Antibiotikumok I.
2016
Antibiotikum eredeti értelemben csak a mikroorganizmus által termelt természetes eredetű antimikróbás anyag kemoterápeutikum: szintetikusan előállított antimikróbás anyag mai értelemben: az összes antibakteriális hatású anyag kemoterapeutikum: tumorellenes hatású gyógyszerek
Antibiotikus kezelés alapelvei Hatásukat a kórokozókra fejtik ki, erősen toxikusak azokra, és nem vagy alig hatnak az emberi szervezetre (merev sejtfal, nukleinsav-, fehérjeszintézis-mikroorganizmusban más).
LEGALKALMASABB (leghatékonyabb, legkevésbé toxikus, eljut a fertőzés helyére megfelelő adagban)
ANTIBIOTIKUM, KELLŐ ADAGBAN, KELLŐ IDEIG !!!
A modern antibiotikus terápia kezdete Paul Ehrlich – 1909 Salvarsan „Meg kell találnunk annak módját, hogy a bacillusokra bűvös puskagolyókkal lövöldözzünk”.
Antibiotikumok hatásmódja
Változnak a kórokozók, a betegek, a betegségek, az antibiotikum kincs. Csökkent immunitás, diabetes, tumor, időskor infekció gyakoribb. Therápiás kezelés: célzottan Profilaktikus kezelés: fenyegető fertőzés kivédésére
MIC: minimális inhibitor koncentráció MBC: minimalis baktericid koncentráció
REZISZTENCIA 1./ természetes: genetikusan determinált (pl.: Pseudomonas benzylpenicillin iránt, maradandó tulajdonság)
2./ primer: egyes törzsek érzékenyek, mások nem (pl.: E. coli egy része érzékeny, nagyobb része nem a tetraciklinek iránt)
3./ másodlagos: mutáció útján az antibiotikumérzékeny egyedek kipusztulnak
Antibiotikum választás
Ép immunitás Szövődménymentes fertőzés
Súlyos, életveszélyes fertőzés Nehezen hozzáférhető infekció
Antibiotikum ADAGOLÁSA: koncentráció-függő hatás: aminoglikozidok csúcskoncentráció-függő hatás: fluorokinolonok időfüggő hatás: béta-laktámok, glikopeptidek, makrolidek beteg egyéni tulajdonsága: életkor, máj- és vesefunkció, testtömeg, terhesség
Kezelés IDŐTARTAMA: általában akut infekció esetén 7-10 nap krónikus vagy nehezen hozzáférhető infekció esetén 3-6 hét (endocarditis), osteomyelitis 4-6 hónap
KOMBINÁCIÓK (ha csak lehet egy antibiotikum) spektrum szélesítés és rezisztencia gátlása miatt polimikrobiás kórképek, súlyos életveszélyes sepsis, kimutatható szinergizmus (Pseudomonas ellen: béta-laktámok és aminoglikozidok E. faecalis ellen: ampicillin/mezlocillin+aminoglikozid S. aureus ellen: oxacillin+gentamicin Brucellosis ellen: tetraciklin+gentamicin értelmetlen: penicillin+szulfonamid káros: hasonló toxicitású szerek postantibiotikus hatás: utóhatás (az az idő, amely az antibiotikus hatás megszűnése és az életben maradt baktériumok szaporodóképességének visszatérése között eltelik) G+ bakt-ra minden antibiotikum G- pálcák: csak aminoglikozidok, fluorokinolonok
Profilaktikus kezelés rheumás lázon átesett gyermek védése újabb fertőzéstől krónikus bronchitises beteg akut vírusinfekció esetén meningitises gyermek környezetében maláriaendémiás vidékre utazók preoperatív (egyadagos), perioperatív
Antibiotikumok MELLÉKHATÁSAI allergia rezisztencia biológiai mellékhatás mikroflóra megváltozik
A baktérium egyensúly felbomlásának jelei allergiák és táplálékokkal szembeni érzékenység súlyproblémák, szénhidrát/ cukor éhségrohamok gyakori fáradtság, koncentrációs zavar gyakori székrekedés vagy hasmenés emésztési panaszok, pl. savas felböfögés alvásproblémák, éjszakai izzadás fájdalmas izületi gyulladások, izommerevség légzésproblémák, fogíny-és fogbetegségek gyakori megfázások, influenza és fertőzések akné, ekcéma, lábgomba
Sejtfalszintézist gátló antibiotikumok β-laktámok penicillinek cephalosporinok carbapenemek monobactamok
Glikopeptidek – vancomiycin, teicoplanin
Bacitracin Fosfomycin
Penicillinek Alexander Fleming 1929. St Mary Kórház London
Penicillium notatum családba tartozó gomba a Staphylococcus telepeket feloldotta.
1943 . végleges bevezetése az első antibiotikumnak (Pfizer) Háborúban addig a sebfertőzés több halálesetet okozott, mint maguk a sebesülések 1957. szintetikus penicillin
Hatásmód baktérium sejtfalára hat - peptidoglikánváz felépítését, szintézisét gátolják több támadásponton peptidázokhoz kötődik, inaktíválja kis dózis: deformált baktériumsejt nagy dózis: baktérium feloldódik Időfüggő baktériumölő hatás – mennyi ideig haladja meg az antibiotikum a baktérium MIC értékét.
Szerkezet: béta-laktám
penicillin G 6-amino-penicillánsav alapváz Szemiszintetikus penicillinek.
Hatásmechanizmus
Bactericid hatás Beta-laktám gátolja a transzpeptidáz enzimet.
1./ alap penicillinek: benzilpenicillin, procain penicillin 2./ laktamáz-stabil penicillinek: laktamáz-termelő Staphylococcus törzsekre is hat: meticillin, oxacillin 3./ szélesített spektrumú: laktamázt nem termelő G-negatív pálcákra: ampicillin amoxicillin mezlocillin és Pseudomonasra is: carbenicillin azlocillin piperacillin 4./ laktamázgátlóval kombinált penicillinek: amoxycillin-calvulansav ampicillin + sulbactam piperacillin + tazobactam hatásosak: Haemophillusokra Klebsiellákra Colikra
Hatásspektrum Staphylococcus (sok rezisztens törzs, vancomycin az ellenük választandó antibiotikum) Streptococcus pneumoniae (bizonytalan penicillin hatás)
Enterococcus faecalis ellen bakteriosztatikus (+aminoglikozid) Gram-negatív coccusok - terjed a rezisztencia
Pasterella multocida - rendkívül érzékeny Gram-negatív pálcák - E.coli és Proteus mir. ampicillin érzékeny kórházi törzsek rezisztensek
H. influenzae ampicillin érzékeny Anaerob bakt. - Clostridium, Bacteriodesek érzékenyek
Farmakokinetika eredeti penicillin savérzékeny, gyomorban elbomlik szájon át adható penicillinek: gyengén felszívódok: V-penicillin penamecillin oxacillin ampicillin jól felszívódók: amoxicillin bacampicillin im. inj. hatásos nagy adagokat vénásan infúzióban KIR-be, szembe, prostatába csak gyulladás esetén jut letokolt tályogba nem placentán áthalad, anyatejbe is bekerül epekiválasztás: ampicillin (10-20-szorosa a vérszintnek) mezlocillin (100x) 70%-a vesével ürül, gyerekek gyorsabban választják ki mint a felnőttek
Klinikai alkalmazás Légúti fertőzések: amoxicillin-clavulansav pharingitis, tonsillitis, otitis pneumonia (penicillin rezisztencia esetén: cephalosporinok) krónikus bronchitis Endocarditis Sepsis Epefertőzés Bőr, lágyrész fertőzések Nemi betegségek: Neisseria gonorrhoeae - ma már erre nem alkalmazzák Syphilisben hatékony Profilaktikusan: rheumás láz endocarditis (szájsebészeti ill. vérzéssel járó fogászati beavatkozásnál: 2g 1 órával a műtét előtt, majd 1 g 8 óra múlva) colorectalis műtétek
Mellékhatások atoxikus, de gyakori az allergia, keresztallergia: makrolid, szulfonamid, doxicyclin nephritis gyógyszerláz haemolyticus anaemia, alvadási zavar (megnyúlt vérzési idő) epileptogén (gyógyszerelhagyásra azonnal megszűnik)
Adagolás p.os 0.5-1 g 6 óránként iv., im. 0.5- 2.0 g
4 óránként
(carbenicillin 3-5g / 6 h) (azlo/mezlo 2-5g / 8 h)
Cephalosporinok 1948.
Guiseppe Brotzu
1953. 1958. 1960. 1970. 1975. 1980.
Cephalosporin izolálása (USA) 7-aminocephalosporán váz(7-APA) I. generatiós cephalosporinok II. generatió III. generatió IV. generatió 26
Cephalosporium acremonium gomba állítja elő, szintén béta laktám szerkezetű.
7-amino cefalosporánsav alapváz Széles spektrumú, baktericid Penicillinnél kevésbé allergizálnak
Cefalosporinok felosztása Parenteralis
Oralis
I. generáció
cefalotin cefazolin Totacef cefapirin cefaridin
cefalexin Cephalexin, Keflex, Pyassan cefadroxil cefatrizin cefradin
II. generáció
cefamandol Mandokef cefaclor* cefuroxim Zinacef cefoxitin Mefoxin ceforanid cefonicid cefmetrazol
Ceclor, Cecloretta cefuroxim-axetil Zinnat
III. generáció
cefotaxim Claforan cefoperazon Cefobid ceftriaxon Rocephin ceftazidim Fortum ceftizoxim Epocelin cefetamet Globacef moxalactam
cefpodoxim-proxetil cefixim cefprozil ceftibuten Cedax cefdinir cefetamet-pivoxil
IV. generáció
cefpirom cefepim
V. generáció
ceftobiprole ceftolozane
Hatásmód sejtfal felépítését akadályozzák meg időfüggő antibakteriális hatás posztantibiotikus effektusa rövid ellenállnak a Staphylococcusok által termelt laktamáznak
Hatásspektrum Staphylococcusok – első generáció cefamandol, cefuroxim (második generációból) meticillin-oxacillin rezisztens törzsekre hatástalanok Streptococcus pyogenes, viridans – mindegyik hatékony Pneumococcus Enterococcus faecalis – rezisztens mindegyikre Gram-negatív coccusok – II, III generáció hatékony H. influenzae – II, III generáció hatékony Gram-negatív baktérium – I (egy részük), II, III generáció valamennyi Anaerob baktériumok (szájflóra) – valamennyi cefalosporinra érzékeny
Cephalosporinok hatásspektruma
Rezisztencia oka impermeábilis sejtfal (Pseudomonasok) nem képes a baktérium a PBP-hez (penicillin kötő protein) kötődni (Enterococcusok) laktamáz termelés (laktámgyűrűt bontó enzim inaktíválja az antibiotikumot)
Farmakokinetika p.os – légutak, vizelet – megfelelő koncentráció 4 x 0.25-0.5 g parenterálisan (iv.) 1 g – tüdő, légutak, bőr, epe, lágyrészek, csont, liquor 2-4 x 1-2 g t1/2: 1-2 óra 6-8 óra
8-12 óránként 24 óránként (ceftriaxon)
szérum fehérjéhez különböző mértékben kötődnek cefotaxin-aktív metabolit vesén keresztül ürülnek
Klinikai alkalmazás felső légúti fertőzésekben – oralis cefalosporinok pneumonia, bronchitis – II. gen., kórházi eredetnél III. gen. endocarditis – II.gen. hasi, nőgyógyászati infekciók – III.gen (metronidazollal kiegészítve) újszülöttkori meningitis – cefotaxim+ampicillin húgyúti fertőzésekben – orális cefalosporinok és II, III. gen. csont-izületi infekciók – III.gen. bőr és lágyrész fertőzések – III. gen. sebészeti profilaxisra
Mellékhatások nem toxikusak allergia (1-2%) – penicillinallergiások 10%-a erre is érzékeny, adása kerülendő gyomor-bél panasz – hasmenés, dysbacteriosis anaemia, hypoprothrombinaemia disulfiram-szerű hatás, alkohol intolerancia
Újabb béta-laktámok – Carbapenemek Imipenem* Tienam félszintetikus sejtfal felépítését gátolja latamázokkal szemben rendkívül ellenálló, de indukálja a laktamáz termelést vese dehidropeptáz bontja (cilastatin enzimgátlóval lehet kombinálni) 2-4 órás utóhatással rendelkezik hatásspektruma rendkívül széles: aerob-anaerob Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokra bactericid meticillinrezisztens Staphylococcusokra nem hat nem hat: Chlamydiákra Mycoplasmákra rezisztencia ritka adagolás: iv. infúzióban 1 g 6 óránként/ napi 4 g-t ne haladja meg vesével választódik ki
Mellékhatások allergia (2.7 %) gyomor-bél rendszer – hasmenés, hányinger, hányás idegrendszer – izomgörcsök, epileptogén protrombinidő meghosszabbodás májenzimértékek emelkednek Klinikai alkalmazás súlyos polimikrobiális fertőzések multirezisztens kórházi fertőzések súlyos intraabdominális fertőzések
Meropenem* Meronem vese dipeptidáz nem bontja hatásspektruma imipenemhez hasonló, de hat egyes imipenemrezisztens Pseudomonas aeruginosa ellen is kevésbé hat Gram-pozitív coccusok ellen mellékhatás: imipenemhez hasonló, de ritkábban fordulnak elő klinikai alkalmazás: imipenemhez hasonló meningitisben adható, mert nem vált ki görcsöket adagja:0.5-1 g/ 8 óránként, meningitisben 2g/ 8 óra
Ertapenem: Nem hatékony P. aeruginosa ellen, hosszú hatású
Doripenem: hasonló a meropenemhez
Monobactam Aztreonam hatásmód: sejtfalfelépítést gátolja Gram-negatív baktériumokban Gram-pozitív baktériumokra és anaerobokra nem hat parenterálisan iv., im. adható tüdőben különösen nagy koncentrációt ér el vesén át ürül allergia ritka (1-2%) mellékhatás azonos a cefalosporinokkal alkalmazás: Gram-negatív kórokozó által okozott légúti, húgyúti, bőr-lágyrész, hasi-, kismedencei, posztoperatív fertőzésekben kombinációkban aminoglikozidokat pótolhatja
Glikopeptidek: Vancomycin, Teicoplanin Hatásmechanizmus: a peptidoglikán pentapeptidek D-Ala-D-Ala végéhez kötődnek hozzá, ezáltal megakadályozzák a keresztkötést. Rezisztencia megfigyelhető (els. Enterococcusoknál, esetleg Staphylococcusoknál) ami a második D-Ala laktátra cserélődésén alapszik. A mérsékelten érzékeny S. aureus mechanizmusa nem ismert. Idő függő baktericid hatás, szinergista aminoglikozidokkal.
Spektrum: csak Gr+ (nem penetrálnak a külső membránon át) Kinetika: Gyakorlatilag nem szívódnak fel GI, iv. adandók. Szöveti penetrációjuk ált. rossz, de bejutnak KIR-be. Vesén filtrálódnak. T1/2 Vancomycin: 2-6h, Teicoplanin 32h
Glikopeptidek: Vancomycin, Teicoplanin Indikációk: (súlyos esetben gentamycinnel kombinálva) MRSA, MRSE (Staph. Aureus, S. epidermidis) Amp. rez. Enterococcus Pseudomembranosus colitis (po., metronidazol után) Újabb glikopeptidek: Telavancin. Dalbavancin (nincs Mo.) Mellékhatások: Nephrotoxicitás, ototoxicitás, Vancomycinnél red man sy.
Bacitracin A peptidoglikán alegységek transzportját gátolja meg, Gr+ spektrum. Lokálisan használható (krém, hintőpor) bőr, sebfertőzések kezelésére.
Fosfomycin Foszfoenolpiruvát analóg, a N-acetilmuraminsav képződését gátolja, ami a peptidoglikán monomerek egyik eleme. In vitro széles hatásspektrum. Gyakorlatban a fosfomycin-trometamol prodrugot használják po. húgyúti fertőtlenítésre (1x kezelés)
