Doktori értekezés
Dr. Lénárd Zsuzsanna Az artériás baroreflex működése gyermek– és ifjúkorban
Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató– és Humán Élettani Intézet Programvezető: Dr. Monos Emil Témavezető: Dr. Kollai Márk Budapest, 2005
Tartalomjegyzék Rövidítési jegyzék .............................................................................................................3 Összefoglaló ......................................................................................................................5 Summary............................................................................................................................6 1. Előzmények .................................................................................................................7 1.1. Az artériás baroreflex működése..........................................................................7 1.2. Az a. carotis tágulékonyságának szerepe a baroreflex működésében................11 1.3. Az életkor hatása az artériás baroreflex működésére.........................................15 2. Célkitűzés ..................................................................................................................19 3. Módszerek .................................................................................................................21 3.1. Alanyok..............................................................................................................21 3.2. Vizsgálati protokoll............................................................................................22 3.3. Mért paraméterek ...............................................................................................23 3.3.1. Az artériás vérnyomás.............................................................................23 3.3.2. Az artéria carotis átmérője ......................................................................24 3.3.3. A maximális oxigénfogyasztás................................................................26 3.3.4. Egyéb paraméterek..................................................................................27 3.4. Számított paraméterek........................................................................................27 3.4.1. Az artériás baroreflex érzékenysége .......................................................27 3.4.2. A cardialis vagus aktivitás.......................................................................28 3.4.3. Az artéria carotis rugalmassági mutatói ..................................................29 3.5. Statisztika ...........................................................................................................29 4. Eredmények ...............................................................................................................30 5. Megbeszélés ..............................................................................................................39 Köszönetnyilvánítás ........................................................................................................46 Irodalomjegyzék ..............................................................................................................47 Saját közlemények jegyzéke............................................................................................58
2
Rövidítési jegyzék
Antropometriai és hemodinamikai paraméterek n – alanyszám BMI – testtömeg-index HR – szívfrekvencia DBPb – a. brachialis diastolés nyomása SBPb – a. brachialis systolés nyomása SBPc – a. carotis systolés nyomása ΔPc – a. carotis pulzusnyomása ΔPb – a. brachialis pulzusnyomása Baroreflex érzékenységet és cardialis vagus aktivitást jellemző paraméterek BRS – baroreflex érzékenység CVA – cardialis vagus aktivitás Seq+ – felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység Seq- – leszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység LFα – alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban LFgain – transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban NNSD – RR-intervallumok standard deviációja RMSSD - az egymást követő RR-intervallumok különbségeinek átlaga pNN50 – azon egymást követő RR-intervallumok aránya százalékban kifejezve, melyek legalább 50 ms-mal különböznek egymástól LF - alacsony (0.05 - 0.15 Hz) frekvenciájú RR-intervallum variabilitás teljesítménye HF - magas (0.15-0.4 Hz) frekvenciájú RR-intervallum variabilitás teljesítménye Arteria carotist és tágulékonyságát jellemző paraméterek Dd – végdiastolés átmérő Ds – csúcs-systolés átmérő
3
ΔD – pulzatilis disztenzió CC – compliance koefficiens DC – disztenzibilitási koefficiens IMT – intima-media vastagság Egyéb paraméterek VO2max – maximális oxigénfogyasztás FH+ – hypertoniás szülő gyermeke FH- – normotoniás szülő gyermeke
4
Összefoglalás Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelős. A baroreceptorérterületek (a carotis sinus és az aortaív) tágulékonysága jelentősen befolyásolja a baroreflex érzékenységét. Korábbi tanulmányok szerint mind a baroreflex érzékenységében, mind a carotis tágulékonyságában nagyfokú változékonyság található egészséges fiatalok között. Ennek a változékonyságnak az okát keresve az életkor, a szülői hypertoniás háttér és a rendszeres testedzés hatásának vizsgálatát tűztük ki célul. Ezen kérdés megválaszolásának jelentőségét az adja, hogy az érzékenyebb baroreflex működés protektív hatással rendelkezik számos cardiovascularis megbetegedéssel szemben. 235, 7 és 22 év közötti, sportoló és nem-sportoló, hypertoniás és normotoniás családi háttérrel rendelkező egészséges gyermeket és fiatal felnőttet vizsgáltunk meg. A baroreflex érzékenységet a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg. Az a. radialis nyomásának folyamatos követését és az a. carotis pulzusnyomásának meghatározását applanációs tonométerrel végeztük. Az a. carotis átmérőjét és pulzatilis disztenzióját ultrahangos, falmozgáskövető technikával mértük. Eredményeink szerint: 1) a spontán baroreflex érzékenység kisiskolás kortól serdülőkor végéig – az a. carotis tágulékonyságának folyamatos csökkenése ellenére is – nő, és ez a neurális mechanizmusok érését mutatja; 2) a baroreflex érzékenysége kisebb nem-sportoló, hypertoniás családi háttérrel rendelkező fiatalokban; 3) ezekben a fiatalokban a rendszeres fizikai aktivitás jobb baroreflex funkcióval jár együtt. Vizsgálatunk eredményei megmutatták, a baroreflex működése 7 és 22 éves kor között folyamatosan fejlődik; a fejlődés mértékét azonban bizonyos tényezők jelentősen befolyásolják: hypertoniás családi háttér esetén ez a fejlődés kisebb mértékű; a rendszeres testedzés azonban ellensúlyozza a hypertoniás családi háttérből adódó károsodott baroreflex működést és rosszabb artériás tágulékonyságot. Ebből következik, hogy a rendszeres fizikai aktivitás igen hatékony módja a szülői hypertonia ezen negatív hatásának leküzdésére.
5
Summary The arterial baroreflex buffers abrupt transients of blood pressure. Distensibility of those arterial sites (carotid sinus and aortic arch), where baroreceptors are located significantly influences baroreflex sensitivity. Both baroreflex sensitivity and carotid distensibility shows great variability among healthy, young individuals. Since lower baroreflex sensitivity is a risk factor of several cardiovascular disease, the aim of this study was to determine the effect of age, family history of hypertension and regular physical activity, as possible causes of this variability, on baroreflex sensitivity in children and young adults aged 7-22. We studied 235 sedentary and trained healthy subjects with a family history of normotension and hypertension between 7 and 22 years. Continuous radial pressure and carotid pulse pressure were measured by applanation tonometry. Baroreflex function was assessed by spontaneous sequence and frequency domain indices. Carotid diameter and pulsatile distension was measured by echo wall-tracking. We found that: 1) spontaneous baroreflex indices increased from early childhood to adolescence, in spite of gradual stiffening of the carotid artery; this indicates the maturation of neural mechanisms, attaining peak level at adolescence; 2) in sedentary subjects with a family history of hypertension baroreflex sensitivity was significantly lower than that in sedentary subjects with a family history of normotension; 3) in subjects with a family history of hypertension regular aerobic exercise training was associated with better baroreflex function as compared to the sedentary lifestyle. The present results support the idea that regular, aerobic physical activity can attenuate the impairment of cardiovagal autonomic function and stiffening of the carotid artery in young subjects with family history of hypertension. As such, this may be an effective lifestyle intervention for minimising negative effects of a family history of hypertension on autonomic circulatory control.
6
1. Előzmények 1.1. Az artériás baroreflex működése A vérnyomás rövidtávú szabályozásáért az artériás baroreflex felelős [1-3]. Az aortaív és a carotis sinus területén, az érfalban feszülést érzékelő baroreceptorok találhatók. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek kitágulnak, faluk megfeszül, és ezen érfalfeszülés jelenti az artériás baroreceptorok ingerét [4]. A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el a központi idegrendszerbe (1. ábra).
1. ábra: A cardiovagalis baroreflex működését bemutató sematikus ábra. NTS – nucleus tractus solitarii; X. – vagus mag. A baroreflex efferens ága kettős: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvenciacsökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszer befolyásolásán keresztül csökkenti a teljes perifériás rezisztenciát, egyrészt közvetlenül hatva a rezisztenciaerekre, másrészt csökkentve a mellékveséből felszabaduló adrenalin mennyiségét. Az összetett efferentációnak megfelelően vizsgálható a reflex cardiovagalis ága, azaz a vérnyomásváltozás és szívfrekvencia-változás kapcsolata, valamint a reflex szimpatikus ága, azaz a vérnyomásváltozás és a perifériás szimpatikus idegi aktivitásváltozás
7
összefüggése [3]. A baroreflex cardiovagalis ágának érzékenysége (baroreflex sensitivity – BRS) azt mutatja, hogy egységnyi vérnyomásváltozás milyen mértékű
artrériás nyomás [Hgmm]
szívfrekvencia-változást (RR-intervallum változást) hoz létre (2. ábra).
140
60 10 sec
RR-intervallum [ms]
1500
1000
meredekség = 28.2 ms/Hgmm
500 100
110
120
130
140
systolés nyomás [Hgmm] 2. ábra: A cardiovagalis baroreflex érzékenység meghatározása phenylephrinemódszerrel. A phenylephrine α1-agonista, növeli a perifériás rezisztenciaerek simaizomtónusát, melynek hatására a vérnyomás megemelkedik. A vérnyomás-emelkedés hatására az RR-intervallum megnő (felső panel). A systolés nyomás és az RRintervallum közötti összefüggés meredeksége adja meg a baroreflex érzékenységét (alsó panel). A baroreflex működése számos betegségben károsodott. Essentialis és secunder hypertoniában, szív- és érrendszeri betegségekben [5-7], vesebetegségben [8], diabetes mellitusban [9] egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A baroreflex
8
funkció romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony BRS a mortalitás önálló rizikótényezője [10, 11]. Az artériás baroreflex működészavara következtében a vérnyomás-szabályozás hatékonysága csökken, hypertonia alakulhat ki [5-7]. Bár essentialis hypertoniában a BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezőtlen kimeneteléhez [12]. A baroreflex funkciózavara nem csupán a vérnyomás szabályozását érinti. Állatkísérletekben a baroreceptor-érterületek sebészi vagy kémiai deafferentatiója a szív vagalis aktivitásának teljes megszűnéséhez vezet [13, 14]. A humán vagus tónus háttere összetettebb, ám beállításában a baroreflex-függő faktorok nagyobb súllyal vesznek részt a baroreflex-független faktorokhoz képest [15]. A vagus aktivitás növekedésével a szív arrhythmiaküszöbe megnő, a magas vagus tónus csökkenti a kamrai tachyarrhytmiák kialakulásának valószínűségét [16]. Az artériás baroreflex-érzékenység vizsgálatának klinikai jelentőségét az ATRAMI tanulmány alapozta meg. Myocardialis infarktuson átesett betegek körében az alacsony BRS a mortalitás önálló, ejekciós frakciótól és elektromos instabilitástól független rizikótényezőjének bizonyult [10]. A munkacsoport egyik következtetése az volt, hogy ha a klasszikus rizikófaktorokra (alacsony ejekciós frakció, átmeneti kamrai tachycardia) irányuló vizsgálatokat ezen autonom funkció felmérésével kiegészítjük, hatékonyabban ki lehet választani azon személyeket, akiknek a hirtelen szívhalál vagy malignus kamrai ritmuszavar kivédése érdekében implantálható cardioverter defibrillatorra van szükségük [17]. Szívelégtelenségben is végeztek többszáz alanyra kiterjedő vizsgálatot; az alacsony BRS e kórállapotban is rontotta a túlélés esélyét [11]. Az artériás baroreflex érzékenysége több módon meghatározható. A BRS mérésének klasszikus és általánosan elfogadott módja az ún. Oxford-módszer [18]. A módszer lényege, hogy iv. bolus α1-agonista phenylephrine adásával 15-20 sec-ig tartó, 10-20 Hgmm-es vérnyomás-emelkedést váltunk ki, amelynek hatására reflexes RR-
9
intervallumnövekedés jön létre. E módszert alkalmazták az ATRAMI tanulmány során is [10]. Egy másik, elsősorban Európában támogatott technika az ún. spontán módszer, amely a BRS meghatározására a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásait használja fel [19]. A spontán indexek összefüggenek a cardialis vagus tónus indexeivel [20, 21], és feltételezve, hogy a szívet beidegző vagalis motoneuronok legfőbb serkentő impulzusa a baroreceptoroktól származik [22], a spontán indexek változása is a baroreflex-működés változásának következménye. A farmakológiai és a spontán módszerrel mért értékek, bár jól korrelálnak, egymással nem helyettesíthetők [23-25]. Az eltérés hátterében számos tényező áll. A két módszerrel tanulmányozott élettani működés eltér egymástól. A vazoaktív szer jelentősen megváltoztatja az artériás átlagnyomást, amelynek során a baroreflex a spontán vérnyomás-ingadozástól eltérő vérnyomástartományban működik. A phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-növekedés fázisosan a szívet beidegző vagalis motoneuronok maximális recruitmentjét váltja ki, és erős paraszimpatikus aktivitásfokozódást eredményez, míg a természetes, spontán vérnyomás-ingadozás minimális recruitmenthez vezet, és az ezen alapuló BRS-számítás a reflex tónusos működését jellemzi. A két módszerrel a vérnyomás-szabályozást is eltérő szemszögből vizsgálhatjuk. Az Oxford-módszer nyílt, ún. open-loop rendszer, amelyben az RR-intervallumváltozás és vérnyomásváltozás közti kapcsolat lineáris modellel írható le. A spontán technikák zárt, ún. closed-loop szabályozást vizsgálnak, a vérnyomás-ingadozás kiváltotta RR-intervallumváltozás visszahat a vérnyomásra. További különbség, hogy az Oxford-módszerrel számított BRS függ a vérnyomásemelkedés mértékétől és attól, hogy a vérnyomás-RR-intervallum szigmoid összefüggés melyik szakasza kerül elemzésre, míg spontán módszerrel a BRS-t vérnyomás-RRintervallum összefüggés lineárisnak tekinthető, középső részén mérjük. Az Oxfordmódszerrel a BRS-re egyetlen értéket kapunk, míg a spontán technikával az öt-tízperces felvétel során számos szekvenciából számítunk átlagot. A spontán módszer reprodukálhatósága – különösen vezérelt légzés mellett – messze meghaladja az Oxford-módszerét [26]. Összességében a két módszer a baroreflex működésének vizsgálatában egymást kiegészíti [27], egyiket a másiknál jobbnak vagy előbbre valónak nevezni nem szabad [24]. Jelen munkánkban a gyermekek vizsgálata miatt felvetődött
10
etikai megfontolások, a jobb reprodukálhatóság és az egyszerűbb kivitelezés miatt döntöttünk a spontán módszer mellett. 1.2. Az a. carotis tágulékonyságának szerepe a baroreflex működésében A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentő érátmérő-változássá. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek kitágulnak, és ez ingerli a feszülésérzékeny baroreceptorokat (3. ábra). 3. ábra: Phenylephrine-nel
phenylephrine
Artériás vérnyomás [Hgmm]
kiváltott vérnyomás-emelkedés cardiovagalis hatását mutató, emberről készült eredeti regisztrátum. A közel 20 Hgmm-es vérnyomásemelkedés kitágítja az a.
A. carotis átmérő [mm]
carotist, és reflexes RRintervallum növekedést hoz létre (a nyomásemelkedés csúcsán az egyes szívciklusokhoz tartozó nyomáshullámok ritkábban követik egymást, mint 0 30 B.E. Hunt et al. [Hypertension, 2001.]
idő (sec)
nyugalmi helyzetben) [28].
Amennyiben az artériás tágulékonyság csökkent, azaz kisebb az egységnyi nyomásváltozásra kialakuló átmérőváltozás, akkor a baroreflex mechanikus komponensének értéke kisebb. Ez figyelhető meg atherosclerosisban és essentialis hypertoniában [28]. Az érátmérő-változás átalakulása RR-intervallum-változássá
11
összetett folyamat, a baroreceptorok érzékenysége, az ingerület terjedésének jellemzői, az ingerület központi idegrendszeri feldolgozása, a kolinerg transzmisszió és a szív vagalis válaszkészsége egyaránt befolyásolják. Ezen összetevők együttesen alkotják a baroreflex neurális komponensét (4. ábra). A neurális komponens csökkenése figyelhető meg Parkinson-kórban [29] és diabeteses neuropathia fennállása esetén [30]. Számos tényező befolyásolja azt, hogy a komponensek milyen relatív súllyal vesznek részt a baroreflex érzékenységének meghatározásában. Kaushal és Taylor modelljében az életkor előrehaladtával egyre nagyobb szerephez jut a neurális komponens [31]. A rendszeres testedzés hatására létrejövő BRS-növekedésért Monahan és mtsai szerint elsősorban a mechanikus komponens [32], Hunt és mtsai szerint viszont a neurális komponens változása felelős [33].
Baroreflex-érzékenység (BRS)
Mechanikus komponens (mBRS)
Neurális komponens (nBRS)
érfal rugalmassága
receptor transzdukció központi jelfeldolgozás kolinerg transzmisszió szív válaszkészsége
BRS = mBRS · nBRS 4. ábra: A baroreflex érzékenység komponenseit bemutató ábra.
Az elmúlt években lehetőség nyílt a cardiovagalis baroreflex összetevőinek vizsgálatára [28]. A baroreflex-működés komponenseinek vizsgálata a vérnyomás, az érátmérő és az
12
RR-intervallum folyamatos monitorozásával lehetséges, iv. bolus phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-emelkedés során. E módszer több technikai nehézséget rejt magában. Használatakor hosszú ultrahangfelvételek készítésére van szükség. Ez önmagában sem könnyű, és a vérnyomás-emelkedés tovább nehezíti a jó minőségű regisztrátumok készítését. A mérés időigényessége megnehezíti a módszer felhasználását epidemiológiai vizsgálatokban. A mechanikus komponens azonban – saját vizsgálatunk eredménye szerint – egyszerűbb módon is meghatározható [34]. Azon vérnyomástartományban, amelyben a baroreceptor-érterületek nyomás-átmérő összefüggése lineárisnak tekinthető, a systolés vérnyomásemeléssel meghatározott mechanikus komponens értéke megegyezik a nyugalmi, egy szívciklus vérnyomásváltozásából számított érfal-tágulékonyság értékével. Így egészséges fiatalokban a BRS mechanikus komponensének meghatározása kiváltható a baroreceptor-érterületek nyugalmi compliance-ének vagy disztenzibilitásának mérésével [34]. Vizsgálataink során ez utóbbi módszert alkalmaztuk, mivel egyszerűbb, jobban reprodukálható és a vizsgált alanyok számára kevésbé megterhelő eljárás. Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú, nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis communis méréséből következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára. Korábbi munkánkban az addig csupán felszínhez közel eső artériákon használt ultrahangos falmozgás-követő rendszert adaptáltuk a mélyen fekvő aortaívre [35]. Ezzel lehetőség nyílt arra, hogy az aortaív átmérőjének folyamatos változását non-invazívan regisztrálni tudjuk, és így meghatározzuk elasztikus tulajdonságait. Ezt az új módszert használva egészséges fiatalokban összehasonlítottuk az a. carotis communis, a carotis sinus és az aortaív rugalmassági paramétereit. Megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága egészséges fiatalokban szorosan összfügg a carotis sinus és az aortaív tágulékonyságával (nem közölt adatok, 5. ábra), és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését.
13
Disztenzibilitási koefficiens [DC, 10-3/Hgmm]
Aortaív
10
Carotis sinus
8
6
4
2 r = 0.70 p < 0.01
r = 0.79 p < 0.01
0 0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
10
-3
A. carotis communis disztenzibilitási koefficiense [DC, 10 /Hgmm]
5. ábra: Az a. carotis communis disztenzibilitásának összefüggése az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitásával. DC aortaív = 1.23 + 0.63 DC carotis communis DC carotis sinus = 1.63 + 0.77 DC carotis communis
Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és az invazív, phenylephrine módszerrel meghatározott BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek [36]. Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitása és a non-invazívan meghatározható, spontán baroreflex érzékenység között szintén összefüggést mutattunk ki (6. ábra).
14
Baroreflex érzékenység [ms/Hgmm]
Aortaív
Carotis sinus
35
35
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
r = 0.73 p < 0.05
5
r = 0.54 p < 0.05
5
2
4
6
2
8
4
6
8
-3
Disztenzibilitási Koefficiens [DC, 10 /Hgmm] 6. ábra: Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitásának(DC) összefüggése a szekvencia-módszerrel számított spontán baroreflex érzékenységgel (BRS). BRS = 0.49 + 4.41 DC aortaív BRS = 4.25 + 3.05 DC carotis sinus
1.3. Az életkor hatása az artériás baroreflex működésére A szív kronotrop aktivitását befolyásoló artériás baroreflex korfüggő csökkenését számos tanulmányban igazolták már: állatkísérletekben és humán vizsgálatokban egyaránt kimutatták, hogy a felnőttkor kezdetétől fogva az életkor előrehaladtával a cardiovagalis BRS csökken [32, 33, 37, 38]. Bolus phenylephrine-nel kiváltott reflexes RR-intervallum növekedés fiatalokban jelentősen nagyobb mértékű volt, mint idősekben [39, 40]. Hasonló különbséget találtak a baroreceptorok deaktivációjakor is: perifériás vazodilatátor adásakor létrejövő RR-intervallum csökkenés mértéke idősekben elmaradt a fiatalokban mérttől. Non-invazív, spontán technikákkal
15
meghatározott BRS szintén kisebb volt idősekben, mint fiatal felnőttekben [41]. A baroreflex működésének korfüggő csökkenését okozó mechanizmusok feltárásában nehézséget okoz, hogy feltehetőleg több tényező is áll egyszerre a hátterében, és a kérdés pontos megválaszolásához a reflexív minden egyes elemét vizsgálni kellene, fiatalokban és idősekben egyaránt. A reflexív afferens működésének lehetséges változásában szerepet játszhat a nagy artériák elaszticitásának korfüggő csökkenése [33]. Emellett azonban kimutatták azt is, hogy a merevebb artériák csak részben felelősek a BRS csökkenéséért, és neurális változások szintén hozzájárulnak az idősek rosszabb baroreflex működéséhez [33]. Az aortaív és a carotis sinus tágulékonyságának 20 és 80 év közötti csökkenését korábbi munkánkban mi is részletesen bemutattuk (7. ábra) [42]. Huszonéves kortól kezdve mindkét érszakasz folyamatosan veszít tágulékonyságából, és ez a csökkenés nagyobb mértékű a carotis sinus esetében, mint aortaívnél. Ennek a jelenségnek az okát nem tudjuk, de feltételezhető, hogy a carotis bifurcationál fellépő turbulens áramlás hosszú távon megmutatkozó károsító hatásáról van szó. Szintén vizsgáltuk az a. carotis communis viszkoelasztikus tulajdonságait az életkor függvényében, egészségesekben és koszorúér-betegségben egyaránt [43]. Egészséges idősekben mind dinamikus (pulzusnyomás), mind statikus (lassú vérnyomásemelkedés) nyomásváltozás alatt jelentősen kisebb volt a carotis átmérőjének változása, mint fiatalokban, azaz a carotis dinamikus és statikus disztenzibilitása alacsonyabb volt. Koszorúér-betegekben a statikus disztenzibilitás ugyanakkora volt, mint egészségesekben, a dinamikus disztenzibilitás azonban kisebbnek bizonyult. Mivel a statikus disztenzibilitás az érfal elaszticitásával, a dinamikus disztenzibilitás pedig az érfal viszkózus tulajdonságaival is kapcsolatban áll, arra következtettünk, hogy a koszorúér-betegség elsősorban megnövekedett érfal-viszkozitással jár együtt, melyet feltehetőleg a jelentősen felszaporodott simaizom-sejtek, kollagén és proteoglikánok okoznak [44].
16
Disztenzibilitási koefficiens [DC, 10-3/Hgmm]
10
aortaív carotis sinus
8 6 4 2 0 10
20
30
40
50
60
70
80
Életkor [év] 7. ábra: Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitási koefficiense (DC) az életkor függvényében. DC aortaív = 6.13 – 0.07 életkor DC carotis sinus = 8.30 – 0.13 életkor
A baroreflex efferens ágának életkortól függő működésbeli változásáról szintén vannak adatok. A szívet beidegző paraszimpatikus ág, a n. vagus számtalan, eltérő metodikával dolgozó (Valsalva-manőver, baroreflex ingerlés, szívfrekvencia variabilitás) vizsgálat középpontjában állt [3]. Egybehangzó eredmények szerint az életkor előrehaladtával a cardialis vagus aktivitás csökken. Arra azonban már nem született válasz, hogy ez a csökkenés már a sinus csomóhoz érkező alacsonyabb kisülési intenzitást jelent, vagy a szív válaszkészsége romlik – esetleg mindkettő egyszerre igaz. Kevés olyan vizsgálat született, amely direkt módszerrel tesztelte a szív válaszkészséget paraszimpatikus ingerlés hatására. Egy állatkísérletben fiatal felnőtt és öreg patkányokban átvágták a jobb oldali n. vagust, és elektromosan ingerelték a perifériás véget [45]. Az a meglepő
17
eredmény született, hogy az öreg patkányokban az ingerlés hatására létrejött bradycardia mértéke jelentősen meghaladta a fiatalokét. Ugyanez az eredmény született akkor is, amikor nem elektromos ingerléssel, hanem bolus acetilkolinnal ingerelték a szív muscarin receptorait [45]. Ezen eredmények magyarázatára az a hipotézis született, hogy idősebb korban a krónikusan csökkent cardialis paraszimpatikus tónus következtében a sinus csomóban a muscarinos receptorok up-regulatiója jön létre, és ez okozza a fokozott választ. A központi autonom idegrendszeri mechanizmusok korfüggő változásának feltárása a legnehezebb feladat. Néhány ponton azonban születtek eredmények. Idős korban megnő a keringő noradrenalin koncentrációja [46], és a n. peroneuson microneurographias módszerrel nagyobb efferens szimpatikus idegaktivitást határoztak meg [47]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kor előrehaladtával megnő a szimpatikus idegrendszeri aktivitás. A magasabb szimpatikus idegrendszeri aktivitás pedig részben felelős lehet a cardiovagalis baroreflex működés csökkenéséért [48]. További mechanizmust jelenthet az is, hogy a szimpatikus tónus növekedtével az artériás disztenzibilitás csökken, amely a baroreflex efferens működését szintén ronthatja [49]. Az időskorban megfigyelhető nagyobb szimpatikus tónust és csökkent baroreflex működést kiváltó központi idegrendszeri tényezők nem ismertek, és kialakításában számos agyi struktúra részt vehet [50, 51].
18
2. Célkitűzés Számos vizsgálatban kimutatták már, hogy fiatal felnőttkortól kezdve a baroreflex érzékenysége folyamatosan csökken, öregkorban az értéke közel nulla [52-54]. A baroreflex a magzati korban, a terhesség vége felé kezd működni, azonban érzékenysége újszülöttekben még messze elmarad a felnőttkorban mérttől [55, 56]. Az irodalom nem említ adatot a gyermek- és serdülőkorról. Ez a hiány azért is meglepő, mert a gyermekek ekkor fizikailag egyre aktívabbak, intellektuálisan jelentősen gyarapodnak, és serdüléskor jelentős hormonális változáson esnek át. A fizikai aktivitás, a mentális stressz és a nemi hormonok felnőttekben a baroreflex jól ismert befolyásoló tényezői, gyermekkori hatásuk azonban nem ismert [33, 57–59]. Az essentialis hypertonia károsodott baroreflex működéssel társul [7, 60]. Ennek a jelenségnek a pontos magyarázata nem ismert, azonban több vizsgálat alapján feltételezhető, hogy a hypertoniát jellemző csökkent értágulékonyság szerepet játszhat abban, hogy adott vérnyomásváltozás kisebb szívfrekvencia-választ eredményez [61, 62]. Hypertoniás szülők normotoniás gyermekeiben számos, hypertoniára jellemző eltérés megfigyelhető. Ezeknek a gyermekeknek nagyobb a testsúlyuk [64], magasabb a vérnyomásuk [63, 64], és fizikai terhelés során nagyobb vérnyomás-kiugrás figyelhető meg [66]. Csökkent carotis-tágulékonyságról [65] és baroreflex-érzékenységről [67, 68] szintén vannak adatok. Epidemiológiai tanulmányok egybehangzóan állítják, hogy a fizikai aktivitás csökkenti a cardiovascularis megbetegedések gyakoriságát [69]. Legújabb eredmények azt mutatják, hogy ezen protektív hatás egyik mechanizmusa az a jelenség, hogy aktívan sportoló felnőttekben az életkor előrehaladtával a baroreflex-érzékenység és a carotistágulékonyság kisebb mértékben csökken, mint nem sportolókban [32, 37, 38]. Korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy mind a baroreflex érzékenységében, mind az arteria carotis tágulékonyságában nagyfokú változékonység található egészséges
19
fiatalok között is. Ennek a változékonyságnak az okát keresve az életkor, a szülői hypertoniás háttér és a rendszeres testedzés hatásának vizsgálatát tűztük ki célul. Ezen kérdés megválaszolásának jelentőségét az adja, hogy az érzékenyebb baroreflex működés protektív hatással rendelkezik a cardiovascularis megbetegedésekkel szemben. A fentiekből kiindulva célul tűztük ki: 1) a baroreflex – és az ezt kialakító mechanikus és neurális tényezők – érésének vizsgálatát, kisiskolás kortól fiatal felnőttkorig. 7 és 22 év közötti egészséges populáción meghatároztuk a spontán baroreflex indexeket és az arteria carotis rugalmassági mutatóit. A mechanikus tényezőt az arteria carotis compliance-ével (CC), a neurális működés hatékonyságát pedig a spontán baroreflex indexek és a carotis compliance hányadosával jellemeztük. Az egészséges gyermekek baroreflexműködésének vizsgálatával olyan referencia-értékekhez is hozzájuthattunk, melyek később gyermekkori cardiovascularis betegségek tanulmányozásakor segítséget nyújthatnak; 2) annak a kérdének a megválaszolását, hogy a rendszeres fizikai aktivitás megóvja-e a hypertoniás szülők normotoniás gyermekeit a csökkent baroreflex-érzékenységtől és carotis-tágulékonyságtól. Ezért hypertoniás és normotoniás szülők edzett és edzetlen gyermekeit vizsgáltuk, összhasonlítva a spontán baroreflex indexeket és az a. carotis tágulékonyságát.
20
3. Módszerek 3.1. Alanyok Az életkor hatását a baroreflex érzékenységre 137 egészséges, 7 és 22 év közötti önként vállalkozón végeztük. Alanyainkat négy korcsoportra osztottuk: I csoport (7–10 éves; n = 34), II csoport (11–14 éves; n = 37), III csoport (15–18 éves; n = 35) IV csoport (19– 22 éves; n = 31). Az első három korcsoportot a budapesti Bethlen Gábor Általános Iskola és Újreál Gimnázium tanulói adták, a legidősebb korcsoport tagjai a Semmelwis Egyetem hallgatói közül kerültek ki. A csoportok antropometriai és hemodinamikai adatait az 1. táblázat mutatja.
I
II
III
IV
34
37
35
31
15 / 19
20 / 17
17 / 18
16 / 15
életkor [év]
8.2 ± 0.2
12.1 ± 0.2
16.3 ± 0.2
20.5 ± 0.2
magasság [cm]
131 ± 1.06
156 ± 1.5
169 ± 1.2
175 ± 1.9
26 ± 1
47 ± 2
62 ± 2
68 ± 2
n fiú / lány
testsúly [kg]
1. táblázat: Antropometriai adatok gyermek- és ifjúkorban. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM. A rendszeres testedzés hatását a baroreflex érzékenységre 98 (18 és 27 év közötti) egészséges fiatalon vizsgáltuk. Az alanyokat a Semmelweis Egyetem két karáról választottuk: „edzetlen” alanyok az Általános Orvosi Kar, míg az „edzett” alanyok a Testnevelési Kar hallgatói voltak. Az „edzett” fiatalok aerob sportot végeztek: labdarúgók, kézilabdázók, kosárlabdázók, vízilabdázók, teniszezők, úszók, futók, kajakozók és kerékpározók voltak. Az „edzett” alanyok átlagosan 10.4 ± 1.1 éve sportoltak rendszeresen, heti 5.3 ± 0.3 alkalommal, alkalmanként ≥ 60 percnél hosszabban (átlag ± 1SD). Az „edzett” és „edzetlen” csoportokat két-két alcsoportra bontottuk: hypertoniás családi háttérű (FH+, legalább az egyik szülő vérnyomása
21
≥140/80 Hgmm, és/vagy vérnyomáscsökkentő terápián vesz részt) és normotoniás családi hátterű (FH-, mindkét szülő normotoniás) csoportra. A szülői vérnyomást 3 hónapnál nem régebbi háziorvosi vizsgálati eredménnyel ellenőriztük. A szülők egyikének sem volt ismert cardiovascularis betegsége, vagy cukorbetegsége. A szülők életkorában a négy vizsgált csoportban nem volt különbség. Alanyaink nem dohányoztak, nem szedtek gyógyszert, anamnézisükben cardiovascularis és autonom idegrendszeri megbetegedés nem szerepelt. Vérnyomásuk (brachialis nyomás ≤ 130/80 Hgmm) és testtömeg-indexük (BMI < 25 kg/m2) normális volt. Minden alany (kiskorúaknál a szülő vagy törvényes képviselő) írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte.
3.2. Vizsgálati protokoll Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától. Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 15-20 percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RRintervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echo-
22
track rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5 alkalommal, egyenként 5 másodperc hosszan.
3.3. Mért paraméterek 3.3.1. Az artériás vérnyomás A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már hitelesítették [70]. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot számítógép képernyőjén megjeleníthetjük. Ez a módszer több előnyös tulajdonsággal rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automata módon kalibrált, az eszközbe épített servomechanizmus folyamatosan optimálisan állítja be a tonométer helyzetét és a bőrfelszínre gyakorolt nyomását, és a felvétel mentes a mozgási műtermékektől. A BRS meghatározásához szükséges 10 percben a készülék automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk, és ezen periódusban kalibrációt sem végeztünk. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diastolés és systolés nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük. Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diastolés és az a. radialis átlagnyomásával végeztük [71]. A diastolés brachialis nyomást hozzárendeltük a carotis nyomáshullám minimum pontjához, a radialis átlagnyomását pedig az elektronikusan átlagolt szintjéhez. A tonometriás jel ezen kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az átlagnyomás a nagy artériákban nem változik, és hogy a diastolés nyomás az a. brachialisban és az a. carotisban közel azonos [72].
23
3.3.2. Az artéria carotis átmérője Az artéria carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll [73-75]. Az a. carotis communis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól 1.5-2 cm-re proximalisan mértük. A felvétel készítése során először kétdimenziós B-módban, hosszmetszetben felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló ultrahanghullámok merőlegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylő csíkként jelenik meg a képernyőn. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk, amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal mozgása (8. ábra). A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első időpillanatában beérkező ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert (mozgatható kurzort) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek. Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verődnek vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről (vérintima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók, lehetővé téve az érátmérő nagy pontosságú meghatározását. Miután a vizsgáló
24
jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik.
v. jugularis
a. carotis
8. ábra: Az a. carotis communis osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán az ér B-módban látható, a bőr-kötőszövet-vena jugularis képletek alatt. Az ultrahanghullámok merőlegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről verődnek vissza. Ennek megfelelően az artéria első és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az első fal mozgása nagyobb mértékű. A diastole alatt mindkét érfal távolodik a transducertől.
25
9. ábra: A Wall-Track System számítógépes képernyője. Felül a mérési periódus alatt mintavételezett és tárolt ultrahanghullámok alapján kereszt-korrelációs algoritmussal meghatározott a. carotis communis érátmérő-változás, alul az a. radialis szinkron rögzített nyomása. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében (9. ábra). Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diastolés átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót. 3.3.3. A maximális oxigénfogyasztás Az aerob kapacitást minden alanyban meghatároztuk. A maximális oxigénfogyasztást (VO2max) egy online, számítógép-vezérelt spirometriás rendszerrel mértük (Jaeger
26
Dataspir Analyser, Firma Jaeger, Aachen, Németország), lépcsőzetesen emelkedő futópados terhelés alatt (Jaeger 6000 EL, Firma Jaeger, Aachen, Németország). 3.3.4. Egyéb paraméterek Mindhárom vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. Az EKG regisztrálásának célja kettős volt: a WTS algoritmus indítása és a BRS számításához szükséges RR-intervallum meghatározása. A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA). A korcsoportok légzési frekvenciájában nem volt különbség,
3.4. Számított paraméterek 3.4.1. Az artériás baroreflex érzékenysége Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (offline) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti időbeli kapcsolat vizsgálható [76]. A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követő szívcikluson keresztül vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés vagy vérnyomáscsökkenést RRintervallumcsökkenés kísért. Az előbbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún. leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS
27
számértékét a systolés vérnyomás–RR-intervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel a meghatároztuk a felszálló (Seq+) és a leszálló (Seq-) szekvenciákból számított baroreflex érzékenységet [77]. A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetővé. Az elemzés során a jeleket cubic spline interpoláltuk, a szívfrekvenciának megfelelően újra-mintavételeztük [78] és a teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk [79]. Az RR-intervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LFα) értékét [80]. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LFgain) a 0,05-0,15 Hz frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk [81]. 3.4.2. A cardialis vagus aktivitás A cardialis vagus aktivitást (CVA) a 10 perces nyugalmi RR-intervallum felvétel időbeli és frekvencia szerinti elemzésével (WinCPRS, Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) jellemeztük. A következő paramétereket számtottuk: RR-intervallumok standard deviációja (NNSD); az egymást követő RR-intervallumok különbségeinek átlaga (RMSSD); azon egymást követő RR-intervallumok aránya százalékban kifejezve, melyek legalább 50 ms-mal különböznek egymástól (pNN50); és az alacsony (LF, 0.05–0.15 Hz) és magas frekvenciájú (HF, 0.15-0.4 Hz) RR-intervallum variabilitás teljesítménye.
28
3.4.3. Az artéria carotis rugalmassági mutatói Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált érátmérő, érfalvastagság, érátmérőváltozás és vérnyomás alapján meghatároztuk a a carotis compliance-t (CC) és a carotis disztenzibilitási koefficienst (DC). A változókat az alábbi képletekkel számítottuk ki: CC = ΔD/ΔPc és DC=2 (ΔD/Dd)/ΔPc. A Dd a végdiastolés érátmérő, a ΔD a disztenzió, a ΔPc pedig a carotis pulzusnyomás rövidítése [82]. Az alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket. 3.5. Statisztika Az egyes korcsoportok közötti különbségeket egyfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel vizsgáltuk, melyben a faktor a korcsoport volt. A nem hatását kétfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel vizsgáltuk, melyben az egyik faktor a korcsoport, a másik a nem volt. A hypertoniás és normotoniás, sportoló és nemsportoló csoportok összehasonlítását kétfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel végeztük, melyben az egyik faktor az edzettég, a másik a szülői hypertonia volt. A változók közötti összefüggéseket lineáris regresszió alkalmazásával elemeztük. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal végeztük. Az adatokat átlag ± 1SEM. formában tüntettük fel. Szignifikáns különbségként a p < 0.05 állapotot értelmeztük.
29
4. Eredmények Az életkor baroreflex érzékenységre kifejtett hatását 137 egészséges, 7 és 22 év közötti fiatalon határoztuk meg. Hemodinamikai adataikat a 2. táblázat mutatja. Az I és IV korcsoport között a szívfrekvencia csökkent, míg a systolés nyomás enyhe növekedésének és a diastolés nyomás enyhe csökkenésének köszönhetően az a. brachialis pulzusnyomása nőtt. Az a. carotis és az a. radialis esetében a vérnyomás ehhez hasonló változását találtuk.
I
II
III
IV
DBPb [Hgmm]
72 ± 2
69 ± 2
70 ± 2
65 ± 2
SBPb [Hgmm]
111 ± 2
115 ± 3
120 ± 3 a
ΔPb [Hgmm]
39 ± 2
46 ± 2
HR [beat/min]
89 ± 2
81 ± 2 a
50 ± 2
115 ± 2 a
66 ± 2 a b
50 ± 2 a 64 ± 2 a b
2. táblázat: Hemodinamikai adatok gyermek- és ifjúkorban. a – szignifikánsan különbözik az I. csoporttól (p < 0.01); b - szignifikánsan különbözik a II. csoporttól (p < 0.01). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM.
A spontán baroreflex indexek jellegzetes korfüggő változást mutattak (10. ábra, felső panel és 3. táblázat). Az I és II korcsoport között ugyan nem volt különbség, a II és III korcsoport között azonban már mindegyik jelentős növekedést mutatott. Az átlagok növekedésével a variabilitás is nőtt. Seq+ és Seq- a IV korcsoportra enyhén csökkent, az LFα és LFgain változatlan maradt. Fiúk és lányok között nem találtunk különbséget a spontán baroreflex indexekben. Az a. carotis systolés és diastolés átmérője folyamatos növekedést mutatott az I-től a IV korcsoportig, a pulzatilis disztenzió azonban nem változott (11. ábra és 4. táblázat). Az átmérő és disztenzió hányadosaként számított pulzatilis strain is csökkent – az egyre
30
nagyobb pulzusnyomás ellenére is. Ezekből következően az érfal-rugalmassági mutatók (CC és DC) 7 és 22 éves kor között jelentősen csökkentek (30 és 40 %) (10. ábra, középső panel és 4. táblázat). Mind a CC, mind a DC fordítottan korellált az életkorral (r = –0.49 és –0.62; p < 0.001). Fiúk és lányok között nem találtunk különbséget a carotis rugalmassági mutatóiban. A carotis compliance csökkent, és ennek ellenére növekedés mutatkozott a baroreflex érzékenységben. Ez a neurális működés egyre javuló hatásfokát jelzi. Minden alanyra kiszámítottuk az LFgain/CC hányadost, azért, hogy ezt a javulást kvantitatíve is becsülni tudjuk (10. ábra, alsó panel). Az LFgain/CC hányados a baroreflex indexekhez hasonló változást mutatott, növekedése azonban még jelentősebb volt.
I
II
III
IV
Seq + [ms/Hgmm]
18.1 ± 1.7
20.5 ± 1.6
33.3 ± 4.0 a b
25.6 ± 2.4 a
Seq - [ms/Hgmm]
14.4 ± 1.1
16.5 ± 1.3
25.5 ± 2.2 a b
19.9 ± 1.6 a
LFα [ms/Hgmm]
12.9 ± 1.1
12.9 ± 1.0
20.8 ± 2.0 a b
21.5 ± 1.6 a b
6.4 ± 0.6
8.1 ± 0.7
16.2 ± 1.4 a b
15.1 ± 1.3 a b
NNSD [ms]
64 ± 4
61 ± 4
81 ± 6 c
72 ± 5
RMSSD [ms]
64 ± 6
55 ± 5
77 ± 8
70 ± 7
pNN50 [%]
28 ± 3
26 ± 4
38 ± 4
37 ± 5
LF [ms2]
1011 ± 122
928 ± 118
1653 ± 267 c
1186 ± 214
HF [ms2]
1559 ± 332
1410 ± 254
2858 ± 540 c
1692 ± 308
LFgain [ms/Hgmm]
3. táblázat: Spontán baroreflex érzékenység és cardialis vagus aktivitás indexei gyermek- és ifjúkorban.
a
– szignifikánsan különbözik az I csoporttól( p < 0.002); b –
szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.002);
c
– szignifikánsan különbözik a II
csoporttól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM.
31
LFgain [ms/Hgmm]
40 30 20 10 0
CC [μm/Hgmm]
50
40
30
20
10
LFgain/CC [ms/μm]
1,6 1,2 0,8 0,4 0,0 5
10
15
20
25
életkor [év] 10. ábra: A spontán baroreflex érzékenység (LFgain), az a. carotis compliance (CC) és az LFgain/CC hányados korfüggő változása gyermek- és ifjúkorban. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.)
32
artéria carotis átmérő [mm]
7.5 7.0 6.5 6.0
21 éves
15 éves 10 éves
5.5
6 éves 1s 11. ábra: Az a. carotis communis reprezentatív disztenziós hullámai gyermek- és ifjúkorban.
I
II
III
IV
27 ± 1
36 ± 1 a
39 ± 1 a
37 ± 1 a
Dd [μm]
5417 ± 84
5897 ± 59 a
6099 ± 70 a
6190 ± 89 a b
Ds [μm]
6220 ± 89
6750 ± 61 a
6970 ± 83 a
6980 ± 92 a
ΔD [μm]
803 ± 21
853 ± 21
871 ± 30
789 ± 33
strain [%]
14.9 ± 0.5
14.5 ± 0.4
14.3 ± 0.5
12.8 ± 0.5 a
CC [μm/Hgmm]
30.4 ± 1.1
25.1 ± 1.1 a
23.0 ± 1.0 a
21.8 ± 0.8 a
DC [10-3/Hgmm]
11.2 ± 0.4
8.5 ± 0.4 a
7.5 ± 0.3 a
ΔPc [Hgmm]
7.0 ± 0.2 a b
4. táblázat: Az a. carotis communis pulzusnyomása, átmérője és rugalmassági mutatói gyermek- és ifjúkorban.
a
– szignifikánsan különbözik az I csoporttól (p < 0.01); b -
szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.01). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.)Átlag ± 1SEM.
33
40
LFgain [ms/Hgmm]
30
20
10
0 0
50
100
150
200
NNSD [ms]
12. ábra: Spontán baroreflex érzékenység (LFgain) és cardialis vagus aktivitás (NNSD) közötti összefüggés 7-22 év közötti fiatalokban. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) LFgain = 1.62 + 0.14 NNSD (r2 = 0.30; p < 0.001) A cardialis vagus aktivitást (CVA) jellemző paramétereket a 3. táblázat mutatja. A CVA indexek nem változtak az I és II korcsoport között. A III korcsoportban azonban jelentősen nőttek, majd a IV korcsoportra csökkenni kezdtek. Ezek a változások szignifikánsak voltak NNSD-re, LF-re és HF-re (p < 0.05), RMSSD és pNN50 esetében pedig megközelítették a szignifikáns különbséget (p = 0.09 és 0.07). A spontán baroreflex indexekben és a cardialis vagus aktivitásban mutatkozó korfüggő változások hasonlítottak egymáshoz: a csúcsértéket mindkét esetben a III korcsoportban találtuk. A spontán baroreflex és a CVA indexek között pozitív lineáris összefüggés volt (12. ábra).
34
A korrelációs koefficiensek (r) 0.41 és 0.75 között voltak, és p < 0.001 volt minden összefüggésre. A hypertoniás és normotoniás szülők sportoló és nem-sportoló gyermekeinek antropometriai és hemodinamikai adatait az 5. táblázat mutatja. A nemi megoszlás, az életkor, a testtömeg-index és a vérnyomás nem különbözött a négy vizsgált csoportban. Az edzett alanyok maximális oxigénfogyasztása magasabb volt az edzetlenekénél.
edzetlen
edzett
FH-
FH+
FH-
FH+
26
24
24
24
13 / 13
12 / 12
12 / 12
12 / 12
22 ± 1
22 ± 1
21 ± 1
21±1
21.0 ± 0.4
21.2 ± 0.6
20.8 ± 0.4
22.4 ± 0.3
DBPb [Hgmm]
65 ± 2
63 ± 2
65 ± 2
64 ± 2
SBPb [Hgmm]
113 ± 3
112 ± 2
114 ± 2
110 ± 3
SBPc [Hgmm]
105 ± 3
103 ± 2
104 ± 3
102 ± 2
40 ± 1
40 ± 1
39 ± 1
n férfi / nő életkor [év] 2
BMI [kg/m ]
ΔPc [Hgmm] HR [ütés/perc] VO2max [ml/kg/perc]
38 ± 1 a
69 ± 3
72 ± 2
62 ± 2
49.1 ± 1.5
45.4 ± 1.3
56.0 ± 1.7 a
62 ± 2 a 56.6 ± 2.1 a
5. táblázat: Antropometriai és hemodinamikai adatok hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH-) szülők edzett és edzetlen gyermekeiben. a – szignifikánsan különbözik az azonos szülői háttérrel rendelkező edzetlen alanyoktól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM. A négy csoport spontán baroreflex indexeit az 14. ábra mutatja. Az edzetlenek között az FH+ alanyok baroreflex indexei alacsonyabbak voltak az FH- alanyokéinál. Az edzetteknél az FH+ és FH- alanyok között nem volt különbség. Az FH+ csoportban az edzett alanyok spontán baroreflex indexei nagyobbak voltak, mint az edzetlenekéi; az FH- csoportban nem találtunk különbséget.
35
Spontán baroreflex indexek [ms/Hgmm]
edzetlen FH -
35
edzett FH +
FH -
30
FH + a a
25
a b
20
b
a b
b
15
b
10 Seq + Seq LFα LFgain
5 0 0
1
2
3
4
5
14. ábra: Spontán baroreflex indexek hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH-) szülők edzett és edzetlen gyermekeiben. a – szignifikánsan különbözik az azonos szülői háttérrel rendelkező edzetlen alanyoktól (p < 0.05); b – szignifikánsan különbözik az azonos edzettségű FH- alanyoktól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM.
A cardialis vagus aktivitásban (CVA) talált különbségek a spontán baroreflex indexeknél találtakhoz hasonlók voltak (6. táblázat). A baroreflex indexek és a CVA indexek között szoros összefüggés volt (az r 0.15 és 0.62 között, p <0.001). Az a. carotis dimenzióit és rugalmassági mutatóit a 7. táblázat foglalja össze. Az átmérő és az intima-media vastagság nem különbözött a négy csoportba, míg a pulzatilis disztenzió kisebb volt az edzetlen FH+ csoportban a másik három csoporttal összehasonlítva. Az edzetlenek között az FH+ alanyok a. carotis rugalmassági mutatói rosszabbak voltak az FH- alanyokéinál: ez a különbség szignifikáns volt a CC esetében,
36
és megközelítette a szignifikanciát a DC esetében (p=0.072). Az edzett alanyok között ilyen különbség nem volt. Az FH+ csoportban az edzett alanyok érrugalmassága jobb volt, mint az edzetleneké; az FH- csoportban nem találtunk különbséget.
edzetlen
edzett
FH-
FH+
FH-
FH+
NNSD [ms]
62 ± 5
51 ± 3
78 ± 5 a
70 ± 5 a
RMSSD [ms]
63 ± 8
47 ± 4
77 ± 8
65 ± 6 a
pNN50 [%]
32 ± 5
21 ± 4
43 ± 5
37 ± 5 a
LF [ms2]
794 ± 107
541 ± 83
1067 ± 198
HF [ms2]
1663 ± 386
862 ± 157
1965 ± 412
997 ± 168 a 1485 ± 363
6. táblázat: A cardialis vagus aktivitás indexei hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH–) szülők edzett és edzetlen gyermekeiben. a – szignifikánsan különbözik az azonos szülői háttérrel rendelkező edzetlen alanyoktól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM.
edzetlen
edzett
FH-
FH+
FH-
FH+
DD [μm]
6228 ± 99
6013 ± 85
6314 ± 115
6199 ± 103
ΔD [μm]
780 ± 31
677 ± 32 b
777 ± 31
759 ± 32
CC [μm/Hgmm]
20.0 ± 0.9
17.3 ± 0.9 b
20.4 ± 0.9
20.4 ± 0.7 a
DC [10-3/Hgmm]
6.4 ± 0.3
5.8 ± 0.3
6.4 ± 0.2
6.6 ± 0.2 a
IMT [μm]
519 ± 16
507 ± 11
517 ± 14
504 ± 13
7. táblázat: Az a. carotis dimenziói és rugalmassági mutatói hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH-) szülők edzett és edzetlen gyermekeiben. a – szignifikánsan különbözik az azonos szülői háttérrel rendelkező edzetlen alanyoktól (p < 0.05); b – szignifikánsan különbözik az azonos edzettségű FH- alanyoktól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM.
37
Szignifikáns, de mérsékelt összfüggéseket találtunk a spontán baroreflex indexek és az a. carotis rugalmassági mutatói között: LFα és Seq- mind a DC-vel (r=0.27 és r=0.28, p<0.01), mind a CC-vel (r=0.21 és r=0.23, p<0.05), míg Seq+ a DC-vel függött össze (r=0.28, p<0.01) (15. ábra).
80
edzetlen FH edzetlen FH + edzett FH edzett FH +
Seq + [ms/Hgmm]
70 60 50 40 30 20 10 0 2
3
4
5
6
7
8
9
10
Carotid DC [10-3/Hgmm] 15. ábra: Összefüggés az a. carotos disztenzibilitási koefficiense (DC) és a felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység között (Seq+) hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH-) szülők edzett és edzetlen gyermekeiben. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Seq+ = 7.57 + 2.70 DC, r = 0.28, p < 0.01
38
5. Megbeszélés Ebben a tanulmányban 7 és 22 év közötti fiatalokon vizsgáltuk az életkor, a hypertoniás szülői háttér és a rendszeres testedzés baroreflex működésre gyakorolt hatását. Eredményeink azt mutatják, hogy a baroreflex érzékenység ebben a korban folyamatosan nő, és legmagasabb értékét közvetlenül serdülés után éri el. Vizsgálatunk során az a. carotis tágulékonyságát – a baroreflex érzékenység mechanikus komponensét – is meghatároztuk, hogy ennek a változásnak a mechanizmusáról többet megtudjunk. A hypertoniás és normotoniás szülők sportoló és nem-sportoló gyermekeinek vizsgálatában összehasonlítottuk a spontán baroreflex indexeket és az a. carotis elasztikus paramétereit. A legfontosabb eredményünk az, hogy hypertoniás szülő edzett gyermekeinek baroreflex funkciója jobb, mint az edzetleneké, és ez a különbség olyan mértékű, hogy a hypertoniás és normotoniás szülők edzett gyermekei között baroreflex funkcióban már nem volt szignifikáns különbség. A carotis tágulékonysága nem befolyásolta jelentős mértékben a spontán baroreflex indexeket, a cardialis vagus aktivitással azonban szorosan összefüggött a baroreflex érzékenységgel. Korábbi tanulmányok már megmutatták, hogy az artéria carotis már fiatal kortól kezdve veszít a tágulékonyságából [83, 84]. Ezt a megfigyelést mostani adataink, melyek a carotis compliance és a carotis disztenzibilitás 7 és 22 éves életkor közötti jelentős csökkenését mutatják, alátámasztották. A nagy artériák öregedéssel együttjáró strukturális és funkcionális változása régóta ismert jelenség. A kor előrehaladtával az artériák lumene kitágul, faluk – elsősorban az intima és a media – megvastagodik [85]. Egészséges idősekben ugyan nem található endothel-sérülés vagy folytonossági hiány, mégis az endothel-sejtek alakja megváltozik, irregularis lesz. Az ér simaizom-sejtjei proliferálódnak, megnő a lerakódott kollagén és proteoglikán mennyisége, és nagy számban jelennek meg az érfalban leukocyták és makrofágok. Az időskori nagyérmechanikai elváltozások egyik elmélete szerint az elasztin az állandóan ható, pulzáló nyomásváltozás következtében feltöredezik. Számos, gyulladásos és/vagy atheroscleroticus folyamatban ismert anyag is felszaporodik az öregedő artéria
39
intimájában [86, 87]. A nagy, elasztikus típusú artériák rugalmassága csökken, amely részben a struktúra, részben pedig az ér simaizom tónusát szabályozó humorális és endotheliális tényezők változásának következménye. Az endothel permeabilitása megnő, és az acetilkolin-kiváltotta nitrogén-monoxid függő vasodilatatio csökken [88]. Ugyanakkor a β2-receptor agonisták értágító hatása is csökken, a receptorok egyre csökkenő száma és affinitása következtében [89]. Mindezek az elváltozások az atherosclerosis folyamatának részei, de egészséges idősebbekben is megfigyelték azokat. Ezek az ismeretek középkorú és idős emberek vizsgálatai alapján gyűltek össze, és kevés adat van arról, hogy a gyermekek artériás tágulékonyságának fokozatos csökkenését mi okozza. Ismert, hogy már egészséges kisgyermekekben megtalálhatók az érfalon az atherosclerosisra jellemző „zsíros csíkok” [90]. Valószínű az is, hogy az elasztin struktúrájának károsodása már kisgyermekkorban elkezdődik, és ez is kiváltója az artériás átmérő növekedésének és a disztenzibilitás csökkenésének [91]. Azonban azt is meg kell említeni, hogy nem feltétlenül biztos, hogy a gyermekkori és felnőttkori értágulékonyság-csökkenésének hátterében ugyanazon tényezők állnak. A nagy artériák elaszticitásának nemi különbségei ellentondásos részei az irodalomnak. Létezik olyan tanulmány, amelyben azt találták, hogy 15 és 70 év között a nőknek tágulékonyabbak az ereik, míg egy másik arról számolt be, hogy pubertás előtt a fiúk erei elasztikusabbak, de ez a különbség pubertás után eltűnik [92, 93]. Mi nem találtunk különbséget a carotis tágulékonyságában fiúk és lányok között. Az a megfigyelésünk, hogy gyermekkortól fiatal felnőttkorig a baroreflex érzékenység az a. carotis folyamatos merevebbé válása mellett is nő, arra utal, hogy ebben az életkorban a reflexív neurális működésének hatékonysága sokat fejlődik. Adataink azonban nem adnak választ arra a kérdésre, hogy mely neurális elemek érése hozza létre ezt az autonom idegrendszeri változást. Az irodalomban nincs adat arra vonatkozólag, hogy közvetlenül születés után javulna a baroreflex működés, éppen ellenkezőleg: állatkísérletben a baroreceptorok érzékenységének csökkenését találták közvetlenül születés után [94]. A központi idegrendszeri autonom funkciót emberen nehéz direkt
40
módon meghatározni, azonban a cardialis vagus aktivitás (CVA) a központi idegrendszeri paraszimpatikus jelfeldolgozás hatékonyságának becslésére szolgálhat. Kimutatták, hogy a CVA születés után pár nappal nőni kezd, serdülőkorban eléri a maximumát, majd az életkor előrehaladtával egyre csökken [95, 96]. Jelen eredményeink is alátámasztják ezt. A szívhez futó vagus idegek legfontosabb bemenetét a baroreceptor afferensek jelentik, más területek is képesek azonban aktiválni [3]. A baroreflex működés és a CVA között kimutattak összefüggést [15], ez azonban lehet közvetett kapcsolat is, és éppen egy legutóbbi vizsgálatban találtak egy olyan központi idegrendszeri mechanizmust, amely egymástól függetlenül befolyásolja mind a baroreflex működést, mind a CVA-t [97]. Az a megfigyelésünk, hogy a spontán baroreflex indexek és a CVA korral együtt, egyenesen arányosan változnak, azt mutatja, hogy a centrális paraszimpatikus jelfeldolgozás szerepet játszhat a cardiovagalis autonom funkció érésében. A paraszimpatikus neuroeffektor működés korfüggő változása ellentmondásos az irodalmi eredmények alapján: néhány eredmény azt mutatja, hogy a sinuscsomó válaszkészsége változik időskorban, míg mások nem találtak ilyen változást [98, 99]. Gyermekekben a neuroeffektor funkciót még nem vizsgálták. Fontos megemlíteni, hogy más idegrendszeri funkciókról szintén kimutatták, hogy a pubertás alatt jelentős mértékben fejlődnek: a járási ritmus és a testtartás idegrendszeri kontrollja is serdülőkorra fejlődik ki teljes mértékben [100]. Hátra van még azoknak a hatásoknak a számba vétele, amelyek részt vehetnek a neurális autonom kontroll ifjúkori érésének kiváltásában. Genetikai faktorok, hormonális hatások és fizikai aktivitás mind-mind lehetséges tényezői ennek. Míg az előbbi kettőről irodalmi adatok vannak, addig az utóbbi hatását részleteiben is megvizsgáltuk mind normotoniás, mind hypertoniás családi háttérrel rendelkező fiatalokon. Egy, a közelmúltban végzett ikervizsgálat szerint a baroreflex érzékenység nagymértékben függ a genetikai varianciától [101]. A genetikai meghatározottság mellet szól az is, hogy hypertoniás szülők egészséges gyermekeinek a baroreflex érzékenysége rosszabb, mint a normotoniás családi háttérű gyermekekéi [102]. A hormonális hatások szintén okozhatják a baroreflex működés érését, hiszen a legnagyobb változás éppen
41
azokra az évekre esik, amelyek alatt a plazma nemi hormonok szintje jelentősen növekszik. Mind az ösztrogénekről, mind az androgénekről bebizonyították már kísérletes körülmények között, hogy növelik a baroreflex érzékenységét [58, 59], és a mostani eredményeink szerint is mind fiúkban, mind lányokban nagyobb a baroreflex érzékenység pubertás után, mint pubertás előtt. Más tanulmányok is leírták már a baroreflex érzékenység nemi különbségét: phenylephrine gyors, bolusban történő adásakor 20 és 80 év között a férfiak baroreflex működése jobbnak bizonyult, mint a nőké [103, 104]. Phenylephrine lassú infúziójakor kapott szívfrekvencia-válasz ugyanakkor férfiakban és nőkben megegyezett [103]. Mivel a gyors vérnyomásváltozásra létrejövő szívfrekvencia-válasz elsősorban a vagus aktivációjától függ, feltételezhető, hogy a baroreflex mediálta bradycardia kiváltásában a vagus aktivációjának kisebb a szerepe nőkben, mint férfiakban. Jelen vizsgálatunkban, más korábbi vizsgálatokhoz hasonlóan [53], nem találtunk különbséget fiúk és lányok között a spontán baroreflex indexekben, és ennek oka a vérnyomás spontán fluktuációinak lassabban kifejlődő jellege lehet. A hypertonia kialakulásának jobb megértéséhez a hypertoniás szülők egészséges gyermekeinek vizsgálata fontos kiindulópont volt. Ravogli és mtsai a hypertoniás szülői háttér vérnyomásra gyakorolt hatását vizsgálták három csoportban: olyan alanyokban (FH+/+), akiknek mindkét szülője hypertoniás, olyan alanyokban (FH-/+), akiknek csak az egyik szülője hypertoniás, és normotoniás családi háttérrel rendelkező alanyokban (FH-/-) [105]. A három csoportot korra, nemre és testtömeg-indexre egyeztették. Az FH+/+ csoport vérnyomása magasabb volt, mint az FH-/- csoporté. Presszor tesztekre mindkét csoport ugyanakkora vérnyomás-emelkedést produkált, azonban 24-órás vérnyomás-monitorozás azt mutatta, hogy az FH+/+ csoportban a megemelkedett vérnyomás jóval hosszabb ideig maradt fent. Az FH+/+ csoport echocardiographiaval meghatározott balkamrai tömegindexe szintén nagyobbnak bizonyult, mint az FH-/csoporté. Az FH+/- csoport értékei mindegyik vizsgálatban az FH+/+ és FH-/- csoport eredményei közé estek. Iwase és mtsai voltak az elsők, akik károsodott baroreflex működést írtak le hypertoniás szülők gyermekeiben [67]. Parmer és mtsai megerősítették ezt a megfigyelést, és úgy vélték, hogy a károsodott baroreflex
42
működésnek etiológiai szerepe lehet a hypertonia későbbi kialakulásában [68]. Többszörös lineáris regresszióval szintén kimutatták, hogy az életkort, a vérnyomást, a testsúlyt és a szülői hypertoniát mint független változókat figyelembe véve, ez utóbbi a baroreflex érzékenység legerősebb prediktora. Jelenlegi munkánk eredményei szintén azt mutatják, hogy hypertoniás szülők gyermekeinek baroreflex érzékenysége rosszabb, mint normotoniás szülők gyermekeié. Munkánkban jelentős megfigyelésnek tartjuk azt, hogy ezen károsodott baroreflex működés jelentősen javítható rendszeres testedzéssel. Normotoniás szülők gyermekeiben a testedzés nem járt együtt jobb baroreflex funkcióval, de ennek a jelenségnek az okát nem tudjuk. Elképzelhető, hogy a baroreflex érzékenység maximuma felülről korlátozott [37], és ezért fiatalokban negatív cardiovascularis családi háttér, normotonia, normális testsúly és cardiovascularis betegség hiánya esetén testedzéssel tovább az már nem növelhető jelentős mértékben. Idősebb emberekben [32, 37] és szívbetegekben [106, 107] korábban azonban már kimutatták a testedzés baroreflex érzékenységet javító hatását. Ismert, hogy a hypertonia és az öregedés hasonló módon károsítják a baroreflex működést [3], és ez összefügghet azzal az eredményünkkel, hogy hypertoniás családi háttér esetén a testedzés a spontán baroreflex érzékenységet növeli. Nem ismert az a mechanizmus, amely a baroreflex funkció javulását eredményezi rendszeresen sportoló emberekben. A baroreceptor érterületek megnövekedett elaszticitása azonban szerepet játszhat ebben. Habár kísérletesen a carotis tágulékonyság és a baroreflex érzékenység közötti ok-okozati összefüggést még sohasem bizonyították be, számos megfigyelés támogatja ezt az elképzelést. Fiatal, egészséges alanyokban pozitív korrelációt találtak mind a phenylephrine-, mind a spontán-módszerrel meghatározott baroreflex érzékenység és az a. carotis disztenzibilitása között [36, 42]. A rendszeres fizikai aktivitás egyik kedvező hatása, hogy kivédi az a. carotis tágulékonyságának és a BRS-nek az életkor előrehaladtával jelentkező csökkenését [32, 37, 38]. Az érfalrugalmasság megőrzésének jelentősége a baroreflex érzékenység
43
szempontjából vitatott: Monahan és mtsai szerint a mechanikus komponens javulása az egyedüli, baroreflex érzékenység növekedésért felelős tényező [32], míg Hunt és mtsai a neurális komponens jelentős baroreflex érzékenységet befolyásoló hatását mutatták ki [33]. Mostani vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az a. carotis compliance-e és disztenzibilitása nagyobb volt az FH+ sportoló, mint az FH+ nem-sportoló csoportban. És habár a spontán baroreflex indexek és az a. carotis rugalmassági paraméterei párhuzamosan változtak, a baroreflex működés variabilitásának kevesebb mint 10 %-át (az összefüggésben az r2 < 0.10) magyarázták a carotis rugalmasságában megfigyelt különbségek. A testedzés befolyásolhatja a baroreflex neurális komponensét, amely a baroreceptor által közvetített jel centrális idegrendszeri feldolgozását, az efferens vagus aktivitást és a sinuscsomó válaszkészségét foglalja magába. A rendszeres testedzés FH + alanyainkban 50%-os baroreflex érzékenyég növekedéssel, de csak 10 %-os carotis compliance javulással járt együtt. Mivel a cardiovagalis baroreflex érzékenységet a mechanikus és a neurális komponensek szorzata adja [28], a baroreflex indexekben megfigyelt nagyobb különbség a jobb autonom neurális funkciót jelezheti rendszeresen sportoló fiatalokban. Ezt a megfigyelésünket alátámasztja egy korábbi vizsgálat is, amely középkorú emberekben mutatta ki, hogy a rendszeres testedzés a neurális funkció megőrzésével véd a baroreflex működés öregedéssel együtt járó csökkenésétől [33]. Azt megállapítani metodikai limitáció miatt sajnos nem tudjuk, hogy a reflexív neurális szakaszán belül mely elem(ek) változása(i) hozzák létre a baroreflex működésének javulását. Limitációként megemlíteném, hogy vizsgálatunkban a „szülői hypertoniás háttér” definíciója az volt, hogy legalább az egyik szülő legyen hypertoniás. Az essentialis hypertonia komplex genetikai hátterét ismerve ez nyilvánvaló egyszerűsítés. Léteznek vizsgálatok, amelyek ennél összetettebben definiálják a hypertoniás család fogalmát, nagyszülőket, testvéreket is figyelembe véve. Számos tanulmányban külön csoportot képeztek azokból, akiknek egy és akiknek mindkét szülője hypertoniás volt. Általános megfigyelés ezek alapján, hogy már egy szülő hypertoniája esetén is megfigyelhető
44
elváltozás egy adott cardiovascularis paraméterben, mindkét szülő hypertoniája esetén ez az eltérés azonban még nagyobb [105]. Alanyaink döntő többségében csupán az egyik szülőnek volt magas a vérnyomása. Feltételezhető, hogy a nem-sportoló FH- és a nem-sportoló FH+ alanyok között baroreflex érzékenységben és carotis tágulékonyságban megfigyelt különbség nagyobb lett volna, amennyiben mindkét szülő hypertoniás. Nem tudjuk azonban, hogy ebben az esetben ezen nagyobb eltérést a rendszeres testedzés milyen hatékonysággal kompenzálja. Eredményeinket összefoglalva a baroreflex gyermek- és ifjúkori működéséről elmondhatjuk, hogy: 1) a baroreflex érzékenység 7 és 22 éves kor között nő, és ez a növekedés serdülőkorban a legnagyobb mértékű; 2) az a. carotis tágulékonysága, azaz a baroreflex érzékenység mechanikus komponense kisiskolás kortól kezdve folyamatos csökkenést mutat; 3) a neurális autonom mechanizmusok, azaz a baroreflex érzékenység neuralis komponense kisiskolás kortól fiatal felnőttkorig jelentős érésen mennek keresztül; 4) a baroreflex fejlődésére több tényező is hatással van: a hypertoniás családi háttér csökkenti azt, míg a a rendszeres testedzés ellensúlyozni képes a hypertoniás családi háttérből adódó károsodott baroreflex működést.
Kutatásunk eredményeiből következik, hogy a rendszeres testedzés igen hatékony módja a szülői hypertonia baroreflex működésre gyakorolt negatív hatásának leküzdésére. Rendszeresen sportoló fiatalokban a jobb baroreflex működés és a rugalmasabb artériás rendszer a hypertonia gyakoriságának csökkenéséhez is hozzájárulhat. Minden gyeremek – és kiemelten a hypertoniás családból származó gyermekek – rendszeres testedzésre nevelése különösen fontos feladat tehát. A rendszeres testedzés jótékony hatása túlmutat a már jól ismert fizikai, szociális és emócionális előnyökön, mivel a rendszeresen sportoló fiatalokban kifejlődő érzékenyebb baroreflex működés a későbbiekben segíthet megőrizni a szív- és érrendszer egészséges működését.
45
Köszönetnyilvánítás Köszönetemet fejezem ki témavezetőmnek, Kollai Márk professzor úrnak, hogy kilenc évig mellette dolgozhattam. Szakmai tudásával mindvégig felügyelte és segítette munkámat. Számíthattam őszinte támogatására és bizalmára is. Külön köszönöm, hogy a tudományos munka mellett az élettan oktatásában is részvételt biztosított számomra. Köszönöm Mersich Beatrixnek és Studinger Péternek, doktorandusz munkatársaimnak a kutatással– és jegyzetírással együtt töltött évek közös élményeit és sikereit. Hálával tartozom további közvetlen munkatársaimnak: Fülöp Dánielnek, Horváth Tamásnak, Kiss Leventének, Kocsis Lászlónak, Kováts Zsuzsannának, Osztovits Jánosnak, Paulics Lászlónak, Székely Borbálának, Treszl Andrásnak, Tóth Nellinek és Vincze Virágnak, akik segítettek munkámban. Remélem, a jövőben is lesz lehetőségünk az együttműködésre, és megőrizzük az itt kialakult barátságot. Köszönöm Pavlik Gábor tanár úrnak az edzettség témakörében nyújtott pótolhatatlan segítségét. Köszönöm Kiss Andrásnénak, a Bethlen Gábor Általános Iskola és Újreál Gimnázium igazgatójának szívélyes segítségét és készséges együttműködését. Köszönöm Mile Máriának és Kocsisné Balogh Ibolyának igényes technikai segítségüket. Köszönettel tartozom a Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet valamennyi munkatársának a kutatómunkához nyújtott hasznos és önzetlen támogatásért. Végül köszönöm családomnak, hogy mindvégig szeretettel támogatott.
46
Irodalomjegyzék 1.
Hering HE (1927). Die Karotissinusreflexe auf Herz und Gefasse. Steinkopff, Dresden.
2.
Heymans C (1929). Über die Physiologie und Pharmakologie des Herz-VagusZentrums. Ergeb Physiol 28, 244-311.
3.
Eckberg DL & Sleight P (1992). Human baroreflexes in health and disease. Clarendon, Oxford.
4.
Andresen MC, Krauhs JM & Brown AM (1978). Relationship of aortic wall and baroreceptor properties during development in normotensive and spontaneously hypertensive rats. Circ Res 43, 728–738.
5.
Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P & Smyth HS (1969). Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39, 48–54.
6.
Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, & Peto R (1971). Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 29, 424–431.
7.
Mancia G, Ludbrook J, Ferrari A, Gregorini L & Zanchetti A (1978). Baroreceptor reflexes in human hypertension. Circ Res 43, 170–177.
8.
Pickering TG, Gribbin B & Oliver DO (1972). Baroreflex sensitivity in patients on long-term haemodialysis. Clin Sci 43, 645–657.
9.
Weston PJ, James MA, Panerai RB, McNally PG, Potter JF & Thurston H (1998). Evidence of defective cardiovascular regulation in insulin-dependent diabetic patients without clinical autonomic dysfunction. Diabetes Res Clin Pract 42, 141– 148.
10.
La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A & Schwartz PJ (1998). Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 351, 478–484.
11.
Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M, Opasich C & Tavazzi L (1997). Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circulation 96, 3450–3458.
47
12.
Lanfranchi PA & Somers VK. Arterial baroreflex function and cardiovascular variability: interactions and implications (2002). Am J Physiol 283, R815–R826.
13.
Bertinieri G, Di Rienzo M, Cavallazzi A, Ferrari AU, Pedotti A & Mancia G (1988). Evaluation of baroreceptor reflex by blood pressure monitoring in unanesthetized cats. Am J Physiol 254, H377–H383.
14.
Spyer KM (1982). Central nervous integration of cardiovascular control. J Exp Biol 100, 109–128.
15.
Kollai M, Jokkel G, Bonyhay I, Tomcsanyi J & Naszlady A (1994). Relation between baroreflex sensitivity and cardiac vagal tone in humans. Am J Physiol 266, H21–H27.
16.
Ellenbogen KA, Smith ML & Eckberg DL (1990). Increased vagal cardiac nerve traffic prolongs ventricular refractoriness in patients undergoing electrophysiology testing. Am J Cardiol 65, 1345–1350.
17.
La Rovere MT, Pinna GD, Hohnloser SH, Marcus FI, Mortara A, Nohara R, Bigger JT Jr, Camm AJ & Schwartz PJ (2001). Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias: implications for clinical trials. Circulation 103, 2072–2077.
18.
Smyth HS, Sleight P & Pickering GW (1969). Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res 24, 109–121.
19.
Parati G, Di Rienzo M & Mancia G (2000). How to measure baroreflex sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. J Hypertens 18, 7–19.
20.
Lucini D, Guzzetti S, Casiraghi S & Pagani M (2002). Correlation between baroreflex gain and 24-h indices of heart rate variability. J Hypertens 20, 1625– 1631.
21.
Pellizzer AM, Kamen PW, Jackman G, Brazzale D & Krum H (1996). Noninvasive assessment of baroreflex sensitivity and relation to measures of heart rate variability in man. Clin Exp Pharmacol Physiol 23, 621–644.
22.
Kollai M & Koizumi K (1989). Cardiac vagal and sympathetic nerve responses to baroreceptor stimulation in the dog. Pflugers Arch 413, 365–371.
48
23.
Lipman RD, Salisbury JK & Taylor JA (2003). Spontaneous indices are inconsistent with arterial baroreflex gain. Hypertension 42, 481–487.
24.
Maestri R, Pinna GD, Mortara A, La Rovere MT & Tavazzi L (1998). Assessing baroreflex sensitivity in post-myocardial infarction patients: comparison of spectral and phenylephrine techniques. J Am Coll Cardiol 31, 344–351.
25.
Pitzalis MV, Mastropasqua F, Passantino A, Massari F, Ligurgo L, Forleo C, Balducci C, Lombardi F & Rizzon P (1998). Comparison between noninvasive indices of baroreceptor sensitivity and the phenylephrine method in postmyocardial infarction patients. Circulation 97, 1362–1367.
26.
Davies LC, Francis DP, Jurak P, Kara T, Piepoli M & Coats AJS (1999). Reproducibility of methods for assessing baroreflex sensitivity in normal controls and in patients with chronic heart failure. Clin Sci 97, 515–522.
27.
Colombo R, Mazzuero G, Spinatonda G, Lanfranchi P, Giannuzzi P, Ponikowski P, Coats AJ & Minuco G (1999). Comparison between spectral analysis and the phenylephrine method for the assessment of baroreflex sensitivity in chronic heart failure. Clin Sci 97(4), 503–513.
28.
Hunt BE, Fahy L, Farquhar WB & Taylor JA (2001). Quantification of mechanical and neural components of vagal baroreflex in humans. Hypertension 37, 1362–1368.
29.
Szili-Török T, Kalman J, Paprika D, Dibo G, Rozsa Z & Rudas L. Depressed baroreflex sensitivity in patients with Alzheimer's and Parkinson's disease (2001). Neurobiol Aging 22, 435–438.
30.
Salgado HC, Fazan Junior R, Fazan VP, Da Silva VJ & Barreira AA (2001). Arterial baroreceptors and experimental diabetes. Ann N Y Acad Sci 940, 20–27.
31.
Kaushal P & Taylor JA. Inter-relations among declines in arterial distensibility, baroreflex function and respiratory sinus arrhythmia (2002). J Am Coll Cardiol 39, 1524–1530.
32.
Monahan KD, Tanaka H, Dinenno FA & Seals DR (2001). Central arterial compliance is associated with age- and habitual exercise-related differences in cardiovagal baroreflex sensitivity. Circulation 104, 1627–1632.
49
33.
Hunt BE, Farquhar WB, & Taylor JA (2001). Does reduced vascular stiffening fully explain cardiovagal baroreflex function in older, physically active men? Circulation 103, 2424–2427.
34.
Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B & Kocsis L (2003). Simple noninvasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J Experimental Biology, San Diego, USA.
35.
Studinger P, Lénárd Z, Reneman R & Kollai M (2000). Measurement of aortic arch distension wave with the echo-track technique. Ultrasound Med Biol 26, 1285-1291.
36.
Bonyhay I, Jokkel G & Kollai M (1996). Relation between baroreflex sensitivity and carotid artery elasticity in healthy humans. Am J Physiol 271, H1139–H1144.
37.
Monahan KD, Dinenno FA, Tanaka H, Clevenger CM, DeSouza CA & Seals DR (2000). Regular aerobic exercise modulates age-associated declines in cardiovagal baroreflex sensitivity in healthy men. J Physiol 529, 263–271.
38.
Tanaka H, Dinenno FA, Monahan KD, Clevenger CM, DeSouza CA & Seals DR (2000). Aging, habitual exercise, and dynamic arterial compliance. Circulation 102, 1270–1275.
39.
Ferrari AU, Daffonchio A, Albergati F & Mancia G (1991). Differential effects of aging on the heart rate and blood pressure influences of arterial baroreceptors in awake rats. J Hypertens 9, 615-621.
40.
Gribbin B, Pickering TG, Sleight P & Peto R. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man (1971). Circ Res 29, 424-431.
41.
Parati G, Frattola A, Di Rienzo M, Castiglioni P, Pedotti A & Mancia G (1995). Effects of aging on 24-h dynamic baroreceptor control of heart rate in ambulant subjects. Am J Physiol Heart Circ Physiol 268, H1606-H1612.
42.
Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman R & Kollai M (2001). Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility - relation to baroreflex-sensitivity. Auton Neurosci 92, 92-99.
50
43.
Lénárd Z, Fülöp D, Visontai Z, Jokkel G, Reneman R & Kollai M (2000). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in humans. J Vasc Res 37, 103111.
44.
Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
45.
Ferrari AU, Daffonchio A, Gerosa S & Mancia G (1991). Alterations in cardiac parasympathetic function in aged rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 260, H647-H649.
46.
Ziegler MG, Lake CR & Kopkin IJ (1976). Plasma noradrenaline increases with age. Nature 261, 333-335.
47.
Wallin BG & Sundlof G (1979). A quantitative study of muscle sympathetic activity in resting normotensive and hypertensive subjects. Hypertension 1, 67-77.
48.
Djojosugito AM, Folkow B, Kylstra PH, Lisander B & Tuttle RS (1970). Differentiated interaction between the hypothalamic defense reaction and baroreceptor reflexes. 1. Effects on heart rate and regional flow resistance. Acta Physiol Scand 78, 376-385.
49.
Mangoni AA, Mircoli L, Giannattasio C, Mancia G & Ferrari AU (1997). Effect of sympathectomy on mechanical properties of common carotid and femoral arteries. Hypertension 30, 1085-1088.
50.
Chaplaeau MW, Cunningham JT, Sullivan MJ, Wachtel RE & Abboud FM (1995). Structural versus functional modulation of the arterial baroreflex. Hypertension 26, 341-347.
51.
Tanabe S & Bunag RD (1991). Aging escalates baroreceptor reflex suppression by the posterior hypothalamus in rats. Hypertension 17, 80-90.
52.
Kardos A, Watterich G, de Menezes R, Csanady M, Casadei B & Rudas L (2001). Determinants of spontaneous baroreflex sensitivity in a healthy working population. Hypertension 37, 911-916.
53.
Tank J, Baevski RM, Fender A, Baevski AR, Graves KF, Ploewka K & Weck M (2000). Reference values of indices of spontaneous baroreceptor reflex sensitivity. Am J Hypertens 13, 268–275.
51
54.
Gribbin B, Pickering TG, Sleight P & Peto R (1971). Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 29, 424-431.
55.
Drouin E, Gournay V, Calamel J, Mouzard A & Roze JC (1997). Assessment of spontaneous baroreflex sensitivity in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 76, F108–112.
56.
Murat I, Levron JC, Berg A & Saint-Maurice C (1988). Effects of fentanyl on baroreceptor reflex control of heart rate in newborn infants. Anesthesiology 68, 717–722.
57.
Steptoe A & Sawada Y (1989). Assessment of baroreceptor reflex function during mental stress and relaxation. Psychophysiology 26, 140–147.
58.
El-Mas MM, Afify EA, Mohy El-Din MM, Omar AG & Sharabi FM (2001). Testosterone facilitates the baroreceptor control of reflex bradycardia: role of cardiac sympathetic and parasympathetic components. J Cardiovasc Pharmacol 38, 754–763.
59.
El-Mas MM & Abdel-Rahman AA (1998). Estrogen enhances baroreflex control of heart rate in conscious ovariectomized rats. Can J Physiol Pharmacol 76, 381– 386.
60.
Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P & Smyth HS (1969). Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 39, 48–54.
61.
Lage SG, Polak JF, O'Leary DH & Creager MA (1993). Relationship of arterial compliance to baroreflex function in hypertensive patients. Am J Physiol 265, H232–H237.
62.
Andresen MC (1984). Short- and long-term determinants of baroreceptor function in aged normotensive and spontaneously hypertensive rats. Circ Res 54, 750–759.
63.
Blond CV, Webber LS, Foster TA & Berenson GS (1981). Parental history and cardiovascular disease risk factor variables in children. Prev Med 10, 25–31.
64.
Burke GL, Savage PJ, Sprafka JM, Selby JV, Jacobs DR Jr, Perkins LL, Roseman JM, Hughes GH & Fabsitz RR (1991). Relation of risk factor levels in young adulthood to parental history of disease. The CARDIA study. Circulation 84, 1176–1187.
52
65.
Matthews CE, Pate RR, Jackson KL, Ward DS, Macera CA, Kohl HW & Blair SN (1998). Exaggerated blood pressure response to dynamic exercise and risk of future hypertension. J Clin Epidemiol 51, 29–35.
66.
Meaney E, Samaniego V, Alva F, Valdovinos RA, Marrufo R, Vela A, Allen T, Misra A & Madsen R (1999). Increased arterial stiffness in children with a parental history of hypertension. Pediatric Cardiology 20, 203–205.
67.
Iwase N, Takata S, Okuwa H, Ogawa J, Ikeda T & Hattori N (1984). Abnormal baroreflex control of heart rate in normotensive young subjects with a family history of essential hypertension. J Hypertens 2, 409–411.
68.
Parmer RJ, Cervenka JH & Stone RA (1992). Baroreflex sensitivity and heredity in essential hypertension. Circulation 85, 497–503.
69.
American College of Sports Medicine. Position Stand. Physical activity, physical fitness, and hypertension (1993). Med Sci Sports Exerc 25, i-x.
70.
Zorn EA, Wilson MB, Angel JJ, Zanella J & Alpert BS (1997). Validation of an automated arterial tonometry monitor using Association for the Advancement of Medical Instrumentation standards. Blood Press Monit. 2, 185-188.
71.
Benetos A, Laurent S, Hoeks AP, Boutouyrie PH & Safar ME (1993). Arterial alterations with aging and high blood pressure. A noninvasive study of carotid and femoral arteries. Arterioscler Thromb 13, 90–97.
72.
Kelly R & Fitchett D (1992). Non-invasive determination of aortic input impedance and external left ventricular power output: a validation and repeatability study of a new technique. J Am Coll Cardiol 20, 952–963
73.
Hoeks AP, Brands PJ, Smeets FA & Reneman RS (1990). Assessment of the distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol 16, 121–128.
74.
Hoeks APG, Willekes C, Boutouyrie P, Brands PJ, Willigers JM & Reneman RS (1997). Automated detection of local artery wall thickness based on M-line signal processing. Ultrasound Med Biol 23, 1017–1023.
75.
Bonyhay I, Jokkel G, Karlocai K, Reneman RS & Kollai M (1997). Effect of vasoactive drugs on carotid diameter in humans. Am J Physiol 273, H1629–1636.
53
76.
Fritsch JM, Eckberg DL, Graves LD & Wallin G (1986). Arterial pressure ramps provoke linear increases of heart period in humans. Am J Physiol 251, R1086– R1090.
77.
Di Rienzo M, Parati G, Castiglioni P, Tordi R, Mancia G & Pedotti A (2001). Baroreflex effectiveness index: an additional measure of baroreflex control of heart rate in daily life. Am J Physiol 280, R744–R751.
78.
Mateo J & Laguna P (2000). Improved heart rate variability signal analysis from the beat occurence times according to the IPFM model. IEEE Trans Biomed Eng 47, 985–996.
79.
Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT & Flannery BP (1997). Numerical Recipes in C. The Art of Scientific Computing. Cambridge University Press, New York.
80.
Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kostense PJ, Bouter LM & Heethaar RM (2000). Baroreflex sensitivity in the elderly: influence of age, breathing and spectral methods. Clin Sci (Lond) 99, 371–381.
81.
Berger RD, Saul JP & Cohen RJ (1989). Assessment of autonomic response by broad-band respiration. IEEE Trans Biomed Eng 36, 1061–1065.
82.
van Bortel LM, Duprez D, Starsman-Kool MJ, Safar ME, Giannattassio C, Cockcroft J, Kaiser DR & Thuillez C (2002). Clinical applications of arterial stiffness, task force III: recommendations for user procedures. Am J Hypertens 15, 445–452.
83.
Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S, Asakawa T & Hirai T (1987). Non-invasive assessment of the age related changes in stiffness of major branches of the human arteries. Cardiovasc Res 21, 678–687.
84.
van Merode T, Hick PJ, Hoeks AP & Reneman RS (1989). Noninvasive assessment of artery wall properties in children aged 4-19 years. Pediatr Res 25, 94–96.
85.
Virmani R, Avolio AP, Mergner WJ, Robinowitz M, Herderick EE, Cornhill JF, Guo SY, Liu TH, Ou DY & O’Rourke M (1991). Effect of aging on aortic morphology in populations with high and low prevalance of hypertension and
54
atherosclerosis: comparison between occidental and Chinese communities. Am J Pathol 139, 1119-1129. 86.
Challah M, Nadaud S, Philippe M, Battle T, Soubrier F, Corman B & Michael JB (1997). Circulating and cellular markers of endothelial dysfunction with aging in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 273, H1941-H1948.
87.
Li Z, Frölich J, Galis ZS & Lakatta EG (1999). Increased expression of matrix metalloproteinase-2 in the thickened intima of aged rats. Hypertension 33, 116123.
88.
Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Gennari A, Fasolo CB, Sudano I & Salvetti A (1995). Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension. Circulation 91, 1981-1987.
89.
Elliott HL, Sumner Dj, McLean K & Reid JL (1982). Effect of age on the responsiveness of vascular alpha-adrenoceptors in man. J Cardiovasc Pharmacol 4, 388-392.
90.
Homma S, Ishii T, Tsugane S & Hirose N (1997). Different effects of hypertension and hypercholesterolemia on the natural history of aortic atherosclerosis by the stage of intimal lesions. Atherosclerosis. 128, 85-95.
91.
Nichols WM & O'Rourke M (2005). McDonald's blood flow in arteries. 5th Edition, Oxford University Press.
92.
Ahimastos AA, Formosa M, Dart AM & Kingwell BA (2003). Gender differences in large artery stiffness pre- and post puberty. J Clin Endocrinol Metab 88, 53755380.
93.
Hansen F, Mangell P, Sonesson B & Lanne T (1995). Diameter and compliance in the human common carotid artery--variations with age and sex. Ultrasound Med Biol 21, 1-9
94.
Blanco CE, Dawes GS, Hanson M & McCooke HB (1988). Carotid baroreceptors in fetal and newborn sheep. Pediatr Res 24, 342-346.
95.
Kazuma N, Otsuka K, Wakamatsu K, Shirase E & Matsuoka I (2002). Heart rate variability in normotensive healthy children with aging. Clin Exp Hypertens 24, 83–89.
55
96.
Massin M & von Bernuth G (1997). Normal ranges of heart rate variability during infancy and childhood. Pediatr Cardiol 18, 297–302.
97.
O'Mahony D, Bennett C, Green A & Sinclair AJ (2000). Reduced baroreflex sensitivity in elderly humans is not due to efferent autonomic dysfunction. Clin Sci (Lond) 98, 103-110.
98.
Brodde OE, Konschak U, Becker K et al (1998). Cardiac muscarinic receptors decrease with age. In vitro and in vivo studies. J Clin Invest 101: 471-478.
99.
Padeletti L, Michelucci A, Franchi F & Fradella GA (1982). Sinoatrial function in old age. Acta Cardiol 37, 11-21
100. Hausdorff JM, Zemany L, Peng C & Goldberger AL (1999). Maturation of gait dynamics: stride-to-stride variability and its temporal organization in children. J Appl Physiol 86, 1040–1047. 101. Tank J, Jordan J, Diedrich A, Stoffels M, Franke G, Faulhaber HD, Luft FC & Busjahn A (2001). Genetic influences on baroreflex function in normal twins. Hypertension 37, 907-910. 102. Iwase N, Takata S, Okuwa H, Ogawa J, Ikeda T & Hattori N (1984). Abnormal baroreflex control of heart rate in normotensive young subjects with a family history of essential hypertension. J Hypertens 2, S409–S411. 103. Abdel-Rahman AR, Merrill RH & Wooles WR (1994). Gender-related differences in the baroreceptor reflex control of heart rate in normotensive humans. J Appl Physiol 77, 606-13. 104. Laitinen T, Hartikainen J, Vanninen E, Niskanen L, Geelen G & Lansimies E (1998). Age and gender dependency of baroreflex sensitivity in healthy subjects. J Appl Physiol 84, 576-583. 105. Ravogli A, Trazzi S, Villani A, Mutti E, Cuspidi C, Sampieri L, De Ambroggi L, Parati G, Zanchetti A & Mancia G (1990). Early 24-hour blood pressure elevation in normotensive subjects with parental hypertension. Hypertension 16, 491-497. 106. La Rovere MT, Bersano C, Gnemmi M, Specchia G & Schwartz PJ (2002). Exercise-induced increase in baroreflex sensitivity predicts improved prognosis after myocardial infarction. Circulation 106, 945–949.
56
107. Iellamo F, Legramante JM, Massaro M, Raimondi G & Galante A (2000). Effects of residential exercise training on baroreflex sensitivity and heart rate variability in patients with coronary artery disease: A randomized, controlled study. Circulation 102, 2588–2592.
57
Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában írt saját közlemények 1.
Lénárd Z, Fülöp D, Visontai Z, Jokkel G, Reneman R & Kollai M (2000). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in humans. J Vasc Res 37, 103111.
2.
Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman R & Kollai M (2001). Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility - relation to baroreflex-sensitivity. Auton Neurosci 92, 92-99.
3.
Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2–7.
4.
Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 10, 307-312.
5.
Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2005). Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol (in press).
Az értekezés témájától eltérő saját közlemények 1.
Studinger P, Lénárd Z, Reneman R & Kollai M (2000). Measurement of aortic arch distension wave with the echo-track technique. Ultrasound Med Biol 26, 12851291.
2.
Visontai Zs, Fülöp D, Lénárd Zs, Jokkel G & Kollai M (2000). Carotid elasticity in dialysis hypotension. Dial Transplant 29, 319-324.
3.
Visontai Zs, Lénárd Zs, Karlócai K & Kollai M (2000). Assessment of the viscosity of the pulmonary artery wall. Eur Resp J 16, 1-8.
4.
Kollai M & Lénárd Zs (2002). A szívizom-ischaemia kórélettana és farmakológiája. Kórház 2, 9-11.
58
5.
Visontai Z, Lénárd Z, Studinger P, Rigó J Jr. & Kollai M (2002). Impaired baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid artery. Ultrasound Obst Gynec 20, 364–369.
6.
Kollai Márk, Lénárd Zsuzsanna & Studinger Péter (2003). Élettani Gyakorlatok III. Semmelweis Kiadó.
7.
Kollai Márk, Lénárd Zsuzsanna & Studinger Péter (2003). Physiology Laboratory I-II. Semmelweis Kiadó.
8.
Studinger P, Lénárd Z, Kováts Z, Kocsis L & Kollai M (2003). Static and dynamic changes in carotid artery diameter during and after strenuous exercise. J Physiol 550, 575–583.
9.
Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A & Kollai M (2004). Effect of Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults. Auton Neurosci 113, 63-70.
10. Mersich B, Rigo J Jr., Lenard Z, Studinger P, Visontai Z & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeclampsia. Clin Sci 107, 7-13. 11. Mersich B, Rigo JJ, Besenyei C, Lenard Z, Studinger P & Kollai M (2005). Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human pregnancy. Clin Sci Mar 1(Epub). Idézhető előadáskivonatok 1.
Bonyhay I, Lénárd Zs, Treszl A, Jokkel G & Kollai M (1997). Mechanism of carotid diameter changes induced by arterial pressure alterations in man. Hypertension.
2.
Kollai M, Lénárd Zs & Treszl A (1998). Dynamic Versus Static Distensibility of The Carotid Artery in Man – Influence of Age. FASEB J
3.
Lénárd Zs, Studinger P, Jokkel G & Kollai M. Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility and their relation to baroreflex sensitivity. J Physiol 156, 145.
59
4.
Fülöp D, Lénárd Zs, Studinger P, Jokkel G & Kollai M (2000). Pressure–diameter relation in the carotid artery during and after dynamic exercise. J Physiol 526, 146.
5.
Kollai M, Kovats Zs, Studinger P & Lenard Zs (2001). Carotid artery distensibility and baroreflex sensitivity are reduced in young normotensives with a parental history of hypertension. Clin Auton Res 3, 211.
6.
Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B & Kocsis L (2003). Simple noninvasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J.
7.
Studinger P, Lénárd Zs, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2004). Effect of exercise on cardio-vagal autonomic function in normotensive offspring of hypertensive parents. Clin Auton Res 10.
8.
Lénárd Zs, Mersich B, Studinger P, Reusz Gy, Vincze V & Kollai M (2004). Effect of renal transplantation on cardiovagal autonomic function in children with endstage renal disease. Clin Auton Res 10.
9.
Mersich B, Studinger P, Lénárd Zs, Kádár K, Hartyánszky I., Oprea V & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening in patients after atrial switch repair of transposition of great arteries is not associated with impaired autonomic function. Clin Auton Res 10.
60
