Az antibiotikumok lehetséges globális hatásai A MAGYAR INFEKTOLÓGIAI ÉS KLINIKAI MIKROBIOLÓGIAI TÁRSASÁG 41. KONGRESSZUSA SZOLNOK, 2013 OKTÓBER 3-5. PROF. DR. TERNÁK GÁBOR:
Az antibiotikumok történelmi szerepe Az antibiotikumok felfedezése jelentős mértékben járult hozzá, hogy az emberiség születésekor várható élettartam a XX.-ik században jelentősen megnövekedett. Sokáig olyan csodaszernek tartották, amely mindenféle betegség gyógyítására alkalmas, de röviddel a felfedezést követően már észlelhető volt rezisztens törzsek megjelenése is.
Az antibiotikumok történelmi szerepe Később az is kiderült, hogy az emberi szervezet
gazdája kb. 100 trillio (1014) bacteriumnak és ennél sokkal több vírusnak és az emberi bélflórában, valamint a bőrön és másutt, sokkal több microba él, mint amit ki tudunk tenyészteni. Ezen microbák összességét nevezzük az emberi „microbiota”-nak és a kódoló géneket „microbiom”nak. Ezek túlnyomó többsége nem tenyészthető, de jelenlétük más módszerekkel igazolható (cultureindependent high-throughput sequencing).
Az antibiotikumok „más célú” alkalmazása Az antibiotikumoknak azt a tulajdonságát, hogy állati
takarmányokhoz keverve az állatok gyarapodása felgyorsult, már a negyvenes években felismerték és a jelenleg termelt antibiotikum mennyiség jelentős része a mezőgazdaságban kerül felhasználásra. Ennek eredményeként megfigyelték, hogy olyan rezisztens baktériumok szelektálódtak ki, pl. salmonellák, melyekre gyakorlatilag semmilyen antibiotikum nem hatott. A haszonállatok esetében észlelt fokozott gyarapodás hátterében már régóta gyanították, hogy a bélflóra játszhat szerepet, melynek eredményeként a tápanyagok felszívódása nagyobb mértékben történik, fokozódik, az un. „energy harvest” jelensége.
Az antibiotikumok „más célú” alkalmazása Állatkísérletekben azt találták, hogy a megváltozott
baktériumflóra nyomán alacsony szintű inflammációs cytokintermelés kezdődik, megemelkedik a keringő LPS (lypopolysaccharid) szint, un. metabolikus endotoxaemia alakul ki. Az LPS-Toll-like 4 receptor tengely működésén keresztül következik be a kísérleti állatok elhízása, ill. a metabolicus syndroma kialakulása (inzulin rezisztencia) amely akkor is bekövetkezett, amikor subcutan LPS infúziót kaptak.
Az antibiotikumok „más célú” alkalmazása Olyan egerekben, ahol ezek a
receptorok genetikailag nem voltak jelen (CD14KO), az elhízás nem következett be akkor sem ha magas zsír és energia tartalmú táplálékot alkalmaztak. Ugyanakkor megfigyelték, hogy ezekben a kísérleti állatokban inzulin hyperérzékenység alakult ki.
A bélflóra változása Hasonló összefüggéseket elhízott
emberekben is megfigyeltek. Az ilyen emberek bélflórájában alacsonyabb arányban fordultak elő a Bacteroides típusú bacteriumok és magas arányban voltak jelen az un. Firmicute típusúak, mint a nem elhízott személyekben.
Antibiotikumok és környzetszennyezés Az antibiotikumok elsősorban az állatok
székletéből és vizeletéből jutnak a környezetbe, de a mezőgazdaságban felhasznált antibiotikumok mértékéről és fajtáiról nincs pontos adat. Természetes humán forrásból is folyamatos a környezet szennyezés, valamint a fel nem használt antibiotikumok is ide kerülnek.
Antibiotikumok és környzetszennyezés Néhány kórház szennyvízében észlelt
antibiotikum koncentráció időnként eléri az adott gyógyszer MIC értéket. Az antibiotikumok kimutathatók az ivóvízben és az élelmiszerláncban is, annál is inkább, mert több antibiotikum molekula változatlan formában ürül a környezetbe, ill. a bomlástermékek is még rendelkeznek antibiotikus tulajdonságokkal.
Az antibiotikumok lehetséges „nem antimocrobás” hatásai Annak a lehetőségét, hogy a fenti körülmények miatt az
emberek által felhasznált antibiotikumok, illetve a környezetbe került antibiotikumok az emberekre is hasonlóan hatnak, mint a haszonállatokra, először 2005ben (Ternak G., Antibiotics may act as growth/obesity promoters in humans as an inadvertent result of antibiotic pollution? Med Hypotheses. 2005; 64:14-6) publikáltam, Ezt később más klinikai megfigyelések is alátámasztottak (Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, and Blaser MJ. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. International Journal of Obesity 2013; 37:16–2), mely szerint azokban a gyermekekben akik életük első 6 hónapjában antibiotikumokat kaptak, 22%-al magasabb volt később a BMI értéke.
Módszer Annak alátámasztására, vagy kizárására,
hogy ilyen összefüggések felvethetők-e, az angol nyelvű irodalom meta-analízisét végeztük el 10 évre visszamenőleg a releváns kulcsszavak alapján és elsősorban azokat az adatbázisokat vetettük össze, amelyek több országra kiterjedő globális adatokat tartalmaztak.
Az antibiotikum fogyasztás fontosabb jellemzői Európában, 2002
Az antibiotikum fogyasztás fontosabb jellemzői Európában, 1997-2009
Járóbeteg felhasználási adatok, ESAC project 1997-2009 (az első 13 ország)
Antibiotikum fogyasztás DID-ben
40
35 30 25 20 15 10 5 0
Az első 13 ország sorrendje (33-ból)
Prevalence (%) ov overwight children aged around 7-11 year
Overweight children in EU (T. Lobsten et al., Obesity reviews 4. 195-200, 2003
40 35 30 25
20 15 10 5 0
Prevalence (%) in countries
Prevalence (%) of overweight in children 1417 years (Obesity rev. 4, 1995-2000)
25
20
15
10
5
0
BMI in children 5-17 2011, OECD
Overweight children (including obese) aged 5-17 years (BMI), OECD, 2011 45 40 35 30 25
20 15 10 5 0
No.
ESAC 2002 (26 ESAC 2009 (33 countries) countries)
T. Lobstein M.L Frelut: 711 years
Antibiotic consumption data
T. Lobstein, M.L Frelut: 1417 years
OECD obesity WHO Global for children 5- database Adults 17 years (above 20 years)
Obesity in youngsters
Obesity in adults Estonia Austria Belgium Denmark Romania France Finland Italy Latvia Norway
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
France Greece Luxemburg Portugal Italy Belgium Slovakia Croatia Poland Iceland
Greece France Luxemburg Cyprus Slovakia Belgium Portugal Italy Lithuania Croatia
Italy Malta Spain Greece Cyprus Croatia Switzerland UK Bulgaria Poland
Cyprus Greece Spain UK Croatia Bulgaria Serbia Denmark Germany Poland
Greece Italy Spain Slovenia HungaryIceland UK Portugal Finland Czeh Rebublic
11
Ireland
Poland
Belgium
Nederland
Bulgaria
12 13 14 15 16 17 18
Spain Finland Bulgaria Czech Rep. Slovenia Sweden Hungary
Iceland Malta Ireland Spain Israel Finland Bulgaria
Czech Rep. Slovakia
19 20 21 22 23 24 25 26
Norway UK Denmark Germany Latvia Austria Estonia The Netherlands
HungarySlovenia Czech Rep. UK Norway Sweden Denmark Germany
Sweden Serbia Czech Rep. Germany Denmark Slovakia The Netherlands Russia
Rusian Federation Germany Sweden Slovakia Netherland Switzerland Denmark Poland France Norway
Ireland Croatia Malta
27 28 19 30 31 32
Austria Estonia Netherland Romania Latvia Rusian Federation
Cyprus Iceland Lithuania Slovakia Czech Rep. Poland Hungary
Statisztika
Lehetséges következtetések Vizsgálataink során az látszik, hogy a globális, nem erre a
célra készült adatbázisok összehasonlítása alátámasztja azt a feltételezést, hogy az antibiotikum fogyasztás és a gyermekkori elhízás összefüggésben lehet Az analízisben direkt antibiotikum szennyezési adatok nem szerepelnek, tehát nem ismeretes, hogy ezekben az országokban a mezőgazdasági felhasználás mennyire befolyásolja az adatokat Feltételeztük, hogy az emberi forrásokból eredő környezet szennyezés is hatással lehet az antibiotikum fogyasztás mértékére
Lehetséges következtetések Felnőttek vonatkozásában ezek az adatok nem
mutattak összefüggést A család orvosi praxisban a felnőttek 7-10%-a, a gyermekek 25%-a kapott antibiotikumokat (hazai adat) Az antibiotikumok a bélflóra befolyásolásán keresztül fokozzák az energia felvételt, melynek eredménye elhízás, ill. metabolicus syndroma kialakulása lehet
Lehetséges következtetések Többféle betegségben észlelték a bélflóra
megváltozását:
Obesitás Diabetes (inzulin rezisztencia) Sclerosis multiplex Autizmus IBD Idiopathic thrombocytopenic purpura
Lehetséges megoldások A bélflóra „visszaállítása”, a C. difficile
fertőzésben alkalmazott széklet transzplantációval lehetséges (fecal microbiota transplantation (FMT)). Számos betegségben (SM, diabetes) értek el jó eredményeket ezzel a módszerrel
Lehetséges magyarázatok Az emberiség az antibiotikum molekulákat folyamatosan veszi fel a környezetéből, melyek valószínűleg jelentős területi eltéréseket mutatnak (permanent low grade antibiotic load) 2. Az antibiotikum szennyezés mértéke és jellege összefüggésben van a mezőgazdaságban felhasznált és a betegek által terápiás célból használt antibiotikumok mennyiségével és jellegével 1.
Lehetséges magyarázatok Az antibiotikum molekulák, mivel általában
változatlan formában ürülnek ki, vélhetően kumulálódnak a környezetben (évente 100-200000 tonna) A különböző betegségek „járványos” terjedésének (obesitás, diabetes, autizmus), egyetlen közös eredője lehet: a bélflóra megváltozása, mely a folyamatos antibiotikus hatásból adódhat
FACTORS INFLUENCING COLONIZATION:
Mode of delivery Maternal flora Bacterial flora of the environment Diet Nutrients Medications Antibiotics (therapeutic) Antibiotics (permanent pressure from the food chain and water /antibiotic pollution/)
Altered flora (Obesity, diabetes, autism, IBD, SM, etc.)
Normal flora (Insulin sensitivity)
