RÁKELLENES ANTIBIOTIKUMOK a rák gyógyszeres kezelés nem megoldott - néhány antibiotikum segíthet átmenetileg nincs igazán jó és egyértelmű terápiája, alternatívák: - kemoterápia - sebészeti beavatkozás - besugárzás drága anyagok, bár az igény is kevesebb összehasonlítva más antibiotikumokkal Közös tulajdonságaik: - citosztatikusak (humán sejtek osztódását gátolják) - a DNS-sel lépnek kölcsönhatásba valamilyen módon - gyorsan osztódó szövetekre hatnak elsősorban, ezért károsítják a daganatokon kívül: - a vérképző szerveket - ivarsejteket - hajhagymákat - nyálkahártyákat - immunrendszert ( idegsejteket nem zavarja ! ) - alacsony a terápiás indexük (hatásos adag/mérgező adag) a hatás szerinti csoporton belül 5 fő szerkezeti csoport
AKTINOMICINEK Szerkezet: CH3
CH3
O
O
NH2
N MeVal Sar
MeVal = metilvalin Sar = szarkozin fenoxazin-peptidek színesek (ez itt vörös)
CO
CO
Thr
Thr
D-Val
D-Val
Pro
Pro
MeVal Sar
oxigén-, szabad gyök-, fény- és hőérzékeny oldhatóság: vízben, alkoholban jó, éterben rossz Bioszintézis:
1
NH2
O COOH N
O
NH2
NH2
O2
H3C
COOH Met Pyr HO
NH2
COOH HO
COOH
N CHO H
COOH HO
NH2
COOH
O2
NH2
O
dimerizálás
NH2
HO
...
NH2
tiotempláton képződik, triptofán bomlástermékeiből képződik Előállítás: fermentációval, a gyártásnál és feldolgozásnál a CONTAINMENT (zárt technológia) fontos, Hatás:
N O H
N N
N H
H N N
N H H
O H
peptid
peptid
CO
CO
H N
N
O
O CH3
CH3
O N
DNS-hez kötődik (guaninhoz) 3 db H-híd, + a peptidek a cukorfoszfát láncokhoz kötődnek ( ≈ 4 db H-híd) Gátolja a transzkripciót, erősen az RNS-re, kevésbé a DNS-re
2
COOH NH2
Felszívódás: pora bőrön át vagy belélegezve is felszívódik Toxicitás: vörös csontvelő működését károsítja, gyomor és bélpanaszok, veseműködés zavart is okozhat (REVERZÍBILIS)
ANTRACIKLINEK DAUNOMICIN, ADRIAMICIN Str. peuceuticus, 1963, 1969 Szerkezet:
O
OH
O
adriamicin= 14 OH daunomicin
OH CH3
OH O CH3
O
OH
O
O OH CH3
}
daunóz
NH2 Tulajdonságok: vörös kristályos anyag sóképzésre hajlamos → hidrokloridját (.HCl) hozzák forgalomba maró, hólyaghúzó anyag kémiai módosítással létrehozott származékainak hatása mind gyengébb Bioszintézis: Tetran analóg poliketid típusú bioszintézis Előállítás: fermentációval Hatás: A DNS láncok közé ékelődik, a cukor a dezoxiribóz-foszfát (daunóz+dezoxiribóz ) 60-100 bázispár / AB molekula Gátolja a transzkripciót RNS-re, DNS-re, különösen az rRNS-re Gátolja a DN-ázok működését is
láncokhoz
Hatásspektrum: leukémia, szarkómák, Hodgkin-kór, stb. Toxicitás: az általános + szívizom, szívműködés ha a bőrre kerül, hólyaghúzó hatású (másodfokú égéshez hasonlító tünetek: hólyagok stb.)
3
köt.
az Adriamicin kevésbé toxikus Felhasználás: infúzióban, erősen higítva terápiás index kicsi
CHROMOMICINEK MITRAMICIN Str. argillaceus, Str. tanashiensis, 1962
OLIVOMICIN Str. olivoreticuli, 1962 Szerkezet: (M)
OH
O
OH
CH3
O
HO
O
CH3 OH
O
O
CH3 O
H3C
OH
CH3 O
OH
CH3 O
O OH
OH
OH
3
aglikon (cukor nélküli rész) = chromomicin +5 db mikaróz Tulajdonságok: sárga, kristályos anyag pH=4 alatt hidrolizál kétértékű ionokkal kelátot képez, a Fe2+ -kelátja oldhatatlan ezért biológiailag inaktív Hatás: komplex a DNS-sel, Mg 2 + jelenlétében a guaninhoz kötődik, 4 bázispár / AB molekula gátolja a transzkripciót DNS-re és RNS-re egyaránt, de a reverz transzkriptázokat nem. Hatásspektrum: malignus hypercalcaemia ellen → leviszi a Ca 2+ szintet → zavarja a véralvadást Toxicitás: az általános + máj- és veseműködési zavarok Felhasználás: infúzióban, terápiás indexe kicsi
4
MITOZÁNOK MITOMICIN C Str. caespitosus, 1956 Szerkezet:
O
O H2N
O
H3C
N
O
O
O
+ N
O
NH2
CH3 NH
O
O
OH H2N
O
H3C
O
H3C
in vivo
NH
O
H2N
NH2
CH3
-
N
O
O
OH NH2
H2N
-MeOH
CH3
O
H3C
NH
OH
N
NH2 NH
OH ez az aktív forma ez reagál
Tulajdonságok: vörös, kristályos anyag bomlékony, oxidáló hatásra, fényre érzékeny alkoholban jól oldódik, vízben alig Hatás: a sejtben alakul át az aktív formává alkilezi a DNS-t = kovalensen köt rá → nincs kiírás (irreverzíbilis pontmutációt okoz) Toxicitás: általános + bőrkiütést okoz a bőrhámra kerülve Alkalmazás: emésztőcsatorna rákjai, pikkelysömör, melanómák [csúnya bőrelváltozások, könnyű áttétek] ellen intravénás injekcióban
5
+ H2
GLÜKOPEPTIDEK BLEOMICIN Str. verticullus, 1956 Szerkezet:
Bioszintézis:
Asp - Ser β−karbimino-Ala
β−OH-His
β−Ala
Cys
Cys
guanido butilamin
β CH3 , β−OH-Ala
4NH2-3OH-2CH3 valeriánsav
glükóz
mannóz
6
Tulajdonságok: krémszínű kristályok higroszkópos vízben jól oldódik redox érzékeny -SH vegyületek, H2O2, aszkorbinsav, nehézfémionok inaktiválják Hatás: gátolja a timidin beépülését a DNS-be jelenlétében a DNS fragmentálódik Alkalmazás: csak parenterálisan nincs immunszuppresszív hatása ← a nyirokszövetek enzimjei lebontják
AMINOSZTEROLOK SQUALAMIN 1992-ben izolálták a Squalus acanthias (cápafajta) májából (hiába, senki sem látott rákos cápát ☺) Szerkezet:
Tulajdonságok: vízoldható, ellenálló molekula, mint a szteroidok általában Bioszintézis: epealkoholokhoz hasonló, szteoidalkoholok.
poliamin
módosítással,
prekurzorként
szerepelhetnek
a
Előállítás: szintetikusan Hatás: Közvetlenül gátolja az endothel (érfal) sejtek aktivációját, mozgását és szaporodását így a tumor vérellátását csökkenti (a tumornak a gyors szaporodáshoz megfelelő vérellátással kell rendelkeznie)
7
mikróba-, tumor-, angiogenezis (érfal regeneráció, különböző növekedési faktorok hatására) gátló hatású Hatásspektrum: Gliómák (agydaganat), kóros érfalnövekedés okozta betegségek (rák, diabeteszes retinopátia (vaksághoz vezethet), fibrodysplasia ossificans progressiva (genetikai betegség: a nagyobb izmokban folytatódik a csontok képzése ez mozgáskorlátozottsághoz vezet)), tüdőrák, petefészekrák, egyéb tumorok, melanóma, mell-, agyrák Felhasználás/Alkalmazás: Kemoterapikumokkal (pl. Cytoxan) kombinálva, de még csak klinikai vizsgálatokban (2000)
8
