přehledné články
Alergie a autoimunita v komplexu dysregulace imunitního systému Allergy and autoimmunity in the complex of dysregulation of immune system KATARÍNA DÍTĚTOVÁ1,*, RADOSLAVA SVOBODOVÁ1, ANTONÍN POKORNÝ2, VOJTĚCH THON3,*
1
AKI, spol. s r.o., Brno Privátní gastroenterologická ambulance Gastro Help s.r.o., Brno 3 Ústav klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny v Brně * KD a VT přispěli k publikaci stejným dílem 2
SOUHRN Celiakie je velmi častá autoimunitní choroba postihující slizniční bariéru tenkého střeva s důsledky lokálními i systémovými z důvodu T-lymfocytární reaktivity na lepek u geneticky predisponovaných jedinců. Typická je svou asociací s jinými autoimunitními onemocněními. Mezi ně se řadí i choroby pojiva, například revmatoidní artritida. Porušená regulace imunitního systému umožňuje současnou přítomnost autoimunitního i alergického zánětu. U pacienta vzniká velmi variabilní klinický i laboratorní obraz v rámci Th1, Th2 a Th17 zprostředkovaného chronického zánětu, vyžadující mezioborovou spolupráci a komplexní léčbu. Cílené vyšetření IgA anti-tTG protilátek u atopiků může přispět k záchytu nerozpoznaných celiaků v naší populaci. Klíčová slova: alergie, autoimunita, celiakie, revmatoidní artritida, dysregulace
SUMMARY Celiac disease is considered to arise from an inappropriate T-cell-mediated immune response against ingested gluten in genetically predisposed people, whereas the Th2-type lymphocytes are mostly involved in IgE-mediated reactions. The coexistence of Th1- and Th2-type diseases together with Th17-type disease, such as rheumatoid arthritis, is a part of inflammation and dysregulation of immune system. Investigation of IgA anti-tTG antibodies in atopic subjects may help to identify undiagnosed patients with celiac disease in our population. The variable clinical and laboratory picture in patient requires interdisciplinary physician’s cooperation with the complex therapeutic approach. Key words: allergy, autoimmunity, celiac disease, rheumatoid arthritis, dysregulation
Úvod Imunitní mechanismy plní obrannou a adaptační funkci zajišťující homeostázu organismu. U autoimunitních a alergických nemocí se jedná o přehnanou imunitní reakci namířenou proti autoantigenu či exoantigenu. Příčina imunopatologických stavů je multifaktoriální a může vést ve svém důsledku k patologickým procesům na různých úrovních imunitního sytému (16). Celiakie je velmi častá autoimunitní choroba postihující slizniční bariéru tenkého střeva s důsledky a projevy lokálními i systémovými (7, 8, 10). Typická je svou asociací s jinými autoimunitními nemocemi. Mezi ně se řadí i systémové choroby pojiva, například revmatoidní artritida. Tyto choroby mohou diagnostiku celiakie předcházet, nebo se manifestují
246
v různém časovém intervalu po ní. Současně může být přítomna alergie, se kterou pacient přichází do ordinace klinického imunologa a alergologa. Vzniká tak velmi variabilní obraz klinický i laboratorní, vyžadující mezioborovou spolupráci s komplexní léčbou, jak dokládá průběh onemocnění u vyšetřované pacientky.
Materiál a metody Při vyhodnocení kožních prick testů byla velikost pupenu vyjádřena číselnou hodnotou v mm. Byla vypočtena jako součet maximální délky pupenu a kolmice dělené dvěma. Pro in vivo testování byly použity standardizované alergeny firmy Stallergenes (Stallergenes SA, Antony Cedex, Francie). Hodnota DAS28 byla vypočítána
Alergie 4/2014
přehledné články v systému DAS calculator, ATTRA registry.cz. Imunofenotypizace byla provedena průtokovým cytometrem (Cytomics FC 500, Beckman Coulter, Brea, USA). Stanovení celkových sérových imunoglobulinů, CRP, C3 a C4 složek komplementu bylo provedeno nefelometricky (Immage, Beckman Coulter, Brea, USA). Autoprotilátky ze séra pacientky byly vyšetřeny ELISA metodami (Aeskulisa Rf-AGM, Aesku.Diagnostics, Wandelsheim, Německo; EIA CCP IgG, EIA ENA screen plus, EIA Transglutaminase IgA, IgG, TestLine, Brno, ČR; Anti-dsDNA, Anti-ssDNA, Hycore, Indianapolis, USA; Anti-Cardiolipin IgG, IgM, Orgentec, Mainz, Německo), chemiluminiscenčně (Architect anti-TPO, anti-TG, Abbott, Illinois, USA) a nepřímou imunofluorescencí (ANA HEp-20-10; EMA, Euroimmun AG, Lübeck, Německo). Protilátky proti infekčním agens byly stanoveny ELISA metodami (EIA Mycoplasma IgM, IgG; EIA Chlamydia pneumonie IgM, IgA, IgG; EIA Borrelia afzelii IgM, VlsE IgG; EIA Borrelia garinii IgM, VlsE IgG; EIA Borrelia b. sensu stricto IgM, VlsE IgG; EIA EBV EBNA-1 IgM, IgG; EIA EBV VCA IgM, IgG, TestLine, Brno, ČR; HSV1 IgM, IgG ELISA, NovaTec, Dietzenbach, Německo) a chemiluminiscencí (CMV IgM, IgG, Abbott, Illinois, USA). Vyšetření HLA antigenů bylo provedeno metodou PCR.
Pacientka a výsledky V únoru 2012 byla do alergologické ambulance odeslána 47letá pacientka pro recidivující respirační a urologické infekce a celoroční chronickou rýmu. Předtím byla již od 90. let sledována na hematologii z důvodů recidivujících potratů. Byla přechodně zachycena hraniční pozitivita protilátek proti kardioloipinu (ACLA), antinukleárních protilátek (ANA) a prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Pacientka byla hematologicky došetřována, přičemž se u ní postupně objevily spíše krvácivé projevy (polymenorea). Následně byla zjištěna klinicky nezávažná lehká kvantitativní forma von Willebrandovy choroby. Do medikace byla hematologem zavedena hemostyptika dle potřeby. Silné menstruační krvácení bylo upraveno po nasazení hormonální antikoncepce na gynekologii. Vzhledem k opakovaným abortům a hraniční pozitivitě autoprotilátek byla pacientka došetřována pro podezření na systémové autoimunitní onemocnění. Proto bylo provedeno ultrazvukové a funkční vyšetření ledvin, vyšetření moči, sérologický screening autoprotilátek, základní biochemické vyšetření a krevní obraz. Vyšetření neprokázala patologii. Pacientka souběžně navštěvovala i revmatologickou ambulanci pro několik let trvající bolesti a otoky drobných kloubů na rukou. V klinickém nálezu bylo zaznamenáno zhrubění proximálních interfalangeálních kloubů (PIP), funkční nález byl v normě. RTG obraz rukou byl bez patologie. Stav pacientky byl hodnocen jako frustní revmatoidní syndrom a byla zavedena terapie antimalariky s nedostatečným efektem. Obraz byl modifikován i dlouhodobě paresteziemi horních končetin, které byly hodnoceny jako suspektní cervikobrachiální syndrom bilaterálně.
Alergie 4/2014
Pacientka byla také v péči kardiologa pro diagnostikovanou paroxysmální supraventrikulární tachykardii, po radiofrekvenční ablaci akcesorní dráhy byla již bez potíží a bez nutnosti terapie. Pro projevy depresivního syndromu měla zavedenou léčbu antidepresivy. Z uvedeného je zřejmé, že osobní anamnéza pacientky vybízela z hlediska imunologického a alergologického k širší, diferenciálně diagnostické rozvaze (16). V rodině byla matka astmatička. Z léků pacientka pravidelně užívala hormonální antikoncepci Lindynette, antiderepsivum Sertralin. Antimalarika, která byla předtím v pravidelné medikaci, si pacientka sama vysadila kvůli nedostatečnému efektu. Na gynekologii byl nález v normě. Při alergologickém vyšetření pacientka udávala, že dlouhodobě trpí chronickou celoroční rýmou a zánětem spojivek bez jasné vazby na pylovou sezónu, prostředí či jiné provokující faktory. Udávala opakované respirační infekce horních cest dýchacích, močových cest a recidivující labiální opary. Opakovaně se objevovaly polyartralgie, zejména malých kloubů obou rukou. Kožní projevy, xerostomii, xerophtalmii nepozorovala. Fyziologické funkce byly v normě, nehubla, měla chuť k jídlu, ale přiznávala dlouhodobě častý pocit plnosti, meteorismus. Stolici měla pravidelnou, formovanou, bez patologických příměsí, ale někdy i častěji, 2–3krát za den. Alergickou reakci po potravinách nebo lécích neměla. Pacientka pečovala ve společné domácnosti o dvě kočky. Pracovala jako administrátorka, nekouřila. Současně s první návštěvou v naší ambulanci byly mikrobiologicky vyšetřeny stěry z krku a nosu, které nevedly k záchytu patogenů. Z laboratorních odběrů byla vyšetřena sedimentace, která byla lehce zvýšená (FW14/25 mm). V biochemických parametrech byly hraničně zvýšené triacylglyceroly, ostatní parametry, jako iontogram, jaterní testy, nekonjugovaný bilirubin, CRP, urea, kreatinin, byly v normě. Vyšetření buněčných elementů v krevním obraze bylo ve fyziologických hodnotách. Při fyzikálním vyšetření pacientky byla nalezena palpační citlivost radiokarpálních (RC), proximální interfalangeálních (PIP) a metakarpofalangeálních (MCP) kloubů bilaterálně, jinak byl klinický nález v normě. Na alergologické ambulanci byly provedeny kožní prick testy s těmito výsledky: negativní kontrola 0 mm, pozitivní kontrola byla 8 mm. Dermatophagoides farinae 7 mm, Dermatophagoides pteronissinus 7 mm, Cladosporium herbarum 6 mm, peří 5 mm. Ostatní vyšetřované alergeny (břízovité, směs 5 druhů trav, směs 4 druhů obilí, pelyněk, Alternaria tenuis, peří, kočka) byly negativní. Provedená spirometrie neprokázala ventilační poruchu a koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO, 26 ppb) nebyla zvýšena. Byla stanovena diagnóza alergické rhinitidy a konjunktivitidy s reakcí na roztoče, senzibilizace na spory plísní a peří dle kožních testů. Byla provedena edukace pacientky, zavedena režimová opatření a nasazena pravidelná terapie antihistaminikem Aerius 5 mg, jedna až dvě tablety denně. Při kontrole pacientka sdělila uspokojivý efekt zavedené pravidelné terapie antihistaminiky ve smyslu ústupu projevů chronické rýmy a konjuktivitidy.
247
přehledné články Tab. 1: Výsledky laboratorních vyšetření pacientky. Pozn.: Laboratorní vyšetření pacientky při první návštěvě. Výsledky mimo rozmezí normálních hodnot jsou zvýrazněny. Parametr FW CRP Humorální imunita IgA, IgM, IgG, IgE Buněčná imunita: fenotypově CD3+, CD4+, CD8+ T-lymfocyty Složky komplementu C3, C4
Hodnota 17/29 mm (10/20 mm) 6,5 mg/l (0–8 mg/l) ve všech třídách v normě v absolutních i v relativních počtech v mezích normálních hodnot ve fyziologických mezích
RF ve třídě IgG
24,9 kIU/l (0–18 kIU/l)
RF ve třídě IgA
911,6 kIU/l (0–18 kIU/l)
RF ve třídě IgM
19,2 kIU/l (0–18 kIU/l)
anti-CCP ve třídě IgG
2,9 kIU/l (0–6,25 kIU/l)
anti-dsDNA ve třídě IgG
12,2 kIU/l (0–40 kIU/l)
anti-ssDNA ve třídě IgG
15,0 kIU/l (0–100 kIU/l)
ACLA ve třídě IgG
2,2 kIU/l (0–10 kIU/l)
ACLA ve třídě IgM
2,5 kIU/l (0–10 kIU/l)
ANA screening
1:40
ENA screening
0,5 kIU/l (0–1 kIU/l)
anti-TPO
1,9 kIU/l (0–16 kIU/l)
anti-TRG
6,0 kIU/l (0–100 kIU/l)
anti-tTG ve třídě IgA
5,0 IP (0–0,9 IP)
anti-tTG ve třídě IgG
0,8 IP (0–0,9 IP)
EMA Protilátky proti EBV/EBNA ve třídě IgG
1:160 5,1 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti EBV/EBNA ve třídě IgM
0,4 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti EBV/VCA ve třídě IgG
4,5 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti EBV/VCA ve třídě IgM
0,5 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti CMV ve třídě IgG
6,2 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti CMV ve třídě IgM
0,4 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti HSV 1 ve třídě IgG
4,0 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti HSV 1 ve třídě IgM
0,6 IP (0–0,9 IP)
Protilátky proti Mycoplasma pneumoniae ve třídě IgG, IgM, IgA
negativní
Protilátky proti Chlamydia pneumoniae ve třídě IgG, IgM, IgA
negativní
Protilátky proti Borrelia afzelii, garinii, burgdorferi ve třídě IgG i IgM
negativní
Současně jsme u pacientky provedli vyšetření humorální a buněčné imunity, C3 a C4 složky komplementu, screening autoprotilátek včetně parametrů celiakie. Byla provedena také sérologická mikrobiologická vyšetření protilátek se zaměřením na virus Epstein-Barrové (EBV), cytomegalovirus (CMV), Herpes simplex virus 1 (HSV 1), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiae pneumoniae a Borrelie (viz tab. 1). Výsledky laboratorních vyšetření (tab. 1) ukazovaly na možnou diagnózu celiakie a v souvislosti s anamnézou na séropozitivní artritidu. Pacientka byla odeslána do gastroenterologické a revmatologické ambulance k došetření. Na gastroenterologii bylo provedeno gastroskopické vyšetření, kde byl již makroskopicky popsán obraz atrofie sliznice duodena. Následně byl nález histologicky potvrzen
248
a byla stanovena diagnóza celiakie (Marsh 3c) (10). Pacientce byla doporučena bezlepková dieta. Na revmatologické ambulanci byla pacientka vyšetřena v dubnu 2012. Udávala postupné zhoršování kloubních potíží, symetricky drobných kloubů rukou a gonalgie. Nově se objevily bolesti talokrurálních kloubů (TC) a ramen s pocitem zatuhlosti ráno i v průběhu dne. Při klinickém vyšetření dominovala opět symetrická palpační citlivost PIP a MCP s prosáknutím bilaterálně (pacientka byla schopná dovřít pěst, propnout lokty, ale nedokázala prsty udělat špetku). Ramenní klouby abdukovala do pravého úhlu, rotace nebyla pro bolestivost možná. Pohyb nebyl omezen v kloubech kyčelních, kolenních a talokrurálních, nicméně byla přítomna výrazná ztuhlost v celém rozsahu páteře a hyperlordóza v lumbosakrální oblasti.
Alergie 4/2014
přehledné články Při Thomayerově zkoušce byly prsty rukou pacientky 10 cm od podlahy, tj. hraniční nález při normě vzdálenosti do 10 cm od podložky. Doplněné RTG vyšetření obou rukou, sakroiliakálních skloubení a hrudníku bylo bez patologických změn. Byla stanovena diagnóza séropozitivní revmatoidní artritidy (RA) se symetrickým postižením (polyartritidy PIP, MCP, synovitida ramenních kloubů bilaterálně). Do medikace byl nasazen Sulfasalazin 500 mg (SAS), v dávce 1-0-1 a Medrol 4 mg, 2-0-0, Melovis 15 mg, 0-0-1. V diferenciálně diagnostické rozvaze byla zvažována i možnost artritidy asociované s celiakií pro nepřítomnost erozivních změn na RTG vyšetření a negativita anti-CCP protilátek. Pro diagnózu RA však svědčily typické klinické příznaky symetrické polyartritidy, výrazná zejména ranní, ale i celodenní ztuhlost a bolestivost kloubů. Pacientka byla zaléčena výše popsanou medikací s očekáváním dalšího vývoje a efektu terapie (antirevmatická terapie, bezlepková dieta). Při kontrole o měsíc později pacientka udávala asi 50% zlepšení týkající se ranní ztuhlosti a polyartralgií, do medikace byl přidán Methotrexat 2,5 mg (MTX), 2-0-2, 1× týdně. SAS byl vysazen z důvodu závratí a GIT intolerance. Pro vedlejší účinky MTX (závratě, teploty po aplikaci každé dávky) byla po měsíci léčby dávka snížena (MTX 2-0-1). Po tomto snížení dávky se objevila opět větší bolestivost kloubů a delší ranní startovací bolesti, mírné dyspepsie. Proto byla perorální forma MTX zaměněna za injekční (Metoject 0,20 ml, odpovídá 10 mg Methotrexatu, 1× týdně). Do medikace byl přidán Medracet (kombinovaný preparát obsahující 37,5 mg tramadolu a 325 mg paracetamolu v 1 tbl.) v dávce podle potřeby při bolesti 1–3 tablety denně. V listopadu 2012 byla pacientce nabídnuta biologická léčba, a proto byla v březnu 2013 zařazena do klinické srovnávací studie preparátů Humira a Cimzia. Humira (adalimumab) je monoklonální, plně humánní anti-TNF protilátka a Cimzia (certolizumab pegol) je humanizovaný Fab fragment protilátky namířené proti TNF-alfa. Pacientka vyzkoušela oba preparáty, každým byla léčena 3 měsíce, ale pro nedostatečný efekt léčby ve smyslu ústupu bolesti malých kloubů rukou a nohou, kolenou, ramen a neměnné délce ranní ztuhlosti byla tato medikace ukončena a pacientka po půl roce byla ze studie vyřazena. V průběhu biologické léčby docházelo k četnějšímu výsevu herpes labialis. Hodnocení aktivity onemocnění DAS28 bylo s hodnotou 6,64 beze změny od začátku biologické léčby. Klinicky byly otoky lokalizované v oblasti MCP II, III, PIP II, III, IV vpravo, MCP II, III, V, PIP III vlevo. Kontrolní hodnota FW byla zvýšena 20/hod. Na počátku revmatologického sledování byla u pacientky stanovena hodnota DAS28 4,9, tedy středně těžká aktivita onemocnění. U pacientky byla provedena také denzitometrie s hraničním nálezem osteopenie v oblasti trochanteru stehenní kosti. Pacientka při terapii systémovými kortikoidy měla zavedená i gastroprotektiva (inhibitory protonové pumpy) Helicid 20 mg v dávce 1-0-0, substituce kalcia, vitamínu D (Vigantol, 10 kapek 1× týdně, odpovídá 5000 IU vitamínu D3) a Calcium effervescens 500 mg, 1 tbl. denně a Acidum folicum, 1× týdně 2 tbl.
Alergie 4/2014
V únoru 2014 byla do medikace nově zavedena Arava (leflunomid) 20 mg, 1 tbl. denně, kterou však pacientka netolerovala. Laboratorně se objevila elevace jaterních testů a leukopenie, proto byla v dubnu 2014 rovněž vysazena. Pacientka byla ponechána na medikaci Medrolem (12 mg, 1-0-0), Metojectem inj. (0,4 ml/týden). V tomto období byla provedena kontrolní RTG vyšetření rukou s nálezem artrózy drobných kloubů. Destruktivní, erozivní změny na RTG nebyly potvrzeny. V průběhu revmatologických kontrol bylo provedeno i kontrolní laboratorní vyšetření. Krevní obraz byl v normě, v moči byla prokázaná leukocytóza. V biochemickém vyšetření byla hraniční elevace jaterních testů, hraničně vyšší CRP 10,4 (norma 0–8 mg/l), FW zvýšena 20/hod. Došlo k poklesu hodnot RF ve třídách IgG, IgA i IgM. Nejvíce patrná byla dynamika snížení hodnoty RF ve třídě IgA 900 kIU/l na 123 kIU/l a 72 kIU/l (rozmezí normálních hodnot 0–18 kIU/l), v ostatních třídách byla hodnota RF pouze hraničně zvýšena při prvním laboratorním vyšetření i při kontrole. Nově se v rámci laboratorního vyšetření funkce štítné žlázy objevil pokles volného T4 na 5,5 pmol/l (norma 10–23 pmol/l), avšak hodnota TSH byla v normě 3,39 mIU/l (rozmezí 0,30–3,6 mIU/l). Ultrazvukové vyšetření štítné žlázy neprokázalo patologii ve smyslu chronického zánětu a vyšetřené autoprotilátky proti tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidáze byly v mezích normálních hodnot. V mezidobí byly prováděny opakované kontroly na gastroenterologické ambulanci. Na bezlepkové dietě došlo u pacientky k poklesu anti-tTG protilátek ve třídě IgA k horní hranici normy, svědčící o dodržování režimových opatření a bezlepkové stravě. Subjektivně odezněly dyspeptické potíže, které pacientka pozorovala před zavedením bezlepkové diety. V genotypu pacientky byla potvrzena přítomnost predispozičního haplotypu HLA-DQ2 (DRB1*03, DQA1*05:01, DQB1*02:01) asociovaného s vysokým rizikem celiakie. Přítomnost HLA-DQ8 nebyla prokázána. Dále byla vyšetřována i přítomnost alelické skupiny HLA-DRB1*04 asociované s RA, která u pacientky nebyla potvrzena. Současně pacientka byla léčena pro depresivní syndrom a vzhledem ke zhoršení projevů přechodně i hospitalizována. Při poslední kontrole na naší alergologické ambulanci pacientka uváděla dobrý efekt pravidelné medikace antihistaminikem a režimových opatření. Nové alergické projevy se neobjevily.
Diskuse Pacientka byla odeslána do alergoimunologické ambulance z důvodů polinózních projevů s podezřením na alergickou etiologii. Z anamnézy, klinických a laboratorních vyšetření vznikl obraz mnohem hlubšího a komplexnějšího postižení imunitního systému. Potvrdila se alergie na roztoče s dobrým efektem odpovědi na režimová opatření a medikaci perorálního antihistaminika. Byla diagnostikována celiakie s typickou pozitivitou autoprotilátek anti-tTG ve třídě IgA, potvrzenou gastroenterologicky a biopticky makroskopickým i mikroskopickým obrazem sliznice duodena (10). Po nasazení bezlepkové stravy odezněly
249
přehledné články dyspeptické potíže a normalizovala se i hodnota IgA anti-tTG protilátek, což svědčí o obnovení funkce těsných spojů epitelu střevní sliznice u pacientky (7, 8). Celiakie je iniciována slizniční imunitní reakcí tenkého střeva. Porušením těsných spojů dochází k zvýšené propustnosti slizniční bariéry. Důsledky jsou lokální i systémové. Častá je asociace s jinými autoimunitními onemocněními a mimostřevními projevy. Přidružené autoimunní choroby se vyskytují u celiaků 10–30× častěji než v ostatní populaci (4, 12). Léčba pacienta tak vyžaduje kromě zavedení bezlepkové diety i vhodnou terapii souběžného autoimunitního onemocnění či dalších komplikací. Dodržování bezlepkové diety také zlepšuje kontrolu nad asociovanými nemocemi. Revmatologický nález byl hodnocen jako středně aktivní séropozitivní revmatoidní artritida I. stupně podle rentgenového nálezu a třídy b-c dle funkčního postižení. Revmatologický nález kolísá mezi střední a vyšší aktivitou (hodnoceno dle DAS28 střední aktivita 3,2–5,1, vysoká aktivita více než 5,1). Pacientka byla léčena medikamentózně léky modifikujícími onemocnění, systémovými kortikosteroidy, následně pak biologickou léčbou s ne zcela dostatečným efektem, objektivně vyhodnoceným také DAS28. Subjektivně udávala částečnou úlevu, potíže však měly kolísavý charakter. Popisovala kratší ranní ztuhlost, menší kloubní bolestivost, ústup otoků. Laboratorně byly zánětlivé parametry nízké, po celou dobu sledování byla hodnota anti-CCP protilátek negativní. Při prvním laboratorním vyšetření v naší ambulanci byla hodnota RF pozitivní, v průběhu léčby došlo k poklesu hodnot. Hodnoty laboratorních parametrů RF, anti-CCP protilátek a parametry zánětu (CRP, FW) mohou mít i prognostický význam pro pacienty s RA. Jejich zvýšené hodnoty mohou znamenat horší prognózu a tendenci k destrukcím, většímu funkčnímu postižení a méně častým remisím (15). RTG nálezy na začátku léčby i kontrolní byly u pacientky bez vývoje erozivních změn, což lze považovat za terapeutický úspěch zavedené medikace. V diferenciálně diagnostické úvaze však zůstává otázka, zda se u pacientky nejedná o enteropatickou artritidu doprovázející celiakii, pro kterou je absence erozivních změn v RTG obraze typická (11). Rovněž by to podpořila i negativita autoprotilátek anti-CCP. Od zavedené bezlepkové stravy by se eventuálně dalo předpokládat zlepšení artritických projevů. Pacientka dietu dodržuje a s tím koreluje i pokles IgA anti-tTG protilátek, které představují laboratorní parametr slizničního střevního zánětu s porušením těsných spojení a propustnosti střevní sliznice u celiakie (7, 8). Pro revmatoidní artritidu však svědčí typická ranní a prakticky celodenní ztuhlost, typické symetrické kloubní postižení i pozitivita RF, přestože se u RF nejedná o specifický laboratorní parametr pro RA. Enteropatické artritidy jsou séronegativní, neerozivní, výjimečně však dochází i k erozivnímu postižení (9, 11). Kloubní projevy mohou předcházet manifestaci střevního zánětu. Základem terapie enteropatické artritidy je zavedení bezlepkové diety, klidový režim, terapie nesteroidními antirevmatiky a intraartikulární aplikace kortikoidů. V některých případech je nutné přistoupit
250
k celkové léčbě kortikoidy. Remise artritidy byla zaznamenána u většiny pacientů po zavedení bezlepkové diety, přesto u 21 % pacientů kloubní obtíže přetrvávaly. Opětovná expozice lepku navodila relaps artritidy (9). Asociace revmatoidních onemocnění s celiakií je popisována také další řadou autorů, přičemž se většinou jedná o kazuistiky a malé soubory (13). Na genetické úrovni přináší výzkum GWA (Genome Wide Association) významné výsledky s nálezem sdílených lokusů pro více autoimunitních onemocnění (6, 18). Další výsledky studia genetických překryvných vazeb autoimunitních onemocnění by mohly přispět k odhalení společných imunopatologických mechanismů s možností cílené terapie. Dědičnost u celiakie je autosomálně dominantní s nekompletní penetrací. Je silně asociována s HLA geny II. třídy HLA-DQ2, ev. HLA-DQ8. U pacientky bylo provedeno imunogenetické vyšetření a byla prokázána přítomnost rizikové alely HLA-DQ2 a nepřítomnost alely HLA-DQ8. HLA-DQ2 se vyskytuje asi u 95 % pacientů. Dosud v rámci GWA výzkumu byla popsána i řada non-HLA genů, které jsou asociovány s celiakií. Jedná se o oblasti zodpovědné za regulaci reakcí přirozené i získané imunity, propustnost střevní slizniční bariéry a celkovou dispozicí k autoimunitě (4, 7, 8). U naší pacientky byla testována i přítomnost HLA-DRB1*0401 asociovaného s revmatoidní artritidou, ale nebyla potvrzena. Pacienti s RA mají v 67 % případů pozitivní antigen HLA-DR4 (determinovaný alelou DRB1*0401), ve zdravé populaci se nachází ve 30 % (15). Imunopatologie celiakie jako autoimunitního onemocnění je zprostředkována T-lymfocyty s převahou Th1 imunitní reakce. Naopak lymfocyty Th2 typu jsou zapojeny do alergické, IgE mediované reakce. U revmatoidní artritidy se uplatňují Th17 lymfocyty. Fyziologická imunitní reakce je vyvážena a regulována cytokiny v rámci Th1 a Th2 odpovědi, jakožto i Th17 a regulačních T-lymfocytů. Současná koexistence Th1, Th2 a Th17 typu ukazuje na plasticitu imunopatologické reakce a na dysbalanci funkce regulačních T-lymfocytů (2–4, 19). Pacientku do ambulance přivedly alergické projevy a posléze byla diagnostikována alergie na roztoče. Edukace, režimová opatření a symptomatická léčba antihistaminiky byla úspěšná, s ústupem projevů chronické rýmy a konjuktivitidy. Již dříve bylo prokázáno, že atopie se vyskytuje u pacientů s celiakií ve zvýšené míře a naopak. Zauli a spol. v italské studii vyšetřili 401 atopiků a poprvé ukazují, že prevalence celiakie u atopiků je 1 %, což je výrazně více než v obecné italské populaci. Z tohoto důvodu by měla být atopie považována za rizikový faktor ke vzniku celiakie s doporučeným sérologickým screeningem (17). V roce 2004 další italská práce uvádí, že se atopický ekzém/dermatitida vyskytovala častěji u pacientů s celiakií (2). Také sledování v české populaci upozorňuje na vztah celiakie a alergie (14). V nedávné epidemiologicky orientované studii ze severního Švédska autoři nalézají jak vysoký výskyt anti-tTG protilátek u studovaného vzorku populace, tak nárůst počtu atopiků (5).
Alergie 4/2014
přehledné články Závěr Dysregulace imunitního systému může vést k imunopatologickému stavu chronického zánětu s projevy autoimunity i atopie. Celiakie je autoimunitní onemocnění iniciované imunitní reakcí střevní sliznice se zvýšením permeability střevní bariéry pro antigeny ze střeva. Vede k důsledkům systémovým i nutričním. Spouštěčem je gliadin a jeho peptidy u geneticky predisponovaných osob. Asociace celiakie s artritidou je známá a byla doložena řadou pozorování, avšak jedná se většinou o malé soubory a popsané kazuistiky s ne zcela jednoznačnými výsledky. Artritické projevy u naší pacientky mohou být hodnoceny jako enteropatická artritida doprovázející celiakii i jako séropozitivní revmatoidní artritida asociovaná s celiakií. Diagnostika není vždy snadná a jednoznačná. Literatura popisuje četnější výskyt enteropatických neerozivních artritid se zklidněním po zavedení bezlepkové diety. Terapie vyžaduje i léčbu přidruženého onemocnění, a tedy mezioborovou péči. Alergology bývá při vyšetření opomíjen také vyšší výskyt celiakie u alergických pacientů (14, 17). Cílené vyšetření IgA anti-tTG protilátek u atopiků může přispět k zachycení mnoha nerozpoznaných celiaků v naší populaci (1). Obecně léčba chronických zánětlivých stavů, i přes současné možnosti včetně biologické léčby, není vždy zcela úspěšná. Důležitá je včasná diagnostika a terapie vedená s individuálním přístupem. Péče o pacienty s dysregulací imunitního systému proto vyžaduje komplexnost. Měla by zahrnovat jak medikamentózní léčbu, tak podpůrné postupy včetně rehabilitačních, psychoterapeutických a režimových opatření, a tím nabídnout pacientovi možnost zvládnutí chronického onemocnění.
LITERATURA 1. Catassi C, Fasano A. Coeliac disease. The debate on coeliac disease screening – are we there yet? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11(8):457-458. 2. Ciacci C, Cavallaro R, Iovino P, Sabbatini F, Palumbo A, Amoruso D, Tortora R, Mazzacca G. Allergy prevalence in adult celiac disease. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(6):11991203. 3. Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. Th17 and non-classic Th1 cells in chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol. 2014; 164(3):171-177. 4. Denham JM, Hill ID. Celiac disease and autoimmunity: review and controversies. Curr Allergy Asthma Rep. 2013; 13(4):347353. 5. Enroth S, Dahlbom I, Hansson T, Johansson Å, Gyllensten U. Prevalence and sensitization of atopic allergy and coeliac disease in the Northern Sweden Population Health Study. Int J Circumpolar Health. 2013 Aug 5; 72. doi:10.3402/ijch. v72i0.21403. eCollection.
252
6. Eyre S, Hinks A, Bowes J, et al. Overlapping genetic susceptibility variants between three autoimmune disorders: rheumatoid arthritis, type 1 diabetes and coeliac disease. Arthritis Res Ther. 2010; 12(5):R175. 7. Fasano A. Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10(10):1096-1100. 8. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011; 91(1):151-175. 9. Franeková L, Philipp T, Sedláčková M. Muskuloskeletální projevy při celiakii. Čes. Revmatol. 2007; 15(4):190-196. 10. Freeman HJ. Detection of adult celiac disease with duodenal screening biopsies over a 30-year period. Can J Gastroenterol. 2013; 27:405-408. 11. Holden W, Orchard T, Wordsworth P. Enteropathic arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2003; 29(3):513-530. 12. Iqbal T, Zaidi MA, Wells GA, Karsh J. Celiac disease arthropathy and autoimmunity study. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28(1):99-105. 13. Koehne Vde B, Bahia M, Lanna CC, Pinto MR, Bambirra EA, Cunha AS. Prevalence of serological markers for celiac disease (IgA and IgG class antigliadin antibodies and IgA class antiendomysium antibodies) in patients with autoimmune rheumatologic diseases in Belo Horizonte, MG, Brazil. Arq Gastroenterol. 2010; 47(3):250-6. 14. Kozumplíková R, Bartoňková D, Chovancová Z, Hermanová M, Thon V. Atypické laboratorní nálezy při diagnostice celiakie. Alergie. 2014; 16(1):52-57. 15. Rovenský J. Klinický obraz a priebeh reumatoidnej artritídy začínajúcej vo vyššom veku. Via practica. 2008; 5(1):6–13. 16. Selmi C, Shoenfeld Y. Open questions in autoimmunity: discussions from the 2013 Controversies in Rheumatology and Autoimmunity Meeting. BMC Med. 2014 Mar 18;12:50. doi: 10.1186/1741-7015-12-50. 17. Zauli D, Grassi A, Granito A, Foderaro S, De Franceschi L, Ballardini G, Bianchi FB, Volta U. Prevalence of silent coeliac disease in atopics. Dig Liver Dis. 2000; 32(9):775-779. 18. Zhernakova A, Withoff S, Wijmenga C. Clinical implications of shared genetics and pathogenesis in autoimmune diseases. Nat Rev Endocrinol. 2013; 9(11):646-659. 19. Zanzi D, Stefanile R, Santagata S, Iaffaldano L, Iaquinto G, Giardullo N, Lania G, Vigliano I, Vera AR, Ferrara K, Auricchio S, Troncone R, Mazzarella G. IL-15 interferes with suppressive activity of intestinal regulatory T cells expanded in Celiac disease. Am J Gastroenterol. 2011; 106(7):1308-1317.
doc. MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D. Ústav klinické imunologie a alergologie LF Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno e-mail:
[email protected]
Alergie 4/2014
