Afweer in de vaatwand
Afweer in de vaatwand Van signalering tot integrale oplossingen
Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Vasculaire Immunologische Celbiologie van de Universiteit van Amsterdam op donderdag juni door
Menno de Winther
Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto auteur: Jeroen Oerlemans © Universiteit van Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus, Mijnheer de Decaan, Leden van de Raad van Bestuur van het AMC, Hoogleraren van de Universiteit van Amsterdam en van de zusterfaculteiten, Zeer geachte collega’s, Lieve vrienden en familie, Zo’n jaar geleden deed de Russische zoöloog Ilya Ilyich Mechnikov een experiment in zijn laboratorium in Messina. Hij stak doornen van een roos in de doorzichtige larve van een zeester en volgde onder de microscoop wat er gebeurde. In reactie op de doornen werden cellen aangetrokken en deze cellen probeerden de doornen op te nemen. Deze cellen noemde Mechnikov macrofagen, wat letterlijk “grote eters” betekent en het proces waarbij deze cellen zaken opnemen werd later fagocytose genoemd. Dit experiment, dat misschien deels mythe is, vormde de basis voor de beschrijving van het mononucleaire fagocyt systeem waarvoor Mechnikov in de Nobelprijs kreeg. Voor u staat een hoogleraar in de Vasculaire Immunologische Celbiologie. Dit omvat “de wetenschap van cellen”, “in relatie tot ons afweersysteem” en “betrekking hebbend op de bloedvaten”. Deze brede opdracht geeft ook heel goed de brede blik aan waarmee ik naar mijn onderzoek probeer te kijken. Ik wil u in het komende half uur meenemen door mijn onderzoek van de afgelopen jaren, daarmee een kader plaatsen voor mijn onderzoek de komende tijd en ondertussen hoop ik u te enthousiasmeren voor de macrofaag.
Atherosclerose Dit figuur is overgenomen uit een publicatie van vorig jaar in de Lancet, een vooraanstaand medisch wetenschappelijk tijdschrift. Het laat voor mannen, links, en vrouwen, rechts, zien wat per leeftijdscategorie wereldwijd, in landen, de belangrijkste doodsoorzaken zijn. Dit is weergegeven voor het jaar en voor het jaar . Elke kleur is een categorie doodsoorzaken. Zo kunt u bijvoorbeeld zien dat voor - jarigen, in deze kolom, de hoofddoodsoorzaak in het gele veld ligt en dit zijn diarree en luchtweg- en andere infec
ties. Dit is een probleem dat vooral in ontwikkelingslanden speelt. Als we nu naar iets ouderen gaan kijken dan zien we bijvoorbeeld dat voor - jarigen, verkeersslachtoffers (in paars) een grote groep vormen. Dit is duidelijk vooral voor mannen een probleem en niet of veel minder voor vrouwen. U zou hieruit kunnen concluderen dat vrouwen beter bestuurders zijn dan mannen maar waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt doordat wereldwijd veel meer mannen aan het verkeer deelnemen dan vrouwen. Als we nog verder naar rechts gaan opschuiven, dan zien we dat er twee grote groepen van doodsoorzaken opkomen vanaf een jaar of en dit zijn in rood kanker en in lichtgroen hart- en vaatziekten. Er vallen hier een paar zaken op. Dit zijn duidelijk ziekten die ouderdom geassocieerd zijn, hoe ouder men wordt hoe groter de kans op een hartaanval en we worden met z’n allen nu eenmaal steeds ouder; hart- en vaatziekten vormt de grootste groep en er lijkt eigenlijk tussen en niet zo heel veel veranderd te zijn. Alhoewel er in Nederland wel een duidelijke verbetering is te zien gingen er wereldwijd gemiddeld in op de mensen dood aan hart- en vaatziekten en in was dit op . Verder leert dit artikel ons nog als we gaan kijken naar een tabel waarbij de doodsoorzaken verder zijn opgesplitst en weergegeven per regio, dat wereldwijd hartaanvallen en beroertes, als onderdeel van hart- en vaatziekten bovenaan staan op plek en , en in West-Europa op plaats en . De belangrijkste oorzaak van een hartaanval of beroerte is atherosclerose. Atherosclerose is een proces waarbij vet zich afzet in de vaatwand. Het belangrijkste kenmerk van deze ziekte is dat hij geïnitieerd en gedreven wordt door verhoogde bloed cholesterol niveaus resulterend in stapeling van vet in de vaatwand. Het oorzakelijk verband tussen verhoogde niveaus van bloed cholesterol, en dan vooral in de vorm van het zogenaamde slechte cholesterol, LDL-cholesterol, is zonder twijfel en daarom ook al decennia lang onderwerp van studie. Michael Brown en Joseph Goldstein kregen in de Nobelprijs voor hun werk aan de regulatie van LDL-cholesterol. Voortbordurend op hun werk zijn de statines ontwikkeld, medicijnen die cholesterol verlagend werken en daarmee het risico op hart- en vaatziekten verminderen. Vrij snel na de introductie van statines was dus ook de algemene indruk dat met het gebruik van deze cholesterolverlagers het probleem van hart- en vaatziekten was opgelost doordat de ideale therapie voorhanden was. In de afgelopen jaar hebben we echter gezien dat dit verre van correct was. Zoals zojuist aangegeven is wereldwijd hart- en vaatziekten nog steeds een groot probleem, kunnen we met statine therapie het risico op hart- en vaatziekten slechts beperkt verlagen en is het noodzakelijk dat er nieuwe aanpakken ontwikkeld worden.
AFWEER IN DE VAATWAND
De ziekte atherosclerose ontstaat in reactie op vet, vooral het LDL-cholesterol, dat de vaatwand in lekt. Door dit vet wordt het afweersysteem geïnstrueerd om dit vet op te ruimen omdat het herkend wordt als lichaamsvreemd. Deze afweerreactie houdt initieel in dat er uit het bloed, dus uit de circulatie, witte bloedcellen worden aangetrokken naar de locaties waar dit vet overmatig ophoopt en gecombineerd gaat met prikkeling van de vaatwand. De belangrijkste afweercellen die initieel worden aangetrokken zijn de monocyten die differentiëren in macrofagen, de grote eters van het lichaam. Monocyten en hun afgeleide cellen, macrofagen, zijn onderdeel van het mononucleaire fagocyt systeem dat zorgt voor het onderhoud van weefsels tijdens embryonale ontwikkeling, bescherming tegen lichaamsvreemde stoffen zoals bacteriën, bescherming en opruiming van lichaamseigen maar veranderde cellen en substanties en herstel van weefsel na beschadiging. Het vormt dus een eerstelijns opruim- en afweersysteem.
Macrofagen in atherosclerose De macrofagen in de vaatwand beginnen dit vet op te ruimen door het op te nemen zoals deze macrofagen ook zouden doen in het geval ze andere lichaamsvreemde substanties zouden moeten opruimen. Hier ontstaat echter één van de problemen. Waar in het geval van andere afweerreacties de macrofagen netjes de opgenomen substanties kunnen afbreken, afvoeren en vervolgens weer verdwijnen loopt dat bij atherosclerose fout, deels doordat de macrofagen onvoldoende capaciteit hebben om dit vet goed te verwerken en af te voeren en deels doordat de aanvoer van vet in veel gevallen continu hoog blijft. Dit leidt tot een chronische ontsteking in de vaatwand waarbij macrofagen allerlei stoffen gaan produceren die de ontsteking in stand houden en kunnen verergeren: cytokines, chemokines, groeifactoren, waarbij meer en meer ontstekingscellen worden aangetrokken en waarbij ook andere immuuncellen zoals T-cellen een rol gaan spelen en waarbij een verstevigend netwerk van zogenaamd bindweefsel zorgt dat de groeiende atherosclerotische plaque stabiel blijft. Uiteindelijk ontstaan de klinische problemen in patiënten doordat de stabiliteit van de plaque toch een probleem wordt en hij scheurt. Hierbij komen vetten die zich hadden opgehoopt in de plaque vrij en komen in contact met het bloed waardoor zich een stolsel of thrombus vormt. Deze thrombus zal losraken en verderop in de circulatie, in de kleinere vaten, vastlopen en zorgen voor de afsluiting van een vat waardoor het omliggende weefsel geen
MENNO DE WINTHER
zuurstof meer krijgt. Vindt dit vastlopen plaats in het hart dan spreken we over een hartaanval, gebeurt dit in de hersenen dan hebben we het over een beroerte. De rol van de macrofaag is eigenlijk drieledig: ten eerste is de macrofaag dus vooral een fagocyt die tracht het vet in de vaatwand op te ruimen en daarmee loopt hij vol met vet en wordt een zogenaamde schuimcel. Ten tweede is de macrofaag een zeer belangrijke ontstekingscel en zorgt er door de ontstekingsmediatoren die lokaal door hem worden uitgescheiden voor of een plaque groeit (meer inflammatoir is) of juist minder sterk groeit (minder inflammatoir of anti-inflammatoir is). Ten derde is duidelijk dat macrofagen heel belangrijk zijn bij het regelen van de hoeveelheid en samenstelling van het eerder genoemde bindweefsel en de fibreuze kap en daarmee invloed hebben op hoe sterk of stabiel de plaque is en op de kans dat de plaque scheurt. Eigenlijk heeft mijn onderzoek zich altijd gericht op een beter begrip van deze drie processen.
The early days Mijn kennismaking met macrofagen en hun rol in atherosclerose begon toen ik startte met mijn promotietraject in Leiden. Binnen een samenwerkingsproject tussen TNO-Leiden, de groep van Louis Havekes, het LUMC, de groep van Rune Frants en meer specifiek Marten Hofker, en onder directe begeleiding van toenmalig post-doc Ko Willems van Dijk, zou bestudeerd gaan worden hoe de macrofaag scavenger receptor, die belangrijk is bij de fagocytose van lipiden het atherosclerotische proces zou beïnvloeden. De hypothese was eigenlijk heel simpel: verhoogde LDL-cholesterol niveaus zijn essentieel in het ontstaan van atherosclerose en een atherosclerotische plaque bestaat voor een belangrijk deel uit macrofagen die vol met vet zitten en de schuimcellen. Deze vormen daarmee de basis van atherosclerose ontwikkeling. Dus als we de receptor die de opname van dat vet medieert uitschakelen, kunnen we daarmee de ontwikkeling van atherosclerose stoppen. Gebruik makend van moleculaire technieken gingen we aan de slag met muizen die meer of minder van deze scavenger receptor hadden. Om jaar kort samen te vatten: de uitkomst was dat we misschien wel erg naïef waren geweest en onze studies lieten zien dat muizen die minder of geen scavenger receptor hadden helemaal niet minder atherosclerose kregen en in sommige gevallen juist ernstiger atherosclerose ontwikkeling lieten zien. Blijkbaar was opname van vet door scavenger receptoren niet het enige stukje van de puzzel
AFWEER IN DE VAATWAND
en moest er op een andere, bredere manier naar atherosclerose gekeken worden. Om mijn expertise op het gebied van macrofagen te verdiepen heb ik na mijn promotie in Oxford gewerkt in het lab van Siamon Gordon. Ik werkte daar aan een niet aan atherosclerose gerelateerd onderwerp namelijk de rol van scavenger receptoren in het ontstaan van hersenvliesontsteking. Wij vonden dat de scavenger receptor zeer belangrijk was voor de binding en herkenning van hersenvliesontsteking bacteriën maar dat de afweerreactie die ertegen in gang gezet wordt gereguleerd wordt door andere receptoren en signaleringsroutes. Na mijn verblijf in Oxford ben ik naar Maastricht gegaan, waar Marten Hofker op dat moment een nieuwe groep Moleculaire Genetica ging oprichten en waar ik de mogelijkheid kreeg om verder te werken aan macrofagen. In de jaar dat ik in Maastricht heb gewerkt hebben we verschillende aspecten van de macrofaagbiologie bestudeerd en grote stappen gemaakt in ons begrip van hoe macrofagen het atherosclerotische proces orkestreren. In samenwerking met Georg Kraal van het VUmc gingen we aan de slag om de signaleringsroute NF-ĸB te bestuderen. Cellen gebruiken signaleringsroutes om externe signalen om te zetten in een cellulaire reactie. Rond die tijd werd duidelijk dat een zeer belangrijke signaleringroute in de regulatie van afweerreacties de NF-ĸB route was. NF-ĸB integreert signalen die van verschillende receptoren kunnen komen, zoals TLRs, die o.a. bacteriële producten herkennen maar ook verschillende cytokine receptoren en bijvoorbeeld de CD receptor, waar u in de tweede oratie vast meer over zult horen. Wij gingen bestuderen hoe de signaleringsroute NF-ĸB de macrofaag aanstuurde tijdens inflammatie en atherogenese. Opnieuw met behulp van verschillende muismodellen waarbij NF-ĸB gemodificeerd was keken we wat de effecten op macrofaagfunctie en atherosclerose was. We verwachtten uiteraard dat deze macrofagen veel minder schadelijk zouden zijn en daarmee zouden leidden tot minder atherosclerose vorming in muizen. Niets was echter minder waar. We zagen dat muizen die gemankeerd waren in hun NF-ĸB signalering juist meer atherosclerose kregen, meer inflammatoire plaques hadden en helemaal niet beschermd waren. Na veel experimentele vervolgstappen konden we deze effecten herleiden tot twee nieuwe cruciale eigenschappen van NF-ĸB. We zagen dat de macrofagen zodra ze vet opnamen veel sneller doodgingen zonder NF-ĸB dus NF-ĸB leek een overlevingsfactor voor schuimcellen. En daarnaast vonden we dat NF-ĸB niet slechts een factor was die proinflammatoire eigenschappen van een macrofaag medieerde maar ook antiinflammatoire eigenschappen. Op het moment dat een macrofaag geactiveerd
MENNO DE WINTHER
werd en pro-inflammatoire cytokines ging maken werd tegelijkertijd een route aangezet die leidde tot anti-inflammatoire cytokine. Daarmee hield de macrofaag zichzelf en de omliggende cellen dus in balans. Verstoring van deze balans leidde dus tot een verergering van de ziekte door een volledige deregulatie van de inflammatoire respons.
Macrofaag subsets als drivers van atherosclerotische plaque ontwikkeling en stabiliteit. De afgelopen - jaar zijn er enorme ontwikkelingen in het macrofaag- en inflammatieveld geweest. Dat is vooral terug te zien aan de verschillende sessies die georganiseerd worden op bijvoorbeeld cardiovasculaire conferenties. Toen ik als promovendus mijn eerste congressen bezocht, moest ik met een loep zoeken naar praatjes die gingen over inflammatie of macrofagen. Ik ben eind jaren wel op een American Heart meeting geweest waar toentertijd ongeveer . mensen kwamen en waar er verhaal was met macrofagen in de titel, met ondergetekende als spreker. Dat is nu totaal anders. Het veld heeft inflammatie en daarmee de macrofaag omarmd en een beter begrip van inflammatoire processen wordt gezien als een van de belangrijkste aangrijpingspunten om nieuwe therapieën te ontwikkelen die naast cholesterolverlaging additionele verbeteringen in het risicoprofiel van patiënten kunnen opleveren. Een belangrijk handvat dat de laatste jaren ontstaan is, is de onderverdeling van macrofagen in subsets. Dit is vooral geïnspireerd door het werk van Siamon Gordon en Alberto Mantovani, die beschreven dat bijvoorbeeld bij allergieën, bij parasiet infecties of in tumoren, macrofagen ontstaan onder invloed van specifieke cytokines, die hele andere eigenschappen hebben dan de klassieke macrofagen die bijvoorbeeld bij bacteriële infecties worden gevonden. Dit wordt vaak het M M paradigma genoemd waarbij M macrofagen proinflammatoir zijn, gericht op het doden van bijvoorbeeld bacteriën, ontstekingsreacties verergeren maar ook veel schade aan weefsels kunnen veroorzaken. De M macrofagen zijn daarentegen minder agressief, remmen ontstekingsreacties en zijn betrokken bij wondgenezing en weefsel herstel. De balans tussen M en M macrofagen is heel belangrijk. Zo leidt een teveel aan M macrofagen tot veel weefselschade bij een infectie en kan het leiden tot de dood bij bijvoorbeeld septische shock. Maar ook een teveel aan M macrofagen is niet gewenst want het is bekend dat tumoren juist niet goed herkend worden door het immuunsysteem door een overdaad aan M macrofagen die goede opruiming door het immuunsysteem remmen. AFWEER IN DE VAATWAND
Dat er verschillende soorten macrofagen in atherosclerotische plaques terug te vinden zijn werd interessant genoeg al lang geleden aangetoond door onderzoekers van de afdeling pathologie aan het AMC. In kende de Nederlandse Hartstichting mij een Established Investigator beurs toe om te gaan onderzoeken wat de bijdrage van verschillende macrofaag typen is aan de ontwikkeling van atherosclerose, wat de mechanismen zijn die deze verschillende types reguleert in atherosclerose en of we therapeutische aanpakken zouden kunnen bedenken om de macrofagen van een agressief M type naar een plaquegroei remmend M subtype te kunnen sturen. Ondertussen weten we ook dat de onderverdeling in M en M macrofagen niet realistisch is en er waarschijnlijk vele soorten macrofagen zijn, maar de M-M onderverdeling geeft wel een zeer prettig reductionistisch handvat om macrofaagfuncties in situ te bestuderen. De afgelopen jaren hebben we hier met verschillende mensen aan gewerkt. Lauran Stöger heeft in samenwerking met de afdeling pathologie van Mat Daemen en Erik Biessen laten zien dat humane atherosclerotische plaques inderdaad verschillende subpopulaties macrofagen herbergen. Hij kon aantonen dat zowel M als M macrofagen aanwezig zijn in atherosclerotische plaques van patiënten maar dat de agressieve M macrofagen die weefsel kunnen afbreken vooral ophopen in de schouder regio’s van de plaques, daar waar de grootste kans op scheuren is en daar waar dus de oorzaak van de klinische problemen ligt. Nadine Jetten liet in samenwerking met Mark Post zien dat toediening van M macrofagen de bloedvatvorming versnelde en daarmee mogelijk een versneld herstel na bijvoorbeeld een infarct zouden kunnen mediëren. Pieter Goossens liet zien dat een interferon behandeling die in MS patiënten de ziekte kan remmen in atherosclerose juist verergerend werkt en in het AMC is Marieke Boshuizen de onderliggende mechanismen aan het uitzoeken en bestudeert onder andere samen met Niels van Royen van het VUmc hoe interferon zowel atherosclerose als bloedvatvorming beïnvloedt. Emiel van der Vorst bestudeert of HDL nu wel echt zo gezond is of dat het ook M-M polarisatie beïnvloedt. Ine Wolfs heeft onder andere het ludieke idee opgevat om te onderzoeken of de M inductie die ik eerder beschreef bij parasiet infecties misschien wel in het voordeel van de plaque ontwikkeling kan worden gebruikt. Zij ging aan de slag met extracten van parasieten om het afweersysteem op zo’n manier te beïnvloeden dat er M macrofagen ontstonden. En inderdaad, die aanpak werkte. Als we muizen behandelden met parasiet extract, konden we de ontsteking die gepaard gaat met de atherosclerose sterk onderdrukken en daarmee werd de groei van de atherosclerotische plaque sterk geremd. Nu denk ik niet dat we ter behandeling van atherosclerose in de toekomst mensen met parasieten moeten gaan behandelen maar we weten ondertussen dat de ex
MENNO DE WINTHER
tracten die we gaven gekenmerkt worden door specifieke suikers en begrip hoe deze suikerstructuren effectief zijn, kan helpen nieuwe immuun-modulerende aanpakken te ontwerpen die totaal afwijken van de gebaande paden en misschien effectiever zijn dan bijvoorbeeld direct cytokine gerichte interventies.
Het AMC Met mijn komst in naar de afdeling Medische Biochemie van Hans Aerts in het AMC en met mijn aanstelling als hoogleraar heb ik de mogelijkheid gekregen om opnieuw een stap in mijn onderzoek te zetten. Esther Lutgens en ik runnen de nieuwe groep Experimentele Vasculaire Biologie, waarbij we verschillende aspecten van het immuunsysteem in relatie tot atherosclerose en metabole aandoeningen bestuderen. De komende jaren zal mijn groep de inflammatoire processen die atherosclerose sturen en plaques instabiel maken nader gaan bestuderen. We zullen ons daarbij op factoren richten en denken dat we daarmee nieuwe ideeën kunnen genereren voor de diagnose en behandeling van patiënten. Ten eerste zullen we verder gaan met het karakteriseren van cytokines die macrofagen aansturen en polariseren richting inflammatoire of juist anti-inflammatoire macrofagen. Daarnaast zullen we de mechanismen hoe lipiden inwerken nog meer gaan meenemen in onze studies. In Maastricht hebben we al gewerkt aan hoe macrofaag eigenschappen veranderen onder invloed van lipiden en lipidenstapeling in de cel. Atherosclerose is een vet-gestuurde ziekte is waarbij het immuunsysteem functioneert in aanwezigheid van verhoogde lipiden. Niet alleen stapelen macrofagen in de plaques zich vol met vet waardoor ze anders functioneren, ook circulerende monocyten waaruit de macrofagen zich ontwikkelen, staan bloot aan een hyperlipidemisch milieu wat sterk de differentiatie en functie van deze cellen zal beïnvloeden. Het AMC, met zijn ongekend grote populaties patiënten met dyslipidemiën, behandeld en bestudeerd door de afdeling Vasculaire Geneeskunde van onder andere Erik Stroes, biedt ons uitgelezen mogelijkheden om ook in patiënten te gaan bestuderen hoe veranderingen in lipiden spiegels het functioneren van het immuunsysteem beïnvloedt. Als laatste zal een belangrijk aandachtspunt liggen bij de epigenetische regulatie van monocyten en macrofagen. Het wordt steeds duidelijker dat een essentieel mechanisme voor regulatie van cellulaire fenotypes ligt in het doseren van de toegankelijkheid van het DNA. Deze toegankelijkheid wordt gereguleerd door epigenetische mechanismen die ervoor zorgen dat het DNA AFWEER IN DE VAATWAND
gemethyleerd wordt of dat de eiwitten waarom het DNA gewikkeld zit, de histonen, gemodificeerd worden en daarmee signalen draagt voor toegankelijkheid. Deze modificaties aan histonen en aan DNA programmeren een cel voor bepaalde functies en bepalen daarmee het functioneren van het immuunsysteem. Recente data laat zien dat histon modificerende enzymen cruciaal zijn voor de M-M balans en daarmee mogelijk atherosclerose sturen. Een prachtig voorbeeld hiervan, door Marten Hoeksema binnen mijn groep gegenereerd, ligt in HDAC. Dit enzym dat histonen de-acetyleerd en daarmee uitschakelt blijkt een grote rol te hebben in macrofaag regulatie. Macrofagen waarbij de functie van HDAC geblokkeerd is: A) zijn veel beter in het verwerken van het vet; B) zijn meer M en daarmee minder inflammatoir en C) zorgen voor meer en betere kap-vorming op een plaque. Een soort ideale macrofaag voor atherosclerose lijkt het en verdere studies zullen zijn gericht op het ontwerpen van inhibitie methoden van HDAC. Mede gestimuleerd door een CVON subsidie en een recent aan Jan van den Bossche toegekende Hartstichtings Dekker postdoc beurs, proberen Jan, Marten en Annette Neele de komende jaren de mechanismen te ontrafelen waarmee epigenetische processen de macrofagen sturen in atherosclerose en of hieruit ook nieuwe aanpakken voor therapie of diagnostiek te ontwikkelen zijn.
Wetenschap bedrijven is samenwerken en wetenschappelijke vooruitgang ligt in grensoverschrijdende aanpakken Toen ik ging studeren had ik veel interesses en de breedte van de studie biologie sprak mij enorm aan. Terugkijkend denk ik dat het een uitstekende keuze is geweest en het blijft belangrijk dat biomedische studies juist ook die breedte van het veld blijven laten zien. Dit leidt op tot wetenschappers met een brede blik die over velden heen kunnen stijgen en interdisciplinair kunnen denken. Ik was in Maastricht en ben nu op het AMC nauw betrokken bij onderwijs. Het werken met en opleiden van studenten en het geven van onderwijs is een van mijn primaire taken aan het AMC. Studenten vormen een zeer welkome en uitdagende aanvulling op mijn onderzoeksgroep. Studenten vanuit verschillende richtingen probeer ik te enthousiasmeren voor wetenschap in het algemeen en voor de onderwerpen waaraan ik onderzoek doe in het bijzonder. Deze interactie is voor mij een plezier en levert hopelijk studenten af die een goede wetenschappelijke bagage hebben. Verschillende stagiaires uit mijn
MENNO DE WINTHER
groep hebben de afgelopen jaren gekozen voor een vervolg carrière binnen de wetenschap, tot mijn groot genoegen deels binnen mijn eigen groep, soms op andere plekken. Met het initiëren van CVON subsidies heeft de hartstichting getracht het cardiovasculair onderzoek in Nederland te bundelen. Een lovenswaardig initiatief waarbij ik denk dat het project waar ik bij betrokken ben, GENIUS, getrokken door Johan Kuiper en John Kastelein, hele goede en vernieuwende stappen kan zetten richting nieuwe mogelijkheden voor behandeling van atherosclerose door een breed scala aan onderzoekers bij elkaar te brengen waarbij het traject van zeer fundamenteel celbiologisch en proefdierwerk tot klinische trials in patiënten zal worden afgedekt. Maar ik denk dat juist ook grote progressie te boeken is door nog meer interdisciplinair te gaan werken. Het atherosclerose veld is relatief behoudend. Zeker in vergelijking met bijvoorbeeld de oncologie en tumorbiologie. Waar miRNAs jaar geleden werden ontdekt en al snel publicaties op experimenteel gebied en mogelijke nieuwe therapieën binnen het kankerveld opkwamen duurde het tot - jaar geleden voor miRNAs opdoken in de experimentele atherosclerose studies. Hetzelfde geldt voor epigenetica. Epigenetische processen zijn nauw verweven met tumorontwikkeling, er zijn al duidelijk therapeutische targets geïdentificeerd en die worden op dit moment omarmd door de farmaceutische industrie. Maar binnen het atherosclerose veld is hier nog zeer weinig aan gedaan terwijl wel duidelijk is dat vele cellulaire processen die ook bij atherosclerose ontwikkeling belangrijk zijn, epigenetisch beïnvloed worden. Waar dit relatieve conservatisme precies in zit is lastig te achterhalen. De onderlinge competitie binnen het veld is absoluut enorm en bijna schadelijk maar atherosclerose is ook in vergelijking met de meeste andere chronische aandoeningen een zeer complexe ziekte waarbij vele risicofactoren de uitkomst van het proces bepalen wat zorgt voor complexe experimenten en data-interpretatie. Tijdens mijn promotieonderzoek kwam ik in contact met Georg Kraal van de afdeling Celbiologie en Immunologie van de VU. Deze samenwerking gaf diepgang aan de immunologische karakterisatie van de studies die ik op dat moment uitvoerde en heeft altijd doorgelopen in verschillende vormen. De afgelopen jaren hebben we gestimuleerd door een NWO-TOP subsidie aan Georg Kraal samen met onder andere Timo van den Berg van Sanquin de regulatie van schuimcelvorming in nog meer detail kunnen te onderzoeken. Eén van de interessante spin-offs daarvan is dat we SIRPalfa, een zeer bekend molecuul uit de tumor-biologie en attractief target voor tumor-therapieën, ook hebben kunnen linken aan atherosclerose en op dit moment probeert promovenda Katka Szilagyi de onderliggende mechanismen op te helderen. AFWEER IN DE VAATWAND
Juist zo’n bredere blik en leentjebuur spelen bij andere ziekten biedt de mogelijkheid echt progressie te boeken. Een recent voorbeeld daarvan is de mede door Wouter de Jonge en Kris Reedquist geïnitieerde EpiMac-groep in het AMC waarbij we vanuit de atherosclerose, IBD en reuma proberen te begrijpen hoe epigenetische regulatie van inflammatoire processen kan worden gebruikt om nieuwe interventies te ontwerpen. Dit is een zeer enthousiaste groep die ook het samenwerken op de werkvloer enorm stimuleert en ik hoop dat het EpiMac project dat we daaromheen geschreven hebben snel gehonoreerd zal worden zodat we ook aan personele uitbreiding kunnen gaan doen. Ook het recent toegekende Rembrandt project is een mooi voorbeeld van het combineren van verschillende expertises. Het Rembrandt instituut brengt cardio-vasculaire onderzoekers van het AMC, het VUmc, Sanquin, LUMC en Universiteit Leiden samen en looft jaarlijks subsidies uit voor promovendi projecten waarbij sterke synergie tussen onderzoekers wordt verwacht. In dit project onderzoekt Susan van den Berg hoe bruin vet wordt gereguleerd door immuun cellen en wordt de expertise van Patrick Rensen uit Leiden gecombineerd met die van Esther Lutgens en mij. Wetenschap bedrijven is met een brede blik samenwerken, en ik denk dat de komende jaren echte wetenschappelijke vooruitgang ligt in grensoverschrijdende aanpakken waarbij disciplines nog veel meer gaan samenwerken om echt te kunnen innoveren en progressie te boeken.
Dankwoord En dan wil ik graag afsluiten met wat woorden van dank. Als eerste wil ik het College van Bestuur van de Uva, de Raad van Bestuur van het AMC en zijn voorzitter en decaan Marcel Levi van harte danken voor het getoonde vertrouwen door mij aan te stellen als hoogleraar. U kunt op mij rekenen. Daarnaast een enorm woord van dank voor alle AIOs, postdocs en analisten die de afgelopen jaren de solide basis van mijn werk hebben gevormd. Edwin, Stijn, Mathijs, Lianne, Marcella, Pieter, Nadine, Ine, Lauran, Emiel, Patrick, Monique, Chantal, Inge, Le, Sofia, Danielle en natuurlijk Marjo. Jullie vormden de afgelopen jaren het team waarmee we zoveel prachtig werk hebben gedaan en zonder jullie had ik hier nooit gestaan. Ook veel dank voor de Nederlandse Hartstichting die mijn onderzoek met verschillende subsidies over de tijd en zeker ook mijn Established Investigator aanstelling altijd enorm gesteund hebben. En ook voor alle Nederlandse, Eu
MENNO DE WINTHER
ropese en wereldwijde collega’s die ik niet heb kunnen noemen maar die wel cruciaal zijn geweest voor het onderzoek dat ik heb gedaan en nog steeds doe. Mijn huidige team met Saskia van der Velden als hoofdanalist en spin in het web die er mede voor gezorgd heeft dat we vanuit het niets nu een soepel draaiend lab hebben. De AIOs Marten, Marieke, Annette, Susan en postdoc Jan jullie zijn een geweldig en hecht team waar ik enorm trots op ben en met heel veel plezier mee werk. Een speciaal woord van dank natuurlijk voor Marion Gijbels, de proefdierpathologe waar ik al jaar mee samenwerk en die met haar enorme proefdier en atherosclerose kennis gecombineerd met een zeer directe en ongezouten mening een enorme support voor mijzelf en mijn lab is geweest de afgelopen jaren. Natuurlijk Hans Aerts als hoofd Medische Biochemie en Carlie de Vries als vasculaire PI binnen de vakgroep voor het mediëren van een hele goede landing in het AMC. En Duco Zonneveld, Romana Baas en Annette Opdam voor alle organisatorische support vanuit de vakgroep. Esther Lutgens, partner in crime. Een gezamenlijk lab in Maastricht lukte niet maar hebben we nu toch op het AMC. We vullen elkaar zowel wetenschappelijk als qua persoon heel goed aan en vormen daarmee een hele goede combi. Mat Daemen je was in Maastricht een zeer innoverende en bindende CARIM directeur, je bent een heel goed klankbord voor mij op allerlei momenten en ik zie uit naar de cardiovasculaire toekomst in Amsterdam. Georg Kraal wil ook graag noemen als kritische en extreem creatieve immunoloog die ik in de loop der jaren toch als mentor ben gaan zien. Dank daarvoor. Louis Havekes, mijn promotor. Je werkbesprekingen waren altijd zeer motiverend en jij zag toen al dat door het combineren van jouw metabole kennis en de genetica en moleculaire biologie van Rune Frants en Marten Hofker grote synergie ontstond. Visie. Ik zeg altijd met trots dat ik bij jou ben gepromoveerd. Marten Hofker, mijn co-promotor. Jij was altijd zeer stimulerend en motiverend om bij te werken en gaf mij de vrijheid die ik nodig had om goed te functioneren. Ik zie je nog steeds als iemand met een enorm goede visionaire blik die perfect aanvoelt wat er leeft in het veld en waar we naar toe gaan. Gelukkig blijven we elkaar regelmatig zien op meetings en hebben we ook nog mogelijkheden gevonden om samen te blijven werken. Lieve Joke en lieve Paul. Een dooddoener: zonder jullie had ik hier niet gestaan. Maar jullie hebben me de bagage meegegeven die me gevormd heeft tot de persoon die ik ben en door me in veel vrijheid en in een gezin rijk aan AFWEER IN DE VAATWAND
cultuur, literatuur, natuur en reizen op te voeden tot de nieuwsgierige wetenschapper die ik ben en hoe ik hier sta. Lieve Margreet. Al bijna jaar mijn partner. Als de nuchterheid zelve een enorm goede tegenpool voor mij. Je positieve levenshouding en energie is een drijvende kracht voor ons gezin en vormt daarmee een enorm solide thuisbasis voor mij. Lieve Jasper en lieve Sophie. Jullie eindeloze nieuwsgierigheid, enorme vrolijkheid, humor en liefde maken jullie de mooiste kids op aarde. En morgen gaan we iets leuks doen! Ik heb gezegd.
MENNO DE WINTHER
