autoreaktivní klony T-ly
autoprotilátky
¾ běžný proces - odstraňování vlastních antigenů (poškozených či nevhodných)
¾ Původní představa autoimunita = nežádoucí fenomén „horror autotoxicus“
Autoimunita
Doc. MUDr. Izakovičová Hollá Lydie, PhD.
Přednáška z patologické fyziologie
Patofyziologie vybraných autoimunitních stavů
centrální tolerance x periferní tolerance
¾ je specifická ztráta imunitní odpovědi na vlastní antigeny 3 hlavní mechanizmy: a) Klonální delece - eliminace autoreaktivních buněk b) Klonální anergie – neodpovídavost autoreaktivních buněk c) Suprese - funkční inhibice autoreaktivních buněk
Tolerance vlastního (self tolerance)
¾ autoimunitní odpovědˇ, která vede k poškození tkání (funkční a morfologické změny)
Autoimunitní choroby
¾ získaná imunitní reaktivita proti vlastním antigenům („self“ antigeny)
Autoimunita
Autoimunita a autoimunitní nemoci
¾ Ts lymfocyty ¾ cytokiny ¾ idiotypové/antiidiotypové interakce
Autoreaktivní lymfocyty udržovány v periferii v reverzibilní anergii regulačními mechanizmy:
Regulační mechanizmy v periferii
Kostní dřeň: B-lymfocyty
¾ pozitivní selekce ¾ negativní selekce
Thymus: T-lymfocyty
Centrální tolerance
Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk – Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: ¾ Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) ¾ Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou ¾ Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk
Reakce II. typu - cytotoxická
Imunologie fetální erytroblastózy
Antigeny mohou být: - Endogenní – např. DNA u SLE - Exogenní – alergeny rostlinné, plísně, bakter. infekce..
- způsobena protilátkami IgG nebo IgM, které se vážou na zevní nebo vnitřní antigen za tvorby imunokomplexů jsou fyziologicky odstraňovány fagocytózou, ukládajíli se v cévní stěně či extravaskulárně ⇓ zánětlivá reakce vede až ke tkáňové nekróze
Reakce III. typu – zprostředkovaná imunokomplexy
Autoimunitní hemolytická anémie
Schéma imunitní zánětlivé reakce vyvolané imunitními komplexy
Může vést k vytvoření granulomů – jako výraz chronické stimulace T-lymfocytů a makrofágů
- buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost Základem je aktivace pomocných T-lymfocytů cizorodými antigeny (na APC) ⇓ uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ⇓ ty produkují další mediátory
Přecitlivělost pozdního typu (IV)
Sérová nemoc: - vzniká po podání cizorodého séra - imunokomplexy se ukládají v cévách a tkáních (myokard, játra, ledviny, plíce, klouby) Projevy:- teplota, bolesti kloubů, myalgie, kopřivka Systémový lupus erythematodes – chronická forma reakce III. typu
Generalizovaná:
glomerulonefritida, alergická alveolitida (farmářská plíce), Raynaudův fenomén
Lokální:
Formy reakce III. typu:
Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční
¾ Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby)
Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: ¾ Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis)
Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ)
MBP, sperma...
1) Dostupnost normálně skrytých antigenů oční čočka: ¾ po poranění, infekci - tvorba IgG (event. IgA) protilátek, vazba s Ag, fixace komplementu, stimulace lymfocytů zánětlivá odpovědˇ (2 týdny až roky ---- sympatická oftalmie druhého oka)
Ztráta tolerance a mechanizmy indukce autoimunity
Zkřížená reaktivita Pt u revmatické horečky po infekci Streptokokem proti Ag srdeční svaloviny
identické či podobné hostitelským buňkám ⇓ reakce proti vlastním tkáním stejným efektorovým mechanismem, který sloužil k odstranění patogenu
¾ Role mikrobiálních či virových antigenů
2) Molekulární mimikry
Infekce, trauma ⇒ ↑ INF-γ ⇒ ↑ MHC II. třídy na APC buňkách
nebo Tc - ly
Exp. myastenia gravis Exp. encefalomyelitis Autoim. arthritis
Model Nonobézní DM /NOD NZB (NZBxNZW F1)
MG Scler. mult. RA
Lidský analog IDDM SLE
AchR MBP M. tuberc.
Induk. Ag neznámý neznámý
senzitizace TDTH-ly
Vývoj autoimun. onemocnění spontánně Experimentálně indukované onemocnění
Zvířecí modely
aktivace B-ly
¾ Pankreas - β bb u IDDM - zvýšená exprese MHC I. i II. třídy - β bb u zdravých - nízké hladiny I. třídy (žádné MHC II. třídy) ¾ podobně štítná žláza ⇒ Ag II. třídy norm. exprimují jen APC senzitizace Th lymfocytů k peptidům (št. žlázy, pankreatu)
Př.
3) Nevhodná exprese MHC II. třídy
počet
autoimunitní pošk.
Idiotyp = antigenní determinanty asociované s vazebným místem Pt, jedinečné pro všechny Pt produkované stejným klonem B buněk
5) Dysregulace idiotypové sítě
¾ patologicky:
apoptop. smrt Fas + buněk (nezbytné pro smrt hyperreaktivních perif. CD4+ lymfocytů)
¾ norma: Fas protein + ligand
¾ Defektní fas gen (produktem je membrán. receptor TNF rodiny)
SLE - myší linie MRL/lpr/lpr
Př. V těhotenství (převaha Th2 cytokinů) ¾ Th1 autoim. nemoc RA se zlepšuje ¾ Th2 autoim. nemoc SLE se zhoršuje
¾ polarita Th1 a Th2 ---- autoimun. patogeneze
¾ Primární odpovědˇ je asociována s predominancí Th1 nebo Th2 cytokinů
6) Defektní regulace Th lymfocytů
¾ indukce nespecifické polyklonální aktivace B-lymfocytů exprimujících IgM v absenci TH-ly (obcházení T - buněk)
¾ Typická pro některé bakterie a viry (G- bakterie, CMV, EBV)
4) Polyklonální aktivace B-lymfocytů
¾ Prevalence: 3.5-7.5% ¾ výsledek selhání „self“ tolerance ¾ multifaktoriální etiologie - kombinace predisponujících a/nebo přispívajících faktorů: * věk - vyšší incidence u starší populace * pohlaví - ženy jsou obecně náchylnější * genetika - některé nemoci jsou HLA asociované * infekce, imunodefekty * povaha autoantigenu, léky….
Autoimunitní choroby
b) systémové (orgánově-nespecifické)
¾ imunitní odpovědˇje namířena proti cílovému Ag jednoho orgánu (žlázy) - manifestace potíží je obvykle omezena na tento orgán ¾ buňky cílového orgánu mohou být poškozeny * přímo humorálním nebo buňkami zprostředkovaným mechanizmem * protilátky mohou stimulovat nebo blokovat normální funkci
Lze rozdělit na 2 velké skupiny: a)orgánově-specifické:
Autoimunitní choroby
Onemocnění HLA Riziko* Ankylozující spondylitis B27 90 Reiterův syndrom B27 36 SLE DR3 15 Myastenia gravis DR3 2.5 IDDM DR3/DR4 25 Psoriasis vulgaris DR4 14 Sclerosis multiplex DR2 5 Revmatoidní artritis DR4 4 * srovnání incidence onemocnění u pacientů s daným HLA typem a pacientů bez tohoto typu HLA antigenu
Některé vybrané autoimunitní nemoci, s předpokládanou asociací s HLA
- 3 kategorie antityreoidálních protilátek
- etiologie: autoimunitní s tvorbou abnormálních protilátek ↓ trvalá hypersekrece tyreoidálních hormonů
nejčastější forma hypertyreózy (asi 70%) - ženy jsou postiženy asi 5x častěji
Gravesova-Basedowova choroba
Patogeneze thyreopatií
peroxidáza),
Th: náhrada hormonů při hypothyreoidismu
- příznaky: struma, poruchy funkce (euthyreoidismus, hyper- , hypo-)
Ê lymfocytární infiltrace štítné žlázy Ê Pt proti thyreoidálním Ag (thyreoglobulin, thyroid senzitizace lymfocytů
autoimunitní onemocnění postihující převážně ženy - prokázána vazba na HLA (HLA-DR5, DR-3) - podkladem:
Hashimotova thyroiditis
¾to vede k poruše sekrece mediárorů a atrofii postiženého orgánu
¾Prototyp autoimunitní choroby zprostředkované protilátkami vážícími se na hormonální receptory jako antagonisté, blokující receptorovou funkci
Myastenia gravis
P (protruze) - příznaky endokrinní orbitopatie
K (kůže) - teplá, opocená (u neurotiků studená). Vlasy řídké, vypadávají, nehty se štěpí L (labor)- celková výkonost: ↑ únavnost, svalové atrofie M (metabol. projevy) - úbytek váhy, zrychlená střevní motilita, zhoršená resorpce z GIT N (nervové a psychické příznaky) - jemný třes, nespavost, neklid, nervozita, myšlenkový trysk, O (oběhové p) - tachykardie, ↑ MV → hypercirkulační syndrom
¾ klasicky: struma, tachykardie, exoftalmus ¾ hypermetabolický syntrom:
¾ dán nadbytkem tyreoidálních hormonů + autoimunitním poškozením dalších orgánů
Klinický obraz:
Perniciózní anémie ¾ autoPt proti vnitřnímu faktoru - vstřebávání vit. B12 Autoimunitní hemolytická anémie ¾ autoPt proti RBC antigenům komplementem indukované poškození membrán nebo Pt spouštěná fagocytóza ery Léky-indukovaná hemolytická anémie ¾ penicilin, methyldopa interagují s ery- buňky se stávají Ag
Autoimunní anémie
⇓ Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice ¾ proto atrofie žaludeční sliznice a ¾ achlorhydrie
Patogeneze: - nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B12 přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT…)
Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer)
Th: látky blokující cholinesterázu, thymektomie, imunosuprese
¾ Ochablost svalů při poruše nervosvalového převodu (v klidu normální, při opakované činnosti slábnou), často nejprve proximálně (hlava, hrudník) ¾ několik podjednotek (Eatonův-Lambertův sy)
- příznaky:
¾ často ve spojitosti s hyperplazií thymu nebo thymomem ¾ autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru ¾ častá asociace s jinými autoPt a autoimunitními nemocemi
patogeneze:
Myastenia gravis
¾ Achlorhydrie - rezistentní na histamin
elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované
- erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým
kostní dřeň: hyperplastická
¾ Laboratorně: makrocytární anémie
parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod.
¾ Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji
palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka
přímý
nepřímý
Pt: tepelné (chladové) - průkaz Coombsovým testem
etiopatogeneze: porucha imunologické tolerance
patří k nejdůležitějším hemolytickým anémiím - autoprotilátky proti Ag membrány Ery ⇓ příčina zkráceného přežívání erytrocytů
Autoimunitní hemolytická anémie s tepelnými (chladovými) protilátkami
Klinický obraz:
¾ Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost,
Typy protilátek proti vnitřnímu faktoru u perniciózní anémie
Metabolizmus vitamínu B12 a kyseliny listové
Relat. vzácný, postihuje především mladší muže často navazuje na virovou infekci vznikají autoPt proti bazální membráně (typ IV kolagenu) váží se na membrány ledvin. glomerulů a plicních alveolů aktivace komplementu - přímé celulární poškození
Th: kortikoidy, plazmaferéza
- krvácení do plic s dušností - rychle progredující glomerulonefritis
Klinický obraz: - anémie (hypochromní mikrocytární - ztráty Fe hemoragiemi)
¾ ¾ ¾ ¾ ¾
Goodpasterův syndrom
Th: přerušení podávání těchto léků
vedou ke zvýšenému odbourávání vlastních erytrocytů u nemocného 3 typy mechanizmů: * haptenový (penicilinový typ) * imunokomplexový * autoprotilátkový
Léky někdy mohou vyvolat tvorbu protilátek
Polékové hemolytické anémie
Autoimunitní destrukce beta-buněk se ztrátou produkce inzulínu ¾ infiltrace CTL lymfocyty, aktivace makrofágů ¾ uvolnění cytokinů a tvorba autoPt * proti beta-buňkám (ICA-islet cell antibodies) * proti inzulinu (IAA – insulin autoantibodies) * proti intracelulárním antigenům
* vliv prostředí (virová infekce – coxsackie viry, megalovirus, EB virus apod.)
Postiženo 0.2% populace * asociace s HLA-DR3, DR4 (genetická predispozice)
IDDM
Polékové imunitní hemolytické anémie
* autoPt * imunokomplexy * T-lymfocyty...
¾ Široké spektrum cílových antigenů ¾ postihuje více tkání a orgánů ¾ tkáňové poškození způsobené různou kombinací imunologických reakcí
Systémové autoimunitní nemoci
(perivaskulární infiltráty – plaky) ⇓ destrukce myelinu a axonální transsekce (zpřetrhání) ¾ Po ukončení akutní fáze zánětu – částečná remyelinizace ze zachovaných oligodendrocytů ¾ Průběh: variabilní – svalová slabost, parestézie, nekoordinovanost pohybů (mozeček), oslabení zraku (retrobulbární neuritis) apod.
¾ Postižení CNS ¾ Prevalence 1:1000, maximum mezi 20-40 lety silný genet. podklad x vlivy prostředí (severní polokoule) ¾ autoreaktivní T-ly ⇒ zánětlivé léze podél myelinových pochev
Sclerosis multiplex
neutropenie
vaskulitis
¾ Typicky u žen 20-40 let, Ž/M 9:1 ¾ variabilní příznaky (horečka, slabost, artritis, kožní projevy, ledvin. dysfunkce..) ¾ autoPt proti DNA, histonům RBCs, destičkám.. ¾ komplexy Ag+Pt ve stěnách (ledvin. glomeruly - sy drátěných kliček) ¾ excesívní aktivace komplementu (C3a, C5a) zvýš. exprese C receptoru na neutrofilech
Systémový lupus erythematodes (SLE)
depozice v kloubech
aktivace komplement. kaskády
(klasický RF = IgM autoPt, váže norm. cirkulující IgG za tvorby IgM-IgG komplexů)
¾ autoPt (revmatoidní faktory) reaktivní s determinantami v Fc oblasti IgG
¾ Běžné onemocnění (1% populace), ženy 40-60 let (Ž/M 3:1) ¾ chronický zánět destruující klouby + postižení mnoha dalších systémů ( kardiovaskulární, respirační, hematol.)
Revmatoidní artritis Patogeneze revmatoidní artritidy
¾ 2 formy: - lokální (kůže) - často CREST syndrom (calcinosis, Reynaud. fenomen, esofag. dysfunkce, sklerodaktylie, teleangiektazie) - systémová (vnitřní org., cévy)
¾ Difúzní onemocnění pojivové tkáně postihující kůži a některé vnitřní orgány (nadprodukce kolagenu v pojiv. tkáních) s fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév (Pt proti centromeře u CREST, proti nukleol. Ag)
Sklerodermie
¾ Pestrý obraz: usury, dekalcifikace, syndesmofyty, ankylóza (ztuhnutí v kyfózním postavení), entézy ¾ Mimokloubní projevy: uveitis (iritis), perikarditis, uretritis, restrikční porucha plic
¾ Postihuje zejména muže ¾ Postižena páteřů, intervertebrální, kostovertebrální a sakroiliakální klouby, příp. kořenové klouby (rizomelická forma) a klouby periferní (periferní forma) ¾ Těsná asociace s HLA-B27
Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova nemoc)
výčnělky), otok kolem očí, hyperémie a teleangiektázie kolem nehtových lůžek apod. ¾ často paraneoplastický syndrom
* kožní postižení - raš (tmavě červené skvrny nad kostními
od DK k HK, proximální svalstvo), atrofie, napětí, otok, svalové kontraktury
¾ Zánětlivé onemocnění svalů a kůže ¾ autoPt + reaktivní lymfocyty ¾ různé kategorie * svalové postižení - slabost příčně pruh. Svalů (progrese
Polymyositis, dermatomyositis
Patogeneze ankylozující spondylitidy
2 formy – primární : Sjögrenova choroba - sekundární: při jiné autoim. nemoci Klinický obraz: • Zánět slinných žláz (suchost v ústech) • Zánět slzných žláz (pocity pálení oka, světloplachost …) • Extraglandulární příznaky (leukopenie, kožní změny, kloubní, plicní apod.)
¾ Charakteristická lymfocytární infiltrace exogenních žláz a porucha jejich funkcí (sicca sy) ¾ Mohou být i poruchy vnitřních orgánů ¾ Kombinace faktorů genetických s vlivy zevního prostředí
Sjögrenův syndrom
