PATOFYZIOLOGIE VYBRANÝCH AUTOIMUNITNÍCH STAVŮ STAVŮ
Autoimunita a autoimunitní nemoci Autoimunita ¾
Přednáška z patologické fyziologie 27.10.2004
získaná imunitní reaktivita proti vlastním antigenům („self“ antigeny)
Autoimunitní choroby ¾
Tolerance vlastního (self tolerance)
Autoimunita ¾
¾
autoimunitní odpovědˇ, která vede k poškození tkání (funkční a morfologické změny)
Původní představa autoimunita = nežádoucí fenomén „horror autotoxicus“
¾
je specifická ztráta imunitní odpovědi na vlastní antigeny
3 hlavní mechanizmy: a) Klonální selekce - eliminace autoreaktivních buněk b) Klonální anergie – neodpovídavost autoreaktivních buněk c) Suprese- funkční inhibice autoreaktivních buněk
běžný proces - odstraňování vlastních antigenů (poškozených či nevhodných)
autoreaktivní klony T-ly
centrální tolerance x periferní tolerance autoprotilátky
Krejsek et al., 2004
Pozitivní a negativní selekce T-lymfocytů v thymu
Krejsek et al., 2004
Klonální anergie
Nečas et al., 2000
Mechanizmy narušení imunologické tolerance
Tlumivé mechanizmy v periferii Autoreaktivní lymfocyty udržovány v periferii v reverzibilní anergii regulačními mechanizmy:
¾
Ts lymfocyty
¾
Cytokiny
¾
idiotypové/antiidiotypové interakce Nečas et al., 2000
Krejsek et al., 2004
z
Genetická predispozice
z
Nerovnováha mezi regulačními T-lymfocyty
z
Apoptóza
z
Změna vlastního antigenu navázáním jiné molekuly
z
Zkřížená reaktivita protilátky proti dvěma antigenům, z nichž jeden je cizorodý a druhý vlastní
z
Polyklonální aktivace B-lymfocytů
z
Zpřístupnění „sekvestrovaného“ vlastního antigenu
GENETICKÁ PREDISPOZICE Associace některých vybraných autoimunitních nemoci s HLA Onemocnění Ankylozující spondylitis Reiterův syndrom SLE Myastenia gravis IDDM Psoriasis vulgaris Sclerosis multiplex Revmatoidní artritis
HLA B27 B27 DR3 DR3 DR3/DR4 DR4 DR2 DR4
Riziko* 90 36 15 2.5 25 14 5 4
* srovnání incidence onemocnění u pacientů s daným HLA typem a pacientů bez tohoto typu HLA antigenu
NEROVNOVÁHA MEZI TT-LYMFOCYTY ¾
Primární odpovědˇ je asociována s predominancí Th1 nebo Th2 cytokinů
¾
polarita Th1 a Th2 ⇒ autoimun. patogeneze
MOLEKULÁRNÍ MIMIKRY Role mikrobiálních či virových antigenů identické či podobné hostitelským buňkám ⇓ reakce proti vlastním tkáním stejným efektorovým mechanismem, který sloužil k odstranění patogenu
Př. V těhotenství (převaha Th2 cytokinů) ¾ Th1 autoim. nemoc RA se zlepšuje ¾ Th2 autoim. nemoc SLE se zhoršuje Krejsek et al., 2004
Krejsek et al., 2004
Zkřížená reaktivita Pt u revmatické horečky po infekci Streptokokem proti Ag srdeční svaloviny
DOSTUPNOST NORMÁLNĚ SKRYTÝCH ANTIGENŮ ANTIGENŮ Autoantigeny jsou odděleny od autoreaktivních T-lymfocytů prostřednictvím funkčně-anatomických bariér
ZVÝŠENÁ EXPRESE MHC II. TŘÍDY Př. ¾
Pankreas - β bb u zdravých - nízké hladiny I. třídy (žádné MHC II. třídy) - β bb u IDDM - zvýšená exprese MHC I. i II. třídy
¾
podobně štítná žláza
oční čočka: ¾
po poranění, infekci - tvorba IgG (event. IgA) protilátek, vazba s Ag, fixace komplementu, stimulace lymfocytů ⇓ zánětlivá odpovědˇ
¾
za nějakou dobu (2 týdny až roky) ⇓ sympatická oftalmie druhého oka
Krevně-mozková bariéra (MBP), mikroprostředí mužských pohlavních žláz...
⇒
Ag II. třídy norm. exprimují jen APC senzitizace Th lymfocytů k peptidům (št. žlázy, pankreatu) aktivace B-ly
nebo
Tc - ly
senzitizace TDTH-ly
POLYKLONÁLNÍ AKTIVACE B-LYMFOCYTŮ LYMFOCYTŮ ¾
¾
Typická pro některé bakterie a viry (G - bakterie, CMV, EBV)
DYSREGULACE IDIOTYPOVÉ SÍTĚ Idiotyp = antigenní determinanty asociované s vazebným místem Pt, Pt, jedinečné pro všechny Pt produkované stejným klonem B buněk
indukce nespecifické polyklonální aktivace - lymfocytů exprimujících IgM v absenci TH B - ly (obcházení T- buněk)
Reakce II. typu - cytotoxická
Imunopatologické reakce
Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk – Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: ¾
¾ ¾
Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk Nečas et al., 2000
Reakce III. typu – zprostředkovaná imunokomplexy
Autoimunitní hemolytická anémie
způsobena protilátkami IgG nebo IgM, které se vážou na zevní nebo vnitřní antigen za tvorby imunokomplexů jsou fyziologicky odstraňovány fagocytózou, ukládají-li se v cévní stěně či extravaskulárně ⇓ zánětlivá reakce vede až ke tkáňové nekróze
-
Antigeny mohou být: Endogenní – např. DNA u SLE Exogenní – alergeny rostlinné, plísně, bakter. infekce.. -
Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ)
Přecitlivělost pozdního typu (IV) -
buňkami zprostředkovaná reakce, Základem je aktivace pomocných Tlymfocytů cizorodými antigeny (na APC) ⇓ uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ⇓ ty produkují další mediátory
Může vést k vytvoření granulomů – jako výraz chronické stimulace Tlymfocytů a makrofágů
Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: ¾ Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis) ¾
Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby)
Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční
Autoimunitní choroby
Akutní infekce a autoimunitní nemoci
Lze rozdělit na 2 velké skupiny: a) orgánově-specifické: ¾
¾
U nemocných, kteří prodělali střevní infekci (Salmonela, shigella, Yersinie) ⇓ reaktivní artritida (predisponuje přítomnost HLAB27)
imunitní odpovědˇje namířena proti cílovému Ag jednoho orgánu (žlázy) manifestace potíží je obvykle omezena na tento orgán buňky cílového orgánu mohou být poškozeny
* přímo humorálním nebo buňkami zprostředkovaným mechanizmem * protilátky mohou stimulovat nebo blokovat normální funkci
Též u nemocných s m. Bechtěrev (ankylozující spondylitidou)
b) systémové (orgánově-nespecifické) Krejsek et al., 2004
Revmatoidní artritis - patogeneze ¾
¾
¾
Běžné onemocnění (1% populace), ženy 40-60 let (Ž/M 3:1) Hlavním terčem imunopatologické reaktivity – synoviální membrána (hyperplastická, vaskularizovaná a infiltrovaná zánětlivými buňkami Genetická predispozice (HLA DRB) – molekulové mimikry (např. EBV)
Krejsek et al., 2004
⇒ prezentovány Ag odvozené od stresových proteinů
Revmatoidní artritis - patogeneze
Krejsek et al., 2004
Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc)
RA je provázena – poškozením kloubů mechanizmy: z z z
Eroze jsou spojeny s tvorbou proliferujícího pannu Zesílená exprese adhezních molekul na endoteliích cév vede k akumulaci neutrofilů (proteolytické enzymy Ukládají se imunitní komplexy na povrchu kolagen. vláken a chondrocytech ⇓ rozkládají pojivovou tkáň
¾ ¾
¾ ¾
autoPt (revmatoidní faktory) - reaktivní s determinantami v Fc oblasti IgG klasický RF=IgM autoPt, váže norm. cirkulující IgG za tvorby IgM-IgG komplexů ¾
depozice v kloubech
¾
aktivace komplement. kaskády
Postihuje zejména muže Postižena páteřů, intervertebrální, kostovertebrální a sakroiliakální klouby, příp. kořenové klouby (rizomelická forma) a klouby periferní (periferní forma) Těsná asociace s HLA-B27 Pestrý obraz: usury, dekalcifikace, syndesmofyty, ankylóza (ztuhnutí v kyfózním postavení), entézy Mimokloubní projevy: uveitis (iritis), perikarditis, uretritis, restrikční porucha plic Folsch et al., 2003
SLE - myší linie MRL/lpr/lpr
Systémový lupus erythematodes (SLE) Typicky u žen 20-40 let, Ž/M 9:1 variabilní příznaky (horečka, slabost, artritis, kožní projevy, ledvin. dysfunkce..) ¾ autoPt proti složkám jaderného aparátu (ANA- AntiNuclear Antibodies) ¾ komplexy Ag+Pt ve tkáních (ledvin. glomeruly - sy drátěných kliček) ¾ excesívní aktivace komplementu (C3a, C5a) zvýš. exprese C receptoru na neutrofilech ¾
¾
Defektní fas gen (produktem je membrán. receptor TNF rodiny)
¾
norma: Fas protein + ligand
¾
neutropenie
apoptop. smrt Fas + buněk (nezbytné pro smrt hyperreaktivních perif. CD4+ lymfocytů) ¾
vaskulitis Krejsek et al., 2004
patologicky:
počet
autoimunitní pošk.
Sklerodermie ¾
¾
¾
Difúzní onemocnění pojivové tkáně postihující kůži a některé vnitřní orgány (nadprodukce kolagenu v pojiv. tkáních) s fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév 2 formy: - lokální (kůže) - často CREST syndrom (calcinosis, Reynaud. fenomen, esofag. dysfunkce, sklerodaktylie, teleangiektazie) - systémová (vnitřní org., cévy) Pt proti topoisomeráze I (Scl-70), proti RNA polymeráze III Pt proti centromeře (u CREST)
Polymyositis, dermatomyositis ¾
* svalové postižení - slabost příčně pruh. svalů (progrese od DK k HK, proximální svalstvo), atrofie, napětí, otok, svalové kontraktury
* kožní postižení - raš (tmavě červené skvrny nad kostními výčnělky), otok kolem očí, hyperémie a teleangiektázie kolem nehtových lůžek apod. ¾
Myastenia gravis ¾
¾
Prototyp autoimunitní choroby zprostředkované protilátkami vážícími se na receptory jako antagonisté to brání přenostu signálů přes nervosvalovou ploténku
Zánětlivé onemocnění svalů a kůže
často paraneoplastický syndrom
Myastenia gravis - patogeneze ¾ ¾ ¾
často ve spojitosti s hyperplazií thymu nebo thymomem autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru častá asociace s jinými autoPt a autoimunitními nemocemi
Příznaky: ¾ ¾
Ochablost svalů při poruše nervosvalového převodu (v klidu normální, při opakované činnosti slábnou), často nejprve proximálně (hlava, hrudník) několik podjednotek (Eatonův-Lambertův sy)
Th: látky blokující cholinesterázu, thymektomie, imunosuprese
Sclerosis multiplex ¾ ¾
¾ ¾
¾ ¾
Postižení CNS Prevalence 1:1000, maximum mezi 20-40 lety silný genet. podklad x vlivy prostředí (severní polokoule) Autoantigeny: MBP, MAG, MOG, PLP… autoreaktivní T-ly ⇒ zánětlivé léze podél myelinových pochev (perivaskulární infiltráty – plaky) ⇓ destrukce myelinu a axonální transsekce (zpřetrhání) Po ukončení akutní fáze zánětu – částečná remyelinizace ze zachovaných oligodendrocytů Průběh: variabilní – svalová slabost, parestézie, nekoordinovanost pohybů (mozeček), poruchy zraku apod.
Krejsek et al., 2004
Sclerosis multiplex – patogenetické mechanizmy
Autoimunitní anémie Perniciózní anémie ¾ autoPt - proti parietálním buňkám – H+K+ ATPázová pumpa - vnitřnímu faktoru - vstřebávání vit. B12 (důsledkem autoimunitní gastritidy typu A) Autoimunitní hemolytická anémie autoPt proti RBC antigenům komplementem indukované poškození membrán nebo Pt spouštěná fagocytóza ery
¾
Krejsek et al., 2004
Léky-indukovaná hemolytická anémie ¾ penicilin, methyldopa interagují s ery- buňky se stávají Ag
Perniciózní anémie (m. AddisonAddison-Biermer) Biermer) Patogeneze: - nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B12 přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT…) ⇓ Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice ¾ proto atrofie žaludeční sliznice a ¾ achlorhydrie
Klinický obraz: ¾ ¾ ¾
¾
Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod. Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované Achlorhydrie - rezistentní na histamin
Folsch et al., 2003
Autoimunitní hemolytická anémie s tepelnými (chladovými) protilátkami
Polékové hemolytické anémie
patří k nejdůležitějším hemolytickým anémiím - autoprotilátky proti Ag membrány Ery ⇓ příčina zkráceného přežívání erytrocytů
Léky někdy mohou vyvolat tvorbu protilátek
etiopatogeneze: porucha imunologické tolerance
3 typy mechanizmů: * haptenový (penicilinový typ) * imunokomplexový * autoprotilátkový
Pt: tepelné (chladové) - průkaz Coombsovým testem přímý
nepřímý
vedou ke zvýšenému odbourávání vlastních erytrocytů u nemocného
Th: přerušení podávání těchto léků
Goodpasterův syndrom ¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Patogeneze thyreopatií
Relat. vzácný, postihuje především mladší muže často navazuje na virovou infekci vznikají autoPt proti bazální membráně (typ IV kolagenu) váží se na membrány ledvin. glomerulů a plicních alveolů aktivace komplementu - přímé celulární poškození
Klinický obraz: - anémie (hypochromní mikrocytární - ztráty Fe hemoragiemi) - krvácení do plic s dušností - rychle progredující glomerulonefritis
Th: kortikoidy, plazmaferéza Folsch et al., 2003
Klinický obraz:
Gravesova-Basedowova choroba - jedna z nejčastějších forem hypertyreózy (asi 70%) - ženy jsou postiženy asi 5x častěji - etiologie: autoimunitní s tvorbou abnormálních protilátek ↓ trvalá hypersekrece tyreoidálních hormonů - 3 kategorie antityreoidálních protilátek
¾
dán nadbytkem tyreoidálních hormonů + autoimunitním poškozením dalších orgánů
¾
klasicky: struma, tachykardie, exoftalmus
¾
hypermetabolický syntrom: K (kůže) - teplá, opocená (u neurotiků studená). Vlasy řídké, vypadávají, nehty se štěpí L (labor)- celková výkonost: ↑ únavnost, svalové atrofie M (metabol. projevy) - úbytek váhy, zrychlená střevní motilita, zhoršená resorpce z GIT N (nervové a psychické příznaky) - jemný třes, nespavost, neklid, nervozita, myšlenkový trysk, O (oběhové p) - tachykardie, ↑ MV → hypercirkulační syndrom P (protruze) - příznaky endokrinní orbitopatie
Hashimotova thyroiditis autoimunitní onemocnění postihující převážně ženy - prokázána vazba na HLA (HLA-DR5, DR-3) - podkladem:
lymfocytární infiltrace štítné žlázy Pt proti thyreoidálním Ag (thyreoglobulin, thyroid senzitizace lymfocytů
peroxidáza),
- příznaky: struma, poruchy funkce (euthyreoidismus, hyper- , hypo-) Th: náhrada hormonů při hypothyreoidismu
Diabetes mellitus I. typu – klinické poznámky
Diabetes mellitus I. typu z
Vyskytovat se může v kterémkoliv věku (nejenom u dětí)
z
LADA (latentní imunitní diabetes dospělých) – pomalý průběh ⇓ doporučuje se neužívat termín juvenilní IDDM
Th: rekombinantní lidské inzulíny kontinuální monitorování glykémie a podávání inzulínu transplantace pankreatu?
Krejsek et al., 2004
Sjögrenův syndrom ¾
Charakteristická lymfocytární infiltrace exogenních žláz a porucha jejich funkcí (sicca sy)
¾
Mohou být i poruchy vnitřních orgánů
¾
Kombinace faktorů genetických s vlivy zevního prostředí
2 formy – primární : Sjögrenova choroba - sekundární: při jiné autoim. nemoci
Klinický obraz: • Zánět slinných žláz (suchost v ústech) • Zánět slzných žláz (pocity pálení oka, světloplachost …) • Extraglandulární příznaky (leukopenie, kožní změny, kloubní, plicní apod.)
Folsch et al., 2003
