Spijsverteringssysteem en afweer: een complexe puzzel Huub Savelkoul
Allergie Consortium Wageningen Celbiologie en Immunologie Wageningen Universiteit
[email protected]
De ‘Gouden Driehoek’ van darm interacties
Darmfysiologie en vertering
Darmecologie Gezondheid van gastheer
Darm mucosale immuniteit
Darm ‘gatekeepers’ Stadium I. Lumen: Microbiota ecologie Stadium II. Epitheleel: AbsorpCe, permeabiliteit, mucine, endocrine cellen (hormonen, neuro-‐transmiGers), Paneth cellen (AMP), en M-‐cellen. Stadium III. Lamina propria: immunologische effecten Stadium IV. Systemische markers: bloed, faeces, urine en speeksel.
Belangrijkste funcCes van het immuunsysteem Het totale verdedigbare oppervlak is 2 m2 huid, 80 m2 longweefsel, en 350 m2 darmweefsel
Infectie = Non-self
Tumor =
Immuunsysteem = 1.5 kg
Modified-self
Ontsteking
Calor
rubor
tumor
dolor functio laesa
Chronische ontsteking in de darm
inflammaAe
Immuunrespons
Immuunsysteem
IgG, IgA of IgE Complex met anCgeen/allergeen
VariaCe in voedselovergevoeligheid AnAstof paradigma’s:
Herhaalde lage dosis allergeen: allergie (IgE) Hoge dosis allergeen: toleranCe en immunotherapie (IgG1, IgG2, IgG4) IntoleranCes: mediatoren (histamine), ontsteking (IgG1, IgG3), IgG subklassen?
Cellulaire paradigma’s:
Allergie: basofielen en mestcellen (naast eosinofielen en T-‐cellen) IntoleranCes: neutrofielen, eosinofielen
Rustende mestcel
Geactiveerde mestcel
Chronische darmontsteking (PDS):
interacCe tussen specifieke genen, verstoorde darmbarrière, immunologische dysregulaCe en contact met infecCes en omgevingsfactoren Th2 allergie
IntoleranCe?
Th1 + Th17 IBD
inflamma&e
PDS? normale range
Treg Naief Immuun systeem
toleran&e Microbiële en dieet an&geenblootstelling
Consolida&e immuunrespons
Energieverdeling bij infectie Gezond
InfecCe
ReproducCe en groei Beweging en gedrag
Immuunsysteem Basaalmetabolisme
1 °C verhoging = 10-‐15% energie Van basaalmetabolisme
Specifieke immuunrespons = 16 dagen = 4 x 104 kcal = 258 g steak
Dysbalans in onze huidige voeding
Darmgezondheid en Westerse leefsCjl Minder groenten, meer koolhydraten, meer melk(producten) meer bewerkt: darm microbiota effecten
Verzadigde vetten
Zout: Nierproblemen, Hoge bloeddruk Hart en vaatziekten
Rood vlees: oxidant
Roken: oxidatieve schade
Suiker: diarree
Goede onverzadigde vetten Alcohol: verhoogde darm permeabiliteit Resveratrol: anti-oxidant
Classificering voedsel overgevoeligheidsreacCes Voedselovergevoeligheid allergie
intoleran&e voedsel karakteris&eken
gastheer karateris&eken
Farmacologisch (tyramine, caffeine NSAID)
Metabool (lactase, fructase deficienCe)
Toxisch (bacterieel, toxine, AGE)
Psychologisch (aversie, hypo)
IgE a@ankelijk
mengvorm
IgE ona@ankelijk
UrCcaria Angioedeem Oraal allergie syndroom Anafylaxie Acuut astma Acute riniCs
Atopische DermaCCs Eosinofiele OesofagiCs Eosinofiele enteriCs
Contact dermaCCs DermaCCs herpeCformis Coeliakie ProctocoliCs etc.
Allergie
Intoleran&e
Het immuunsysteem is geacCveerd
Het immuunsysteem is niet betrokken
Heej een gering aantal veroorzakers
De veroorzakers zijn zeer divers
ReacCes treden over het algemeen snel na inname Verschijnselen treden meestal geruime Cjd na van het voedingsmiddel op (minuten tot uren) inname op (uren tot dagen)
Na sensibilisaCe is een eenmalige, geringe hoeveelheid van het allergeen voldoende om een snelle en hejige reacCe te veroorzaken
Grote hoeveelheden of regelmaCge inname van de veroorzaker zijn noodzakelijk
Klachten zijn doorgaans niet zo makkelijk in Klachten zijn doorgaans eenduidig te relateren aan verband te brengen met een bepaalde oorzaak de allergie (onduidelijk) Kan levensbedreigend zijn
Is meestal niet levensbedreigend
Het klachtenbeeld blijj bij hetzelfde allergeen constant
De reacCe op de veroorzakende stof kan nogal wisselen, alankelijk van toestand of omstandigheden van de persoon
Allergie
Lactase in darmvilli van dunne darm
lactase Lactose
Glucose +
Galactose
Lactose-‐intoleranCe: weinig in Europa (25%) maar veel in Azië (100%). In westerse populaCes is lactose-‐intoleranCe vrijwel verdwenen door consumpCe van melkproducten.
IntoleranCes en pseudo-‐allergie DeficienCe enzym diaminoxidase (DAO)/tyramine (monoamine-‐oxidase) à reacCe op histamine, tyramine en fenylethylamine (schaal-‐ en schelpdieren) als natuurlijke aoraakprodukten van eiwiGen in vlees, vis en kaas, zuurkool, wijn, chocolade, soja, kippenlevertjes, gistextract, tomaat, avocado, banaan, pruim à hoe ouder, hoe gevaarlijker! à resistent tegen koken! à Hoge bloeddruk en hoofdpijn (afgije (nor)adrenaline, migraine?) Bij deficienAes van enzymen ! darmklachten, onvoldoende opname van voedingsstoffen (tekort aan vitamines en mineralen)
GlutenintoleranCe en coeliakie
Gluten eiwiGen
darmlumen
Vertering in de darm
Transaminering van gliadine door tTG
IL-‐15
coeliakie IFN-‐γ
Lamina propria
AnC-‐tTG anCstoffen
AnC-‐gliadine anCstoffen
• • • • • •
chronische ontsteking (Th1) apoptose darmepitheel vlokatrofie cryptehyperplasie toename IEL toename tTG
Osteomalacia
DermaCCs HerpeCformis
PrevalenCe van allergische aandoeningen Eiwit (10-‐70 kDa) Water oplosbaar, hiGe stabiel digesCe resistent 1-‐2% volwassenen 6-‐8% kinderen
Immunopathologie van allergie
Allergie Th1
Th2
IL-10
Treg
IgE bind kleinere pepCdes, meer hydrofobe en conformaConele epitopen; IgE is rigide
Barrière
Klinische symptomen van voedselallergie
DALY voor Voedselallergie (RIVM, 2007) 34.000 ziektejaren x 0.08 = 2720 DALY = 136 M€ [1 DALY = 50 k€] [ongezonde voeding = 300.000 DALY = 15 Miljard €]
OAS: Oraal allergiesyndroom
EU: 40 Miljard €/jaar NL: 4 Miljard €/jaar Directe kosten (1.5) + indirecte kosten (2.5)
Laryngeal oedema
Allergische fenotype = erfelijke aanleg x omgevingsinteracCe
Meer dan 20 genen: Cytokines (IL-‐4,5,6,9,12,13) Receptoren (b2-‐adrenerg, GC, IL-‐4R) Enzymen (GSH-‐S-‐transferease, NOS, LTA4 hydrolase) ADAM33, PHF11
Leeftijd en allergische ziekte: allergische mars Sensibi-‐ lisa:e Eczeem voeding
Primaire sensibilisa:e: melk, ei, pinda
Astma: mijten huisdieren
Hooikoorts pollen
Secundaire sensibilisa:e: Pollen-‐fruit syndroom
IgE kruisreacCe tussen diverse allergenen Berkenpollen
Pru av 1
Bet v 1
IgE oraal allergie syndroom
Cor a 1
Mal d 1
Kers
KruisreacCviteit Respiratoire allergiën kunnen zich ontwikkelen tot voedselallergiën:
De Maillard reacCe (glycaAe) is verantwoordelijk voor bruinvorming van vlees en toast (AGE).
Mucosale immuunsysteem en darm barriere dysfuncCe VOEDSEL TOXINES
GENEESMIDDELEN VOESEL EIWITTEN STRESS
INFECTIES
DARM BARRIERE DYSFUNCTIE VOEDSELALLERGIE EN INTOLERANTIE IMMUUNSYSTEEM DYSFUNCTIE AUTOIMMUNITEIT BESCHADIGING BLOED-‐HERSEN BARRIERE EN ADHD/AUTISME
Incomplete bloed-‐hersenbarrière Breinontwikkeling @ 8 weken
EmoCe, cogniCe, Stress, infecCe veranderingen
Abnormale darm funcCe
Toename energie behoeSe
“Lekkende darm” syndroom Verstoorde Immuun respons
Chronische ontsteking Verstoorde Recidiverende darm microbiota infecAes
Dieet, immuniteit en cognitie Nervus vagus (X):
verbind 100 miljoen zenuwcellen met elkaar van spijsverteringskanaal tot hersenen Darmbacteriën: voedingskeuzes Lactobacillen: gedrag en stemming à verandering neurale signalen à verandering smaak en humeur; à produceren toxische stoffen en stoffen met posiCeve stemming
Van diagnose naar behandeling Diagnose Identificatie van het allergeen Vaststellen van de oorzaak van de symptomen
Klinische Historie
In vivo testen
Lichamelijk onderzoek Huid Prik Test
In vitro testen Specifiek IgE
Behandeling
Challenge Andere testen
Vermijding Immunotherapie Pharmacotherapie
DBPCFC = gouden standaard
BehandelingsopCes bij voedselallergie allergeenvermijding
procestechnologie
Treg
Immunotherapie: Treg, IgG4, IgA2
MedicaAe:
anC-‐histaminica, corCcosteroids β-‐blokkers, slijmoplossers, adrenaline
Systeembiologie
Prenatale epigenetische veranderingen in immuniteit door blootstelling aan omgevingsfactoren Verontreiniging
Boerderij omgeving
Voeding
Darm microbiota
SAmulaAe immuunsysteem door voeding §
vitamine C: toename acCviteit immuunrespons tegen infecCes
§ anC-‐oxidanten, PUFA, vitamines, mineralen, L-‐arginine, vit A (remming CRP, IL-‐6, NF-‐κB, LTB4, IL-‐8)
§ vit C en vit E: remming ontsteking (TNF-‐α, IL-‐6, sICAM-‐1,sVCAM-‐1) § vit B6, B12, ijzer, zink, selenium (afweer tegen virusinfecCes)
OH O-glucose
O O
HO
C O-glucose OH
OH
O
R
S
glucose
N
sulphate
C
Immuno-‐oncologie Gebruik van geneesmiddelen die immuunsysteem aanzeGen tot anC-‐tumor acCviteit Target is immuunsysteem, niet de tumor
Immuunsysteem verzorgt specifieke herkenning, vernieCging en opbouw van geheugen
CAR technologie met NK cellen (NKG2D) DC therapie
AnC-‐tumor acCviteit van melkeiwit met n-‐9 vetzuur Am J Immunol 10(1): 23-‐32, 2014
Darmtumor à IgA binding Bloed en lever à FcαR+ MΦ (Kuppfer cellen)
Toename bloedcirculaCe in milt
Colon carcinoma met lever metastase 6,6 ml (50% reducCe)
13 ml
Complex: VDBP-‐MAF + PUFA (880 ng/dag) i.m. en i.n. (2 weken)
Post-‐levertransplanCe induceert voedselallergie in kinderen Tacrolimus (FK506)-‐gebaseerde onderhouds immunosuppressie, vaak gebruikt bij pediatrische orgaan transplantaCe, lijkt een inducCe van Th2 cellen te geven en daarmee mogelijk allergie De Bruyne et al., Eur J Pediatr (2013) 172:1069–1075
Behandelings resistente orale mucosale lesies bij een 6-‐jarige jongen, 5 jaar na lever-‐ darm transplantaCe
Verandering gezondheid en gedrag via voeding?
Doelgroep is “gezond”
Effecten langzaam en subCel Complexe mengsels
Economische overwegingen VariaCe in product Interindividuele VariaCe
Farma-‐en ziekte biomarkers niet bruikbaar
ImmunomodulaCe door dieetcomponenten Bulgaarse yoghurt bevat Lactobacillus bulgaricus en Streptococcus thermophilus en regelmatige consumptie leidt tot voorkoming van “vervuiling” van de darm en langer en gezonder leven – E. Metchnikoff, 1908
Voedingskennis: Noodzaak voor integraCe mulCdisciplinair onderzoek met klinische prakCjk 2013
Nieuwsuur 25 augustus 2015
”Het voedsellabyrint wordt alleen maar groter’
ImmunomodulaCe door voeding ImmuunsAmulaAe
voeding
Immuunsuppressie
Guns&g
Guns&g
Ontstekingsziekten Autoimmuunziekten Allergie TransplantaCe
VaccinaCe AnC-‐tumor acCviteit
Onguns&g
Overgevoeligheid Ontsteking anafylaxis
Onguns&g
BRAVO
Verlaagde anCtumor respons Verlaagde infecCerespons Myelosuppressie thymussuppressie
InfecCes en immuun-‐gemediëerde ziekten
Bach JF, N Engl J Med 2002; 347: 911-920
Hygiënehypothese De afname van infecCes Cjdens het vroege leven leidt tot veranderingen in de opbouw en acCviteit van het immuunsysteem waardoor de kans op het krijgen van immuunziekten (o.a. allergie, diabetes) toeneemt. ‘Old friends’ hypothesis
Hygiëne en versterking immuunsysteem
InfecCes en de hygiënehypothese
Mycobacteria, probioCca
Worm infecCes
IngesCe 2500 levende T. Suis ova /2 wkn voor 24 weken (Summers et al., 2003)
Je bent wat je eet !
