aktivitás mind-mind lehetséges tényezõi ennek. Míg az elõbbi kettõrõl irodalmi adatok vannak, addig az utóbbi hatását részleteiben is megvizsgáltuk mind normotoniás, mind hypertoniás családi háttérrel rendelkezõ fiatalokon. Egy, a közelmúltban végzett ikervizsgálat szerint a baroreflex érzékenység nagymértékben függ a genetikai varianciától. A genetikai meghatározottság mellet szól az is, hogy hypertoniás szülõk egészséges gyermekeinek a baroreflex érzékenysége rosszabb, mint a normotoniás családi háttérû gyermekekéi. A hormonális hatások szintén okozhatják a baroreflex mûködés érését, hiszen a legnagyobb változás éppen azokra az évekre esik, amelyek alatt a plazma nemi hormonok szintje jelent õsen növekszik. Mind az ösztrogénekrõl, mind az androgénekrõl bebizonyították már kísérletes körülmények között, hogy növelik a baroreflex érzékenységét, és a mostani eredményeink szerint is mind fiúkban, mind lányokban nagyobb a baroreflex érzékenység pubertás után, mint pubertás elõtt.
16
A hypertonia kialakulásának jobb megértéséhez a hypertoniás szülõk egészséges gyermekeinek vizsgálata fontos kiindulópont volt. Iwase és mtsai voltak az elsõk, akik károsodott baroreflex mûködést írtak le hypertoniás szülõk gyermekeiben. Parmer és mtsai megerõsítették ezt a megfigyelést, és úgy vélték, hogy a károsodott baroreflex mûködésnek etiológiai szerepe lehet a hypertonia késõbbi kialakulásában. Többszörös lineáris regresszióval szintén kimutatták, hogy az életkort, a vérnyomást, a testsúlyt és a szülõi hypertoniát mint független változókat figyelembe véve, ez utóbbi a baroreflex érzékenység legerõsebb prediktora. Jelenlegi munkánk eredményei szintén azt mutatják, hogy hypertoniás szülõk gyermekeinek baroreflex érzék enysége rosszabb, mint normotoniás szülõk gyermekeié.
Munkánkban jelentõs megfigyelésnek tartjuk azt, hogy ezen károsodott baroreflex mûködés jelentõsen javítható rendszeres testedzéssel. Normotoniás szülõk gyermekeiben a testedzés nem járt együtt jobb baroreflex funkcióval, de ennek a jelenségnek az okát nem tudjuk. Elképzelhetõ, hogy a baroreflex érzékenység maximuma felülrõl korlátozott, és ezért fiatalokban negatív cardiovascularis családi háttér, normotonia, normális testsúly és cardiovascularis bete gség hiánya esetén testedzéssel tovább az már nem növelhetõ jelentõs mértékben. Idõsebb emberekben és szívbetegekben korábban azonban már kimutatták a testedzés baroreflex érzékenységet javító hatását. Ismert, hogy a hypertonia és az öregedés hasonló módon károsítják a baroreflex mûködést, és ez összefügghet azzal az eredményünkkel, hogy hypertoniás családi háttér esetén a testedzés a spontán baroreflex érzékenységet növeli.
Nem ismert az a mechanizmus, amely a baroreflex funkció javulását eredményezi rendszeresen sportoló emberekben. A baroreceptor érterületek megnövekedett elaszticitása azonban szerepet játszhat ebben. Habár kísérletesen a carotis tágulékonyság és a baroreflex érzékenység közötti ok-okozati összefüggést még sohasem bizonyították be, számos megfigyelés támogatja ezt az elképzelést. Fiatal, egészséges alanyokban pozitív korrelációt találtak mind a phenylephrine -, mind a spontán-módszerrel meghatározott baroreflex érzékenység és az a. carotis disztenzibilitása között. A
17
rendszeres fizikai aktivitás egyik kedvezõ hatása, hogy kivédi az a. carotis tágulékonyságának és a BRS-nek az életkor elõrehaladtával jelentkezõ csökkenését. Az érfalrugalmasság megõrzésének jelentõsége a baroreflex érzékenység szempontjából vitatott: Monahan és mtsai szerint a mechanikus komponens javulása az egyedüli, baroreflex érzékenység növekedésért felelõs tényezõ, míg Hunt és mtsai a neurális komponens jelentõs baroreflex érzékenységet befolyásoló hatását mutatták ki. Mostani vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az a. ca rotis compliance-e és disztenzibilitása nagyobb volt az FH+ sportoló, mint az FH+ nem-sportoló csoportban. És habár a spontán baroreflex indexek és az a. carotis rugalmassági paraméterei párhuzamosan változtak, a baroreflex mûködés variabilitásának kevesebb mint 10 %-át (az összefüggésben az r2 < 0.10) magyarázták a carotis rugalmasságában megfigyelt különbségek.
A testedzés befolyásolhatja a baroreflex neurális komponensét, amely a baroreceptor által közvetített jel centrális idegrendszeri feldolgozását, az efferens vagus aktivitást és a sinuscsomó válaszkészségét foglalja magába. A rendszeres testedzés FH + alanyainkban 50%-os baroreflex érzékenyég növekedéssel, de csak 10 %-os carotis compliance javulással járt együtt. Mivel a cardiovagalis baroreflex érzékenységet a mechanikus és a neurális komponensek szorzata adja, a baroreflex indexekben megfigyelt nagyobb különbség a jobb autonom neurális funkciót jelezheti rendszeresen sportoló fiatalokban. Ezt a megfigyelésünket alátámasztja egy korábbi vizsgálat i s, amely középkorú emberekben mutatta ki, hogy a rendszeres testedzés a neurális funkció megõrzésével véd a baroreflex mûködés öregedéssel együtt járó csökkenésétõl. Azt megállapítani metodikai limitáció miatt sajnos nem tudjuk, hogy a reflexív neurális szakaszán belül mely elem(ek) változása(i) hozzák létre a baroreflex mûködésének javulását.
Öszefoglalásképpen eredményeink alapján a baroreflex gyermek - és ifjúkori mûködésérõl elmondhatjuk, hogy: 1) a baroreflex érzékenység 7 és 22 éves kor között nõ; 2) ez a növekedés serdülõkorban a legnagyobb mértékû;
18
3) az a. carotis tágulékonysága, azaz a baroreflex érzékenység mechanikus komponense kisiskolás kortól kezdve folyamatos csökkenést mutat; 4) a neurális autonom mechanizmusok, azaz a baroreflex érzékenység neuralis komponense kisiskolás kortól fiatal felnõttkorig jelentõs érésen mennek keresztül; 5) a baroreflex mûködésének fejlõdésére több tényezõ is hatással van: a hypertoniás családi háttér csökkenti azt, míg a a rendszeres testedzés ellensúlyozni képes a hypertoniás családi háttérbõl adódó károsodott baroreflex mûködést.
Kutatásunk eredményeibõl következik, hogy a rendszeres testedzés igen hatékony módja a szülõi hypertonia baroreflex mûködésre gyakorolt negatív hatásának leküzdésére. Rendszeresen sportoló fiatalokban a jobb baroreflex mûködés és a rugalmasabb artériás rendszer a hypertonia gyakoriságának csökkenéséhez is hozzájárulhat. Minden gyeremek – és kiemelten a hypertoniás családból származó gyermekek – rendszeres testedzésre nevelése különösen fontos feladat tehát. A rendszeres testedzés jótékony hatása túlmutat a már jól ismert fizikai, szociális és emócionális elõnyökön, mivel a rendszeresen sportoló fiatalokban kifejlõdõ érzékenyebb baroreflex mûködés segíthet megõrizni a szív- és érrendszer egészséges mûködését.
Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában írt saját közlemények 1.
Lénárd Z, Fülöp D, Visontai Z, Jokkel G, Reneman R & Kollai M (2000). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in humans. J Vasc Res 37, 103111.
2.
Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman R & Kollai M (2001). Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility - relation to baroreflex-sensitivity. Auton Neurosci 92, 92-99.
19
3.
Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
4.
Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 10, 307-312.
5.
Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2005). Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol (in press).
Az értekezés témájától eltérõ saját közlemények 1.
Studinger P, Lénárd Z, Reneman R & Kollai M (2000). Measurement of aortic arch distension wave with the echo-track technique. Ultrasound Med Biol 26, 12851291.
2.
Visontai Zs, Fülöp D, Lénárd Zs, Jokkel G & Kollai M (2000). Carotid elasticity in dialysis hypotension. Dial Transplant 29, 319-324.
3.
Visontai Zs, Lénárd Zs, Karlócai K & Kollai M (2000). Assessment of the viscosity of the pulmonary artery wall. Eur Resp J 16, 1-8.
4.
Kollai M & Lénárd Zs (2002). A szívizom-ischaemia kórélettana és farmakológiája. Kórház 2, 9-11.
5.
Visontai Z, Lénárd Z, Studinger P, Rigó J Jr. & Kollai M (2002). Impaired baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid artery. Ultrasound Obst Gynec 20, 364–369.
6.
Kollai Márk, Lénárd Zsuzsanna & Studinger Péter (2003). Élettani Gyakorlatok I II. Semmelweis Kiadó.
7.
Kollai Márk, Lénárd Zsuzsanna & Studinger Péter (2003). Physiology Laboratory I-II. Semmelweis Kiadó.
8.
Studinger P, Lénárd Z, Kováts Z, Kocsis L & Kollai M (2003). Static and dynamic changes in carotid artery diameter during and after strenu ous exercise. J Physiol 550, 575–583.
20
9.
Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A & Kollai M (2004). Effect of Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults. Auton Neurosci 113, 63-70.
10. Mersich B, Rigo J Jr., Lenard Z, Studinger P, Visontai Z & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeclampsia. Clin Sci 107, 7-13. 11. Mersich B, Rigo JJ, Besenyei C, Lenard Z, Studinger P & Kollai M (2005). Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human pregnancy. Clin Sci Mar 1(Epub).
Idézhetõ elõadáskivonatok 1.
Bonyhay I, Lénárd Zs, Treszl A, Jokkel G & Kollai M (1997). Mechanism of carotid diameter changes induced by arterial pressure alterations in man. Hypertension.
2.
Kollai M, Lénárd Zs & Treszl A (1998). Dynamic Versus Static Distensibility of The Carotid Artery in Man – Influence of Age. FASEB J
3.
Lénárd Zs, Studinger P, Jokkel G & Kollai M. Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility and their relation to baroreflex sensitivity. J Physiol 156, 145.
4.
Fülöp D, Lénárd Zs, Studinger P, Jokkel G & Kollai M (2000). Pressure –diameter relation in the carotid artery during and after dynamic exercise. J Physiol 526, 146.
5.
Kollai M, Kovats Zs, Studinger P & Lenard Zs (2001). Carotid artery distensibility and baroreflex sensitivity are reduced in young normotensives with a parental history of hypertension. Clin Auton Res 3, 211.
6.
Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B & Kocsis L (2003). Simple noninvasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J.
7.
Studinger P, Lénárd Zs, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2004). Effect of exercise on cardio-vagal autonomic function in normotensive offspring of hypertensive parents. Clin Auton Res 10.
21
8.
Lénárd Zs, Mersich B, Studinger P, Reusz Gy, Vincze V & Kollai M (2004). Effect of renal transplantation on cardiovagal autonomic function in children with end stage renal disease. Clin Auton Res 10.
9.
Mersich B, Studinger P, Lénárd Zs, Kádár K, Hartyánszky I., Oprea V & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening in patients after atrial switch repair of transposition of great arteries is not associated with impaired autonomic function. Clin Auton Res 10.
22
