Új kihívások a komplex emlődiagnosztikában: a mammográfia és patológiai prognosztika összefüggései, az emlődenzitás, a hormonterápia és emlőrákdiagnosztika kapcsolata Doktori értekezés
Dr. Egyed Zsófia Semmelweis Egyetem Patológiai Tudományok Doktori Iskola
Témavezető: Prof. Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Dank Magdolna egyetemi docens, Ph.D. Dr. Forrai Gábor osztályvezető főorvos, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Perner Ferenc egyetemi tanár,az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Szánthó András egyetemi docens, Ph.D. Dr. Pete Imre főorvos, Ph.D.
Budapest 2009
1
Tartalomjegyzék -Rövidítések jegyzéke............................................................................ 4.old
-Bevezetés.............................................................................................. 7.old -Célkitűzés ............................................................................................ 8.old 1.Preoperatív diagnosztikánk elemeinek és együttesének statisztikai értékelése... 8.old 2.A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései.... 9.old 3. A hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggései....... 10.old
-Beteganyag és módszerek.....................................................……… . 10.old Beteganyag........................................................................................................... Vizsgálati algoritmus…………………………………………………………… Vizsgáló berendezések…………………………………………………………. Értékelés……………………………………………………………………….. Statisztikai módszerek………………………………………………………….
11.old 11.old 12.old 12.old 13.old
-Eredmények………………………………………………………… 14.old E-1.Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése……………………………. 14.old E-1.1 A mammográfia, fizikális vizsgálat, ultrahang és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV értékelése kétféle malignitási küszöbbel.............…
14.old
E-1.2. A mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle malignitási határral …………………………………………………………………… 16.old E-1.2.1 A mammográfia eredménye különböző denzitású csoportokban kétféle malignitási küszöb esetén ............................................... ………………… 16.old E-1.2.2. A mammográfia eredményének vizsgálata az elváltozás radiomorfológiai megjelenésének függvényében…………………………………………………… 17.old E-2.A komplex képalkotó diagnosztika és patológiai prognosztika összefüggései.21.old E-2.1. A Nottingham Prognosztikus Index és a diagnosztika: NPI kategóriák összehasonlítása a következő területeken…………………………………………. 21.old E-2.1.1. Az NPI és összesített kódérték (össz-score)……………………………... 23.old E-2.1.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia…………………………. 25.old E-2.1.3. Ultrahangvizsgálat……………………………………………………….. 26.old E-2.1.4 Fizikális vizsgálat…………………………………………………………26.old E-2.1.5. Citológiai vizsgálat………………………………………………………. 27.old E-2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású csoport összehasonlítása a Ki-67 negatívakkal a következő területeken……………….. 28.old E-2.2.1. Az összesített kód érték (össz -score) ………………………………….. 28.old E-2.2.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia…………………………. 29.old
2
E-2.2.3. UH vizsgálat................................................................................................30.old E-2.2.4. Fizikális vizsgálat………………………………………………………... 30.old E-2.2.5. Citológiai vizsgálat……………………………………………………… 31.old E-2.3. Az NPI kategóriák és Ki-67 kategóriák összehasonlítása ……………….. 31.old E-2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi emlőráktól a következő területeken?……………………………………. 32.old E-2.4.1. Az összesített diagnosztikus score………………………………………. 34.old E-2.4.2. Mammográfia, denzitás, radiomorfológia ................................................. 35.old E-2.4.3. Ultrahangvizsgálat………………………………………………………. 37.old E-2.4.4. Citológiai vizsgálat……………………………………………………… 38.old E-3. A fokozott mammográfiás denzitás önálló rizikótényező-e vagy inkább diagnosztikus nehézség? ………………………………………………………… 40.old E-3.1. Eltérő-e az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitásmegoszlása …………………………………………………….. 40.old E-3.1.1. az összes esetet vizsgálva………………………………………….......... 40.old E-3.1.2. tízéves korcsoportokra bontva?………………………………………… 42.old E-3.2. Több-e a mammográfiával occult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinóma a fokozottan denz emlőkben, mint az alacsony deniztású csoportban?…………….. 43.old E-3.3. Gyakrabban hibás-e a magas denzitású emlőben talált emlőrák felismerése45.old E-3.3.1. -mammográfiás tumorméret megítélése a hisztológiai értékhez viszonyítva, mint az alacsony denzitású csoportban?…………………………………………. 45.old E-3.3.2 -a mammográfiás fokalitás megítélése a hisztológiai értékekhez viszonyítva alacsony és magas denzitású csoportban?……………………………………….. 45.old E-3.4. Eltérnek-e a tartós perimenopauzális kombinált hormonterápiában résztvevők emlőrákjai az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekétől?…………………47.old E-3.4.1. –tumorméret összehasonlítás…………………………………………… 48.old E-3.4.2. -radiomorfológiai megoszlás……………………………………………. 49.old E-3.4.3. -axillaris érintettség …………………………………………………….. 50.old E-3.4.4. -hisztológiai grade ………………………………………………………. 51.old E-3.4.5. szteroid -receptor pozitivitás szempontjából?.....…………………………51.old
-Megbeszélés…………………………………………………………52.old M-1. Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése……………………………..55.old M-1.1.Mammográfia, ultrahang, fizikális vizsgálat és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és PNV összehasonlító értékelése kétféle diagnosztikus érzékenységgel .......................................................................................................57.old M-1.2. A mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus érzékenységgel ……….........………………………………………………………58.old
3
M-1.2.1. A mammográfia eredménye különböző denzitású csoportokban……... 58.old M-1.2.2.A különböző radiomorfológiai formák mammográfiai eredménye……….58.old M-1.2.3. Mammográfia és össz-score ROC analízise a különböző denzitású emlőkben, és radiomorfológiai kategóriákban………................................…………… …… 59.old M-2.A komplex képalkotó diagnosztika,a patológiai prognosztika összefüggései. 60.old M-2.1. A Nottingham Prognosztikus Index és a diagnosztika ……………………62.old M-2.1.1. Az NPI és össz-score, életkor ………………………………………….. 62.old M-2.1.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia ………………………… 63.old M-2.1.3., 2.1.5. Ultrahangvizsgálat és a citológiai vizsgálat …………………….. 63.old M-2.1.4. Fizikális vizsgálat ………………………………………………………..63.old A második és harmadik generácios prognosztikai faktorok …………………… 64.old A Ki-67 ……………………………………………………………………………65.old. M-2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású csoport összehasonlítása a Ki-67 negatívakkal……………………………………………67.old M-2.3. Az NPI kategóriák és Ki-67 kategóriák összehasonlítása …………….... 67.old Triple-negatív tumorok és bazális emlőrákok…………………………………….. 67.old M-2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi emlőráktól az alábbi területeken? …………………………70.old M-2.4.1. Az összesített diagnosztikus score………………………………………..71.old M-2.4.2. Mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia………………………..... 71.old M-2.4.3. Ultrahangvizsgálat…………………………………………………….... 72.old M-2.4. 4. Citológiai vizsgálat …………………………………………………..... 72.old M-3. Hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggése……72.old Az emlődenzitás fogalma ………………………………………………………… 72.old Az emlődenzitás mérése …………………………………………………………. 73.old Az emlődenzitás az egészséges populációban ………………………………….. 74.old Az emlődenzitás és emlőrák …………………………………………………….. 75.old Gyakorlati megfigyelések az emlődenzitásról a diagnosztikában, hipotézisek….. 78.old A denzitás és az emlőrák prognózisa…………………………………………….. 78.old M-3.1. Az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitásmegoszlása …………………………………………………………….. 78.old M-3.1.1. az összes esetet vizsgálva …………………………………………..... 78.old M-3.1.2. tízéves korcsoportokra bontva ………………………………………... 79.old M-3.2. Mammográfiával occult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinóma a fokozottan denz emlőkben, és az alacsony deniztású csoportban……………… 79.old M-3.3. Hibás tumorfelismerés a magas és az alacsony denzitású emlőben……. 79.old M-3.3.1.mammográfiás tumorméret a hisztológiai értékhez. viszonyítva.............. 79.old M- 3.3.2 a mammográfiás fokalitás a hisztológiai értékekhez viszonyítva..............80.old Az emlődenzitás és a hormonterápia …………………………………………….. 80.old
4
A perimenopauzális hormonterápia és az emlőrákrizikó ……………………… 80.old M-3.4. Tartós perimenopauzális kombinált hormonterápiában résztvevők emlőrákjainak összehasonlítása az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekével ………… 82.old M-3.4.1. -tumorméret összehasonlítás …………………………………………… 82.old M-3.4.2. -radiomorfológiai megoszlás …...……………………………………. 82.old M-3.4.3., 3.4.5. -axillaris érintettség, szteroid -receptor pozitivitás……………… 82.old M-3.4.4. -hisztológiai grade ...…………………………………………………… 82.old
Következtetések…………………………………………………… 83.old Összefoglalás ……………………………………………………… 86.old Irodalomjegyzék…………………………………………………… 88.old Saját publikációk jegyzéke………………………………………… 112.old Köszönetnyilvánítás………………………………………………. 114.old
5
Rövidítések jegyzéke ADH
atípusos duktális hiperplázia
ALH
atípusos lobuláris hiperplázia
BCSS
breast cancer specific survive- emlőrák specifikus túlélés
BI-RADS
Breast Imaging, Reporting and Data System, az American College
of
Radiology emlődiagnoztikai nomenklatúra, kódolási és leletezési rendszere BMD
bone mineral density, csont ásványi anyag sűrűsége
BMI
body mass index, test tömeg index
BRCA-1
a 17-es humán kromoszóma, sejtproliferációt szupresszáló génrészlete, mutációja emlő, ovarium, prosztatarák kialakulását okozhatja
Ciklin-D
ciklin-dependens kináz a sejtciklus szabályozásában szerpet játszó foszforiláló kináz funkciójú fehérje
Core biopszia szövethenger mintavétel Cut-off
„elvágási” mérési határ
DCIS
in-szitu duktális karcinoma
DNS
dezoxiribo-nukleinsav
2D mintavétel- 2 dimenziós rácsvezérelt mintavétel DFS
desease free survival - betegségmentes túlélés
EGFR
epidermal growth factor receptor
FISH reakió
fluoreszcens in szitu hibridizáció molekuláris kimutatási módszer a Her-2 pozitivitás meghatározására
G0
sejtciklus pihenő fázisa
G1, S, G2
sejtciklus aktívnövekedési fázisa
Her-2/neu(C-erb2)
A humán 17-es szomatikus kromoszóma hosszú karján lévő
proto-onkogén, melynek overexpressziója sejtmembrán Her-2 receptor fehérje felszaporodását okozza HRT
hormone replacement therapy, perimenopauzális hormonpótló terápia
KI
konfidencia intervallum valószínűségi intervallum, az adott szignifikancia szinten a becsült változó alsó és felső korlátja
6
Ki-67
nukleáris protein, mely csak osztódó sejtekben jelenik meg
Ki-67/MIB-1 monoklonális antitest, mely ki-67 antigén kimutatására szolgál Katepszin D/L endo-és lizoszómákban ható legfontosabb fehérje lebontó enzimek MRI
Magnetic Resonance Imaging (mágneses rezonancia vizsgálat)
N st
axilláris nyirokcsomók érintettségének stádiuma
NPI
Nottingham Prognosztikus Index
NPV
negatív prediktív érték
OS
overall survive- teljes túlélés
P53 PET CT
pozitron emissziós és computer tomográfia
PF
tumorszövet proliferációs frakció
PPV
pozitív prediktív érték
RMR
relative mitotic rate- relativ mitotikus hányad
ROC
receiver operating characteristic görbe (statisztikai értékelés)
össz-score
négy diagnosztikai lelet kódjának összege
TDLU
terminal ductal lobular unit, az emlő funkcionális egysége
TN
triple negatív –ösztrogén, progeszteron és Her-2 negatív tumor
TNM
tumor–nyirokcsomó–metasztázis
TRK
transzmembrán receptorkináz
TT
triple teszt: mammográfia , citológia, fizikális vizsgálat
WHO
Világ Egészségügy Szervezet
7
" Ha tudni kívánsz, tenni kell, mert mind, amit még próba helyben nem hagyott, csak föltevés". Szophoklész...
Bevezetés A betegségben meghaltak között az első számú halálok a rosszindulatú daganat, mely 7,9 millió áldozatot szedett a világon 2007-ben. Ez az összes elhalálozás 13%-a. Az emlőrák, mindkét nemet beleértve az összes rákos eset 10,4%-a (1), korábban a tüdőrák után a második , jelenleg a kolorektális daganatok után a harmadik leggyakoribb előfordulásában, és az ötödik rákhoz köthető halálok (2). Csak a nőket vizsgálva az emlőrák a leggyakoribb rákfajta,
2005-ben 502000-en haltak meg emlőrákban a
világon, ez a daganatos halálesetek 7%-a, az összes haláleset csaknem 1%-a (2). A felismert emlőrákos esetek száma az 1970-es évek óta jelentősen emelkedett, amit részben az egyre korszerűbb diagnosztika és a nyugati civilizáció modern életvitelének a számlájára írnak (3,4). Magyarországon az emlőrák a legutóbbi időkig a nők leggyakoribb rákja volt: 1999ben 2345,
2001-ben 2301 asszony halt meg emlőrákban.
A tüdőrák és a
kolonkarcinoma okozta halálozás gyors emelkedése miatt az emlőrák
a harmadik
helyre szorult. Ugyanakkor a Nemzeti Rákregiszter adatai szerint több, mint 8000 emlőrákos megbetegedést jelentettek évente; korábban ez a szám 6000 alatt volt. Ezt nyilvánvalóan a 2001 óta a Nemzeti Népegészségügyi Program keretében folyó emlőszűrés okozhatja (5). A kvantitatív növekedésen túl minőségi változást is hozott a lakosságszűrés bevezetése. Ezen heterogén betegségcsoportnak eddig ismeretlen szubklinikus formáival is találkozunk. Ez új feladat elé állítja a diagnosztikát végzőket. Mind a képalkotó vizsgálatok,
mind a patológia új metodikái a morfológiai kép
részletesebb, többirányú leírása mellett a funkcióra vonatkozó kórélettani adatokat is szolgáltatnak. A képalkotó diagnosztikában a klasszikus Rtg sugár mellett az ultrahang, MR technika, a nukleáris medicina, a PET-CT módszerei, a patológiában az immunhisztokémia, genomikai vizsgálatok és mindkettőben az informatika, mint feldolgozási módszer új távlatokat nyitott. A korszerű képalkotó metódusok elsőrendű feladata a daganat felfedezése, kiterjedésének meghatározása. Emellett a környezetéhez való viszony jellemzésére, közvetlen és távoli terjedése keresésére, a citopatológiai mintavétel vezérlésére, megfelelő kontrollvizsgálatokkal a terápiás effektus mérésére is
8
lehetőség
nyílik.
Mindehhez
az
onko-radiodiagnosztika
módszereinek
multidiszciplináris döntésen alapuló harmonikus összhangja kell, melyet a módszerek statisztikailag alátámasztott eredményei, a beteg terhelhetősége és gazdaságossági szempontok is befolyásolnak (6). Ebben a folyamatban a radiológia legszorosabb kapcsolata a patológiával alakult ki, preoperatív képalkotó diagnózisunk helyességét a kórszövettani lelethez, mint “gold standard”-hoz viszonyítjuk. Alapvető kérdés a
diagnosztikában a malignitás
felismerése, a tumor méretének, terjedésének korrekt leírása. Azonban a modern patológia napjainkban már harmadik generációs prognosztikus faktorokkal jellemzi a tumorokat, így felvetődik a kérdés, hogy a több képalkotóból és citopatológiai véleményből szintetizált komplex preoperatív diagnózis milyen mértékben hozható kapcsolatba
az új patológiai fogalmakkal, prognosztikai faktorok által definiált
alcsoportokkal? Az elmúlt 50 évben elterjedt peri- és postmenopauzális hormonpótlás pozitív hatásai mellett 2002-ben megtorpanást okozott a WHO vizsgálata, mely
a hormonszedés
hatására az emlőrák kockázatának szignifikáns emelkedését mutatta (7,8). A hormonterápia,
emlődenzitás fokozódás, emlőrákkockázat
kérdéskörében mind
patológiai és endokrinológiai kutatások, mind az emlődiagnosztikai epidemiológiai megfigyelések próbálják megvilágítani az egyes részkérdéseket. Miközben az elméleti kutatások folynak, az emlődiagosztikával foglalakozó radiológusok választ kell adjanak a betegeknek az emlőrákkal és hormonterápiával kapcsolatos kérdéseire.
Célkitűzés Munkám célja megvizsgálni, hogy a komplex emlővizsgálat és a mammográfiás megjelenés miként felel meg az emlőrák felismerésében és korszerű jellemzésében a patológiai prognosztikus faktorok által differenciált szövettani diagnózisnak, illetve a perimenopauzális hormonterápia
folytán keletkezett emlőrákkal kapcsolatos
kérdéseknek. 1. Preoperatív diagnosztikánk elemeinek és együttesének statisztikai értékelése
9
új
1.1. Mammográfia, ultrahang, fizikális vizsgálat és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV összehasonlító értékelése kétféle diagnosztikus küszöbértékkel 1.2. Mammográfia eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus küszöbértékkel 1.2.1. a denzitás függvényében, 1.2.2. az elváltozás radiomorfológiai megjelenésének függvényében. 2. A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései A patológia különböző – két kiválasztott- prognosztikus faktora által meghatározott tumorok csoportjai elkülöníthetők-e a diagnosztikai módszereinkkel? 2.1. A Nottingham Prognosztikus Index (NPI) szerinti jó, közepes és rossz prognózisú karcinomák különbözőek-e 2.1.1. - összesített diagnosztikus score 2.1.2. – mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 2.1.3. - ultrahang 2.1.4. – fizikális vizsgálat 2.1.5. - citológia lelet értékelésében? 2.2.
A
Ki-67
pozitivitás
alapján
fokozott
proliferációs
aktivitású
csoport
összehasonlítva a Ki-67 negatívakkal különböző-e 2.2.1. - összesített diagnosztikus score 2.2.2. - mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 2.2.3. – ultrahang 2.2.4. – fizikális vizsgálat 2.2.5. - citológiai lelet értékelésében? 2.3. A NPI és Ki-67 reakció alapján végzett csoportosítás mutat-e átfedést? 2.4. A triple negatív és a bazális daganatok eltérnek -e diagnosztikus jellemzőikben a többi invazív emlőráktól? 2.4.1. - összesített diagnosztikus score
10
2.4.2. - mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia 2.4.3. - ultrahang 2.4.4. - citológiai lelet értékelésében? 3. A hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggései A fokozott mammográfiás denzitás önálló rizikótényező-e vagy inkább diagnosztikus nehézség? 3.1. Eltérő-e az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást tartalmazó emlők denzitásmegoszlása 3.1.1. – az összes esetet vizsgálva ? 3.1.2. - tízéves korcsoportokra bontva? 3.2. Több-e a mammográfiával okkult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinoma a fokozottan denz emlőkben, mint az alacsony deniztású csoportban? 3.3. Gyakrabban hibás-e a fokozottan denz emlőben talált emlőrák 3.3.1. - mammográfiás tumorméret megítélése 3.3.2. - a mammográfiás fokalitás megítélése a hisztológiai értékekhez viszonyítva, mint az alacsony denzitású csoportban? 3.4.
Eltérnek-e a tartós peri- és posztmenopauzális kombinált hormonterápiában
résztvevők emlőrákjai az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekétől 3.4.1. - tumorméret 3.4.2. - radiomorfológiai megoszlás 3.4.3. - axilláris érintettség 3.4.4. - hisztológiai garde 3.4.5. – szteroid receptor pozitivitás szempontjából?
Beteganyag és módszerek 1996.01.01-2006.12.31-ig a Mamma Zrt. budapesti emlődiagnosztikai rendelőjében diagnosztizált 2028, később műtéti szövettannal igazolt emlőelváltozást dolgoztam fel.
11
85 beteg
(4,2%) esetében
2 oldali emlőelváltozást találtunk,
diagnosztikus feladat volta miatt külön
melyeket
önálló
rögzítettem. 95 beteg (4,7%) követéses
vizsgálata recidiváló malignus tumorra derített fényt, a recidívákat feldolgozásomban nem regisztráltam újabb esetként. 434 esetben (21,40%) kizárólag benignus szövettani eredmény született, 1594 eset (78,6%) malignomát, ebből 1415 eset (88,77 %) invazív, 179 esetben (11,23 %) kizárólag in-szitu rákot diagnosztizáltunk. Az invazív malignus tumorok szövettani leletiben leírt in-szitu komponens, illetve benignus elváltozás jelenlétét rögzítettem, de a besoroláson ez nem változtatott. Beteganyag Beteganyagunk panasszal, beutalóval érkezett és panaszmentes behívásos emlőszűrés során kiemelt eseteket vegyesen tartalmaz. Emellett
opportunista szűrésből,
perimenopauzális hormonterápia rendszeres kontrolljaként, vagy a beteg által, illetve nőgyógyászati, onkológiai kontrollvizsgálat részeként kezdeményezett, gyakorlatilag panaszmentes populáción végzett vizsgálatokból emeltük ki az elváltozásokat. Vizsgálati algoritmus: Először kétirányú alap mammográfiás felvételek készültek, ezt követte a radiológus vizsgálata, ahol rövid anamnézis felvételét követően a mammográfiás filmek ismeretében történt a fizikális, majd ultrahangvizsgálat, esetleg a szükséges intervenciók. Adott esetben további radiológiai feldolgozás: célzott nagyított felvételek
készültek a talált
Megpungált ciszta esetleges
mammográfiás elváltozás pontos identifikálására. fali növedékének kimutatására a korábban népszerű
pneumocisztográfiát is alkalmaztuk, azonban az egyre tökéletesebb ultrahangos ábrázolás ezt lassan feleslegessé tette. Multifokalitás, illetve disszeminált elváltozás pontos kiterjedésének meghatározására, rutinmódszereinkkel nem ábrázolható, azonban axilláris metasztázist adó elváltozás keresésére MR vizsgálatot indikáltunk.Ezen esetek alacsony száma, ill, más vizsgálók leletei így nem képezik vizsgálataim tárgyát. A beteg felvilágosítása és beleegyezése után citológiai mintavétel történt lehetőség szerint ultrahang vezérléssel, amennyiben az elváltozás ultrahanggal nem detektálható, 2D (dimenziós) Rtg rácsvezérléssel. Noninformatív citológia eredmény, vagy a képalkotókkal való összhang hiányában vagy ismételt mintavétel vagy szövethenger (Core biopsia) mintavétel történt.
12
Preoperatív lokalizáció: A nemtapintható elváltozás műtéthez szükséges lokalizálását dróthurok jelölésssel végeztük legtöbbször ultrahang, ritkábban Rtg vezérléssel. A műtét során eltávolított emlőállomány specimen mammográfiás felvételével, illetve a mammográfiával okkult elváltozás esetében ultrahanggal ellenőriztük az elváltozás sikeres eltávolítását, és a kellő nagyságú ép széleket. Galaktográfiával igazolt intraduktális papilloma műtétjéhez metilénkék festékes jelöléssel identifikáltuk az elváltozást tartalmazó duktuszt. Vizsgáló berendezések Mammográfia: Contour Plus Mammograph (Trex Medical USA) mammográfiás berendezéssel “FUJI AD-Mammo-Fine film
screen-casettte” rendszerrel analóg
felvételeket készítettünk, Mammoray-Compact E.O.S. daylight előhívót használtunk hosszú ciklusú filmkidolgozással. Ultrahang:1996-2002-ig Hitachi-4 ultrahangkészülékkel dolgoztunk 7,5 MHz-es linearis transzducerrel, képi archiválással, 2002 után Diasus-2000 készülékkel 5-10 MHz
és
10-22
MHz-es
multifrekvenciás
lineáris
transducerekkel,
digitális
képarchiválással. Citológia:A citológiai mintavételt a radiológus végezte, nagyrészt UH, kisebb részt Rtg vezérléssel. A helyben azonnal fixált keneteket képzett citopatológus HE festéssel értékelte. Értékelés: Mind a négy vizsgálat írásos leletét egységesen 1-5 ig kódoltuk az EU Breast Imaging (9), ill a A mammográfiás emlőszűrés és korai emlőrák diagnosztikájának szakmai protokollja(10) jelenleg érvényben lévő szabványa szerint: 1=normál, 2=benignus eltérés, 3= határeseti, határozatlan elváltozás, 4=valószínű malignus, 5=biztos malignus). Vizsgálatainkban az irodalomban korábban triple-tesztként bevezetett összscore értéket módosított formában dolgoztam fel, mely jelen esetben a négy vizsgálati lelet kódjainak összegét jelenti. Az emlőmintázat, denzitásfokozat megjelölésére a Tabár- féle rendszert használtuk: 1=glanduláris típus, 2=adiposus, 3=retroareoaris fibrotikus állomány, 4=adenotikus, 5=fibrotikus emlő, két kategóriára osztva alacsony denzitás=1,2,3 típus, magas denzitás=4,5 típus (11). Az emlőbetegségekhez tartozó anamnézist, saját vizsgálati, műtétes sebészeti és szövettani leleteket az évek során a
13
Bakersoft Kft. Főnix számítógépes rendszerében rögzítettük. Minden betegről részletes diagnosztikai, szövettani, rövid anamnesztikus és műtéti, összesen
37 adatot
rögzítettem
statisztikai
egységesen kódolva Excel
táblázat formában, mely
összehasonlításokra, több szempont szerinti kombinált csoportosításokra adott lehetőséget. A Mamma Klinka dignosztikai leletein kívül a Medserv Kft citopatológiai leleteit, és a SOTE I.sz. és II.sz. Pathológiai Intézet szövettani leleteit dolgoztam fel, melyhez mindhárom szervezet írásbeli hozzájárulását adta ( mellékletek) Statisztikai módszerek A statisztikai elemzéseket
Statistica
software-rel végeztem, a
Chi-négyzet teszt
szolgált a szignifikancia számításhoz. Szignifikánsnak tekintettem egy eltérést, ha p<0,05 volt. Alacsony esetszámnál a Fischer tesztet alkalmaztam. Különböző diszkrét változók, minták, eloszlások vizsgálatára, összehasonlítására sztochasztikus kapcsolatot kerestem korrelációs együttható kimutatásával. Beteganyagunk különböző alcsoportjait a képalkotó vizsgálataink kvantitatív adatai alapján, illetve kvalitatív diszkrét jellemzők eloszlása alapján hasonlítottam össze. A mammográfia és az
ultrahang által
szolgáltatott numerikus értékek -tumorméret, fokalitás- esetén az átlag, szórás és a medián értékével jellemeztem módszerünk eredményességét. A különböző diagnosztikai módszerek hatékonyságának méréséhez tradicionálisan a diagnosztikus érzékenység (szenzitivitás) és fajlagosság
(specificitás)
fogalmak
kapcsolódnak (12). Mind a négy diagnosztikai módszerünk szenzitivitás, specificitás , PPV és NPV értékeit számoltam ki különböző diagnosztikai érzékenységű fokozatokra, ami a módszerek értékelésén túl
a határozatlan megítélésű elváltozások álnegatív,
álpozitív megítélésére nyújt értékes adatokat. „gold standard” szerinti megitélés Pozitív
Negatív
pozitív
Valódi pozitív (a)
Álpozitív(b)
negatív
Álnegatív (c)
Valódi negatív (d)
Szenzitivitás:a/a+c
PPV:a/a+b
Specificitás:d/b+d
NPV: d/c+d
Módszereink eredményességének összehasonlító értékelésére ROC grafikus analízist végeztem (13).
14
Az össz-score értékelésére és különböző alcsoportok mint eltérő denzitású emlők, valamint
különböző
radiomorfológiai
elváltozások
helyes
megítélésének
összehasonlítására is alkalmas ez a szemléletes grafikus modell.
Eredmények 1. Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése: 1.1.
A mammográfia, fizikális vizsgálat, ultrahang
és citológia szenzitivitás,
specificitás, PPV és NPV összehasonlító értékelése
kétféle diagnosztikus
küszöbértékkel Minden esetben kétféle módon alacsonyabb és magasabb malifnitási határral, a hármas kód alatt és felett meghúzva a benignus- malignus határt számítottam ki a statisztikai értékeket.
Az R- kód mammográfia értékelése: 1.táblázat: A mammográfia statisztikai paraméterei „3” malignus
„3” benignus
PPV
0,860
0,9300
NPV
0,630
0,495
specificitás
43,8%
76,7%
szenzitivitás
93,1%
78,9%
Az 1. táblázatban részletezett
mammográfiás leletkód értékelése során a PPV és
specificitás gyengébb eredményeket mutat, mint a szenzitivitás és NPV. Az érzékenységi küszöb emelésének hatására csökken, ezzel
a szenzitivitás és az NPV jelentősen
ellentétesen a specificitás és a PPV értéke javul. A diagnosztikus
küszöb emelésének hatására a szenzitivitás csökkenés nagyobb mértékű, mint a PPV javulás. A K-kód: A fizikális vizsgálat értékelése
15
2. táblázat: A fizikális vizsgálat statisztikai mutatói 3-as malignus
3-as benignus
PPV
0,944
0,991
NPV
0,444
0,307
Specificitás
85,8%
98,9%
Szenzitivitás
69,1%
35,7%
Összes módszerünk közül a fizikális vizsgálat szenzitivitása a legalacsonyabb, azonban a PPV a többivel harmonizáló magas 0,9 feletti értékeket eredményez, a magasabb diagnosztikus küszöbbel kiemelkedően magas PPV és specificitás érhető el. Az U-kód: Az ultrahang vizsgálat értékelése: 3. táblázat: Az ultrahang vizsgálat statisztikai mutatói
A mammográfia
3-as malignus
3-as benignus
PPV
0,897
0,957
NPV
0,599
0,463
Specificitás
63,4%
88,3%
Szenzitivitás
88,3%
71,8%
statisztikai értékeivel összehasonlítva
gyengébb szenzitivitást,
csaknem azonos PPV-t számítottam, a diagnosztikus küszöbérték emelése hasonló hatású mint a mammográfiánál, azonban nagyobb mértékben romlik a szenzitivitás és kisebb mértékben javul a PPV. A C kód: A citológiai vizsgálat értékelése: 4. táblázat: A citológiai vizsgálat statisztikai mutatói 3-as malignus
3-as benignus
PPV
0,881
0,972
NPV
0,656
0,572
Specificitás
56,5%
91,9%
Szenzitivitás
91,5%
80,4%
16
A mammográfia értékeinél kissé magasabb a citológia szenzitivitása és PPV értéke, a küszöb emelésével járó diagnosztikus érzékenység csökkenés hasonló hatású, de itt mérhető a legkisebb szenzitivitás csökkenés, és legnagyobb PPV emelkedés.
1.2.
A mammográfia
eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus
malignitási határértékkel 1.2.1.
A mammográfia eredménye különböző denzitású
csoportokban kétféle
diagnosztikus malignitási határérték esetén: 5.táblázat: Különböző denzitású mammográfiák statisztikai paraméterei alacsony küszöbértékkel Denzitás Alacsony
Magas
Együtt
PPV
0,8664
0,836
0,860
NPV
0,7065
0,448
0,630
Specificitás
44,8%
40,2%
43,8%
Szenzitivitás
94,6%
85,2%
93,1%
Amennyiben a 3-as kód malignusnak számít: a magas denzitású emlőállományban mindegyik statisztikai mutató gyengébb eredményt ad, mint az alacsony denzitásúak esetében. Az álnegatívra érzékeny szenzitivitás és NPV jelentősen, az álpozitívval kapcsolatos
specificitás és PPV kisebb mértékben gyengébb, mint az alacsony
denzitásúak értékei. 6.táblázat: Különböző denzitású mammográfia statisztikai paraméterei malignitási küszöbértékkel Denzitás Alacsony:1+2+3 Magas:4+5
Együtt
PPV
0,9335
0,901
0,926
NPV
0,5243
0,414
0,495
Specificitás
78,4%
72,8%
76,7%
Szenzitivitás
81,1%
70,4%
78,9%
17
magas
A malignitási küszöb emelése azonosan hat az alacsony és magas deniztású emlők megítélésre, azonos arányban csökken a szenzitivitás és NPV, kisebb mértékben nő a PPV és specificitás. 1.2.2. A mammográfia eredményének
vizsgálata az elváltozás radiomorfológiai
megjelenésének függvényében
7. táblázat: A négy
radiomorfológiai kategória mammográfiás
statisztikai
paraméterei alacsony malignitási küszöbértékkel Radiomorfológia K
Cs
M
S
Együtt
PPV
0,839
0,924
0,616
0,892
0,858
NPV
0,720
NA
0,333
NA
0,630
Specificitás
56,2%
NA
1,2%
NA
43,8%
Szenzitivitás
91,3%
99,8%
98,5%
99,3%
93,1%
radiomorfológiai
kategóriák:
-cs:csillag,
-k:körülírt,
-m:mikromeszesedés,
-
s:strukturális disztorzió, NA= nincs adat Mind a négy radiomorfológiai alapelváltozás felismerése magas,
90% feletti
szenizitivitást eredményez. A csillagképlet megítélése a legjobb, a körülírt elváltozásé a leggyengébb. Az álpozitív hányadra érzékeny PPV értékek szélesebb intervallumban szórnak: a csillagképlet értéke a legjobb, a legrosszabb a mikomeszesedésé és a körülírt eláváltozásé, mely a benignus képlet jellegzetes megjelenési formája egyben. Érdekes, hogy a csillag és a strukturális disztorzió kategóriákban „NA” azaz nincs adat az NPV és specificitás értékeire az alacsony malignitási határ mellett, azaz -3- kód rossznak számít-
táblázatban. Ennek oka, hogy
strukturális
disztorzió.
Viszont
nincs valódi negatív
létezik
mikromeszesedés.
18
valódi
negatív
csillag, valamint
körülírt
képlet
és
8.táblázat: A négy radiomorfológiai kategória mammográfiás statisztikai paraméterei magas malignitási küszöbbel Radiomorfológia K
Cs
M
S
Együtt
PPV
0,947
0,956
0,726
0,916
0,926
NPV
0,492
0,556
0,603
0,141
0,495
Specificitás
91,2%
45,5%
52,4%
52,9%
76,1%
Szenzitivitás 62,3%
97,0%
78,5%
61,3%
78,9%
A malignitási küszöbérték emelésének hatására a
különböző formák szenzitivitási
sorrendje csupán abban változik, hogy nem a a stukturális disztorzió helyett a körülít képlet a leggyengébb. A csillagképlet megítélése alig romlik, mikromeszesedések, körülírt képletek és strukturális disztorziók szenzitivitása jelentősen esik, valamint a PPV csak mérsékelten javul. Mammográfia és össz-score
ROC analízise a különböző denzitású emlőkben, és
radiomorfológiai kategóriákban.
Szenzitivitás
Összkód ROC analízise 1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0
0,2
0,4
0,6
1-specificitás
1. ábra: Az összkód ROC analízise
19
0,8
1
A össz-score ROC görbéje szemlélteti az össz score és a szövettani dignózis nagyfokú egyezését. Összkód és mammográfiás diagnózis eredményességének összehasonlítása az alacsony és magas denzitású csoportokban
Összkód ROC analízise emlőtípusonként
Szenzitivitás
Alacsony d. Magas d.
1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1-specificitás
2. ábra: Az összkód ROC analízise denzitás szerinti csoportosításban R-kód ROC analízise emlőtípusonként 1
Szenzitivitás
0,8 0,6 0,4 Alacsony d. Magas d.
0,2
x=y
0 0
0,2
0,4 0,6 1-specificitás
0,8
1
3. ábra: Az R-kód ROC analízise denzitás szerinti csoportosításban
20
A két ábrát együtt értelmezve jól látható, hogy míg a mammográfia alacsony és magas denzitású ROC görbéi között jelentős különbség látszik, az össz-score görbéi szinte azonos területet fednek le. A magas denzitású emlők görbéje alatti terület szignifikánsan kisebb, mint az alacsony denzitású emlők görbéje alatti, itt a diagnosztkus effektivitás jelentősen csökkent. Az össz-score görbék azonban alig különböznek az alacsony és magas denzitású csoportokban. Az összkód és mammográfia ROC analízise radiomorfológiai típusonként Összkód ROC analízise radiomorfológiai típusonként 1 Szenzitivitás 0,9 s 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0
C K M S
0,2
0,4 0,6 1-specificitás
0,8
1
4. ábra: Az összkód ROC analízise radiomorfológiai típusonkén
R-kód ROC analízise radiom. típusonként 120%
Szenzitivitás
100% 80% 60%
C
40%
K M
20%
S
0% 0%
20%
40% 60% 1-specificitás
80%
5. ábra: Az R-kód ROC analízise radiomorfológiai típusonként
21
100%
Az összkód ROC grafikonja azt mutatja, hogy a csillag illetve a körülírt képlet összscore eredményei igen jók, közel azonos értékeket adnak. A mammográfiás szenzitivitásban a körülírt képlet jelentősen elmaradt a csillagtól, azonban a többi módszer jól tudta jellemezni az elváltozást, így az összesített értékelés össz-score értéke közel azonos a csillagképletével. A strukturális disztorzió, és főleg a mikromeszesedés össz-score diagnózisa a leggyengébb. Bár a 8. táblázat adatai szerint ezen két radiomorfológiai csoport mammográfiás szenzitivitás értékei nem sokkal maradtak el a legjobb csillagétól mégis, főleg a mikrokalcifikáció esetében a többi módszer igen lerontotta az összesített megítélést. Ez az egyetlen radiomorfológiai típus, ahol az összscore diagnózisa nem segít a mammográfiának. Ez érthető, hiszen a mammográfián mikromeszesedésként észlelt képlet
általában nem tapintható, ultrahanggal is csak
ritkán detektálható. S mivel nem állt rendelkezésünkre sztereotaxiás mintavételi lehetőség, így a mintavétel módjának is a sokkal bizonytalanabb 2D Rtg vezérlést kényszerültünk alkalmazni, ami a citológiai eredményeket is jelentősen rontotta. A különböző elváltozástípusok R-kód ROC analízis ábrája részletesebb magyarázatot igényel. A mikromeszesedés és
körülírt formáknak három értéke, a csillagnak két
értéke, a strukturális disztorziónak csupán egy értéke ábrázolható. Ennek nem a kevés adat az oka, hanem elvi okai vannak: a ROC analízis definíció szerint a szenzitivitás értéke az 1-specificitás függvényében. Ebben az esetben ez úgy számolható, hogy mindegyik R – kódon ki kell számolni a szenzitivitás és specificitás értékét a négy morfológiai kategóriában. Ennek feltétele, hogy legyen valódi pozitív, valódi negatív álpozitív és álnegatív eset is, hogy a hányados értelmezhető legyen. Sem a csillagból, sem a strukturális disztorzióból nincs álnegatív eset, ezeket mindig malignusként értékeljük. Másik oka, hogy alacsony érzékenységi küszöbnél nincs valódi negatív eset sem, amit a 7.
táblázat hiányzó értékeinél már elemeztem. Azonban, ha mégis
értelmezni akarjuk a kissé hiányos ábrát, a görbék alatti területek összehasonlításából az következtethető, hogy a csillag diagnózisa a legjobb, követi a körülírt, ezután a mikromeszesedés, majd a strukturális disztorzió, mely a leggyengébb.
2. A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései 2.1. A Nottingham Prognosztikus Index és a diagnosztika A vizsgálatba vonható esetek köre:
22
A feldolgozott 2028 emlőműtétes esetből 1415 eset invazív ráknak bizonyult, 1293 esetről volt elegendő adat az NPI index kiszámításához. 9. táblázat: Az NPI kategóriák mennyiségi megoszlása ( esetszám és százalékos arány) N
%
Jó
596
46,09
Közepes
576
44,55
Rossz
121
9,36
NPI számítás: NPI:0,2x tumorméret (cm)+ N st + grade (14) Kategóriák: Jó:0-3,14 Közepes: 3,15-5,3 Rossz: 5,4 és felette Életkor 10. táblázat: Korcsoporton belüli NPI kategóriák megoszlása Nottingham Életkor Jó
Közepes Rossz
30-39
20%
55%
25%
40-49
45%
45%
10%
50-59
47%
46%
7%
60-69
51%
40%
9%
70-79
47%
44%
9%
80-89
33%
54%
13%
11. táblázat: Az NPI kategóriákon belüli korcsoportos megoszlás Korcsoport NPI
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80felett
Jó
1%
15%
35%
29%
16%
4%
Közepes 4%
16%
36%
23%
16%
5%
9%
18%
27%
25%
16%
5%
Rossz
23
NPI kategóriák megoszlása a kor függvényében j k
40% 30% 20% 9% 4% 1%
10%
r
35%36% 27% 29% 25% 23% 18% 17% 16% 16% 16% 15% 5%5% 3%
0% 3
4
5
6
7
8
Korcsoport
6. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása a 10 éves korcsoportokban A 10.és 11. táblázat adatait statisztikailag elemezve: a Chi-négyzet teszt eredménye szerint az NPI kategóriák és az életkor között szignifikáns a kapcsolat, p=0.0021 => nem azonos az egyes korcsoportokban a három kategória előfordulási gyakorisága. A korrelációs együttható 0,049, nincs korrelációs összefüggés. A NPI jó és közepes kategóriák összes esetet vizsgálva 44-46%-ot képviselnek, a rossz típus 10% alatt van, azonban a fiatal 30-50 korcsoportban a rosszak aránya jelentősen magasabb. 12. táblázat: Átlagéletkor az egyes NPI kategóriákban: Átlag
Szórás
Medián
59,6
10,1
59,6
NPI közepes 58,7
11,4
58,7
57,9
13,6
57,9
NPI jó NPI rossz
Bár az eltérés kicsi, de láthatóan a rossz kategória a legalacsonyabb átlagéletkorú, a jó kategória a legmagasabb. 2.1.1. Az NPI és összesített kódérték ( össz-score) Komplex diagnosztikai vizsgálatunk összesített kódértéke a leletek 1-5-ig kódolt számszerű összege. Csak azon eseteket vontuk a vizsgálatba, amelyeknél mind a négy vizsgálatot elvégeztük és leletét standard módon kódoltuk. Valamely esetben egyik vizsgálat nem történt, ez az eset az össz -score vizsgálatból kiesett.
24
13. táblázat: Az NPI kategóriák megoszlása az egyes összkód értékekben Összkód
NPI jó
NPI közepes
NPI rossz
10
58%
38%
4%
11
55%
42%
3%
12
61%
35%
4%
13
55%
37%
8%
14
59%
36%
5%
15
52%
39%
9%
16
52%
40%
8%
17
39%
52%
9%
18
40%
47%
13%
19
35%
55%
10%
20
28%
56%
16%
Az összkód és NPI kategóriák közötti összefüggés szignifikáns, p=0.0001 => nem azonos az egyes össz-score értékek esetén a három csoport eloszlása: az NPI-jó az alacsony össz-score értékűek körében, míg NPI- közepes és NPI- rossz kategória a magasabb kódértékűeknél
gyakoribb. A korreláció itt erősebb 0,24 => gyenge
sztochasztikus kapcsolat van az össz-score és az NPI kategória között. NPI kategóriák az össz-score függvényében
70% 60% 50%
j
40%
k
30%
r
20% 10% 0% 10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
7. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása a különböző össz-score értékekben (j: NPI-jó, k: NPI-közepes, r:NPI-rossz)
25
14. táblázat: Az NPI kategóriák össz-score értékeinek statisztikai mutatói NPI
Átlag Szórás Medián Min Max
Jó
15,1
3,4
16
5
20
Közepes 16,5
3,0
17
7
20
17,3
2,5
18
10
20
Rossz
Az egyre rosszabb prognózisú NPI kategóriák össz-score átlagértéke, mediánja és a minimum értékei fokozatosan emelkednek. 2.1.2. Mammográfia -R-kód megoszlás: A három NPI kategóriába tartozó
esetek mammográfiás
kód-
megoszlását vizsgálva: nincs sztochasztikus kapcsolat, korrelációs együttható = 0,05 (rossz
NPI jó
NPI közepes
NPI rossz
Csillag
61%
56%
45%
Körülírt
22%
28%
28%
Stukturális disztorz.
7%
8%
17%
Mikromeszesedés
6%
4%
1%
Nem detektálható
4%
4%
9%
Összesen
100%
100%
100%
26
radiomorfológiai formák NPI megoszlása 80 60
jó közép rossz
40 20 0 cs
kö
sturc
mész
occult
8. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása radiomorfológiai típusokban ( esetszám) Az NPI szerinti jó, közepes és rossz prognózisú kategóriák radiomorfológiai megoszlása különböző (p<0,0002), a csillagképlet legnagyobb hányadban az NPI-jó kategóriában található, a két másik kategóriában kisebb arányban szerepel. A körülírt képlet, nehezen felismerhető stukturális disztorzió, illetve a mammográfián felismerhetetlen daganatok aránya nő az egyre rosszabb prognózisú kategóriákban. 2.1.3. Ultrahangvizsgálat 16. táblázat: Az ultrahangvizsgálati kód szerinti megoszlás az NPI U-kód
NPI jó NPI közepes NPI rossz
1
8%
2%
1%
2
2%
2%
16%
3
16%
15%
21%
4
30%
27%
61%
5
44%
54%
1%
összesen
100%
100%
100%
kategóriákban
A három NPI kategóriába tartozó esetek ultrahangvizsgálati kódmegoszlását elemezve: a korrelációs együttható 0,15. A Chi-négyzet teszt szignifikáns eredményt adott (p<0.0001), az U-kód szerinti megoszlás az egyes NPI kategóriák esetén nem azonos. 2.1.4 Fizikális vizsgálat
27
17. táblázat: A fizikális vizsgálati kód szerinti megoszlás az NPI kategóriákban K-kód
NPI jó
NPI közepes
NPI rossz
1
34%
15%
6%
2
4%
4%
1%
3
34%
35%
32%
4
14%
20%
21%
5
14%
26%
40%
összesen
100%
100%
100%
A három NPI kategóriába tartozó esetek fizikális vizsgálati kódmegoszlását elemezve: a korrelációs
együttható 0,29. A Chi-négyzet teszt szignifikáns eredményt adott
(p<0.0001), az NPI-jó csoportban sokkal gyakoribb az 1-es kód, míg az NPI-rossz csoportban az 5-ös kód a leggyakoribb. NPI kategóriák K kódokban 50% 40% 30% 20% 10% 0%
NPI jó NPI közepes NPI rossz 1
2
3
4
5
9. ábra: Az NPI kategóriák megoszlása K kódokban 2.1.5. A citológiai vizsgálat 18. táblázat: Az NPI kategóriák megoszlása a citológiai vizsgálati kódokban C kód
NPI jó
NPI közepes
NPI rossz
Összes
1
65%
31%
4%
100%
2
52%
43%
5%
100%
3
61%
34%
5%
100%
4
61%
35%
4%
100%
5
39%
49%
12%
100%
28
A három NPI kategóriába tartozó
esetek citológiai kód megoszlását vizsgálva: a
korrelációs együttható 0,17. A Chi-négyzet teszt szignifikáns eredményt adott (p<0.0001), a C-kód szerinti megoszlás az egyes NPI kategóriák esetén nem azonos. 2.2. A Ki-67 pozitivitás alapján fokozott proliferációs aktivitású
csoport
összehasonlítása a Ki-67 negatívakkal A vizsgálatba vonható esetek köre: Az 1415 invazív rákból : 294 esetben (20,4%) történt Ki-67 meghatározás: 210 eset (71,4%) negatív, 84 eset (28,6%) pozitív. Ki-67 negatív: 20% alatti érték, Ki- 67 pozitív: 20% és afelett Életkor: 19. táblázat: A Ki-67 pozitív és negatív esetek korcsoport szerinti megoszlása (esetszám) Életkor
20-29 30- 39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-
Ki-67neg% 0
1
14
30
33
19
3
Ki-67poz% 1
1
15
40
29
12
1
Idősebbeknél, 70 év felett kicsit gyakoribb a Ki-67 negatív, azonban a korcsoport és a proliferációs aktivitás közötti korreláció gyenge (0,11), nem szignifikáns az összefüggés. A Fischer teszt eredménye: 0,3538. 2.2.1. Az összesített kód érték (össz –score) 20. táblázat: Különböző össz-score
értékűek
Ki-67 szerinti aránya ( százalékos
megoszlás) Össz-score
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Ki-67 pozitív %
50
17
17
24
38
30
18
12
32
29
32
21
29
38
Ki-67 negativ %
50
83
83
76
63
70
82
88
68
71
68
79
71
62
Az összesített kódérték és fokozott proliferációs aktivitás közötti korreláció gyenge, korrelációs együttható:-0,06. A Ki-67 pozitív és negatív csoportok
össz-score
megoszlása között nincs szignifikáns különbség: a Chi-négyzet teszt 0,7701 értéket adott.
29
2.2.2. Mammográfia -R kód szerinti megoszlás: A Ki-67 kategóriák mammográfiás kódmegoszlását vizsgálva: a tumor proliefrációs aktivitása és a mammográfiás megítélése
között korreláció „nincs”, a korrelációs
együttható: -0,002. A Ki-67 pozitív és negatív csoportok R-kód megoszlása között nincs szignifikáns különbség: a Chi-négyzet teszt 0.9360 értéket mutatott. -Emlőtípus: 21. táblázat: Az öt emlőtípus megoszlása Ki-67 reakció szerint (százalékos arán Emlőtípus
1
2
3
4
5
Ki-67poz
40,0 20,8 23,8 17,4 40,0
KI-67 neg
60,0 79,2 76,2 82,6 60,0
Összesen % 100 100 100 100 100 A glanduláris (1-es) és fibrotikus (5-ös) típus gyakoribb a Ki-67 pozitív csoportban, mint a másik három típus. A változók közötti korrelációs együttható 0,13, gyenge sztochasztikus kapcsolat figyelhető meg. A Chi-négyzet teszt szignifikáns, p=0,0072. Két csoportba osztva az emlőtípusokat (alacsony és magas denzitás) a fentiekhez hasonló, nem szignifikáns különbség mutatható ki . Emlőtípusok megoszlása KI 67 poz/neg szerint 100,0% 80,0% 60,0% 40,0% 20,0% 0,0% 1
2
3 Pozitív
4
Negatív
10 ábra: Emlőtípusok megoszlása Ki-67 reakció szerint
30
5
-Radiomorfológiai megoszlás: 22. táblázat: A Ki-67 pozitív és negatív csoportok radiomorfológiai megoszlása (százalákos arány) Radiomorfológia
Ki-67 neg
Ki-67poz.
Csillag
59
38
Körűlírt
22
46
Stukturális disztorz.
8
5
Mikromeszesedés
5
5
Nem detektálható
6
6
100%
100%
Összesen
%
Ki-67 poz/neg morf. megoszlása
80 60 40 20 0
Ki-67 neg Ki-67 poz
cs
kö
sturc
mész
nincs
11. ábra: A Ki-67 pozitív és negatív csoportok radiomorfológiai megoszlása (cs:csillag, kö: körülírt, struc: stukturális disztorzio, mész: mikromeszesedés, nincs:mammográfiával okkult karcinóma) A Ki-67 pozitív és negatív csoportok radiomorfológiai megoszlása eltérő (p=0,03), a pozitív csoportban az önmagában jó prognózist jelentő, általánosan csillagképlet
aránya jelentősen csökkent, a felszaporodott
leggyakoribb
körülírt formákénál is
alacsonyabb. A Ki-67 negatív csoport radiomorfológiai megoszlása
az összes
malignusra jellemző megoszlással gyakorlatilag azonos. 2.2.3. Ultrahangvizsgálat A Ki-67 kategóriák ultrahangvizsgálati kódmegoszlását vizsgálva: a Fischer teszt nem szignifikáns (p=0,3934), nincs eltérés az U-kód szerinti megoszlásban. A korrelációs együttható –0,01. 2.2.4. Fizikális vizsgálat
31
A Ki-67 kategóriák fizikális vizsgálati kódmegoszlását elemezve: a Chi-négyzet teszt nem szignifikáns (p=0,1315) és
nincs eltérés a K-kód szerinti megoszlásban. A
korrelációs együttható -0,07. 2.2.5. A citológiai vizsgálat A Ki-67 kategóriák citológiai vizsgálati kódmegoszlását elemezve: a Fischer teszt nem szignifikáns (p=0,1263), nincs eltérés a C-kód szerinti megoszlásban. A korrelációs együttható 0,11. 2.3 Az NPI kategóriák és Ki-67 kategóriák összehasonlítása A vizsgálatba vonható esetek köre: Azon eseteket, melyeknek mind az NPI kiszámításához szükséges adatai, ill. Ki-67 meghatározás is történt (azonos a 294 Ki-67 meghatározott esettel) 23. táblázat: Az NPI kategóriák megoszlása a Ki-67 poz/neg csoportokon belül (esetszám) N
NPI jó NPI közepes NPI rossz Összes ( N db)
Ki-67poz 23
46
15
84
Ki-67neg 103
93
14
210
24. táblázat: NPI kategóriák megoszlása a Ki-67 poz/neg csoportokban (százalék) %
Ki-67 poz
Ki-67 neg
NPI jó
26,25
49,25
NPI közepes 55,0
44,78
NPI rossz
18,75
5,97
összesen
100%
100%
120 100 80
Ki-67neg
60
Ki-67poz
40 20 0 NPI jó
NPI közepes
NPI rossz
12. ábra: A Ki-67 poz/ neg csoportok megoszlása a három NPI kategóriában
32
25. táblázat: A Ki67- poz/neg csoportok megoszlása NPI kategóriákban (százalékos arány) %
NPI jó
NPI közepes
NPI rossz
Ki-67poz
17,5
32,84
55,56
Ki-67neg
82,5
67,16
44,44
Összesen
100%
100%
100%
100% 80% NPI rossz
60%
NPI közepes
40%
NPI jó
20% 0% Ki-67 poz
Ki-67 neg
13. ábra: Az NPI ketegóriák megoszlása a Ki-67 poz és neg csoportokban Mindkét oldalról vizsgálva az NPI és Ki-67
proliferációs aktivitáson alapuló
csoportosítás párhuzamos átfedést mutat: - az NPI-rossz kategóriában több a Ki-67 pozitív eset, mint a Ki-67 negatív, - a Ki-67 negatív kategóriában magasabb az NPI jó kategóriába tartozók aránya, mint az NPI- közepes és rosszba tartozóké.
2.4.
A triple negatív és a bazális daganatok
eltérnek -e diagnosztikus
jellemzőikben a többi emlőráktól? Triple negatív (TN) emlőtumorok: A vizsgálatba vonható esetek köre: ösztrogén- és progeszteron receptor
és Her-2
negatívak: 48 eset, mely az összes 1415 invazív karcinómának mintegy 3,4%-a. Ezen adatokat a szövettani leletből vettük át, amennyiben ösztrogén, progeszteron eredmény százalékban volt meghatározva, 20% és efeletti eredményeket számítottuk pozitívnak.
33
Her-2 pozitívnak számít az immunhisztokémiai reakció szerinti score 3+, a score 2+ esetekből a FISH reakcióval -gén in-situ hibridizáció direkt kimutatásával- verifikált hányad. Bazális emlőtumorok: A vizsgálatba vonható esetek köre: ösztrogén és Her-2 negatív, magas molekulasúlyú citokeratin 4/5 pozitív esetek (a szövettani leletekből kiemelve):14 eset,az invazív emlőrákoknak csupán 1 %-a. Minden esetben progeszteron negativitás is társul hozzá, tehát a bazális tumorok a TN csoport
nagy molekulasúlyú citokeratin pozitív
alcsoportját képezik.
26.táblázat: Az összes malignus, TN és bazális emlőrákos esetek életkori jellemzői Életkor N
Átlag
Szórás
95%-os KI
Minimum
Maximum
Triple neg 48
59,1
10,75
(56; 62,219]
29
82
Basalis 14
60,5
7,003
(56:76 64,24)
48
75
10,83
(58,04 :59,12) 29
88
Össz.Mal.1594 58,58
Az összes malignus esetet a triple-negatív és a bazális emlőrákok csoportját összehasonlítva: átlagéletkor és szórás tekintetében számottevő eltérés nincs, a bazális emlőrákok között nagyon fiatal eset nem volt, azonban ezen igen ritka fajtából kis esetszámunk volt.
34
27. táblázat: Az összes malignus, TN és bazális emlőrákos betegek korcsoportos megoszlása
Korcsopor Triple-neg N %
Bazális N %
Összes N %
20-29
1
2,1 0
0
4
0,3
30-39
1
2,1 0
0
46
2,9
40-49
4
8,3
7,1
271
17,0
50-59
20
41,7 6
42,9 575
36,1
60-69
13
27,1 5
35,7 404
25,3
70-79
8
16,6 2
14,3 241
15,1
80 és felett 1
2,1 0
0
3,3
100 14
100 1594
Összes
48
A három csoport között
1
53
100
az életkori megoszlás tekintetében nincs számottevő,
szignifikáns különbség. 2.4.1. Az összesített diagnosztikus score A triple negatív, a bazális emlőrákok diagnosztikus össz-score értékeit viszonyítjuk az összes malignus esetéhez. 28. táblázat: Az összes malignus, TN és bazális csoport össz-score átlag statisztikai jellemzői Össz-score N
Átlag Triple neg 48 16,38
Szórás
95%-os KI
Minimum
Maximum
2,79
(15,55: 17,21)
10
20
Bazális 14
17,5
2,794
[16,01; 18,99]
Összes 1594
16,57
3,45
(14,35: 19,21)
10 5
20 20
A TN csoport össz-score értéke csupán minimálisan, a bazális csoport majdnem 1,00 értékkel haladja meg az összes malignus össz-kód átlagát.
35
2.4.2.- A mammográfia, emlődenzitás, radiomorfológia -mammográfiás kód 29. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális emlőrákok mammográfiás kód szerinti megoszlása R kód
Triple-neg N %
Bazális N %
Összes N %
1
1
2,1
0
0
79
5,0
2
4
8,3
1
7,1
39
2,5
3
3
6,2
0
0
227
14,2
4
14
29,2
3
21,5
494
31,0
5
26
54,2
10
71,4
752
47,3
Összesen 48
100% 14
100% 1591*
100
* mammográfiás vizsgálat hiánya miatt hiányzik 3 eset A triple negatív csoportban kevés, a bazálisok közt alig van alacsony mammográfiás kód. R-kód megoszlás 80 60
triple-neg
40
bazális
20
összes
0 1
2
3
4
5
14. ábra: A mammográfiás kód megoszlása összes malignus, TN és bazális csoportokban -Emlődenzitás: 5 emlőtípus, 2 denzitási fokozat (alacsony és magas denzitás)
36
30. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoportok denzitás szerinti megoszlása (5 kategória) Emlőtípus Triple neg N %
Bazális N %
Összes N %
1
25
52,1
7
50
563
35,7
2
10
20,8
3
21,4
527
33,5
3
3
6,3
1
7,1
132
8,4
4
8
16,6
2
14,4
282
17,9
5
2
4,2
1
7,1
71
4,5
Összes
48
100% 14
100% 1575*
100%
*Adathiány miatt hiányzik 19 eset
TN, bazális emlőtípus megoszlása
százalék
60 összes
40
TN 20
bazális
0 1
2
3
4
5
15. ábra: TN, bazális és az összes malignus karcinoma emlőtípus szerinti megoszlása (1=glanduláris, 2=adipózus, 3=retromamilláris fibrózis, 4=adenotikus, 5=fibrotikus) 31. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoportok denzitás szerinti megoszlása (2 kategória) Emlőtípus
Triple neg N %
Bazális N %
Összes N %
Alacsony d. 38
79,2
11
78,6
1222
77,6
Magas d.
10
20,8
3
21,4
353
22,4
Összes
48
100% 14
100% 1575*
*Adathiány miatt hiányzik 19 eset
37
100%
Mind a bazális csoportban és a triple negatívok esetében is az alapállomány zsíros involúciója alig észlelhető, a glandulris mintázat gyakoribb mint az összes malignusok csoportjában. 32. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoportok radiomorfológiai kategóriák szerinti megoszlása Radiomorfológia
Triple-neg N
%
Bazális N
%
Összes N
%
Csillag
22
46
6
43
825
52
Körülírt
23
48
5
36
406
25
Mikromész
1
2
1
7
140
9
Disztorzió
2
4
2
14
146
9
Occult
0
0
0
0
74
5
Összes
48
100
14
100
1591*
100
*adathiány miatt hiányzik 3 eset
%
TN, bazálisok radiomorfológiája 60 50 40 30 20 10 0
össz TN bazális
cs
k
m
st
occ
16. ábra: TN, bazális és összes malignusok megoszlása a mammográfiás megjelenésben A két rossz prognózisú alcsoportban a körülírt képlet a leggyakoribb, a csillagképlet aránya csökkent, a többi általánosan szokott módon oszlik meg. 2.4.3. Az ultrahangvizsgálat
38
33. táblázat: Az összes malignus, TN és bazális csoportok ultrahangvizsgálati kód szerinti megoszlása U- kód Triple-neg N %
Bazális N %
Összes N %
0
144
1
0
0
0
2
3
6,3
1
7,1
3
7
14,5
1
7,1
265 16,7
4
14
29,2
2
14,3
405
25,6
5
24
50,0
10
71,5
723
45,8
Összes
48
100%
14
100%
9,1 45
2,8
1583* 100%
*adathiány miatt hiányzik 11 eset
U kód megoszlás 80 60
triple-neg
40
bazális
20
összes
0 1
2
3
4
5
17. ábra: Az ultrahangvizsgálati kód megoszlása összes malignus, TN és bazális csoportokban A két rossz prognózisú alcsoport benignus jegyeket alig mutat ultrahanggal sokkal határozottabban diagnosztizálható, mint a többi emlőrák. 2.4.4. A citológiai vizsgálat
39
34. táblázat: Az összes malignus, TN, és bazális csoprotok citológiai vizsgálati kód szerinti megoszlása Triple-neg N % kód
%
Összes N
Bazális N
%
1
1
2,2
0
0
97
6,3
2
2
4,4
0
0
39
2,6
3
0
0
0
0
173
11,7
4
3
6,7
1
7,1
257
17,0
5
39
86,7
13
92,9
942
62,4
Összes 45**
100% 14
100% 1509*
100%
*Adathiány miatt hiányzik 85 eset **Adathiány miatt hiányzik 3 eset
C-kód megoszlás 150 triple-neg
100
bazális 50
összes
0 1
2
3
4
5
18. ábra: A citológiai vizsgálati kód megoszlása összes malignus, TN és bazális csoportokban A triple negatívok és bazális emlőrákokat sokkal biztosabban, gyakrabban ismerte fel malignusnak citológiai vizsgálat, mint az összes emlőrákot.
40
Diagnosztikai kódok megoszlása triple negatív betegek körében 100%
86,70%
C-kód U-kód R-kód
80% 54,20% 50,00%
60% 29,20% 29,20%
40%
4,40%8,30% 14,60% 20% 2,20% 2,10% 6,30% 0,00%6,30% 6,70% 0,00% 0% 1 2 3 4
5
19. ábra: Diagnosztikus kódok megoszlása TN betegcsoportban
A denzitásfokozódás, hormonterápia és az emlőrák diagnosztika összefüggései
3.
A fokozott mammográfiás denzitás önálló rizikótényező-e
vagy inkább
diagnosztikus nehézség?
3.1. Eltérő-e az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitásmegoszlása 3.1.1. az összes esetet vizsgálva Az egészséges populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitás megoszlása Vizsgálatba vont betegek köre: Az egészséges populáció denzitásmegoszlására vonatkozó adatok szintén a Mamma Klinika mammográfiás anyagából gyűjtött korábbi hasonló tárgyú saját munkámból származnak, 1433 eset (15). A benignus - 434 eset- és malignus műtöttek -1594 eset- adatait jelen anyagunkból dolgoztam fel. Az egészséges populáció és a malignus mütöttek korcsoportos megoszlása
közel azonos, az
egészségesek átlagéletkora 56 év, a malignusoké 57,2 év benignus mütöttek a fiatalabb évtizedekből kerültek ki, átlagéletkoruk 43 év.
41
35. táblázat: Az egészségesek, benignus és malignus csoport százalékos megoszlása az öt emlőtípusban Típus Norm
Ben
Mal
1
36,14
43,50 35,75
2
44,70
21,22 33,46
3
7,05
11,94 8,38
4
10,11
19,10 17,90
5
2,01
összes 100%
4,24 100%
4,51 100%
emlőtípusok közti megoszlás 50 40 30
norm
20 10
mal
ben
0 1
2
3
4
5
20.ábra: Az egészséges populáció, benignus és malignus műtéti csoport emlőtípusok közti százalékos megoszlása öt denzitási kategóriára osztva 36. táblázat: Az egészségesek, benignus és malignus csoport megoszlása 2 denzitási fokozatban Denzitás
Norm
Ben
Mal
1,2,3,alacsony 88,67
76,66 77,59
4,5 magas
11,33
23,34 22,41
Összes
100%
100% 100%
42
tumorok denzitásmegoszlása 150 %
100
magas denz alacsony denz
50 0 Norm.
Ben
Mal
21.ábra: Az egészséges populáció, benignus és malignus műtéti csoport 2 denzitási fokozat közti százalékos megoszlása A benignus és malignus műtötteket összehasonlitva: A Chi-négyzet teszt szignifikáns, p<0,0001, a két csoporton belül nem azonos az emlőtípusok megoszlása. Az egészségeseket, mind a benignus és malignus műtötteket is összehasonlítva kétféle típus bontásában látszik, hogy a műtöttek közt gyakoribb a magas denzitás . 3.1.2. tízéves korcsoportokra bontva : 37. táblázat: A benignus műtöttek százalékos korcsoportos megoszlása Életkor
30-39 40-49 50-59 60-69 70 felett
1 típus
45
60
41
25
20
2 típus
21
12
16
33
55
3 típus
11
10
13
17
10
4 típus
12
12
25
24
15
5 típus
11
6
3
1
0
Összes
100% 100% 100% 100% 100%
38. táblázat: A malignus műtöttek százalékos korcsoportos megoszlása Életkor
30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
80 felett
1 típus
44
52
40
29
23
8
2 típus
16
14
24
43
58
73
3 típus
4
8
12
8
2
6
4 típus
20
18
20
17
13
11
5 típus
16
8
4
3
4
2
Összes
100% 100% 100% 100% 100%
43
100%
Mind
az egészséges populációban
a benignus és malignus elváltozást tartalmazó
emlőkben is a már eleve magas denzitású - 4 és 5- típus összege az életkorral nem változik, a 2 típus életkor előrehaladtával, az 1 és 3 típus csökken. 39. táblázat: Az alacsony denzitású benignus és malignus műtöttek százalékos aránya korcsoportonként Életkor 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 felett Ben
76% 82%
71%
75% 85%
0%
Mal
64% 74%
76%
80% 83%
86%
A 39. táblázatból kitűnik, hogy az egyre idősebb korcsoportokban egyre nagyobb arányban találhatóak az alacsony denzitású mirigyállományban kifejlődött malignus elváltozások, mivel az alacsony denzitású mirigyállomány aránya az életkorral fokozatosan nő. Hasonló, de kisebb mértékű rendeződés figyelhető meg a benignus elváltozások csoportjában is. 3.2.
Több-e
a
mammográfiával
occult,
vagy
hibásan
diagnosztizált
emlőkarcinóma a fokozottan denz emlőkben, mint az alacsony deniztású csoportban? Vizsgálatba vont betegek köre: Az összes malignus műtéti szövettannal zárult diagnosztikai eset -1594 eset-. 40. táblázat: A
malignus
esetek mammográfiás kódjainak megoszlása az ötféle
emlőtípusban ( százalékos arány) Emlőtípus R1
R2
R3
R4
R5
Összesen
1
5
3
17
34
41
100%
2
1
1
11
31
56
100%
3
2
2
14
33
49
100%
4
12
3
13
26
46
100%
5
13
1
22
27
37
100%
44
41. táblázat: A malignus esetek mammográfiás kódjainak megoszlása két emlődenzitási kategória szerint (százalékos arány) Emlőtípus
R1
alacsony denz. 3 magas denz.
12
R2
R3
R4
2
14
32
3
15
26
R5
összesen
49 100% 44
100%
A két csoportban -alacsony és magas denzitás- nem azonos a mammográfiás kód értékeinek eloszlása. A Chi-négyzet teszt eredménye: p<0.0001. A magas denzitású csoportban jelentősen több az 1-es kód, 12%, szemben az alacsony denzitású csoport 3%-os előfordulási gyakoriságával. R-kódok denzitás megoszlása 60 alacsony d.
20
magas d.
%
40
0 R1
R2
R3
R4
R5
22. ábra: Különböző denzitású csoportba tartozó malignomák mammográfiás megítélése A különböző R-kóddal értékelt malignomák denzitás megoszlása az alacsony denzitás mellett könnyebb, eredményesebb megítélést bizonyít. Érdemes a kérdést a másik másik oldalról is megnézni, tehát a magas és alacsony denzitású malignomák R-kód megoszlását összehasonlítani.
R1 R2
R3
R1 R2
R5
R3 R4 R4
R5
23. ábra: Alacsony denz. mirigyben lévő malignómák R-kód szerinti megoszlása
45
R1
R2
R5
R1 R3
R2 R3 R4 R5
R4
24. ábra: Magas denz. mirigyben lévő malignomák R-kód szerinti megoszlása A két kördiagrammot együtt értékelve megállapítható, hogy
R2 azaz benignus, vagy
R3 határeseti megítélés csaknem azonos arányban született az alacsony és magas denzitású emlőkben, minimálisan magasabbak a fokozott denzitású csoport értékei. A hibásan benignusnak véleményezett malignoma azonos arányban fordul elő mindkét denzitási típusban, tehát csak a percepció a nehéz, az analizis nem. Azonban az R4+R5, azaz a malignusnak véleményezettek aránya magas denzitás esetén 70%, míg alacsony denzitásnál 81%. 3.3. Gyakrabban hibás-e a magas denzitású emlőben talált emlőrák felismerése? 3.3.1. -mammográfiás tumorméret megítélése a hisztológiai értékhez viszonyítva, mint az alacsony denzitású csoportban? Vizsgálatba vont betegek köre: Az összes invazív malignus tumort igazoló műtéti szövettannal zárult diagnosztikai eset -1415 eset-. A mammográfián mért és a leletben mm-ben rögzített tumorméretet hasonlítottuk össze a szövettani leletben megadott tumormérettel, több tumorgóc esetén a legnagyobbat vettük figyelembe. Eltérőnek ítéltük a mammográfiás és szövettani értéket ha 20% vagy annál nagyobb eltérést mutattak, egyezőnek ha a különbség 20%-nál kisebb volt. A mammográfiás és szövettani tumorméret meghatározás eredményességében nincs különbség az alacsony (1,2,3) és magas (4,5) denzitású csoport között, a Chi-négyzet teszt nem szignifikáns (p=0,8756). Akkor sincs eltérés a csoportok között, ha mind az öt emlőtípust külön csoportként vesszük figyelembe (p=0,6107). 3.3.2 -a mammográfiás tumorfokalitás megítélése a hisztológiai értékekhez viszonyítva alacsony és magas denzitású csoportban?
46
A vizsgálatba vont betegek köre: Összes olyan
malignus tumort igazoló műtéti
szövettannal zárult diagnosztikai eset, ahol a fokalitást meghatározták.1575 eset -1415 invazív és 160 in situ eset -. 42. táblázat: A mammográfiás és szövettani tumorfokalitás eltérés alacsony és magas denzitású mirigyállományban Emlőtípus Alacsony d.
Magas d.
Eltérés N
N
%
N
%
N
%
-4
1
0,1
0.
0.
1
0,1
-3
4
0,3
2
0,6
6
0,4
-2
11
0,9
1
0,3
12
0,8
-1
52
4,3
42
11,9
94
6,0
0
1007
82,4
253
71,7
1260
80,0
1
129
10,6
43
12,2
172
10,9
2
14
1,1
9
2,5
23
1,5
3
3
0,2
3
0,8
6
0,4
4
1
0,1
.
.
1
0,1
1222
100%
353
100%
1575
100%
khi-négyzet-próba: p<0.001
47
Együtt
Fokalitás eltérése
14%
11,90%
12%
Aalcsony d.
12,20% 10,60%
Magas d.
10% 8% 6%
4,30%
4% 0,90% 2% 0,10% 0,60% 0,30% 0,30% 0 0% -4 -3 -2 -1
25. ábra:
2,50% 1,10% 0,80% 0,20%0,10% 0 1
2
3
4
A patológiai leletben rögzített és mammográfián felismert tumorgócok
számának eltérése a mammográfiás denzitás szerinti csoportosításban A mammográfián meghatározott tumoros gócok számát és a szövettani leletben rögzített invazív tumorgócok számát hasonlítottuk össze: összességében
jó egyezést
tapasztaltunk, azonban az alacsony denzitású csoportban magasabb 82,4%-ban , a magas denzitású csoportban 71,7%-ban egyezett a gócok száma. S ahogy a helyes megítélésben a magas denzitású csoport produkált
gyengébb eredményt, a hibás
megítélésben rendre magasabb arányt mutat az alacsony denzitású csoporthoz képest, a denzitási kategóriák közt a különbség szignifikáns. 3.4.
Eltérnek-e a tartós perimenopauzális kombinált hormonterápiában
résztvevők emlőrákjai az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekétől? A vizsgálatba bevont betegek köre: A Mamma Klinikán a pácienstől kikérdezett és elektronikusan rögzített anamnesztikus adatok közé tartozik a peri-postmenopauzális hormonterápia időtartama. Az innen kiemelt pácienseket telefonon érdfeklődtem hormonkészítmény fajtájáról, melyről csak annyit regisztráltam, hogy ösztrogén, vagy kombinált ösztrogén-progeszteron készítmény volt-e. 150 asszony esetében kaptam értékelhető adatot, aki 5 év vagy ennél hosszabb ideig kombinált hormonpótló készítményt szedett az emlőelváltozás diagnosztizálása előtt. Közülük 30 asszonynak benignus elváltozást diagnosztizáltunk, akiket jelen vizsgálatból kizártunk. Hiányos adatok miatt további 7 hormonszedő asszonyt is ki kellett zárni a vizsgálati körből.
48
43. táblázat: Hormont szedők és hormont nem alkalmazók hormonszedő
N
%
Nem
1471
92,3%
Igen
123
7,7%
Összesen
1594
100%
44. táblázat: Hormont szedő és nem szedő malignus daganatosok életkor adatai Életkor hormonzedő N
Átlag Szórás 95%-os KI
Minimum
Maximum
Nem
1471 58,74 11,09
[58.16; 59.32]
29
88
Igen
123
[55.46; 57.89]
43
79
Összesen
1594 58,58 10,83
[58.04; 59.12] 29
88
56,67 6,754
Hiányzó értékek száma:
6
A hormonszedők átlagéletkora számottevően nem tér el az összes malignus eset átlagától, ez fontos adat az életkorral változó denzitásmegoszlás miatt. 3.4.1. Tumorméret összehasonlítás 45. táblázat: Hormont szedő és nem szedő malignus tumorosok
tumorméretének
statisztikai adatai Tumorméret mm-ben (hisztologiai eredmény ) Hormonszedő
N
Nem
1331 19,46
12,37
[18.78; 20.13]
1
95
Igen
115
9,388
[16.05; 19.55]
2
48
Összesen
1446 19,32
12,16
[18.68; 19.96]
1
95
Hiányzó értékek száma:
Átlag Szórás 95%-os KI
17,8
148
49
Minimum Maximum
A tumorméret ezen vizsgálatban a hisztológiai leletben rögzített tumorméretet jelöli, tteszttel vizsgáltuk, szignifikáns eltérést találtunk p = 0,0003. Bár az eltérés szignifkáns, de minimális, a hormonszedők átlagos mérete 1,66 mm-rel kisebb a hormont nem szedőknél. Kis tumor - 10mm alatti- előfordulási gyakorisága 46. táblázat:10 mm alatti tumor gyakorisága a hormonos és nem hormonos csoportban (esetszám és százalékos arány) Hormonszedő Nem
Igen %
N
Együtt
Kis tumor
N
Nem
1206 83,8% 99
80,5% 1330 83,5%
Igen
240
19,5% 264
Összesen
1446 100%
16,2% 24
%
123 100%
N
%
16,5%
1594 100%
A kis méretű -10 mm alatti- tumorok előfordulása is nagyobb, 19,5% a hormonszedők csoportjában szemben az összes tumor csoportjára jellemző 16,2%-kal. 3.4.2. -radiomorfológiai megoszlás
50
47. táblázat: Hormonszedő és nem szedő csoport daganatainak radiomorfológiai megoszlása (esetszám és százalékos arány) Hormonszedő Nem
Igen
Radiomorf. kategóriák
N
%
Csillag
758
54.0% 67
58.8% 825
54.4%
Körülírt
379
27.0% 27
23.7% 406
26.8%
Mikromész tu.test nélkül 133
9.5%
7
6.1%
140
9.2%
133
9.5%
13
11.4% 146
9.6%
114
100%
Strukturális disztorzió
1403 100% Hiányzó értékek száma:
N
Együtt
68
%
N
%
1517 100%
9
77
A hormont szedők és hormont nem alkalmazók emlődaganatai között nincs különbség radiomorfológiai formák előfordulásának gyakorisága szempontjából. 3.4.3. -axillaris érintettség 48. táblázat: Hormont szedő és nem szedő csoport axilláris érintettsége (esetszám és százalékos arány Hormonszedő Nem
Igen
N(axilla)
N
%
0
699
60.0% 68
63.0% 767
60.3%
1
405
34.8% 38
35.2% 443
34.8%
2
53
4.5%
1
0.9%
54
4.2%
3
8
0.7%
1
0.9%
9
0.7%
1165 100%
108
100%
1273 100%
306
15
Hiányzó
N
Együtt
51
%
N
321
%
N0= regionális nyirokcsomó metasztázis hisztológiailag nem igazolódott N1=1-3 axilláris és/vagy mediasztinális nyirokcsomó metasztázis igazolódott N2= 4-9 axilláris és/vagy mediasztinális nyirokcsomó metasztázis igazolódott N3=10 vagy több axilláris vagy infraklavikuláris,vagy klinikailag nyilvánvaló mediasztinális nyirokcsomó metasztázis igazolódott A hormonszedők és hormont nem alkalmazók emlődaganatai között nincs statiszikailag kimutatható különbség axilláris érintettség terén. 3.4.4. -hisztológiai grade 49. táblázat: Hormonos és nem hormonos csoport daganatainak szövettani grade szerinti megoszlása (esetszám és százalékos arány) Hormonszedő Nem Hisztol. grade
Igen
N
%
1
444
32.9% 40
34.2% 484
33.0%
2
549
40.7% 55
47.0% 604
41.2%
3
257
19.1% 14
12.0% 271
18.5%
CIS (in-szitu)
99
7.3%
6.8%
7.3%
Összesen
1349 100% 117
Hiányzó
122
N
Együtt
8
6
%
N
107
%
100% 1466 100% 128
(A szövettani differenciáltság mutatójaként a hisztológiai leletből vettem át a szövettani grade értéket,az in-szitu eseteket feltüntettem CIS megjelöléssel, további (Van-Nuys) csoportosítás nélkül. A hormonosok közt gyakoribb a grade 2-es, a nem hormonosok közt gyakoribb a grade 3-as, a grade-1-es és in-szitu előfordulása hasonló.
3.4.5. szteroid -receptor pozitivitás szempontjából? Háromféle receptor státuszt különböztettem meg: mindkettő pozitív, mindkettő negatív, egyik pozitív másik negatív, -függetlenül attól hogy melyik a pozitív, és a negatív- .
52
50. táblázat: Hormonos és nem hormonos csoport daganatainak szteroid receptor szerinti megoszlása (esetszám és százalékos arány)
Hormonszedő Nem Steriod-rec
Igen
Együtt
N
%
++
425
60.7% 37
53.6% 462
60.1%
+-
164
23.4% 20
29.0% 184
23.9%
--
111
15.9% 12
17.4% 123
16.0%
Összesen
700
100% 69
100% 769
100%
Hiányzó
N
771
%
N
54
%
825
A nem hormonosok közt gyakoribb a ++, a +- és a – a nem hormonosok között fordul elő gyakrabban.
Megbeszélés Diagnosztikus vizsgálatok statisztikai jellemzői A különböző képalkotó
diagnosztikai módszerek
összehasonlító értékelése a
radiológusok érdeklődésének középpontjában áll. A képalkotók leletei kvalitatív és kvantiativ megállapításokból tevődnek össze. A kvantitaív jellemzők összehasonlítása kézenfekvő, azonban a kvalitatív elemek minősítése összetettebb problémát jelent. A pozitív, negatív helyes megítélés, álpozitív és álnegatív hiba aránya lehetnek az összehasonlítás szempontjai. Erre alkalmas
statisztikai
mutatók a specificitás,
szenzitivitás és pozitív predikív érték (PPV), negatív prediktív érték (NPV) (11). A szenzitivitás szemléletes jelentése: egy „gold standard „-nak elismert módszer szerinti összes pozitív elem hányad részét ismerte fel a vizsgálandó módszer. A specificitás azt mutatja, hogy az összes negatív eset hányad részét ítélte negatívnak módszerünk. A
53
másik megközelítés a vizsgáló szubjektív szempontjából fogalmazza meg
az
eredményeket, a PPV és NPV fogalmait vezeti be. Szemléletes jelentésük: a PPV azt mutatja, hogy módszerünk által pozitívnak ítélt esetek hányada bizonyult valóban annak a „ gold standard” szerint , az NPV pedig a negatívnak ítélt esetek hányada lett valóban negatív. Érdemes mind a négy értéket vizsgálni, mert az első megközelítés az összes pozitív, vagy negatív esethez viszonyít, míg a második az általunk pozitív vagy negatívnak ítélthez, tehát objektív és szubjektív megközelítésből is értékeljük diagnosztikus munkánkat. A definícióból adódóan belátható, hogy a szenzitivitás és az NPV értékét
a fel nem ismert pozitív,
azaz álnegatív esetszám
rontja, míg a
specificitás és PPV értékét az álpozitív csökkenti. Az ideális diagnosztikai módszer lehetőség szerint mind a négy értékben maximális 1 közeli értékeket képviselne, azaz a lehető legkevesebb álpozitív és ugyanakkor álnegatív hibát ejtsen, de ezen ellentétes követelményeknek lehetetlen egyszerre megfelelni. Az álpozitív és álnegatív hányad egyértelműen a diagnosztikus érzékenység függvénye, azaz a határozatlan esetek besorolásának problémája. Ezért tehát célszerű a diagnosztikus módszerek minden lehetőségének kihasználásával csökkenteni a határozatlan – esetünkben 3-as kódmegítélést. Ha valamely vizsgálati módszer esetében nem jutunk biztos döntésre, a komplex, négy vizsgálatunk eredményét
szintetizáló
döntés mégis helyes lehet.
Nemcsak az elváltozás különböző tulajdonságinak Rtg, UH, MR, citológia által leírt jellemzése adódik így össze, hanem a különböző érzékenységű módszerek, alacsony szenzitivitását és magas specificitását a másik éppen ellentétes értékei egészítik ki. Ez a négy alap statisztikai mutató eredményeivel értékelhetjük
magát a módszert és
saját teljesítményünket is. Az emlődiagnosztikában alkalmazva ezeket a fogalmakat a viszonyítási alap, a „gold standard” a szövettani leletbe foglalat diagnózis. Objektív tényezőket, mint
az
elváltozás
az
méretét,
a
tumor
szövettani
jellegét,
mammográfia
esetében
emlőmintázatot, denzitást, életkort is figyelembe kell venni mert ezek jelentősen korlátozhatják az elérhető diagnosztikus pontosságot. Alacsony denzitású zsíremlő mammográfiás szenzitivitása csaknem 100%, míg a diszpláziás fibrotikus állományban a szenzitivitás 45%-ra csökken (16). A denz emlőben az MR és ultrahang együttes érzékenysége jelentősen meghaladja a mammográfiáét, azonban itt
a tumorméret
túlértékelése hátrányként jelentkezik (16). A genetikusan érintett, familiárisan terhelt
54
családból származó nők szűrésére néhány országban –Hollandia, Anglia-
már
alkalmazzák az MR vizsgálatot, bár ennek tapasztalatai alapján az MR prioritását relatív magas álpozitív hozama csökkenti. Érzékenységben ezt követi a mammográfia, leggyengébb az ultrahang. itt legmagasabb az álnegatív eredmény (17). Azonban más szerzők ezt a sorrendet nem igazolják, jelen eredményeimben is kevés álnegatív ultrahang értékelés volt. Mind az invazív
tumorméret és az intraduktális terjedés
meghatározásában is az MR 68%-os érzékenysége felülmúlja a mammográfia 48,5%-os és az ultrahang 34,2%-os szenzitivitását (18).
Klinikai panaszos betegcsoporton
mammográfia szenzitivitása 98-100%, specificitása 94%, a PPV 65%, ugyanezen mutatók szűrésben 92%, 88 %, 34% (19). A szűrésben elért alacsonyabb értékeket az átlagosan kisebb tumorméret, korai atípusos megjelenési forma vizsgálatokban német munkacsoport
okozhatja. Más
szűrést és klinikai vizsgálatokat együttesen
értékelve a mammográfia szenzitivitását 92%-ban, specificitását 75%-ban határozta meg. Az
ultrahang ugyanezen beteganyagon 86%-os szenzitivitású, és 76%-os
specifitású. A két módszer kombinációja eredményezi a legjobb értékeket, melyet az önálló mammográfia követ, majd önmagában az ultrahangvizsgálat gyengébb (20). A 2004-2006- ig tartó ACRIN ( American College of Radiation Imagining Network) 6666 Trial az eddigi legnagyobb és átfogóbb tanulmány mely az ultrahang szűrésbeni szerepét tisztázta. 2637 emlőrák esetét feldolgozva azt állapította meg, hogy a mamográfia és az ultrahang együttesen 28%-kal több rákot fedez fel, mint a mamográfia egyedül. A két modalitás diagnosztikus pontossága együttesen 91%, szemben a mamográfia 78%-val. Azonban az ultrahang álpozitív diagnózia négyszerese a mamográfiáénak, ez korlátozza alkalmazását, illeteve feltétlenül mammográfiával együttes értékelése ajánlott (21). A citológia a komplex emlődiagnosztika legolcsóbb és legkönnyebben kivitelezhető, ezért a mindennapi gyakorlatban legáltalánosabban használható patológiai módszere. Átlagos PPV-je 82%, mely C5 kódra nézve 99%, C4 kód esetén 96%, C3 esetén 55%-os (22). A mintavétel módszere jelentősen befolyásolja az eredményességet, a legáltalánosabban –lehetőség szerint általunk is- használatos pontos ultrahang vezérléssel
jól képzett gyakorlott citológussal 80-96%-os
szenzitivitás, 72-100%-os specificitás,
78-100%-os PPV
érhető el (23). Még
mammográfiás mikromeszesedésekből is, ha elég nagy 25-30 mm-es kiterjedésűek 77,22 % os érzékenységgel és 100%-os fajlagossággal lehet citológiai diagnózist alkotni
55
(24). Bizonytalan, határozatlan természetű elváltozások citológiai diagnózisának PPVjét vizsgálva: ADH esetében: 0,16, papilloma esetében 0,74, radial scar esetében 0,63. Mindez nem a módszer hibája, hanem az említett elváltozások heterogén természete indokolja az alacsony malignitási rátát (25). A „triple teszt” –mammográfia, fizikális vizsgálat és citológia- értékelését elemezve arra derült fény, hogy az egyes módszerek által nem egyöntetűen értékelt esetekben a citológia volt a legeredményesebb módszer a malignitás meghatározásában (26). Papillomák prospektív vizsgálata során 42 citlógiai jellemzőt elemeztek, melyek közül 13 szignifikáns kapcsolatban volt a papilloma igazolásával szenzitivitás, PPV számítással bizonyítva (27). Az American College of Radiology Network munkája a módszerek együttes értékelésének fontosságát húzza alá mivel a bizonytalan természetű C3-mal jellemzett esetek mammográfiával együttes értékelése már 83%-os PPV-t produkál(16). 1. Diagnosztikai munkánk statisztikai jellemzése: Az ismertetett irodalmi adatokkal hasonlítom össze
saját munkánk
statisztikai
jellemzőit. 2028 daganat adatait összegeztük, ami vegyesen tartalmaz kis méretű, nemtapintható 10 mm alatti, és nagy, tapintható 20 mm feletti elváltozásokat, malignus és benignus tumorokat egyaránt. Mind az életkor, a denzitás megoszlás, széles skálán mozog, és az esetszám is elég nagy ahhoz, hogy a
fentebb említett torzító tényezők
hatásától elvonatkoztathatok. Minden diagnosztikus teszt értékének egyik meghatározó jellemzője az érzékenysége, mely bináris döntési helyzetben a pozitív és negatív közti küszöb meghatározásától függ. Emlődiagnosztikai munkánkban konkrétan ez a kódolási fokozatok számát, és pozitív negatív határ kijelölését jelenti. Fejlett emlődiagnosztikával
rendelkező
országokban az 1992-ben az ACR (American Collage of Radiology) által megalkotott, majd 1995-ben módosított BI-RADS rendszer kódolási sémáját használják (28), amely először 5 majd későbbi verzióban 7 fokozatot különített el (29). A rendszer előnye, hogy a különböző képalkotó vizsgálómódszerek –mammográfia, ultrahang, MRleletezési nomenklatúráját
és kódrendszerét egységesíti így
ezen vizsgálatok
eredményei könnyen összehasonlíthatóak. A legutóbbi 0-tól 6-ig kódol, a hét fokozatú változat azonban a 0 kódot, mint inkomplett megítélést használja, a 3 kód - probably benign- kategóriát 98%-os jóindulatú aránnyal definiálja. A 4-es kód malignitásra szuszpekt
kategóriát a,b,c alcsoportokra is felosztja, de ebben az intra és inter-
56
obszerver azonosság, azaz az azonos vizsgáló általi
reprodukálghatóság, illetve két
vizsgáló véleményazonossága is alacsony fokú (30). A 4-es kategória túl részletezett volta, a 0 kategória nem végleges megítélést, hanem további feldolgozást igénylő meghatározása miatt a Mamma Klinikán a már korábban kidolgozott, öt lépcsős kódolási rendszert elégnek találtuk, ezért ezt használjuk 1995 óta. Ez a rendszer gyakorlatilag azonos az EU Guideline –ban és magyar szűrési protokollban leírtakkal (9,10). A pozitív-negatív határ megítélése esetünkben a 3-as kód hovatartozásán múlik ezért statisztikai mutatóinkat minden esetben két diagnosztikus küszöb alkalmazásával számítottam ki 3-as kód benignus illetve malignus értékelésével. Ezáltal alkalmam nyílik megvizsgálni, hogy a határozatlan kóddal értékelt leletek végülis álnegatív vagy álpozitítvnak minősülnek-e. Először az alacsonyabb lépcsővel - 3-as kód malignus – kiszámított értékeket elemeztem: az 1-4-ig táblázatok első oszlopába foglalt adatok tanúsága szerint a képalkotók és a citológia eredményei is megfelelnek az irodalomban közölteknek, elfogadottaknak. A diagnosztikus küszöb emelése hatására – 3-as kód még benignusnak számít- a táblázatok második oszlopaiban a szenzitivitási értékeink romlanak, mivel a 3-as kóddal értékelt, és végül malignusnak bizonyult esetek álnegatívnak számítanak, és csökkentik a szenzitivitást. Természetesen a diagnosztikus küszöb emelése nemcsak a malignusok, hanem a benignusok megítélésére is kihat, tehát a 3-as kóddal jelzett, végül benignus szövettanú esetek
ezesetben javítják a
szenzitivitást. Azonban anyagunkban csak 21% a benignus szövettanú esetek aránya, és a 3 kód sokkal gyakrabban párosult malignus szövettannal, ezért mindegyik diagnosztikus módszerünknél tapasztaltam.
a lépcső emelésével a szenzitivitás csökkenését
Öt fokozatú skálán a küszöb
egy lépcsővel való eltolása nagy
változásokat okozhat a diagnosztikus eredményeinket összegző kontingencia táblákban, azonban
számolt adatainkban csak a
10%, vagy annál
alig nagyobb változást
észleltünk. Ennek oka, hogy diagnosztikai munkánk során igyekeztünk legkevesebb 3as kódot használni, azaz minden módszerünkkel a lehetőségekhez képest biztos véleményt alkotni az elváltozás benignus-malignus voltáról. A PPV és specificitás értékei a diagnosztikus küszöb emelésével javulnak, mivel ezen mutatók értékeit az álpozitív hányad csökkenti, értelemszerűen a malignitási határ emelésével egyre kevesebb álpozitív lelet keletkezik.
57
A diagnosztikus küszöb
emelésével avagy csökkentésével
az álnegatív, álpozitív
hányad egymással ellentétes mennyiségi változását idézzük elő, ezért a célunk azon optimális pozitív-negatív határ meghatározása, amellyel minimalizálhatjuk az álpozitív és álnegativ hibákat is. Túl alacsony
küszöb a sok álpozitív eset folytán felesleges
biopsziákat, többszöri kontrollokat eredményez, ez az.„overdiagnosis” néven ismert jelenség, mely a emlőszűrés esetén a szűrt populációban a diagnózis biztonságába vetett bizalmat gyengíti (31). A diagnosztikus küszöb emelésével
az álnegatívak
szaporodnak, a fel nem ismert malignomák aránya nő. A „ Florance Screening District Programme”-ban 1992-2000 között konzekutív mammográfiás szűrési anyagban 0,5% álnegatív esetet találtak, melyek döntően éles szélű körülírt képletek, avagy aszimmetrikus denzitásként ábrázolódtak a mammográfián, azonban ezen tumoros esetek szövettani jellemzőikben sem bizonyultak rosszabb prognózisúnak, mint az időben felismertek (32). 1.1. Mammográfia, ultrahang, fizikális vizsgálat és citológia szenzitivitás, specificitás, PPV és PNV összehasonlító értékelése kétféle diagnosztikus határértékkel Szenzitivitás Alacsonyabb malignitási küszöbbel a szenzitivitás terén a mammográfia 93,1 %, a citológia 91,5%, az ultrahang 88,3% és a fizikális vizsgálat 69,1% értéket ad. Az eredményesség sorrendje és értékei is megfelelnek a szakirodalomban találhatóknak. A fizikális vizsgálat leggyengébb eredményét a képalkotókhoz viszonyított korlátozott értéke és a nemtapintható 10 mm-nél kisebb tumorok 16,5%-os aránya okozza. A magasabb pozitív-negatív határt alkalmazva
–3-as kód benignus-
a szenzitivitási
értékek mindegyike csökkent, a sorrend is némileg átrendeződött, a citológia 80,4%, értéke megelőzte a mammográfiáét mely 78,9%, az ultrahang 71,8%,
a fizikális
vizsgálat 35,7%. A sorrend csere oka abban rejlik, hogy a C3 citológiai kód kevesebb malignus esetet takar, mint az R3 mammográfiás kód, tehát így a citológia jobb eredményt produkált. A szenzitivitás csökkenés aránya mindkét képalkotó és a citológia esetében azonos, a fizikális vizsgálat esetében sokkal nagyobb, mivel
a
K3
bizonytalan megítélés a fizikális vizsgálatban sokkal gyakoribb mint az R3 vagy U3 képalkotó módszereink esetében. PPV értékelése :
58
A PPV értékek közt a fizikális vizsgálaté a legmagasabb 0,9440, melynek magyarázata az igen alacsony álpozitív tapintási lelet. Természetesen ez az álnegatív hányad legmagasabb arányával jár együtt, mely az abszolút értelemben is kis, 10 mm alatti tumorok és a nagy emlőben mélyen fekvő, így nemtapintható tumorokat is magába foglalja. PPV terén a két képalkotó módszerünk közül az ultrahang felülmúlja a mammográfiát, de közel azonos 0,86 –0,89 értékeket ad mindkettő, kevéssel alattuk a citológia. A malignitási határ emelésére a PPV természetesen javul az álpozitív hányad csökkenése miatt, legjobb a fizikális vizsgálat eredménye, követi a szintén kevés álpozitívat tartalmazó citológia megelőzve a két képalkotót. 1.2. A
mammográfia
eredménye statisztikai mutatókkal kétféle diagnosztikus
küszöbértékkel A mammográfiás kód értékelése során az álpozitív hányadra érzékeny PPV és specificitás kisebb értékeket mutat, mint az álnegatívra érzékeny szenzitivitás és NPV, ami azt jelenti, hogy
értékelésünkben gyakoribb az álpozitív megítélés, mint az
álnegatív. Ha a határozatlan 3-as kód
benignus megítélést kap, a mammográfia
szenzitivitása jelentősen csökken, mivel nő az álnegatív hányad, tehát az R3 kód, mely határozatlan, jellegtelen morfológiai elváltozásokat takar, gyakrabban fed malignus elváltozást. Ezzel természetesen ellentétesen változik a PPV értéke, tehát javul. Ha lejjebb szállítjuk a diagnosztikus küszöböt, csökken az álpozitívok aránya, javul a PPV. A küszöb emelésének hatására a szenzitivitás csökkenés nagyobb mértékű volt, mint a PPV javulás, ami szintén arra utal, hogy több az álpozitív, mint az álnegatív megítélés. 1.2.1. A mammográfia eredményének vizsgálata különböző denzitású csoportokban Jól látható, hogy az alacsony denzitású emlőkben mindegyik a statisztikai érték jobb, akár 3-as lépcső alatt vagy felett húztuk meg a malignitás határát, a magas denzitású elmőben a megítélés nehezebb. Az alacsony denzitás esetén 94,6%-os a szenzitivitás, a magas denzitás mellett csupán 85,2%, a malignitási küszöb emelése mellett mindkettő romlik, az alacsony denzitású csoportban 81,1% és magas denzitás mellett 70,4%-ra módosul. 1.2.2. A mammográfia eredményének
vizsgálata az elváltozás radiomorfológiai
megjelenésének függvényében
59
Alacsony malignitási küszöbbel –3-as kódot már malignusnak tekintjük- mind a négy tumorforma felismerésének szenzitivitása jó, 90% feletti. A csillagképlet értéke a legjobb 99,8%, minimálisan alatta
az egymással
közel azonos értéket produkáló
mikromész és a stukturális disztorzió, elmarad a körülírt képlet érzékenységi mutatója, csupán 91,3%. Az pozitív-negatív határ emelése mellett a csillag szenzitivitása csak minimálisan romlott 97,0%, jelezve, hogy igen kevés álnegatív döntésünk volt a ebben a csoportban. Ezek valószínű
a hibásan megítélt, avagy mammográfiával nem
differenciálható „radial scar”-ok voltak, melyek diagnosztikai nehézségeit korábbi munkámban részletesen elemeztem (33). A mikromeszesedés érzékenységi értéke 20%- kal 78,5%-ra, a körülírt elváltozás és strukturális disztorzió szenzitivitása 30%kal csökkent
62,3%-ra és 61,3%-ra. Ez arra utal, hogy ezen képletekből relatív több
határozatlan megjelenésű, jellegtelen 3-asnak kódolt, de végül malignusnak bizonyult esetünk volt.. A PPV értékeiben is a csillag a legeredményesebb, és a magasabb diagnosztikus küszöbbel is csak minimálisat emelkedik, tehát alig volt álpozitív csillagképletünk. A mikromeszesedés 0,616 PPV értékkel a leggyengébb, és a küszöb emelésével is csak 0,726-re emelkedik, tehát
sok álpozitív döntés rontotta
az
eredményt. A kettő között helyezkedik el a körülírt és a strukturális disztorzió PPV-je és álpozitív hányada is. 1.2.3. ROC analízisek éretékelése A különböző denzitású és különböző
radiomorfológiai
csoportok össz-score és
mammográfiás eredményességét összehasonlítva hasznos gyakorlati megállapításokat tehetünk. Célom, hogy kiemeljem azokat az alcsoportokat, amelyeknél az össz-score diagnosis lényegesen eredményesebb a mammográfiánál. Erre alkalmas módszer a ROC analízis, mely diagnosztikai tesztek hatékonyságának jellemzésére, különböző módszerek, alcsoportok összehasonlító elemzésére alkalmas (34). Grafikus ábráján szemléletesen a görbe alatti terület –a görbe integrálja- jellemzi a vizsgált
módszer
hatékonyságát.
Radiológiai
képfeldolgozásban
és
orvosi
döntéshozatalban való alkalmazása is elterjedt (35). Az eddig használt statisztikai paraméterekkel szemben nagy előnye, hogy pozitív-negatív megítélésben nem kell meghatározni egy konkrét döntési szintet, grafikus ábrája magában foglalja a döntési szintek egész spektrumának megfelelő szenzitivitás és specificitási eredményeket. Ez esetemben igen értékes jellemző, hiszen eddig kétféle
60
döntési határral vizsgáltam a
statisztikai
értékeket, a ROC analízis
minden diagnosztikus határt egyidejűleg
tartalmaz. A össz-score ROC görbéje azt mutatja, hogy a négy módszerből szintetizált diagnózis igen jó, a görbe matematikai integrálja, -szemléletesen a görbe alatti terület– relatíve igen
nagy, ami a preoperatív diagnosztikai vélemény és
a szövettani dignózis
nagyfokú egyezését igazolja. Míg a különböző denzitású csoportok mammográfiás ROC görbéi között jelentős különbség látszik, az össz-score görbéi szinte azonos területet fednek le. A magas denzitású emlők görbéje alatti terület szignifikánsan kisebb, mint az alacsony denzitású emlők görbéje alatti, itt a diagnosztkus effektivitás jelentősen csökkent. Az össz-score görbék azonban alig különböznek az alacsony és magas denzitású csoportokban, mivel. a mammográfiával nehezen diagnosztizálható magas denzitású emlőkben a többi módszer kisegíti, kiegészíti a komplex döntést. A
különböző
radiomorfológiai
csoportok
mammográfiás
és
össz-score
eredményességét elemezve: az összkód ROC grafikonja azt mutatja, hogy a csillag illetve
a körülírt képlet
eredményei igen jók, közel azonos értékeket adnak. A
mammográfiás szenzitivitásban a körülírt képlet jelentősen elmaradt a csillagtól, azonban a többi módszer jól tudta jellemezni, így az össz-score értéke közel azonos a csillagképletével. A strukturális disztorzió, és főleg a mikromeszesedés leggyengébb össz-score
eredményét az indokolja, hogy a mammográfián mikromeszesedésként
látható elváltozás általában nem tapintható, ultrahanggal is csak ritkán detektálható. Csak a mikromeszesedés megítélésében nem segít az össz-score diagnózisa a mammográfiának, ez kiemeli a mikrokalcifikációk elemzését, pontos megítélését, és stereotaxiás mitavétel fontosságát. 2. A komplex képalkotó diagnosztika és a patológiai prognosztika összefüggései A képalkotás és hisztológia feladata mindinkább a morfológiai kép és a klinikai lefolyás közti összefüggések feltárása, jellemzése. Az
az elmúlt évtizedekben
a
radiológia és a patológia fejlődése megteremtette a modern prognosztikus, és terápiaorientált diagnosztika alapjait és lehetőségeit. A képalkotó diagnosztikában a mammográfia mellett adjuváns módszerek az ultrahang, nuklearis medicina és az MR vizsgálat nemcsak a léziók különböző tulajdonságainak jellemzésében, hanem a mintavétel vezérlésében is bővítették a komplex emlődiagnosztika
61
lehetőségeit. A
patológia területén az immunhisztokémiai és a genetikai módszerek megjelenése a klasszifikálóból prognosztikussá változtatta a szemléletet. A prognosztikus faktorok kutatásának célja a fokozottan veszélyeztetett hajlamos- tumorfajták, betegcsoportok
-metasztázis képződésre, kiújulásra
kiválasztása. A legújabb onkológiai igény a
molekulárisan célzott, individualizált terápia megteremtése. Ennek előfeltétele a tumorkeletkezés, progresszió és metasztatizáció folyamatainak megismerése. Részletei a sejtproliferáció, programozott sejthalál, -apoptozis- daganazinvázió, angiogenézis molekuláris
alapjainak megismerése lehetővé tette a monoklonális antitestek, kis
molekulasúlyu kinázinhibitorok alkalmazását (36). Ezek, ellentétben az eddigi kemoterápiás szerekkel a daganatos célmolekulára a targetre hatnak, illetve a későbbi jelátviteli útvonalba avatkoznak be (37). Történeti áttekintés: A Pierre Denoix által 1942-ben megalkotott tumor–nyirokcsomó–metasztázis (TNM) rendszer arra tett kísérletet, hogy a malignus tumorokat a prognózisukat meghatározó legfontosabb morfológiai jellemzők a méret (T), a nyirokcsomó érintettség jelenléte és kiterjedése (N), valamint a távoli metasztázisok megléte vagy hiánya (M) alapján osztályozza. Az International Union Against Cancer (UICC)
1958-ban a TNM-
rendszerre támaszkodva dolgozott ki klinikai klasszifikációt, majd 1977-ben tumorstádium meghatározási kézikönyvének első kiadásában az American Joint Committee on Cancer (AJCC) is közzétett egy, a TNM-besoroláson alapuló osztályozási rendszert, mely apró változtatásokkal azóta is használatos (38). A TNM rendszer segítségével az operálhatóság
jósolható, a közelmúltban a
patológiai
biológiai
prognosztikus
faktorokkal a recidíva, reziduális tumorsejtek, távoli metasztázis kimutatása, célzott biológiai terápia megválasztása lehetséges. A
tumorbiológia és
prognózis közti
kapcsolat kvantitatív jellemzésére születtek meg a prognosztikus indexek, elsők között egyik 1. generációs prognosztikus index a Nottingham Prognosztikus Index ( NPI). Az 1980-as évek elején nottinghami munkacsoport Blamey és mtsai először 387 emlőrák hisztológiai adatainak többváltozós differenciálódásból, nukleáris
regressziós analízisével definiálták
a
pleomorfizmusból, és mitotikus arányból azaz a
tumorméretből, axillaris státuszból, és a szövettani grade-ből alkotott indexet,mellyel megfelelő intervallumokban jó, közepes illetve rossz prognózisúnak ítélték a daganatot (14). A módszer széles körben elterjedt, a túlélésre vonatkozó prognózis helyességét az
62
eltelt 20-30 év követéses vizsgálatai igazolták. A módszert korábban relatív rizikó , később abszolút rizikó becslésére is alkalmasnak tartották (39), illetve BCSS ( breast cancer specific survive- emlőrák specifikus túlélés) jóslására is használható (40). Bár az NPI a szövettani típust nem tartalmazza, további hisztológiai típus szerinti alcsoportok képzésével kimutatható, hogy a tubularis, kribriform, mucinózus karcinóma a legjobb prognózisú, a kevert tubularis, duktális lobularis mérsékeleten jó , majd a lobularis, medullaris, atípusos medullaris a legrosszabb prognózisú szövettani típus (41,42). A klasszikus NPI kategóriákat modern genomikai prognosztikus faktorokkal tovább differenciálva az NPI és molekuláris klasszifikáció együtteséből új, az eddigieknél pontosabb prognosztikus rendszert lehet kidolgozni (43). Az egyén szempontjából
a
túlélésre vonatkoztatott prognosztikus adatok individualizálhatósága fontos, ennek módszere a nagy adatbázisok nomogrammjaiból jó statisztikai valószínűséggel kiemelhető jóslat (44). Az NPI a szteroid-hormon receptor státusszal együtt, az életkorral és komorbiditás figyelembevételével jól prognosztizálja a túlélést, és így az adjuváns terápia megválasztásában is szerepe lehet (45). A képalkotó morfológiai és patológiai összefüggések felderítése régóta foglalkoztatja mindkét szakma képviselőit, a diagnosztikus leleteiket, a daganatról alkotott ábrázolásukat, jellemzésüket
a patológiai jellemzőkkel, prognosztikai faktorokkal
próbálják párhuzamba állítani (46,47). Mind a mammográfiás ábrázolás (48,49) mind a kontrasztanyaggal kiegészített vizsgálat által biológiai funkciókról is adatokat szolgáltató kinetikus
MR vizsgálat kapcsolatba hozható
patológiai prognosztikai
faktorokkal (50). 2.1. Műtétes anyagunk diagnosztikai és hisztológiai adatainak részletes feldolgozása lehetővé tette, hogy megvizsgáljuk különböző szövettani prognózisú
csoportok
diagnosztikai jellemzőiben is elkülönülnek-e egymástól. 2.1.1. Az
NPI szerinti
megoszlása az
életkor
jó, közepes és rossz prognózisú és diagnoszikus össz-score
csoportok leleteinek
terén szignifikánsan eltér
egymástól. Bár csupán az összes eset 10%-a tartozik a rossz kategóriába, a 30-50 éves korig ez gyakoribb, míg az idősebbeknél a jó prognózis dominál. Az NPI- jó csoportban gyakoribb az alacsonyabb össz-score, a NPI- rossz-ban a 20 össz-score nagyobb arányban fordul elő, tehát a komplex vélemény fokozatai és a prognosztikus kategóriák összhangban vannak. Számos irodalmi adat szerint a TT
63
(triple teszt) (51,52,53), és saját korábbi munkám (54) szerint a négy elemből álló össz-kód érték érzékeny diagnosztikus módszer a malignitás igazolására, bizonytalan természetű elváltozások megítélésére, illetve a fokozatok differenciálására is. Jelen munkámban is sikerült ezt bizonyítani a malignus daganatok NPI szerinti kategóriái is elkülönülnek össz-score megoszlás szempontjából. 2.1.2 A mammográfiás lelet megítélése, a denzitás megoszlás a különböző NPI kategóriákban nem tér el egymástól, azonban a radiomorfológiai megoszlás jelentős eltérést mutat. A legjobb prognózisú csoportban található a legtöbb csillag, legkevesebb nehezen felismerhető strukturális disztorzió, illetve okkult eset, ez az arány jelentősen romlik a közepes és a rossz prognózisú kategóriákban. Ezen eredmények összhangban vannak Tabár L. és mtsai
tőle független Alexander MC. és mtsai vizsgálataival,
melyekben a radiomorfológiai formák
prognosztikai értékét elemezték hosszú távú
követéssel, s a legjobb prognózisú csillag alakú tumorok 95%-os ötéves túlélését regisztrálták (55,56). A radiomorfológiai kategóriák használata az irodalomban nem egységes.
Ismeretesek
alapkategóriák
a
csillag,
körülírt,
strukturális
és ezeknek alcsoportjai, illetve
disztorzió,
mikomész
kevert, főleg mikomeszesedéssel
együtt járó alcsoportjai. Számos vizsgálatban a kérdésfeltevésnek megfelelően optimális csoportosításra törekedve célszerű összevonásokat végeznek denzitás és meszesedés szembeállítása, denzitástöbblet meszesedéssel illetve anélkül. Jelen munkámban a négy alapkategóriát használtam, mivel nem célirányos kérdésre létesített csoportokról van szó, hanem a tíz éves munkánk leleteiből nyert adatokról, ezek feldolgozásával. A négy alapforma
rendszeres
mellett mi is regisztráltuk minden esetben a
mikromeszesedéssel szövődött elváltozást, azonban jelen esetben ezzel nem részleteztem tovább a kategóriákat. 2.1.3. és a 2.1.5. Az ultrahang és a citológiai leletek megoszlásában szignifikánsan különböznek az NPI kategóriák. Az ultrahang leletek megoszlása terén az eltérésnek határozott iránya nincs, de a citológiában
az NPI-rossz prognózisú csoportban
gyakoribb a C5, mint a NPI-jó vagy közepes kategóriákban. 2.1.4. A legerősebb szignifikanciát a fizikális vizsgálati leletek megoszlása mutatja, ez nyilvánvaló, hiszen az NPI érték egyik alkotóeleme a tumorméret. A jó prognózisú csoportban jelentősen több a K1( nemtapintható) míg az NPI- rossz csoportban gyakoribb a K5 ( malignus tapintási lelet).
64
A második generácios prognosztikai faktorok: Beatson 1896-ban emlőrákos betegeken végzett sikeres ovariumablációja óta ismert a szteroid hormonok karcinomával kapcsolatos szerepe, majd később kifejlődött az eredményesen alkalmazott hormonterápia. A hormonreceptorok felfedezése bizonyította, hogy az endokrin terápia receptor-pozitív tumorok esetén célzott kezelés erejével bír. A 2001. évi St. Galleni Konszenzus Konferencia - St. Gallane Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer- az emlőtumorok hormonérzékenységét kvantitativan is meghatározta (57). A hormonreceptor érzékenység prognosztikai faktor, a kiújulás rizikójára utal negativitása rosszabb prognózist jelent, de egyben prediktív faktor is, amely előre jelzi a hormonterápiára várható reagálást (58). A daganatok keletkezésének és terjedésének egyes részleteire a molekuláris biológia fejlődése
derített fényt a
tumorprogresszió kulcsfolyamatai a
sejtproliferáció,
apoptózis, daganatinvázió, angiogenezis leírásável. A tumorprogressziót minőségileg és mennyiségileg leíró faktorokat a patológia új immunhisztokémiai, majd genomikai vizsgálatokkal jellemzte, ezek képezik a prognosztikus faktorokat III. generációját. A 2005-ben rendezett
X. St Galleni
Konferencia
a pontos tumorméret
meghatározásáról a biológiai prognosztikus faktorokra helyezte át a hangsúlyt, a célzott terápia és tumor érzékenység, fogékonyság váltak
kulcsszavakká (59). Genetikai-
genomikai rizikóbecslés vette át a klinikai patológiai rizikó becslés szerepét, azonban napjainkban még kevés validált eredmény
született a genetikai
faktorokról (43,60). Az American Society of Clinical Oncology
prognosztikus
2007-ben kiadott
ajánlása a teljes túlélés (OS), a betegségmentes túlélés (DFS), az életminőség, a kisebb toxicitás és a gazdaságosság adatai alapján választotta ki a jellemző tumormarkereket. Ajánlottak az ösztrogén, progeszteron, a Her-2, urokináz, nem ajánlott viszont a p53 növekedési faktor (61). Az immunhisztokémiai reakciók sokasága alkalmas a szöveti proliferáció, metasztatikus terjedés mértékének kimutatására ezáltal a tumor prognózisának jóslására.
A p53, többféle citokeratin
a metasztázis képződéssel
kapcsolatos (62,63,64), a Her-2 és ciklin-D pozitivitás a
primer tumor magas
proliferatív aktivitása folytán a reziduális tumorsejtek repopulációját hozza létre (65,66). Szintén proliferáció fokozó a tumorsejt felszínén lévő TRK (transzmembrán receptortirokináz) mely soklépcsős jelátviteli folyamatot indukál, külső receptora a
65
Her-2 receptor ligandkötő helyének blokkolásával gátolhatja annak hatását. Emlőtumor szövettani feldolgozása során a Her-2 pozitivitás kimutatása a napi gyakorlat része ezen célzott biológiai terápia lehetősége miatt (37). A metasztázis képződést elősegítik mindazon faktorok, melyek a tumorsejtek kiszabadulását, távolba jutását, és ottani szaporodását okozzák, segítik: a proteázok mint katepsin D/L, tumorszupresszor gének mutációja, p53, növekedési faktorok mint epidermális növekedési faktor (67). A p53 tumor szupresszor gén a sejtek genetikai stabilitását hozza létre. Ha mutációt szenved, funkciója kiesik genetikai hibák halmozódnak. Az emlőtumorok 10-30%-ban a p53 mutációja észlelhető (68), a hormonreceptor negatív tumorokban a p53 szintje a többihez képest fokozott ( 69), szintje a tünetmentes túléléssel arányos (70). 14-30 éves követéses vizsgálat kimutatta, hogy a tumorméret és szövettani grade önálló prognosztikai faktornak tekinthető, míg a p53 és Cerb-2 önálló prognosztikus értéket nem képvisel (71). Immunoblotting technikával – kis mennyiségü protein kimutatására szolgáló
antigén –peroxidáz –IgG reakcióval - emlőrák cytológiai mintájából a
kimutatott p53 emelkedett szintje a rossz prognózis önálló, a tumor grade-jétől, az axilla pozitivitástól,
a C-erb-2 szinttől független indikátora.
Emellett pozitív
korrelációt mutat a tumor nagy méretével, fiatalabb életkorral, premenopauzával, szteroidreceptor negativitással (72). A tumor szupresszor gének – p53, BRCA-1- a tumoros szövet kemo- és radio-rezisztenciájában is meghatározó szerepet játszanak (73). A különböző prognosztikai faktorok szerepét pozitív korrelációt
vizsgálva a Her-2 pozitivitás
mutatott a tumor szövettani fajtájával, a szövettani grade-del,
szteroid receptor negativitással, Ki-67/ Mib-1 szinttel, nincs összefüggés azonban az életkorral és a tumormérettel (74). Másik vizsgálat ennek ellentéteként pozitív összefüggést mutatott ki a Her-2 és a nagy tumorméret, axilláris érintettség, szteroid receptor negativitással (75). A prognosztikus faktorok közt kitüntetett szerepe van az önmagában is sejt proliferációt jól jellemző Ki-67 monoklonális antitest fehérjének, melyet először egerek Hodgkin lymphomás sejtjeiből mutattak ki (76). Megemelkedett szintje szolid tumorok közül a
prosztata és emlőkarcinómában a túléléssel és
kiújulással is pozitívan korrelál, a sejtciklus aktív fázisai alatt -G1, S, G2, mitózisvégig kimutatható a sejtben, G0 pihenő fázis alatt azonban eltűnik (77). A Ki-67 a rossz klinikai prognózissal oki kapcsolatban lévő
fokozott szöveti proliferáció
független és jól reprodukálható mutatója (78). A Ki-67 szint
66
és a tumorméret,
axilláris érintettség, szteroidreceptor pozitivitás, tumormentes és teljes túlélés között is szignifikáns kapcsolat igazolódott (79). Így felvetődik az a gyakorlati kérdés, hogy milyen küszöbérték felett tekintsük pozitívnak a Ki-67 szintjét a fokozott proliferációs aktivitás indikátoraként. A tumorszövet proliferációs frakció (PF) és kliniko-patológiai jellemzői között összefüggést keresve nagyszámú,
732 emlőkarcinóma citológiai
mintájából kimutatva a Ki-67/MIB-1 antitest szinttel jellemzett proliferációs frakciót a Ki-67 pozitivitás szintjét 15%-ban határozták meg (80). Más vizsgálat szerint a primer tumorszövet 10% feletti, az axilláris metasztatikus nyirokcsomó 15% feletti Ki-67 reakciója jelent pozitivitást (81). Alacsony koncentrációban minden tumorszövetben kimutatható, azonban átlagos és maximális szintek mérése után 20%-ban határozták meg a „cut-off” küszöb határt mely felett poztívnak tekintjük a reakciót (82), mi is ezen érték felett soroltuk a fokozott proliferációs aktivitású csoportba a vizsgált daganatokat. A klasszikus patomorfológia és prognosztikus faktorok, illetve diagnosztikus morfológia jellemzőinek összefüggéseit számos vizsgálat kutatja. Céljuk nem csupán a patológia és a diagnosztikai jellemzők által definiált tumorcsoportok közti párhuzam felfedezése, hanem a képalkotók által leírt elváltozások viselkedésének patológiai magyarázata. A komedo nekrózissal járó DCIS
75-100%-ban Her-2 pozitív, ami
megmagyarázhatja ezen tumortípus magas kiújulási hajlamát (83). DCIS szövetében kimutatott p53 mutáció angiogenezist fokozó, ez szintén a recidívahajlamot növeli (84). Az ösztrogén, progeszteron és p53 pozitivitás alapján a DCIS-ek csoportosítása egybeesik a klasszikus szövettani „high grade, intermedier, és low-grade” csoportosítással (85). Preoperatív citológiai kenetekből nyert Ki-67 értékek a tumor prognózisára szignifikáns eredményeket képesek szolgáltatni (80). vizsgálat
Dinamikus MR
jellemző malignus morfológiai elváltozásai – a korai , és főleg széli
kontraszthalmozás, kimosási effektus- pozitív korrelációba hozható a malignus tumor magas hisztológiai grade-jével, a szteroid receptor negativitással, és a Ki-67 pozitivitással (86). Invazív duktális karcinoma mammográfiás megjelenését, és ezen daganat biológiai prognosztikai faktorait vizsgálva megállapítható, hogy a csillagképlet a postmenopauzában jelentkező grade-1-es ösztrogén pozitív daganatra jellemző, míg a strukturális disztorzió, diffúz elváltozás a nagy méretű, magas hisztológiai grade-et képviselő axilla pozitív agresszív daganatokra jellemző (87). A mammográfiás megjelenés és a biológiai markerek között
67
kapcsolat fedezhető fel
a high-grade
tumoroknál, ahol a nagy méretű elmosott kontúrú határozatlan denzitástöbblet ösztrogén/ progeszteron negativitással, Her-2 és p53 pozitivitással párosul (88). A könnyű
percepciót,
de
annál
nehezebb
analízist
jelentő
mammográfiás
mikrokalcifikáció finom porszerű, kőzuzalék típusú vagy öntvény szerű- malignus formái a tumorszövet ösztrogén/progeszteron és Her-2 pozitivitásával vannak kapcsolatban (89). A modern és klasszikus patológiai prognosztikai faktorok és a radiomorfológia ezen összhangja felbátorít a diagnosztika és prognosztikai faktorok összehasonlító elemzésére. 2.2. Munkámban Ki-67 reakció alapján pozitív, fokozott proliferációs aktivitású csoportot hasonlítottam össze a Ki-67 negatívakkal. Az idősebbeknél, 70 év felett kicsit gyakoribb a Ki-67 negatívitás, bár a korcsoport és a proliferációs aktivitás közötti korreláció gyenge –0,11-, nem szignifikáns az összefüggés. Sem az össz-score, sem bármely diagnosztikus módszer kódmegoszlásában nem tér el a
Ki-67 pozitív és
negatív csoport egymástól. Egyedül az emlődenzitás terén tapasztalható különbség: a glandulásirs és fibroticus mirigystruktúra gyakrabban szerepel a Ki-67 pozitívak között, az adipózus, áltagosan 48-50%-ot képviselő hányad Ki-67 pozitív csoportban csak 20%. Ez mind a nehéz percepciót
alapozza meg, zsíros alapállományban sokkal
könnyebb a tumor felismerése, mind a jóval denzebb glanduláris, sőt a fibrotikus típusban. Tovább nehezíti a helyzetet, hogy a két csoport között a radiomorfológiai megoszlásban is különbség mutatkozik, a Ki-67 pozitív csoportban a jó prognózisú csillagok aránya illetve abszolút mennyisége is kevesebb, mint a körülírt formáké a Ki67 negatív csoporthoz képest. 2.3. Az NPI kategóriák, és Ki67 kategóriák átfedését vizsgálva megállapítható, hogy az NPI és Ki 67 proliferációs aktivitáson alapuló csoportosítás nagyfokú párhuzamot mutat, az NPI- rossz kategóriában több a Ki-67 pozitív eset, mint az NPI-jóban és a Ki67 negatív kategóriában magasabb az NPI-jó kategóriába is beletartozók aránya. Triple negatív tumorok, bazális tumorok. Immunhisztokémiai rekciók alapján definiálva az ösztrogén, progeszteron és Her-2 negatív tumorok triple-negatív (TN) alcsoportot alkotnak. Az emlőtumorok 16-18 %-át teszik ki, magas rizikójukat definíciójukból eredően hormon, illetve jelenleg ismert célzott biológiai
terápiával szemben álló
68
rezisztenciájuk okozza. A magas rizikó
nemcsak a terápia lehetőségének hiányából adódik, hanem
klinikopatológiai
jellemzőikből is, duktális vagy medullaris szövettani típusú, grade-3, nagy méretű, NPI-rossz kategóriába tartozó, helyi recidívára, metasztázis képződésre hajlamos, p53, EGFR és androgén receptor pozitív daganatok, ahogy ez nagy betegcsoport 1944 emlőtumor adatait elemezve is kiderült (90). Felmerül a kérdés vajon
a triple
negativitás önmagában pronogsztikus faktorként fogható-e fel. Az igen választ erősíti a TN tumorok Ki-67 és p53 pozitivitással jellemzett magas proliferatív aktivitása és a többi malignus tumorhoz viszonyított szignifikánsan rövidebb betegségmentes túlélése (DFS) és
teljes túlélése ( OS) is (91). Az összes malignóma
30%-ára jellemző
ösztrogén receptor negativitás is rosszabb prognózisú patológiai jellemzőkkel párosul, emellett a TN tumorokat 94 %-ban grade–3 differenciáltság, magas arányban limfoid stroma, centrális nekrózis, komedo-nekrózis, „piszkos szövettani szél”, p53 és Her-2 pozitivitás jellemzi (92). Más vizsgálatok szerint is többségükben a rossz prognózisú invazív duktális, vagy medulláris szövettani típusúak tartoznak ide, 57%-ban axillapozitívak, alacsony szöveti differenciáltságot mutatnak, csak 1%-uk grade 1-es (93). Bazális emlőtumorok A bazális alcsoport immunfenotípus alapján a triple negatív
tumorok nagy
molekulasúlyú citokeratin pozitivitást mutató alcsoportja. Az emlőkarcinomák biológiai természetét az immunhisztokémiai reakciók mellett génexpressziós profiljukkal is jellemezni lehet. A DNS chipek alapján mezenhimális, hemopoetikus, és emlőrákszövet génexpressziós profilját összehasonlítva el lehetett különíteni a daganatsejtekre, limfocitákra és a stromára jellemző profilt (94). A modern patológiában a génexpressziós profilok alapján kategorizálták a bazális, luminalis-A és B, Her-2 pozitív illetve normál
elmőmintázatú emlőkarcinómát. A génexpressziós
profil által alkotott csoportoknak különböző, jellegzetes immunfenotípusa is van, a bazális szubtípus
citomorfológiai illetve immunhisztokémiai
jellemzők alapján is
elkülönül (95,96). További DNS-chip vizsgálatok az invazív duktális emlőrák, benignus emlődaganat és normális emlőszövetből a normál emlőszövet típusú, magasan differenciált, a luminális, azon belül A, B, C- típusú, bazális duktális epitel-szerű, és a C-erb-2 amplifikációt mutató daganat génexpressziós profilját mutatták ki. A luminalis C, a bazális és a C-erb-2 pozitív típusokban magas 70-80%-os-, a luminális -A és normál emlőszövet típusúakban alacsony -5-30%-os- a
69
mutációk aránya, s ez
összhangban van az előző csoportok alacsonyab, az utóbbiak nagyobb arányú 5 éves túlélésével is. Ez azt bizonyította, hogy adott szövettani típusú szolid daganatok génexpressziós
profilja
alapján
különböző
biológiai
sajátosságú
alcsoportok
különíthetőek el (97). A bazális típus esetében a genetikai csoportosítás párhuzamot mutat az immunhisztokémiai kategorizálással, mivel a génexpressziós profil alapján definiált bazális daganatok alig expresszálnak olyan géneket, melyek az ösztrogén, vagy a C-erb-2 produkciójáért felelősek, azonban bőven expresszálnak mioepitel sejttel kapcsolatos géneket (98). Így ez a csoport hasonlít a bazális nagy molekulasúlyú citokeratinok, - mint immunhisztokémiai marker- expressziója által definiált bazális fenotípusú csoporthoz (99). Az új metodikák nyújtotta lehetőségek folytán a bazális típusú emlődaganatok
az elmúlt évtized
kutatásának középpontjában álltak, így
lehetőség nyílik az eddigi eredmények áttekintésére. „Régi entitás új interpretációban” fogalmaz egy német összefoglalás, mely a génexpressziós analízis alapján definiált bazális alcsoportot a citokeratin 4/5 pozitivitás immunhisztokémiai reakciója alapján definiált, illetve
a klinikopatológiai megfigyelések alapján grade-3, triple negatív
duktális medulláris invazív alcsoportokkal állítja párhuzamba (100). Metodikai, statisztikai, betegkiválasztási szelekciós problémákból adódóan mind a genomikai és az immunhisztokémiai vizsgálatok szerinti bazális csoport biológiailag nem egységes alcsoport, fenotípusban, grade-ben, immunprofilban, klinikai megjelenésben ugyanúgy különböző variációkat mutat, mint genetikai jellemzőiben (101). Az öt biomarkerrel – TN és citokeratin 4/5 és EGFR pozitivitás- meghatározott
alcsoport
pontosabb
prognosztikus értéket képvisel, mint a korábbi TN fenotípus (102). A bazális fenotípusú daganatokra klinikopatológiailag a nagy méret, grade-3-as szöveti diferenciáltság, komedo-nekrózis, medulláris szövettani típus, ösztrogén receptor negativitás, magas NPI index, p53 pozitivitás, alacsony OS és DFI jellemző (99). Ezen bazális fenotípusú daganatok nagy része átfedést mutat a garde-3-as, triple negatív invazív duktális karcinomákkal, emellett más egyéb medulláris, mioepiteliális, metaplasztikus daganatok is ebbe az entitásba tartoznak (100). A génexpressziós profil alapján definiált bazális emlőrákok további alcsoportokra bonthatóak és
jól jellemezhetőek
bazális nagy molekulasúlyú citokeratinok
immunhisztokémiai reakcióival is (103). A bazális illetve mioepiteliális fenotípusú daganatok génexpressziós és immunhisztokémiai kritériumait vizsgálva úgy tűnik, hogy
70
mindkét
meghatározás szélesebb spektrumot ölel fel, nem érdemes a definíciókat
leszűkíteni, inkább bővebb betegcsoportot célszerű vizsgálni további összefüggések felismerése céljából (104). Az invazív tumorok mellett az in-szitu duktális karcinómákban is elkülöníthető a bazális alcsoport, mely a DCIS-ek 8%-át teszi ki, jellemző rájuk a p53, Ki-67 és EGFR pozitivitás, melyek a magas proliferációs aktivitás, a rossz prognózis jelei (105). A TN alcsoporthoz hasonlóan itt is felmerül a kérdés, hogy önmagában a
a bazális fenotípus
rossz prognózis meghatározójaként fogható fel? Szűrésből származó
hosszan követett emlőrákok közül a bazálisok mortalitása 35% volt, míg a nem bazálisoké 13%. A 15 mm-nél kisebb tumorok esetében a bazálisok mortalitása 40%, míg a többié csupán radiológust
5% (106). A gyakorlati emlődiagnosztikával foglalkozó
az a kérdés foglalkoztatja, hogy vajon
immunhisztokémiailag
ez a genomikaliag vagy
definiált szubtípus radiológiailag
elkülöníthető-e a többi
tumortól? A Nottingham-i mukacsoport a szűrésből kiemelt bazális rákok 61%-át körülírt forma, vagy elmosott denzitás-többletként észlelte,
és csupán
20%-át
detektálta csillagképletként (107), ez jelentősen eltér az invazív tumorok összességére jellemző megoszlástól, ahol a csillagképlet 40-50%-os aránya, körülírt forma 20-30%, az asszimetrikus denzitástöbblet 5-8%-ot kitevő részesedése a jellemző. A csillagképlet, amit önmagában független jó prognosztikus faktorként definiált két éve ugyanez a munkacsoport (108), igen
ritka a rossz patológiai prognózisú bazális emlőrákok
csoportjában. 2.4. Munkámban a triple negatív, és a bazális tumorok diagnosztikai jellemzőit hasonlítottam az össze az összes malignus tumorral. Mind az invazív rákok 3,4%-át kitevő TN tumorok, és az 1%-ot képviselő bazális rákok adataiból nyert következtetések statisztikai ereje gyenge, azonban ezen rossz prognózisú alcsoportok vizsgálata a mai szakmai érdeklődés középpontjában áll, a jövőre nézve további érdekes kérdésfeltevések alapja lehet. Szteroidreceptor, Her-2 és citokeratin egyidejű vizsgálatát sajnos csak az elmúlt években a II. sz Pathológiai Intézet szövettani leleteiből kaptunk, így nyílt lehetőségem ezen nem nagy számú, ám igen értékes beteganyag vizsgálatára.
71
Átlagéletkor, korcsoprotos megoszlás és átlagos tumorméret szempontjából szignifikáns eltérés nem mutatkozott, azonban a kocsoportos megoszlásban látható, hogy ezen két szubtípus fiatalon megjelenik és legmagasabb hányadban az 50-59 éves korcsoportban jelentkezik, míg az összes invazív tumor legmagasabb hányada
a
későbbi évtizedben észlelhető. A diagnosztikus össz-score átlagélértéke bazálisok estében magasabb (17,5) mint az összes malignusé (16,5), avagy a triple nagatívoké (16,3), a szórás mindkét alcsoport esetében kisebb az összes malignus értékénél, ami azt mutatja, hogy ezen daganatok megítélése egyöntetűbb a malignusok összességéhez képest. 2.4.1. Az össz-score megoszlása mindkét alcsoport esetében szignifikánsan eltér az összes malignus megoszlásától: a malignusnak ítélt - 4-es 5-ösre kódoltak együtt- az összes malignus esetben 78,3%, míg a TN csoportban 83,4% sőt a bazálisoknál 92,8%. 2.4.2. Denzitásmegoszlásban nincs számottevő különbség, de az összes malignus csoportjában a glanduláris mintázat
és az adipózus részesedése csaknem egyenlő
35,7%, 33,5%, a TN és bazális csoportban az adipózus lecsökken 20,8%, 21,4%-ra, a glanduláris megnő 52,1%, 50%-ra. Ennek a jelentősége abban áll, hogy a legkönnyebb tumorfelismerést
biztosító adipózus mirigymintázat aránya csökken le a két
patológiailag is rossz prognózisú alcsoportban. Az alap radiomorfológiai formák közti megoszlás is eltérő: a malignus tumorok összességére az irodalomban ismert arányokat észleltem: csillag: 54,4%, körülírt: 26,8%, a TN és bazális tumoroknál a csillagképletek arányának csökkenését 46%, 43%, és a körülírtak növekedését 48%, 36% regisztráltam. Ez az eredmény egyezik a fentebb ismertetett Nottingham-i munkacsoport megállapításaival, bár bazális emlőrákos eseteim száma alacsony, emiatt munkám bazális rákokra vonatkozó statisztikai ereje kicsi. A TN és bazális típusokban nemcsak a relatív legjobb túlélést mutató csillagképletek alacsony részesedése hátrányos, hanem a
sokszor nehezen
differenciálható körülírtak magas aránya is. A körülírt képlet a benignus tumorok leggyakoribb megjenelési
formája
is, a malignusok 20-25%-a is hasonló módon
ábrázolódik. Amerikai munkacsoport olyan emlőkarcinómások korábbi mammográfiáit elemezte, akiknek az elmúlt három évben határozatlan jellegű, BI-RADS-3-ra értékelt vizsgálata történt. Leginkább a körülírt képlet volt a megtévesztő, mert a malignitásra utaló jelek -homogenitás-inhomogenitás, elmosott vagy éles kontúr, mikromeszesedés-
72
hiányában a jellegtelen tünetszegény elváltozás megítélése nehéz (109). Fokozottan denzitás esetén, még ha kialakultak ezek a jegyek, a mirigyállomány tömörsége miatt rejtve maradhatnak, és sokszor a célzott nagyított felvételeken is alig ábrázolhatóak. A legegyszerűbbnek látszó kerek körülírt képlet megítélése a TN és a bazális tumoroknál éppen olyan nehéz mint az intracisztikus tumorok, szimplex ciszták elkülönítésében (110). 2.4.3 2.4.4. Mindkét képalkotó és citológiai vizsgálat score megoszlásait elemezve: a TN és bazális csoportban is arányaiban sokkal többször és sokkal biztosabban diagnosztizáltuk a malignitást, mint az összes rák esetében. Tehát a patológiai rossz jellemzők és prognózis a diagnosztikai megítéléssel összhangban van. A triple negatív tumorok: a diagnosztikai módszerek eredményességét összevetve elmondható, hogy a mammográfia és ultrahang egyformán effektív, kiemelkedően pontos a citológia. Az összes malignus, a triple negatívok és bazálisok összehasonlító grafikonjain az látható, hogy mindkét képalkotó és a citológia értékelésében is ezt a két patológiailag
rossz prognózisú alcsoportot
az összeshez viszonyítva gyakrabban,
biztosabban ítéljük malignusnak. Korábbi munkámban azonos metodikával a lobuláris és duktális carcinoma diagnosztikai eredményességét hasonlítottam össze. A lobuláris carcinoma felismerése nehezebbnek bizonyult, és ott is a citológia kiemelkedő pontosságát
detektáltam (54,111). Ez a megfigyelésem
aláhúzza
a
képalkotók
szerepét a citológia mintavétel vezérlésében, és a citopatológussal való szoros összmunkát . 3. Hormonterápia, denzitásfokozódás, emlőrákdiagnosztika összefüggései Emlődenzitás fogalma: Az emlő röntgensugárral történő ábrázolása, mammográfia hozta létre a denzitás fogalmát. A zsír radiolucens sugáráteresztő, a kötőszövet, epitélium, stroma különböző mértékben sugárfogó radiológiai denzitást okoz. Az egészséges emlő mammográfiás megjelenése ezen szöveti alkotóelemek mennyiségi
arányától és térbeli eloszlásától
befolyásoltan széles intervallumban változó (112). Az alkotórészek proliferációjával a denzitás arányosan nő (113), s ez nemcsak radiológiai fogalom, hanem
szöveti
növekedési faktorral is detektálható, szérumban mért inzulin-analóg növekedési faktor1 szinttel arányosan változik (114, 115,116). A mammográfiás denzitás megjelenítése
73
egyre finomodott ábrázoló
a fokozatosan jobb felbontású, egyre több kontrasztfokozatot
mammográfiás film-fólia analóg rendszer fejlődése során. A digitalis
detektoros
leképezési rendszer kialakulásával nemcsak a denzitási skála finomodott,
hanem a különböző denzitási értékek térbeli eloszlása is mérhetővé vált. Emlődenzitás mérése: A mammográfiás denzitás így
az emlődiagnosztikai szakirodalom
egyik állandó
témája lett, hormonterápiával való kapcsolatát (117,118,119), emlőrák rizikó fokozódásával
való
összefüggését
számos
tanulmány
kutatta
(120,121).
Az
emlődenzitás objektív mérésének különböző módjai ismeretesek, jelenleg az „Interactive threshold method” bináris jeleiből összegzett háromdimenziós ábrázolás, és az SMF (sandard mammographic form) módszer emlőben elnyelődött Rtg-sugárenergia méréséből megalkotott denzitáskép összehasonlításánál tart a technika és a szakirodalom(122). Mitöbb a technika gyors fejlődése nyomán ma már
más
módszerekkel, ultrahanggal, MR vizsgálattal is becsülhető a denzitás értéke, ennek jelentősége a fiatal korosztály vizsgálatában, az ionizáló sugárzás mellőzésében, és a gyakoribb ismételhetőségben rejlik (123). A mai objektív mérési leghetőségeket az emlúlt 20-30 év röntgentechnikai és informatikai fejlődése tette lehetővé. Legelőször a 70-es évek elején Wolfe (124,125), majd Ciatto és Zappa (126) írta le a mammográfiás emlőmintázat, denzitás fogalmát. 1980-as évek elején Tabár is elkészítette denzitási klasszifikációját, amely anatómiai-mammográfiás korrelációkon, vastag-metszetes
hisztopatológiai
összehasonlításon
alapult
háromdimenziós (10,127).
Tabár
klasszifikációja jó egyezéssel megfelel a Wolfe rendszernek (128), a Tabár szerinti T1T2-T3 alacsony denzitási csoportok a Wolfe szerinti N1 és P1, a Tabár szerinti T4T5 a Wolfe DY és P2 kategóriákkal párosíthatóak. Az alacsony denzitású kategóriákba tartozik az 1-es glandulárs típus is (11), melyben az egész emlőt hol tömörebb, hol kevésbé tömör mirigyállomány tölti ki szabályos anatómiai elrendeződés szerint Cooper-szalagok által határolva. Ebben az állományban könnyebb a tumort felismerni, mint a tömör adenotikus, fibrotikus
szövetben. Az évek folyamán sok denzitási
rendszer látott még napvilágot, legelterjedtebb azonban a BI-RADS rendszer 4 fokozatú skálája
lett, melynek legnagyobb előnye, hogy kvantitatív mérés folytán az egymás
melletti kategóriák között objektívebben tesz különbséget, mint a szubjektív vizsgáló (129). Összehasonlító elemzések kimutatták, hogy a Wolfe és a Tabár –féle, azaz
74
szubjektív megítélésen alapuló, és a digitalis kvantitatív mérésen alapuló rendszerek is jól korrelálnak (129,130). Az amerikai College of Radiology 1995- ben először a mammográfiák leletezésére használatos egységes nomenklatúrát teremtette meg, ennek részét képezi az emlőmintázat négy denzitási fokozat bevezetése is. A legutolsó 4. kiadású BI-RADS lexikonban a diagnosztikai nomenklatúra standardizálását már az ultrahang és az MR vizsgálatokra is kiterjesztették,
a mammográfiás kódolást
módosították (29,131). A BI-RADS rendszer denzitás fokozatait az emlőben lévő denz terület aránya alapján nevezték el. Az emlő állományát kis pixelekre (mérési egységekre) bontva mindegyik denz-nem denz értéket kap -interactive threshold- majd ebből összegződnek a kategóriák. Ha az emlőállományban kevesebb, mint 25 %-ban látszik csak denz terület, ezt zsíros emlőnek nevezik, 25-50% között foltos, részleges fibroglanduláris emlőnek, 50-75% között heterogén denz állománynak, 75% felet extrém denz emlőnek. A rendszer alkalmasságát mutatja, hogy
három gyakorlott
radiológus megítélése, és a kvantitatív besorolás kiváló egyezést mutat a zsíros ill. extrém denzitású csoport meghatározásánál, kissé bizonytalanabb a két középső kategória elkülönítése egymástól (132). A kvantitatív denzitásmérést a direkt digitális mammográfia korszaka előtt polár- planiméterrel végezték (133), Boyd fejlesztete ki a computer-asszisztált technikával végzett mérési metódust (112), mely a digitális felvételi technikánál sokkal kézenfekvőbb, egyszerűbb, de az analóg felvételeknél is kivitelezhető az SMF technikával (122). Emlődenzitás az egészséges populációban: A különböző denzitású emlők gyakorisága eltér
az egészséges populációban,
leggyakoribb a glanduláris típusú illetve a zsíros mirigyállomány, külön-külön 30-40%ot tesznek ki, kevesebb a retroareolaris maradék fibrozist ábrázoló állomány, legkevesebb az adenotikus és a fibrotikus állomány. Ezen két utolsó diszpláziás szöveti elváltozásként is felfogható, az életkor előrehaladtával változatlan marad (127,128). Az emlődenzitás általában az életkorral, az endogén ösztrogén szint csökkenésével arányosan változik. A premenopauzában gyakoribb magas denzitás csökken az évek múltával, a glanduláris mintázat involúció folytán adipózus típussá alakul. Ezen élettani folyamat ellentéte a
saját korábbi munkámban kimutatott perimenopauzális
HRT
hatására proliferáló mirigyállomány denzitásfokozódása (15). Kisebb jelentőségű, de a posztmenopauzális korban gyakran növekvő BMI (test tömeg index) is hasonló hatású
75
(134). A denzitást módosító faktorokat vizsgálva megállapítható, hogy nem befolyásolja a szülések száma, az első menzesz és az első szülés életkora, vagy ovariumkarcinoma előfordulása (134). Emlőmintázat és reprodukciós, menstruációs faktorok összefüggését vizsgálva Tabár (135) azt találta , hogy a fiatalon és sokat, négy felett szült nők gyakrabban tartoznak az alacsony denzitási kategóriákba, míg a nem szült, vagy 35 éves koruk felett szült nők körében gyakoribb a magas denziású emlő. Orális kontraceptív emlődenzitásra való hatását vizsgálva azt állapították meg, hogy a sose szült és hosszan orális hormonális fogamzásgátlót használók gyakrabban magas denzitásúak (136). Emlődenzitás és emlőrák: Az elmúlt évtizedekben a fejlett országokban mammográfiás lakosságszűrés és a peri-és
posztmenopauzális
hormonterápia
elterjedése
óta
fókuszba
került
a
denzitásfokozódás és az emlőrák összefüggésének vizsgálata. A kutatáshoz elengedhetetlenül szükséges
a különböző denzitású
emlőszövetek
patológiai vizsgálata: Hawes D. és munkatársai azt találták, hogy a magas denzitású emlőszövetben az epiteliális sejtek relatív koncentrációja 12-szer, közepesen denzben 1,4- szer annyi volt, mint az alacsony denzitásúban. A TDLU sűrűség 34-szer volt nagyobb a magas deniztásúban, 1,9-szer nagyobb a közepesben az alacsony denzitásút alapul véve. Ez a nagy sejtsűrűség önmagában magyarázhatja a magas denzitású szövetben kialakuló több emlőrákot. Azonban arra is fény derült, hogy a magas denzitású mirigyállományban lévő epiteliális sejtek relatív mitotikus hányada ( RMR) alacsonyabb,
0,59-szerese, a közepes denzitású szöveté 0,65-szerese az alacsony
denzitású mirigy epiteliális sejtjeinek, tehát sokszorosan több, de mitózisra kevésbé hajlamos sejtek alkotják a denz emlőszövetet (137). Gyakorlati megfigyelések az emlődenzitásról a diagnosztikában: Széleskörűen megállapítást nyert, hogy
az emlődenzitás fokozódás az emlőrák
rizikójának növekedésével jár (138,139,140). Először Wolfe írta le, miszerint a magas denzitású emlőben 2-6-szor gyakoribb az emlőrák előfordulása mint alacsony denzitású zsír-emlőben (125). Mivel az emlődenzitás az életkorral változik,
Boyd
életkor
intervallumokra bontva 40-49 illetve 50-59 éves korcsoportban mutatta ki szubjektív és objektív denzitás meghatározás mellett hogy a denzitás az életkor előrehaladtával csökken, és a fokozott denzitás az emlőrák rizikófaktora (112). BI-RADS-4, azaz
76
legdenzebb kategóriában
4-6- szoros az emlőrák kockázata a legalacsonyabb
denzitásúhoz viszonyítva (112,141,142,143,144,145). Ellenben Tabár
nagy szűrőpopuláció -több mint 27 ezer fő- konszekutív vizsgálata
során azt találta, hogy mind a prevalencia azaz első, illetve az incidencia rákövetkező szűrő körökben is az acsony denzitású, eddig low-risk csoportnak vélt
csoportból
kerül ki a felfedezett emlőrákok 72%-a (146). Az emlőrák etiológiájának kutatása során is fókuszba kerül
a denzitás, mint erős
rizikótényező, azonban ez csak akkor fogadható el, ha a denzitásváltozás és rizikó változás közti párhuzam tapasztalati
statisztikailag is megerősítést nyer (147). Mindezen
megfigyelések
elvonatkoztatva
arra kell
eredményeiből,
a
módosító
választ keresni, hogy a magas
faktorok
hatásától
emlődenzitás önálló
rizikófaktor, avagy más tényezők indikátora csupán. Hipotézisek Az emlődenzitás fokozódás
okát több hipotézis
igyekszik magyarázni, de
egyértelműen nem dőlt el, hogy önálló rizikófaktor, más tényezőkkel együtt ható komplex jelenség része, avagy csupán a diagnosztikát nehezítő tényező (144). Diagnosztikát nehezítő tényező: A csupán diagosztikai probléma hormonszedéssel
együtt
járó
elképzelést támasztja alá a tény, hogy a denzitásfokozódás,
mammográfiás szenzitivitás csökkenés
s
a
nyomában
kialakult
12 hónap után normalizálódik, a PPV
emelkedik, majd 24 hónap után nem mutat különbséget a hormont nem használókéval összevetve(148). A fokozott emlődenzitás
nehezíti a mammográfián a tumor
felismerését, ez főleg a mammográfiás kép alapján történő szűrés esetén fontos (149, 150). A zsíros involuciót mutató mammográfia szenzitivitása 88-95%, míg a fibrotikus denz emlőben csupán 30-45% (151). A határozatlan asszimetrikus denzitás, sturkturális disztorzió és mikrokalcifikáció gyakran „high-grade” in-szitu, vagy invazív tumort jelöl, ezeket nehéz felismerni a denz mirigyállományban (152,153). Ebből következik, hogy a szűrések közt felfedezett intervallumrákok csoportjában relatíve több a fokozottan denz emlő, mint a szűrésen felismertekben (149). Az intervallumrákok biológiai viselkedését kutatva GJR. Porter nagy esetszámot elemző összehasonlító tanulmányában (154) úgy találta, hogy akár szűrés során, vagy intervallumrákként felfedezett daganatok túlélése és főbb biológiai jellemzői nem függenek a denzitástól.
77
Boyd NF „ case-kontroll” vizsgálata szerint a fokozott denzitás rizikótényező mind szűréses és nem szűréses emlőrákok esetében is (155). Azonban mivel
a szűrési
intervallum szűkítése nem növelné a mammográfia érzékenységét, ezért inkább új technikák bevezetését digitális mammográfiát (156), adjuváns módszerek, ultrahang (157), MR vizsgálat (158) alkalmazását látnák szükségesnek. A magas denzitásúak több módszerrel való szűréséről ma már széleskörű konszenzus alakult ki a szakmai közvéleményben (159,160). Az egyik hipotézis szerint a denzitás önálló rizikófaktor, független a tumor felismerést nehezítő hatásától. Ezt először Whitehead D és munkacsoportja állította 1970-es adatokkal (161) illetve más vizsgálatok is utánkövetéssel próbálták az alacsony és magas
denzitású
emlőállományban kialakult daganatok természetét elkülöníteni
egymástól, bár a rövid követési idő miatt az eredmények nem elég fajsúlyosak (149). Az emlődenzitást alapvetően a genetikus tényezők a mitogenezis és a sérüléseket okozó mutagenezis
összhatása
alakítja,
növekedési
faktorok,
endogén
és
exogén
hormonhatások is módosíthatják (162). A genetikus faktorok meghatározó szerepét erősíti a rokonok vizsgálata során kiderült tény
hogy a magas denzitás családi
halmozódást mutat (163). Monozigota és dizigota ikrek vizsgálata azt mutatta, hogy a mammográfiás denzitás genetikusan determinált, génvariáns felelős érte (164). Ezek a vizsgálatok feltétlenül az önálló rizikófaktor elméletét erősítik. Másik hipotézis szerint a denzitásfokozódás más faktorokkal kombináltan okozza a malignus elváltozást. Denz mirigyállományban
kialakult tumorok klinikopatológiai
jellemzőit vizsgálva lehet arra választ kapni, hogy milyen faktorokkal együtt hozható kapcsolatba a deniztásfokozódás és emlőrák. Az egyik vizsgálat szerint a denzitás önmagában nem, de ösztrogén és progeszteron
negativitással párosulva valóban
rizikófaktortként működik (165). Számos genetikus, és környezeti emlőrákkockázat fokozó tényező valójában a szöveti proliferációt fokozza, mely a mammográfián denzitás emelkedésben nyilvánul meg, a proliferáció káros mellékhatásaként tumoros proliferáció is keletkezhet. Ez a gondolatmenet arra utal, hogy a denzitásfokozódás nem önálló oka, csak a mammográfián megjelenő diagnosztikai jele a rákmegelőző állapotnak (166). Ursin G. és munkacsoportja a DCIS kialakulásának folyamatát vizsgálva arra a következtetésre jutott, hogy ez az elváltozás is olyan denz mirigyrészletben keletkezik, mely korábban
78
még nem volt fokozott denzitású, a
folyamat a denzitás emelkedésével kezdődik, majd itt alakult ki az in-szitu tumor (167). Ez a megfigyelés a denzitásfokozódást, mint az emlőszövet
malignus prekurzor-
állapotát értelmezi. Denzitás és prognózis A denzitásfokozódás és emlőrák gyakoriság összefüggése mellett a
denzitás
prognosztikai faktor szerepe is kérdéses. Ennek tisztázására alacsony és magas denzitású mirigyállományban keletkezett tumorok patológiai jellemzőit, prognózisát hasonlították össze. A különböző emlőmintázat és prognosztikus faktorok -az axilláris érintettség, tumor grade, méret és vaszkuláris invázió- összefüggését vizsgálva, a denz állományban talált rákok nagyobb hányada ösztrogén negatív, méretük nagyobb, és hisztológiai grade-jük is magasabb, összességében rosszabb prognózisúak, mint a zsíros alapállományban keletkezettek (165,168,169). A szűrésből kiemelt rákok esetén azonban a denzitás nem mutat összefüggést az előbbi prognosztikus faktorokkal (165). Ezzel ellentétben
GJ. Porter azt találta, hogy sem a szűrésből származó, sem az
intervallumrákok prognózisa nem függ a denzitástól (154). EJ. Aiello szerint
a
szűrésből kiemelt emlőrákokban a denzitással pozitív összefüggésben van a tumor méret, limfatikus érintettség,
és vaszkuláriss
invázió (169). Tumorjellemzők és
denzitás összefüggését vizsgálva Sala (170) a tumor méretet, axilláris státuszt, ezek mellet Roubidoux (168) még a grade magasab értékeit és az ösztrogén, progeszteron negativitást is pozitív korrelációba hozta a fokozott denzitással. A Her-2 pozitivitás azonban nem függ össze az emlő radiológiai denzitásával, illetve
az elváltozás
citomorfológiájával sem (171) . 3.1. A fentebb felvázolt, szerteágazó, és sok faktor által befolyásolt problémakörben arra kerestem választ
hogy a fokozott denzitás az
rizikófaktora, avagy diagnosztikát nehezítő tényező.
emlőelváltozások önálló
A válaszhoz
az egészséges
populáció, a benignus és a malignus elváltozást mutató emlők denzitásmegoszlását hasonlítottam össze. A helytelen tumorfelismerést, méret és fokalitás meghatározást hibáit használtam a diagnosztikát nehezítő tényező indikátoraként. 3.1.1. Korábbi munkámban az egészséges populáció emlődenzitási megoszlását vizsgálva legmagasabb az adipózus, involúciós mintázat aránya (44,7%), és legkisebb a nehéz percepciót okozó diszpláziás adenotikus (10,1%) és fibrotikus (1,4%) típus (15). Ez a megoszlás igen hasonló Tót és mtsai svéd szűrési anyagukban tapasztaltakkal
79
(128). Az egyszerűbb átláthatóság kedvéért és a szakirodalomban elterjedt gyakorlatot követve két fokozatra osztottam a mintázatokat alacsony és magas denzitásúakra, ekkor kitűnik, hogy mind a benignus, és a malignus tumorok nagyobb hányada kerül ki a
magas denzitású csoportból benignus: 23,34%, malignus 22,41%, míg a normál
populációban
ez
csak
11,5%-ot
tesz
ki.
Mindebből
leszűrhető,
emlőelváltozások a magas denzitású emlőben gyakoribbak.
hogy
az
Ez a megfigyelésem
összhangban van a fentebb ismertetett irodalomi hivatkozásokkal. 3.1.2. Mivel az életkorral változik az emlődenzitás, ez indokolta az 10 éves korcsoportok részletezett vizsgálatát mely azt mutatja
hogy mind az egészséges
populációban a malignus és a benignus csoportban is egyaránt előrehaladtával
az életkor
növekszik a 2-es típusú adipózus szerkezet aránya a glanduláris
csökkenésével párhuzamosan. A denz 4 és 5-ös típus az életkorral nem változik.Az egészséges populáció és a malignus mütöttek kormegoszlása csaknem azonos volt, a benignus műtöttek fiatalabbak voltak, de a csoportok életkormegoszlása nem torzította a denzitás megoszlás arányait. 3.2.. Több-e a mammográfiával okkult, vagy hibásan diagnosztizált emlőkarcinóma a fokozottan denz emlőkben, mint az alacsony deniztású csoportban? Erre egyértelmű szignifikáns igennel válaszoltak a tények. Akár öt akár két kategóriára bontottam a denzitási skálát a denz emlőkben
a mammográfiával okkult tumorok aránya
négyszeres az alacsony denzitású emlőkben találtakhoz képest -3%-12%. De nemcsak a mammográfiával fel nem ismerhetők körében, hanem a valószínü, és biztos malignitás – R4, R5- megítélésében is az alacsony denzitású csoport bizonyult eredményesebbnek. A magas és alacsony denzitású malignomák mammográfiás kódmegoszlását vizsgálva megállapítható, hogy
benignus és határeseti megítélés csaknem azonos arányban van
az alacsony és magas denzitású emlőkben. A malignusnak véleményezettek aránya magas denzitás esetén 70%, míg alacsony denzitásnál 81%. 3.3.1 A mammográfián mért és szövettani tumorméret összehasonlítás azt mutatta, hogy nincs különbség mammográfia hibás felismerésében az alacsony (T1,T2,T3) és magas (T4,T5) denzitású csoport között. Akkor sincs eltérés a csoportok között, ha mind az öt emlőtípust külön csoportként veszem figyelembe. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy ha a tumort már észrevettük, méretét
80
azonos pontossággal tudtuk
meghatározni az alacsony és magas denzitású mammográfián is a szövettani mérethez képest. 3.3.2. A mammográfián talált tumorgócok számának és a szövettani leletben rögzített invazív tumorgócok számának összehasonlítása azt mutatja, hogy összességében jó egyezést mutat a két érték. A többgócú tumorok 80%-ában a mammográfia helyesen ismerte fel a gócok számát, azonban az alacsony denzitásúak csoportjában ez 82,4%, a magas denzitású csoportban pedig 71,7%. S ahogy a helyes megítélésben az alacsony denzitású csoport produkált
jobb eredményt, a hibás megítélésben – egyre több góc
eltéréssel- a magas denzitású csoport képvisel gyengébb eredményt. A mammográfián a tumor mértének nem, azonban a gócok számának szövettani értékhez viszonyított helyes meghatározása szignifikáns különbséget mutat alacsony és magas denzitású alapállományban.
Emlődenzitás és hormonterápia A perimenopauzális hormonpótlás, emlődenzitás fokozódás, fokozott emlőrák kockázat összekapcsolódó fogalmak, de az egyértelmű ok-okozati összefüggések még tisztázatlanok. Az emlő fokozott denzitása hormont nem alkalmazóknál egyes szerzők szerint a plazma endogén ösztrogén (172), más szerzők szerint különösen a progeszteron
(173)
szintjével mutat pozitív korrelációt. A kombinált HRT lassítja, gátolja az endogén hormonszint csökkenése folytán kialakuló élettani mirigyinvolúciót, így stagnál, avagy fokozódik egyes szerzők szerint csak a
denzitás (174) mások szerint az emlőrák
kockázat is (172,175). A különböző denzitási kategóriák nem egyformán reagálnak a hormonhatásra, Tabár rendszerét használva a T1 glanduláris típus és a T2 zsírosan involvált mirigyállomány erősen reagál, míg a diszpláziás T4 és T5 szinte egész életen át változatlan sem endogén, sem exogén hormonhatásra nem érzékeny (15). Érdekes megfigyelés, hogy a hormon transzdermális alkalmazása
kevésbé fokozza az
emlődenzitást, mint az oralis gyógyszerszedés (176). Az emlődenzitás és rákrizikó összefüggését vizsgálva azt találták hogy a BI-RADS-4, legmagasabb denzitási kategóriába sorolható emlőknek 4-5-ször nagyobb a daganat kifejlődésre vonatkozó kockázata, a BI-RADS-1 zsíros állományú emlőszövethez képest (142,177). Perimenopauzális hormonterápia és emlőrák rizikó
81
Korábban ellentmondó eredmények láttak napvilágot, azonban 2002 nyarán mind a szakmai mind a civil közvélményt szinte sokkolta a JAMA-ban közzé tett WHI vizsgálat eredménye miszerint 5,6 év után a kombinált ösztrogén és progeszteron szedő 8506 asszony közül 245 esetben, míg a 8102 placebo kontrollos közül 185 esetben fejlődött ki invazív emlőrák. Az emlőrák mellett kardiovaszkuláris rizikófokozódást is észleltek, tehát a vizsgálat ezen karját két ok miatt is leállították. A fő indok azonban a az invazív emlőrák rizikó 24%-os
emelkedése volt (7,8). Az orálisan alkalmazott
hormonterápia a mélyvénás trombózis rizikóját két és félszeresre emeli, míg a transdermális bejuttatás ezen veszéllyel nem jár
(178).
A hormonterápia közben
felismert rákokat elemezve megállapítható volt, hogy a hormonszedők
és placebo
csoportban kialakult emlőrákok szövettani típusukban és grade-jükben nem mutattak eltérést, azonban a hormonos csoport tumorait nagyobb méret, és előrehaladottabb stádium jellemezte. A hormonszedők csoportjában a gyógyszer expozíció befejezése után egy évvel is még gyakrabban találtak egyéb, nem tumoros mammográfiás eltéréseket (179,180). A
leállítás után 3 évvel
emelkedett kardiovaszkuláris rizikója
a hormonos
csoport korábban
normalizálódott a placebo csoport szintjére,
azonban a emlőrákra vonatkozó rizikó még mindig 12 %-kal magasabb volt a hormont nem alkalmazókénál. A nagy vihart kavart vizsgálat eredményeit részletezve, módszertanát elemezve megállapítható, hogy a nem ideális
betegkiválasztás, és a
pozitív esetekből történő általánosítás vezetett a HRT azonnali elutasításához. A betegcsoportokat
elemezve
megállapították, hogy korai menopauzában
nem túl
hosszan alkalmazva a HRT előnyei messze felülmúlják a minimális rizikófokozódást (181). Erről a Nemzetközi Menopauza Társaság 2007-ben állásfoglalásokat adott ki (182,183). A HRT és emlőrák kapcsolatát azóta is több oldalról vizsgálják. A BMD (bone mineral density) csont ásványi anyag sűrűsége a szervezet ösztrogén – tartalmának igen jó mutatója, de nem függ össze sem az emlődenzitással, sem az emlőrák kockázattal, ebből következően valószínűen más, nem ösztrogén mediált mechanizmussal kapcsolódik össze a denzitás és a rák (184). Szintén ezt támasztja alá, hogy a fokozott denzitás mind az ösztrogén pozitív és negatív daganatokra nézve rizikófaktor, tehát a daganat indukálására nem az ösztrogén receptoron át vezet az út (185). Az ösztrogén és progeszteron receptorok genetikai polimorfizmusa ismert és kimutatták, hogy
csak egyes speciális alakok mediálják hormonhatást, okozzák a
82
denzitásfokozódást (186). Tamimi RM. a Harward Egyetem Orvosi fakultásán 2007-ben publikált eredményei alapján a szérum szex-steroid szintet, és a denzitásfokozódást egymástól független rizikófaktornak tartja a postmenopauzában (187).Ahormonterápia hatására létrejövő denzitásfokozódás a Ki-67 fokozott aktivitásával is együttjáró stroma és lobularis sejtek hiperpláziájával kapcsolatos, ami azonban nem a hormonreceptorok által közvetített
folyamat (188). A perimenopauzális hormonterápia és
emlőrák
vizsgálata során arra derült fény, hogy főleg a kevésbé agresszív lobuláris emlőrák (189,190), illetve a jobban kezelhető hormonreceptor-pozitív daganatok kialakulása (191) hozható kapcsolatba a hormonterápiával. A
hormonszedés alatt kialakult
emlőrákok magasabb szöveti differenciációt mutatnak, méretük nem nagyobb a hormonmentesek tumorainál. Öt év alatti hormonexpozíció mellett főleg grade-1, N0 tumorokat találtak, ennél hosszabb expozíció esetén a tumorok axilláris érintettsége, N1 aránya növekedett, de szintén grade-1 differenciáltságúak voltak (192). 3.4. Eltérnek-e a tartós perimenopausalis kombinált hormonterápiában résztvevők emlőrákjai a hormonnal nem kezeltekétől ? A hormonkezelés és emlőrák kapcsolatát kutató szerteágazó kérdések közül az életkor, tumorméret, hisztológiai grade, axillaris érintettség, és szteroid hormonreceptor státusz alapján hasonlítottam össze a hormonszedők és nem szedők tumorait. A tumorméret, axilláris terjedés, szövettani grade - korábban tárgyalt NPI alkotóelemei - mind külön külön és együtt is fontos prognosztikai faktorok. A hisztológiai grade jelentőségét kiemeli, hogy önálló, a tumor- mérettől, axilláris érintettségtől független prognosztikai faktor az invazív lobuláris karcinomák körében (193), ezért érdemes a hormonszedők tumorait ezen szempont alapján is összehasonlítani a hormont nem szedőkével. Az életkor vizsgálatának jelentőségét abban látom, hogy a szakmailag és gazdaságilag is optimális lakosságszűrés intervallumát, és gyakoriságát az emlőbetegségek életkorepidemiológiai
vizsgálataiból lehet optimalizálni. A szteroid hormon receptor
érzékenység összehasonlításával pedig egy adatot szolgáltathatok
a szakirodalom e
témában sokszínű palettájára. Az átlagéletkor nem mutat számottevő különbséget a hormonszedők és nem szedők között. Természetesen a hormonszedők életkorát korlátozza a menopauza és az alatta, utána lévő öt éves gógyszerexpozíció időtartama. A közel azonos életkor kimutatása a korábban részletesen feldolgozott denzitásváltozás -életkor kapcsolat miatt fontos,
83
tehát a
két csoport között életkor miatti denzitás-eloszlási különbséggel nem kell
számolni, csak a korábbi munkámban kimutatott (15) hormonszedő csoportra jellemző denzitásfokozódás nehezítheti a hormonos csoport mammográfiás tumor felismerését. 3.4.1. Az átlagos tumorméret a hormonszedő csoportban nem sokkal ugyan, de kisebb,a különbség szignifikáns, a kis -10 mm alatti méretű- tumorok aránya némileg magasabb, mint a kontrollcsoportban. Ennek valószínű magyarázata, hogy a hormont szedő asszonyok általában gyakrabban, és sokkal tudatosabban járnak opportunista szűrővizsgálatra, jobban figyelik saját állapotukat, gyakrabban végeznek önvizsgálatot. A hormonterápia mellett az asszonyok évente mammográfiás kontrollon vesznek részt, míg az összehasonlítás másik pólusa vegyes panaszos tünetes, egy és kétévente szűrt populációból került ki. Sem a radiomorfológiai megoszlás, sem az axillaris érintettség, hisztológiai garde, hormon-receptor pozitivitás szempontjából határozott irányú szignifikáns eltérés nem mutatkozik a hormonos és hormont nem szedők emlőrákjai között. Kisebb eltérések felismerhetők, statisztikai erővel nem bírnak, értelmezésük sem egyértelmű. 3.4.2. -A radiomorfológiai formák közti megoszlás terén a hormonos csoportban némileg több 58,8% a legjobb prognózisú csillagképlet mint a hormont nem szedőknél, ahol 54,0%. Mielőtt ebből arra következtetnék, hogy a hormonos csoport kedvezőbb prognózisú, figyelembe kell venni, hogy a nehezen felismerhető rosszabb prognózist jelentő strukturális disztorzió is több a hormonszedő csoprotban 11,4% mint a hormonmenteseknél, ahol 9,5%. A különbségek kicsik, nem szignifikánsak. 3.4.4. -A szövettani grade terén a hormonos csoportban a grade-1 47,0%-ban, míg a hormont nem szedőknél 40,7%-ban fordult elő, grade-3 a horomonosknál csak12,0%, míg a nem szedőknél 19,1%. Ez nem szignifikáns adat, de egybecseng fentebb említett irodalmi adatokkal, melyek szerint a hormonkezelés mellett kialakult daganatok magasabb szöveti differenciáltságot mutatnak.
Következtetések A korszerű onko-radiodiagnosztika a feltett kérdés komplex megközelítését igényeli, mert mindaz a sok információ, amit a daganatról tudni akarunk, maga is komplex. Nincs egy ideális módszer, a radiológus több képalkotó vizsgálatából származó és a patológus hisztológiai, citológiai leleteiből együttesen kialakított szintézis válaszol a
84
klinikus kérdésére. Ennek az igénynek komplex emlődiagnosztikai munkám a vizsgált kérdésekben megfelel. 1. Mind a négy alap diagnosztikai módszerünk
eredményessége megfelel
a
szakirodalomból ismert statisztikai mutatóknak. A malignitási határ magasabb értéke mellett
a szenzitivitás némileg csökken. A mammográfián fokozott denzitású
mirigyállomány esetében a szenzitivitás specificitás, PPV és NPV értékei is elmaradnak az alacsony denzitású értékeitől. Azonban a négy módszer eredményeit egyesítő összscore analízisben a többi módszer kiegészíti a denz emlő mammográfiás gyengéit, és így csaknem azonos pontossággal tudunk tumort felismerni alacsony és fokozott denzitású emlőben. A mammográfiás
megjelenésük szerint csoportosítva a
csillagképlet szenzitivitása a legmagasabb, a körülírt képleté a legalacsonyabb, de ezen esetben is segít a többi diagnosztikus módszer és az össz-score szenzitivitásában már alig van különbség
a radiomorfológiai csoportok között.
A mikromeszesedés
formájában jelentkező tumor esetében jelenti a legkevesebb segítséget az ultrahang, tapintás és citológia a malignitás igazolásában. 2. Különösen a négy vizsgálati leletből összesített score diagnózisa mammográfiás képe alapján a modern patológiai prognosztika
és
a tumor
és diagnosztika
kapcsolatában is értékelhető eredményeket találtam a vizsgált területeken. A radiológiai módszerek egy kézbe egy időpontba való koncentrációja és a citopatológussal való szoros összmunka alapozza meg ezt a sikert. Új megállapítások e témában: 3. Mind az NPI és a Ki-67 reakció szerinti különböző prognózisú csoportok össz-score megoszlásukban, illetve mammográfiás radiomorfológiai megoszlásukban jellemző eltéréseket mutatnak. 4. A legrosszabb prognózisú triple-negatív és bazális emlőrákok diagnosztikánk mindegyik elemében a legmalignusabb jegyeket mutatták, a mammográfián fokozottan denz alapállományban határozatlan körülírt képletként jelentek meg. Ez felhívja a figyelmet a határozatlan elváltozások minden rendelkezésünkre álló módszerrel történő kidolgozására, tisztázására. Ezen agresszív daganatok jellemzésében elért diagnosztikai eredmények felbátorítanak, hogy a preoperatív komplex diagnosztikus jellemzők, a mammográfiás megjelenés és a prognosztikai faktorok között további kapcsolatokat érdemes keresni.
85
A
napjainkban ellentmondásos véleményekkel teli peri- és postmenopauzális
hormonpótlás és emlőrák összefüggésének kérdésében a tíz éve általunk kontrollált öt évnél hosszabb
kombinált hormonkezelésben részesülő asszonyok
emlőrákjait
hasonlítottam össze a hormont nem alkalmazókéval. 5. A HRT hatására a deniztás fokozódik, ami a mammográfiás szenzitivitást csökkenti, mely hiányosságot a komplex diagnosztika többi elemei pótolják. Új megállapítások e témában: 6. A denz állományban a mammográfián fel nem ismert tumorok aránya négyszeres az alacsony denzitású emlőben rejtve maradt tumorokhoz képest. 7. A mammográfián
a tumor mértének szövettani értékhez viszonyított helyes
meghatározása nem mutat szignifikáns különbséget alacsony és magas denzitású alapállományban, azonban a
tumorgócok számát szignifikánsan eredményesebben
határoztuk meg alacsony denzitás esetén. 8. Mind a malignus és benignus elváltozást tartalmazó emlők gyakrabban fokozott denzitásúak, mint az átlag populáció. A denz emlőben nehezebb percepciót érdemes tünet és
panaszmentes esetben is adjuváns módszerekkel kiegészíteni a daganat
felismerése céljából. 9. Az általunk diagnosztizált
hormonszedők
emlődaganatai diagnosztikai és
klinikopatológiai jellemzői- radiomorfológiai megoszlás, az axillaris érintettség, hisztológiai grade, hormon-receptor pozitivitás- nem voltak szignifikánsan rosszabbak a hormont nem szedőkénél. Tervek a jövőre: A modern emlődiagnosztika elengedhetetlen eleme az MRI elsősorban a denz emlők esetében a multifokalitás, tumorméret pontosabb megítélésében, a kinetikus vizsgálatok és az egyre magasabb szenzitivitást és specificitást együtt
produkáló MR
spektroszkópia kiegészítik majd eddigi módszereinket. Az MR vizsgálat manapság hazánkban még nem képes kiszolgálni sz összes diagnosztikus igényt a fennálló nem tökéletes financiális szabályozás miatt. Jelen eredményeim arra ösztönöznek, hogy a mindennapi emlődiagnosztika diagnózisa, különösen a mammográfiás megjelenés speciális alcsoportjai - porszerű, kőzúzalék,
86
faág- típusú mikromeszesedés -és a modern hisztológiai prognosztika között érdemes további összefüggéseket keresni. A digitális mammográfiás felvételi technika elterjedése nyomán és a külföldi szakmai kommunikáció miatt is a denzitás objektív mérése és a BI-RADS rendszer használata kívánatos.
Összefoglalás Magyarországon az emlőrák a legutóbbi időkig a nők leggyakoribb malignus daganata: 1999-ben 2345, 2001-ben 2301 asszony halálát okozta. Munkámban az elmúlt 10 évben Mamma Klinika budapesti részlegén általunk felismert 2028 mütéti szövettanal igazolt emlőelváltozás komplex képalkotó és citológiai leletét vizsgáltam a következő szempontok szerint: 1. Preoperatív diagnosztikánk elemeinek és együttesének statisztikai értékelése, kiemelve
a
mammográfiás
denzitás
befolyásoló
hatását
és
a
különböző
radiomorfológiai elváltozások felismerésének eredményességét. 2. Különböző patológiai prognosztikus faktorok által meghatározott szubtípusok diagnosztikai módszereinkkel is elkülöníthetőek ? - Nottingham Prognosztikus Index és Ki-67 szerinti kategórák, triple negatív és bazális emlőrákok. 3. A hormonterápia, denzitásfokozódás, rákdiagnosztika összefüggései A fokozott mammográfiás denzitás önálló rizikótényező-e vagy inkább diagnosztikus nehézség? Eltérnek-e a tartós perimenopausalis kombinált hormonterápiában résztvevők emlőkarcinómái az azonos korosztályú hormonnal nem kezeltekétől? Munkám eredményeként megállapítható: -Mind a négy alap diagnosztikai módszerünk szakirodalomban elfogadott
eredményessége megfelel
a
statisztikai mutatóknak. Különösen a négy vizsgálati
leletből összesített score diagnózisa és a tumor mammográfiás képe alapján a modern patológiai
prognosztika
és
diagnosztika
kapcsolatában
találtam
értékelhető
eredményeket a vizsgált területeken. A radiológiai módszerek egy kézbe egy időpontba való koncentrációja és a citopatológussal való szoros összmunka alapozza meg ezt a sikert.
87
- Mind az NPI és a Ki-67 reakció szerinti különböző progózisú csoportok össz-score megoszlásban és a
mammográfiás radiomorfológiai megjelenésükben is jellemző
eltéréseket mutatnak. - A legrosszabb prognózisú triple-negatív és bazális tumorok diagnosztikánk mindegyik elemében a legmalignusabb jegyeket mutatták, a mammográfián fokozottan tömör alapállományaban határozatlan körülírt denzitásként jelentek meg. Ezen eredmények felbátorítanak, hogy a preoperatív komplex diagnosztikus jellemzők, a mammográfiás megjelenés és a prognosztikai faktorok között további kapcsolatokat érdemes keresni. -A peri- és postmenopauzális hormonpótlás és emlőrák összefüggésének kérdésében az összes malignus mütéti esetünk és az 5 évnél hosszabb kombinált hormonkezelésben részesülő
asszonyok
karcinómáinak
összehasonlítása
alapján
a
következő
megállapításokat tettem: -A hormonkezelés hatására a deniztás fokozódik, ami a mammográfiás szenzitivitást csökkenti, mely hiányosságot komplex diagnosztika többi elemei pótolják. -A denz állományban a mammográfián fel nem ismert tumorok aránya négyszeres az alacsony denzitású emlőben rejtve maradt tumorokhoz képest. -A mammográfián
a tumor mértének szövettani értékhez viszonyított helyes
meghatározása nem mutat szignifikáns különbséget alacsony és magas denzitású alapállományban, azonban a tumorgócok számát szignifikánsan eredményesebben határoztuk meg alacsony denzitás esetén. - Mind a malignus és benignus elváltozást tartalmazó emlők gyakrabban fokozott denzitásúak, mint az átlag populáció. -Az általunk diagnosztizált
hormonszedők
emlődaganatai diagnosztikai és
klinikopatológiai jellemzőiben, - radiomorfológiai megoszlás, a axillaris érintettség, hisztológiai grade, hormon-receptor pozitivitás -nem voltak szignifikánsan rosszabbak a hormont nem szedőkénél. Jelen eredményeim arra ösztönöznek, hogy a mindennapi emlődiagnosztika diagnózisa, különösen
a
mammográfiás
megjelenés
speciális
alcsoportjai
-
malignus
mikromeszesedések - és a modern hisztológiai prognosztika között érdemes további összefüggéseket keresni. A digitális mammográfiás felvételi technika elterjedése
88
nyomán és a külföldi szakmai kommunikáció miatt is a jövőben a denzitás objektív mérése és a BI-RADS rendszer használata kívánatos.
Irodalomjegyzék 1. World Health Organisation Interntional Agency for Research on Cancer: World Cancer Report (http://www.iarch fr/IARCPress/pdfs/wcr/index.php) 2003. June (elérés:2008.02.03) 2. World Health Organisation: Fact scheet No. 297: Cancer (http://www.who.int/mediacenre/fachtsheets/fs297/en/index.html), 2006. February (elérés:2007.04.26.). 3. Laurence, J.”Breast cancer cases rise 80% since Seventies” (http://news.independent.co.uk/uk/health_medical/article1771835.ece)”, The Independent, 2006, szept. 29. (elérés:2006. 10.09.) 4. Breast Cancer: Statistics on Incidence, Survival, and Screening http://imagines.com/breasthealth/statistics.asp) Imaginis Corporation (http://imaginis.com/), 2008.07.17. 5. Döbrőssy L: Daganatos betegségek szűrése Magyarországon. SpringMed Egészségtár, SpringMed Kiadó, Budapest, 2005. p: 125-128. 6. Gödény M, Káslar M. (2004) A képalkotó vizsgálómódszerek alkalmazása daganatok esetében. Javaslat a képalkotók alkalmazásához. Magyar Onk, 48:167-190. 7. Rossouw JE, Anderson GL, Prentic RL. (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 288:321-333.
89
8. The Women’s Health Initiative Steering Committee. (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with histerectomy. JAMA, 291:1701-12. 9. European Guidelines for Quality Assurrance in Breast Cancer Screening and Diagnosis. Fourth Ed.Luxemburg. Office for Publications of the European Communities, 2006.ISBN 92-79-01258-4 Eu. p: 207.
10. A mammográfiás emlőszűrés és korai emlőrák diagnosztikájának szakmai protokollja.(2008) Eü. Közl. LVIII.évf. 10.sz. 2990-3090.
11. Gram IT, Funkhoser E, Tabár L. (1997) The Tabár classification of mammographic parenchymal patterns. Eur J Radiol, 24:131-136. 12. Linnet K. (1998) A review on the methodology for assessing diagnostic tests.Clin Chem, 34: 1379-1386. 13. Lugosi L, Molnár I.(2000) Orvosi diagnosztikus próbák értékelése: Bayes-tétel, ROC-görbe és Kappa teszt alkalmazása. Orv. Hetil, 141: 1725-1728. 14. Haybittle JL, Blamey RW, Elston Cw.(1982) A prognostic index in primary breast cancer. Br J Cancer, 45: 361-366. 15. Egyed Zs, Péntek Z, Magyar Z. (2005) Hormonkezelés hatása az emlő radiológiai denzitására. Magy Onkol, 49:319 –321. 16. Berg WA, Gutierrez L, NessAiver MS, Carter WB, Bhargavan M, Lewis RS, Ioffe OB. (2004) Diagnostic accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR imaging in preoperative assessment of breast cancer. Radiology, 233:830-849. 17. Lehman CD, Isacs C, Schnall MD, Pisano ED, Ascher SM, Wheatherall PT, Bluemke DA, Bowen DJ, Marcom PK, Armstrong DK, Domchek SM, TomlinsonG,
90
Skates SJ, Gatsonis C. (2007) Cancer yield of mammography MR, and US in high-risk women- prospective multi-institution breast cancer screening study. Radiology, 244:381-388. 18. Van Goethem M, Schelfout K, Kersschot E, Colpaert C, Verslegers I, Biltjes I, Tjalma WA, De Schepper A, Weyler J, Parizel PM. (2007) Mammography is useful in the preoperative locoregional staging of breast carcinomas with extensive intraductal component. Eur J Radiol, 62:273-282. 19.Tuncbilek I, Ozdemir A, Gültekin S, Ogur T, Erman E, Yüce C. (2007) Clinical outcome assessment in mammography: an audit of 7.506 screening and diagnostic mammography examinations. Diagn Interv Radiol, 13:183-187.
20. Lorenzen J, Wedel AK, Lisboa BW, LöningT, Adam G. (2005) Diagnostic mammography and sonography: concordance of the breast imaging reporting assessments and final clinical outcome. Rofo, 171545-1551. 21. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Huerbin M et collaborators. (2008) Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA, 299:2151-2163. 22. Bulgaresi P, Cariaggi P, Ciatto S, Houssami N. (2006) Positive predictive value of breast fine-needle aspiration cytology (FNAC) in combination with clinical and imaging findings: a series of 2334 subjects with abnmormal citology. Breast Cancer Res Treat, 97:319-321. 23. Cross SS, Dubé AK, Johnson JS, McCulloch TA, Quincey C, Harrison RF, Ma Z. (1998) Evaluation of a statistically derived decision tree for the cytodiagnosis of fine needle aspirates of the breast. Cytopathology, 9: 178-187. 24. Farshid G, Rush G. (2003) The use of fine-needle aspiration cytology and corebiopsy in the assessement of highly suspicious mammographic microcalcifications:
91
analysis of outcome for 182 lesions detected in the setting of a population-based breast cancer screening program. Cancer, 25:99: 357-364. 25.Mak A, Field AS. (2006) Positive predictive value of the breast FNAB diagnoses of the epithelial hyperplasia with atypia, papilloma, and radial scar. Diagn Cytopathol, 34:818-823. 26. Ahmed I, Nazir R, Chaudhary M, Kundi S. (2007) Triple assesment of breast lump. J Coll Physic Surg Pak, 17:535-538. 27. Field A, Mak A. (2007) A prospective study of the diagnostic accuracy of cytological criteria in the FNAB diagnosis of the breast papillomas. Diagn Cytopathol, 35:465-475. 28. American College of Radiology. Breast imaging reporting and data system (BIRADS), 2 nd ed. Reston, VA:American College of Radiology: 1995.
29. American College of Radiology. Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS), 4th ed. Reston, VA: American College of Radiology, 2003
30. Ciatto S, Houssami N, Apruzzese A. (2006) Reader variability in reporting breast imaging according to BI-RADS assessment categories (the Florence experience). Breast, 15:44-51.
31. Duffy SW, Lynge E, Jonnson H, Ayyaz S, Olsen AH. (2008) Complexities in the estimation of overdiagnosis in breast cancer screening. Br J Cancer, 99:1176-1178. 32. Ciatto S, Houssami N, Ambrogetti D, Bonardi R. (2007) Minority report – false negative breast assessment in women recalled for suspicious screening mammography: imaging and pathological features, and associated delay in diagnosis. Breast Canc Res Treat, 105:1:37.
92
33. Egyed Z, Péntek Z, Járay B, Kulka J, Svastics E, Kas J, László Z. (2008) Radial scar significant diagnostic challenge. Pathol Oncol Res, 14:123-129. 34. Fazekasné K M. (2002) ROC analizis alkalmazása. Acta Agraria, 01:1-4. 35. Erkel A, R-Pattynama PM. (1998) Receiver operating characteristic (ROC) analyzis: Basic principles and applications in radiology. Eur J Radiol, 27:88-94. 36. Szende B.(2000) Az apoptózis jelentősége az emberi megbetegedésekben. LAM, 10:386-392. 37. Láng I, Hitre E. (2007) Molekulárisan célzott biológiai terápia a szolid tumorok kezelésében I. Emlőrák és colorectalis rák. LAM, 17: 565-570. 38. Singlerary SE, James L, Connolloy M. (2006) Az emlőrák stádiumbeosztása: az AJCC Cance Staging Manual 6. kiadása. Canc J Clin (magyar kiadás), 6:3:31. 39. Lundin J. (2007) The Nottingham Prognostic Index -from relative to absolute risk prediction. Eur J Canc, 43:1498-1450. 40. Blamey RW, Ellis IO, Pinder SE, Lee AH, Macmillan RD, Morgan DA, Robertson JF, Mitchell ML, Ball GR, Haybittle JL, ElstonCW. (2007) Survival of invasive breast cancer according to the Nottngham Prognostic Index in cases diagnosed in 1990-1999. Eur J Canc, 43:1548-1555. 41. Elston CW. (2005) Classification and grading of invesive breast carcinoma. Verh Dtsch Ges Pathol, 89: 35-44. 42. Ellis IO, Galea M, Broughton N, Locker A, Blamey RW, Elston CW. (1992) Pathologic prognostic factor in breast cancer.II. Histological type. Relationship with survival in a study with long-term follow-up. Histopathol, 20:479-489.
93
43. Ioannidis JP. (2007) Is molecular profileing ready for use in clinical decision making? Oncol, 12: 301-311. 44. Bostwick DG,. Adolfsson J, Burke HB. (2005) Epidemiology and statistical methods in prediction of patients outcome. Scan J Urol Nephrol, Suppl 216:94-110. 45. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ. Mercer MJ, Hewlett D, Gerson M, Parker HL. (2001) Computer program to assist in making decision about adjuvant therapy for women with early breast cancer (2001) J Clin Oncol, 19:980-991. 46. Gajdos C, Tartter PI, Bleiweiss IJ, Hermann G, de Csepel J, Estabrook A, Rademaker AW. (2002) Mammographic appearance of nonpalpable breast cancer reflects pathologic characteristics. Ann Surg, 235:246-251. 47. Thurfjell MG, Lindgren A, Thurfjell E. (2002) Nonpalpable breast cancer: mammography as predictor of histologic type. Radiology, 222:165-170. 48. De Roos MA, Pijnappel RM, Post WJ, De Vries J, Baas PC, Groote LD. (2004) Correlation between imaging and pathology in ductal carcinoma in situ of the breast. World J Surg Oncol, 12:2-4. 49. Hofvind S, Geller B, Skaane P. (2008) Mammographic features and histopathological findings of interval breast cancers. Acta Radiol, 49: 975-981. 50. Makkat S, Luypaert R, Stadnik T, Bourgain C, Sourbron S, Dujardin M, De Greve J, De Mey J. (2008) Deconvolution-based dynamic contrast-enhanced MR imaging of breast tumors: correlation of tumor blood flow with human epidermal growth factor receptor 2 status and clinicopthologic findings- preliminary results. Radiology, 249:471-482.
94
51. Hermansen C, Poulsen H, Jensen J. (1984) Palpable breast tumours: ”triple test diagosis” and operative strategy. Acta Chir Scand, 150: 625-628. 52. Irwing L, Macaskill P, Houssami N. (2002) Evidence relavant to the investigation of breast symptoms: the triple test. Breast, 11:215-220. 53. Morris T, Pommier RF, Morris A. (2001) Usefullness of triple test score for palpable breast masses. Arch Surg, 136:1008-1012. 54. Egyed Zs, Péntek Z, Járay B, Kulka J. (2007) Triple test score for the evaluation of invasive ductal and lobular breast cancer. Patol Oncol Res. DOI 10.2007/S12253-0089083-3. 55. Tabár L,Tony Chen HH, Amy Jen MF, Tot T, Tung TH, Chen LS, Chiu Yh, Duffy SW, Smith RA. (2004) Mammographic tumor features can predict long-term outcomes reliably in women with 1-14 mm invasive breast carcinoma. Cancer, 101:1745-1759. 56. Alexander MC, Yankaskas BC, Biesemier KW. (2006) Association of stellate mammographic pattern with survival in small invasive breast tumors. Am J Roentgenol, 187:29-37. 57. Prichard KI, Goodwin P. Building global consensus medscape conference coverage: 7th International Conference on Adjuvant Therapy in Primary Breast Cancer. 2001. febr 21-24. St. Gallen 58. Moskovits K. (2002) Változások az emlőrák hormonterápiájában. LAM ,12: 481-7. 59. Senn H, Thürlimann B. (2005) The International Breast Cancer Treatment Consensus St. Gallen-2005: Departure to new risk selection and new treatment options. Breast, 14:427-428. 60. Buyse M, Loi S, van’t Veer L. (2006) Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst, 98:1183-1192.
95
61. Harris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S, Somerfield MR, Hayes DF, Bast RC Jr.: American Society of Clinical Oncology. (2007) American Society of Clinical Oncology 2007 Update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol, 20:25:5287-5312. 62. Csuka O, Péley G, Dubecz S, Hargitai Á, Tóth K, Kámory E, Köves I, Doleschall Z, Péter I, Tóth J. (2000) Emlődaganatok prognosztikai faktorai. Magy Onkol, 44:1:53-60. 63. Dalberg K, Eriksson E, Kanter L. (1999) Biomarkers for local recurrence after breast-conservation- a nested case-control study. Breast Cancer Res Treat, 57:245-259. 64. Meijer-van Gelder ME, Look MP, Bolt-de Vries J. (1999) Breast-concerving therapy: proteases as risk factors in relation to survival after local relapse. J Clin Oncol, 17: 1449-1457. 65. Sjörgen S, Inganas M, Lindgren A. (1998) Prognostic and predictive value of cerbB-2 overexpression of primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic marker. J Clin Oncol, 16:462-469. 66. Vos CBJ, Ter Haar NT, Peterse JL. (1999) Cyclin D1 gene amplification and overexpression are present in ductal carcinoma in situ of the breast. J Pathol, 187:279284. 67. Vos CBJ, Cleton-Jansen AM, Haar NT. (1997) E-cadherin inactivation in lobular carcinoma in situ of the breast and early event in tumorgenesis. Br J Cancer, 76:11311136. 68. van Slooten HJ, van de Vijver MJ, Borresen AL. (1999) Mutation in exons 5-8 of the p53 gene, independent of their type and location, are associated with increased apoptosis and mitosis in invasive breast carcinoma. J Pathol, 89:504-513.
96
69. Takahashi M, Tonoki H, Tada M. (2000) Distinct prognostic values of p53 mutations and loss of estrogen receptor and their cumulative effect in primary breast cancers. Int J Cancer, (Pred Oncol) 89:92-99. 70. Elledge RM, Gray R, Masour É. (1995) Accumulation of p53 protein as a possible predictor of response to adjuvant combination chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate, Fluorouracil and Prednisone for breast cancer. J Natl Cancer Inst, 87:1254-1256. 71. Reed W, Hannisdal E, Boehler PJ, Gundersen S, Host H, Marthin J. (2000) The prognostic value of p53 and c-erbB-2 immunstaining is overrated for patients with lymph node negative breast carcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors in 613 patients with a follow-up of 14-30 years. Cancer, 88:804-813. 72. Montero S, Guzmán C,Vargas C, Ballestin C, Cortés-FunesH, Colomer L. (2001) Prognostic value of cytosolic P53 protein in brest cancer.Tumor Biol, 22:337-344. 73. Scata KA, El-Deiry WS. (2007) P53, BRCA-1 and breast cancer chemoresistance. Adv Exp Med Biol, 608:70-86. 74. Ariga R, Zarif A, Korasick J, Reddy V, Siziopikou K, Gattuso P. (2005) Correlation of her-2/neu gene amplification with other prognostic and predictive factors in female breast carcinoma. Breast J, 11:278-280. 75. Ivkovic-Kapicl T, Knezevic-Usaj S, Djilas-Ivanovic D, Panjkovic M. (2007) Correlation of HER-2/neu protein overexspression with other prognostic and predictive factors in invasive ductal breast cancer. In Vivo, 21:673-678. 76. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. (1983) Production of mouse monoclonal antibody reaction with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer, 31:13-20.
97
77. Scholsen T, Gerdes J. (2000) The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Phisiol, 182:311-322. 78. van Diest PJ, van der Wall E, Baak JP. (2004) Prognostic value of proliferation in invasive breast cancer: a review. J Clin Pathol, 57: 675-681. 79. Molino A, Micciolo R, Turazza M, Bonetti F, Piubello Q, Bonetti A, Nortilli R, Pelosi G, Cetto GL. (1997) Ki-67 immunosatining in 322 primary breast cancers: Associations with clinical and patological variables and prognosis. Int J Cancer, 74:433-437. 80. Billgren AM, Tani E, Liedberg A, Skoog L, Rutquist LE. (2002) Prognostic significance of tumor cell proliferation analyzed in fine needle aspirates from primary breast cancer. Brerast Cancer Res Treat, 71:161-170. 81. Park D, Karensen R, Noren T, Sauer T. (2007) Ki-67 expression in primary breast carcinomas and their axillary lymph node metastases: clinical implications.Virchows Arch, 451:11-18. 82. Ahlin C, Altonen K, Amini RM, Nevanlinna H, Fjallskog ML, Blomquist C. (2007) Ki-67 and cyclinA as prognostic factors in early breast cancer. What are the optimal cut-off values? Histopathol, 51:491-498. 83. Molina R, Jo J, Filelia X. (1999) C-erbB-2 CEA and CA 15.3 serum levels in the early diagnosis of recurrence in breast cancer patients.Anticancer Res, 19:2551-2556. 84. Hieken TJ, Farolan M, D’Alessandro S, Velasco JM. (2001) Predicting the biological behavior of ductal carcinoma in situ: an analysis of molecular markers. Surgery, 130:593-600.
98
85. Meijen P, Peterse JL, Antonini N, Rutgers EJ, van der Vijver MJ.(2008) Immunohistochamical categorisation of ductal carcinoma in situ of the breast. Br J Canc, 98:137-142. 86. Szabo BK, Aspelin P, Kristoffersen Wilberg M, Tot T, Bone B. (2003) Invasive breast cancer: correlation of dinamyc MR features with pronostic factors. Eur Radiol, 13:2425-2435. 87. Ildefonso C, Vazquez J, Guinea O, Perez A, Fernandez A, Corte MD, Junquera S, Gonzalez LO, Pravia P, Garcia-Moran M, Vizoso FJ. (2008) The mammographic appearance of breast carcinomas of invasive ductal type: Rerelationship with clinicopathological parameters, biological features and prognosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 136:224-231. 88. Likaki-Karatza E, Ravazoula P, Androtsopoulos G, Michail G, Batistatou A, Tzorakoleftherakis E, Kalofonos HP, Kourounis G. (2006) Correlation of mammogrphic appearance and molecular prognostic factors in high-grade breast carcinomas. Eur J Gynecol Oncol, 27:39-41. 89. Karamouzis MV, Likaki-Karatza E, Ravazoula P, Barda FA, Koukouras D, Tzorakoleftherakis E, Papavassiliou AG, Kalofonos HP. (2002) Non-palpable breast carcinomas:correlation of mammographically detected malignant-appearing microcalcifications and molecular prognostic factors. Int J Cancer, 102:86-90. 90. Rakha EA, El-Sayed ME, Green AR, Lee aH, Robertson JF, Ellis IO. (2007) Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer, 109:25-32. 91. Nishimura R, Arima N. (2008) Is triple negative a prognostic factor in breast cancer? Breast Canc, 15:303-308.
99
92. Putti TC, El-Rehim DM, Rakha EA, Paish CE, Lee AH, Pinder SE, Ellis IO. (2005) Estrogen receptor-negative breast carcinomas: a review of morphology and immunophenotypical analysis. Mol Pathol, 18:26-35. 93. Scawen R, Shousha S. (2002) Morphologic spectrum of estrogen receptor-negative breast carcinoma. Arch Patol Lab Med,126:325-330. 94. Ross DT, Scherf U, Eisen MB. (2000) Systematic variation in gene exspression patterns in human cancer cell lines. Nature Gen, 24:227- 235. 95. Kopper L, Tímár J. (2002) Génexpressziós profil a szolíd tumorok diagnosztikájában és prognosztikájában. Magyar Onkol, 46:3-9. 96. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandez-Boussard T, Livasy C, Cowan D, Dressler R, Akslen RA, Ragaz J, Gown AM, Gilks CB, van der Rijn M, Perou CM. (2004) Immunohistochemical and clinical characterisation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Canc Res, 10:5367-5374. 97. Sorlie T, Perou CM, Tibshiramni R. (2001) Gene exspression patterns of breast carcinoma distinguish tumour subclasses with clinical implication. Proc Natl Acad Sci, 98: 10869-10874. 98. Fadare O, Tavassoli FA. (2008) Clincal and pathological aspects of basal-like breast cancers. Nat Clin Pract Oncol, 5:149-159. 99. Rakha EA, Putti TC, Abd El-Rehim DM, Paish C, Green AR, Powe DG, Lee AH, Robertson JF, Ellis IO. (2006) Morphological and immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoepithelial differentiation. J Pathol, 208:495-506.
100. Korschiong E, Jeffrey SS, Meinerz W, Decker T, Boecker W, Buerger H. (2008) Basal carciona of the breast revisited: an old entity with new interpretation. J Clin Pathol, 61:553-560.
100
101. Moinfar F. (2008) Is „basal-like” carcinoma of the breast a distinct clinicopathological entity? A critical review with cautionary notes. Pathobiol, 75:119131. 102. Cheang MC, Voduc D, Bajdik c, Leung S, McKinney S, Chia SK, Perou CM, Nielsen TO. (2008) Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res, 14:1368-1376. 103. Kusinska R, Potemski P, Jesionek-Kupnicka D, Kordek R. (2005) Immunohistochemical identification of basal-type citokeratins in invasive ductal breast carcinoma – relation with grade, stage, estrogen- receptor and HER-2. Pol J Pathol 56:107-110. 104. Fadare O, Tavassoli FA. (2007) The phenotypic spectrum of basal-like breast cancers: a critical apprasial. Adv Anat Pathol, 14:358-373. 105. Livasy CA, Perou CM, Karaca G, Cowan DW, Maia D, Jackson S, Tse CK, Nyante S, Millikan RC. (2007) Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ. Hum Pathol, 38:197-204. 106. Evans AJ, Rakha EA, Pinder SE, Green AR, Paish C, Ellis IO. (2007) Basal phenotype:powerful prognostic factor in small screen-detected invasive breast cancer with long-term follow-up. J Med Screen, 14:210-214. 107. Luck AA, Evans AJ, James JJ, Rakha EA, Paish EC, Green AR, Ellis IO. (2008) Breast carcinoma with basal phenotype: mammographic findings. Am J Roentgenol, 191:346-351. 108. Evans AJ, Pinder SE, James JJ, Ellis IO, Cornford E. (2006) Is mammographic spiculation an independent, good prognostic factor in screen-detected invasive breast cancer? Am J Roentgenol, 187:1377-1380.
101
109. Lehman CD, Rutter CM, Eby PR, White E, Buist DS, Taplin SH. (2008) Lesion and patient characteristics associated with malignancy after probably benign finding on community practice mammography. Am J Roentgenol, 190:511-515. 110. Egyed Zs, Péntek Z, Ormándy k, Járay B, Kulka J, László Zs. (2007) Difficulties in the diagnosis of intracystic tumors of the female breast. Neoplasma 54:75-82. 111. Egyed Zs, Járay B, Péntek Z. (2006) Invasive lobular breas cancer: pitfall for the radiologist? Orv Hetil, 147:219-226. 112. Boyd NF, Byng JW, Jong RA, Fishell EK, Little LE, Miller AB, Lockwood GA, Trichtler DL, Yaffe MJ. (1995) Quantitative classification of mammographic densities and breast cancer risk: results from the Canadian National Breast Screening Study. J Natl Cancer Inst, 87: 670-675. 113. Alowami S, Troup S, Al-Haddad S, Kirkpatrick I, Watson PH. (2003) Mammographic density is related to stroma and stomal proteoglycan expression. Breast Cancer Res, 5:R129-135. 114. Boyd NF, Stone J, Martin LJ. (2002) The association of breast mitogens with mammographic densities. Br J Canc, 87:876-882. 115. Byrne C, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Pollak M, Hankinson SE, (2000) Plasma insulin-like growth factor (IGF) I, IGF-binding protein 3, and mammographic density.Cancer Res, 60:3744-3748. 116. Guo YP, Martin LJ, Hanna W. (2001) Growth factors and stormal matrix proteins associated with mammographic densities. Canc Epidemiol Biomark Prev, 10:243-248. 117. Greendale GA, Reboussin BA, Sie A, Singh HR, Olson LK, Gatewood O, Bassett LW, Wasilauskas C, Bush T, Barrett-Connor E. (1999) Effects of estrogen and
102
estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopusal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) Investigator. Ann Intern Med, 130.262-269. 118. Freedman M, San Martin J, O’Gorman J, Eckert S, Lippman ME, Lo SC, Wals EL, Zeng J. (2001) Digitized mammography: a clinical trial of postmenopausal women randomly assigned to receive raloxifene, estrogen, or placebo. J Natl Cancer Inst, 93:51-56. 119. Greendale GA, Reboussin BA, Slone S, Wasilauskas C, Pike MC, UrsinG. (2003) Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. J Natl Cancer Inst. 95:30-37. 120. Oza AM, Boyd NF. (1993) Mammographic parenchymal patterns: a marker of breast cancer risk. Epidemiol Rev,. 15: 196-208. 121.Boyd NF, Lockwood GA, Martin LJ, Byng JW, Yaffe MJ, Trichtler DL. (2001) Mammographic density as a marker of susceptibility to breast cancer: a hypothesis. IARC Sci Publ, 154:163-169. 122. McCormack VA, Higham R, Perry N, dos Santos Silva I. (2007) Comparison of a New and Existing Method of Mammographic Density Measurement: Intramethod Reliability and Associations with Known Risk Factors.Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 16:1148-1154. 123. Yaffe MJ. (2008) Mammographic density. Measurement of mammographic density. Breast Cancer Res, 10:209. 124. Wolfe J. (1976) Breast parenchymal patterns and their changes with age. Radiology 121:545-552. 125. Wolfe J. (1976) Breast patterns as an index of risk for developing breast cancer. Am J Roentgenol, 126:1130-1139.
103
126.Ciatto S, Zappa M. (1993) A prospective study of the value of the mammographic patterns as an indicator for breast cancer risk in a screening experience. Eur Radiol, 17:122-125. 127. Tabár L, Dean PB. Teaching atlas of mammography. Fortschr Geb Roentgenstrahlen Nuklearmed Erganzeugsbd. (1983) 116:1-222 PMID:6140897 128. Tot T, Tabár L, Dean PB. (2000) The pressing need for better histologicmammographic correlation of many variations in normal breast. Virchows Arch, 437:338-344. 129. Gram IT, Breamnes Y, Ursin G, Maskarinec G, Bjurstam N, Lund E. (2005) Percentage density, Wolfe’s and Tabár ’s mammographic patterns: agreement and association with risk factors for breast cancer. Breast Cancer Res, 7:R854-R861. 130. Jamal N, Ng KH, Looi LM, McLean D, Zulfiquar A, Tan SP, Liew WF, Shantini A, Ranganathan S. (2006) Quantitative assessment of breast density from digitized mammograms into Tabar’s patterens. Phys Med Biol, 51:5843-5857. 131. Berg WA, Campassi C, Langenberg P, Sexton MJ. (2000) Breast Imaging Reporting and Data System: inter-and intraobserver variability in feature analysis and final assessment. Am J Roentgenol, 174:1769-1777. 132. Nicholson BT, LoRusso AP, Smolkin M, Bovbjerg VE, Petroni GR, Harvey JA. (2006) Accuracy of assigned BI-RADS breast density category definitions. Acta Radiol, 13:1143-1149. 133. Wolfe JN, Saftlas AF, Salane M. (1987) Mammographic parenchymal patterns and quantitative evaluation of mammographic densities: a case-control study. Am J Roentgenol, 148:1087-1092.
104
134. Kelemen LE, Pankratz VS, Sellers TA, Brandt KR, Wang A, Janney C, Fredericksen ZS, Cerhan JR, Vachon CM. (2008) Age –specific Trends in Mammographic Density:The Minnesota Breast Cancer Family Study. Am J Epidemiol, 167:1037-1040. 135. Gram IT, Funkhoser E Tabár L. (1995) Reproductive and menstrual factors in relation to mammographic parenchymal patterns among perimenopausal women. Br J Cancer, 71:647-650. 136. Gram IT, Funkhoser E, Nordgord L, Tabár L, Ursin G. (2002) Oral concraceptive use and mammographic patterns. Eur J Cancer Prev, 11:265-270. 137. Hawes D, Downey S, Pearce CL, Bartow S, Wan P, Pike MC, Wu AH. (2006) Dense breast stormal tissue shows greatly increased concentration of breast epithelium but no increase in its proliferative activity. Breast Cancer Res, 8:2: R24. 138. Lam PB, Vacek PM, Geller BM. (2000) The association of increased weight,body mass index, and tissue density with the risk of breast carcinoma in Vermont. Cancer, 89:369-375. 139. Vacek PM, Geller BM. (2004) A prospective study of breast cancer risk using routine mammographic breast density measurements.Cancer Epidemiol Biom Prev, 13:715-722. 140. Oestereicher N, White E, Malone KE, Porter PL. (2004) Hormonal factors and breast tumor proliferation: do factors that affect cancer risk also affect tumor growth? Breast Cancer Res Treat, 85:133-142. 141. Ursin G, MA H, Wu AH, (2003) Mammographc density and breast cancer in the three ethnic groups. Cancer Epdemiol Biomarkers Prev, 12:332-338.
105
142. Byrne C, Schairer C, Brinton LA. (2001) Effects of mammographic density and benign breast disease on breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control, 12:103-110. 143. Harvey JA, Bovbjerg VE. (2004) Quantitative assessment of mammographic breast density and benign breast disease on breast cancer risk. Radiology, 230:29-41. 144. Boyd NF, Rommens JM, Vogt K. (2005) Mammographic breast density as an intermediate phenotype for breast cancer. Lancet Oncol, 6:798-808. 145. McCormack VA, dos Santos Silva I. (2006) Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: meta-analysis.Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 15:1159-169. 146. Tabár L. Dean PB. (1982) Mammographic parenchymal patterns. Risk for breast caner? JAMA, 247:185-189. 147. Yaffe M, Boyd N. (2005) Mammographic breast density and cancer risk: the radiological view. Gynecol Endocrinol, Suppl. 1:6-11. 148. Chlebowsky RT, Anderson G, Pettinger M, Lane D, Langer RD, Gilligan MA, Walsh BW, Chen C, McTiernan A. (2008) Estrogen plus progestin and breast cancer detection by means of mammography and breast biopsy. Arch Intern Med, 168:370377. 149. Sala E, Warren R, McCann J, Duffy S, Day N, Luben R. (1998) Mammographic parenchymal patterns and mode of detection: implications for breast cancer screening programme. J Med Screen, 5:207-212. 150. van Gils CH, Otten JD, Verbeek AL, Hendriks HJ. (1998) Mammographic breast density and risk of breast cancer: masking bias or casuality? Eur J Epidemiol, 14:315320.
106
151. Mandelson MT, Oestereicher N, Porter PL, White D, Finder CA, Taplin SH, White E. (2000) Breast density as a predictor of mammographic detection: comparison of interval and screen detected cancers. J Natl Cancer Inst, 92:1081-1087. 152. Lamb P, Perry N, Vivvicombe S, Wells C. (2000) Correlation between ultrasound characteristics, mammographic features and histological grade, in patients with invasive ductal carcinoma of the breast. Clin Radiol, 55:40-44. 153. de Nunzio M, Evans A, Pinder S. (1997) Correlation between the mammographic features of prevalent round screen –detected invasive breast cancer and patological prognostic factors. The Breast, 6:146-149. 154. Porter GJR, Evans AJ, Cornford EJ, Burrel HC, James JJ, Lee AH, Chakarabarti J. (2007) Influence of Mammographic Parenchymal Pattern in Screening-Detected and Interval Invasive Breast Cancers on Pathologic Features, Mammographic Features,and Patient Survival. Am J Roengenol, 188:676-683. 155. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fischell E, Jong RA, Hislop G, Chiarelli A, Minkin S, Yaffe J. (2007) Mammographic Density and the Risk and Detection of Breast Cancer. N Engl J Med, 356:227-236. 156. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E. (2005) Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast cancer screening. N Engl J Med, 353:1773-1983. 157. Crystal P, Strano SD, Schharynski S, Koretz MJ. (2003) Using Sonography to screen women with mammographically dense breasts. Am J Roentgenol, 181:177-182. 158. Wright H, Listinsky J, Rim A. (2005) Magnetic resonance imaging as a diagnostic tool for breast cancer in premenopausal women. Am J Surg, 190:572-575.
107
159. Ciatto S, Visioli C, Paci E, Zappa M. (2004) Breast density as a determinant of interval cancer at mammographic screening. Br J Cancer, 90:393-396. 160. Warren RM, Young JR, McLean L, Lyons K, Wilson AR, Evans A, Duffy SW, Warsi IM. (2003) Radiology review of the UKCCCR Breast Screening Frequency Trial: potential improvements in sensitivity and lead time of radiological signs. Clin Radiol, 58:128-132. 161. Whitehead J, Carlile T, Kopeczky KJ, (1985) Wolfe mammographic parenchymal patterns: a study of masking hypothesis of Egan and Mosteller. Cancer, 56:1280-1286. 162. Martin LJ, Boyd NF. (2008) Mammographic density. Potential mechanisms of breast cancer risk associated with mammogrphic densiy: hypotheses based on epidemiological evidence. Breast Cancer Res, 10:201-204. 163. Ziv E, Shepherd J, Smith-Bindman R, Kerlikowske K. (2003) Mammographic breast density and family history of breast cancer. J Natl Cancer Inst, 95:556-558. 164. Stone J, Gurrin LC, Byrnes GB, Schroen CJ, Treloar SA, Padilla EJ, Dite GS, Southey MC, Hayes VM, Hopper JL. (2007) Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 16:1479-1484. 165. Morishita M, Ohtsuru A, Hayashi T, Isomoto I, Itoyanagi N, Maeda S, Honda S, Yano H, Uga T, Nagayasu T, Kanematsu T, Yamashita S. (2005) Clinical significance of categorisation of mammographic density for breast cancer prognosis. Int J Oncol, 26:1307-1312. 166. Boyd NF, Martin LJ, Yaffe MJ, Minkin S. (2006) Mammographic density: a hormonally responsive risk factor for breast cancer: J Br Menopause Soc. 12:186-193. 167. Ursin G, Hovanessian-Larsen L, Parisky Yr, Pike MC, Wu AH. (2005) Greatly increased occurence of breast cancers in areas of mammographically dense tissue. Breast Cancer Res, 7:R605-608.
108
168. Roubidoux M, Bailey B, Wray L, Helvie M. (2004) Invasive cancers detected after breast cancer screening yelded a negatív result: relationship of mammographic density to tumor prognostic factors. Radiology, 230:42-48. 169. Aiello E, Buist D, Whie E, Porter P. (2005) Association between mammographic breast density and breast cancer tumor characteristics. Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 14:662-668. 170. Sala E, Solomon L, Warren R. (2000) Size, node status and grade of breast tumours: association with parenchymal patterns. Eur Radiol, 10:157-161. 171. Khan QJ, Kimler BF, O’Dea AP, Zalles CM, Sharma P, Fabian CJ. (2007) Mammographic density does not correlate with Ki-67 expression or cytomorphology in benign breast cells obtained by random periareolar fine needle aspiration from women at high risk for breast cancer. Breast Cancer Res, 9:R35. 172. Tworoger SS, Missmer SA, Barbieri RL, Wille WC, Colditz GA, Hankinson SE. (2005) Plasma sex hormon contrentrations and subsequent risk of breast cancer among women using postmenopausal hormones. J Natl Cancer, 97:595-602. 173. Rutter CM, Mandelson MT, Laya MB, Seger DJ, Taplin S. (2001) Changes in breast density associated with initiation, discontinuation, and continuing use of hormone replacement therapy. JAMA, 285:171-176. 174. Greendale GA, Reboussin BA, Slone S, Wasilauskas C, Pike MC, Uesin G.(2003) Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. J Natl Cancer Inst, 95:30-37. 175. van Duijnhoven FJ, Peeters PH, Warren RM, Bingham SA, van Noord PA, Monninkhof EM, Grobbee DE, van Gils CH. (2007) Postmenopausal hormone therapy and changes in mammographic density. J Clin Oncol, 25:1323-1328.
109
176. Harvey J, Schreurer C, Kawakami FT, Quebe-Fehling E. (2005) Hormone replacement thrapy and breast density changes. Climacteric, 8:185-192. 177. Boyd NF, Rommens JM, Vogt K, Lee V, Hooper Jl, Yaffe MJ, Peterson AD. (2005) Mammographic breast density as an intermediate phenotype for breast cancer. Lancet Oncol, 6:798-808. 178. Rosendaal FL. (2008) Hormone replacement therapy and thrombotic risk: beauty is only skin deep. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 5:684-685. 179. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer LD, Stefanick ML, Gass M, Lange D, Rodabough RJ, Gilligan MA, Cyr MG, Thompson CA, Khandekar J, Petrovitch H, McTierman A, WHI Investigators. (2003) Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 289:3243-3253. 180. Chlebowski RT, Anderson G, Pettinger M, Lane D, Langer RD, Gilligan MA, Walsh BW, Chen C, McTernan A, WHI Investigators. (2008) Estrogen plus progestin and breast cancer detection by means of mammography and breast biopsy. Arch Intern Med 168:370-377. 181. Hodis HN. (2008) Assessing benefits and risks of hormone therapy in 2008: a new evidence, especially with regard to the heart.Cleve Clin J Med 75 Suppl 4:S3-12. 182. Pines A, Sturdee DW, Birkhauser M, International Menopause Society. (2007) Press Statement Breast Cancer and hormone therapy: a looking –glass mirror? Climacteric, 10:356-357. 183. Pines A, Sturdee DW, MacLennan AH, Schneider HP, Burger H, Fenton A. (2007) The heart of WHI study: time for hormone therapy polices to be revised. Climacteric, 10:267-269.
110
184. Kerlikowske K, Shepherd J, Creasman C, Tice JA, Ziv E, Cummings SR. (2005) Are breast density and bone mineral density independent risk factors for breast cancer? J Natl Cancer Inst, 97:368-374. 185. Ziv E, Tice J, Smith-Bindman R, Shepherd J, Cummings S, Kerlikowske K. (2004) Mammographic density and estrogen receptor status of breast cancer.Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 13:2090-2095. 186. van Duijnhoven FJ, Peeters PH, Warren RM, Bingham SA,Uitterlinden AG, van Noord PA, Monninkof EM, Grobbee DE, van Gils CH.(2006) Influence of estrogen receptor alpha and progersterone receptor polymorphisms on the effect of hormonetherapy on mammographic density. Cancer Epidemiol Biomarker Prev, 15:462-467. 187. Tamimi RM, Byrne C, Colditz GA, Hankinson SE. (2007) Endogenous hormopne levels, mammographic density, and subsequent risk of breast cancer in postmenopusal women. J Natl Cancer Inst, 99:1178-187. 188. Harvey JA, Santen RJ, Petroni GR, Bovbjerg VE, Smolkin ME, Scheriff FS, Russo J. (2008) Histologic changes in the breast with menopausal hormone therapy use:correlation wih breast density, estrogen receptor, progesterone receptor, and proliferation indices. Menopause, 15:67-73. 189. Li CI, Weiss NS. (2000) Hormone Replacement Therapy in Relation to Risk of Lobular and Ductal Breast Carcinoma in Middle-Aged Women. Cancer, 88:2570-2577. 190. Li CI, Anderson BO. (2003) Trends in Incidence Rates of Invasive Lobular and Ductal Breast Carcinoma. JAMA, 19:1421-1424.
111
191. Gapstur SM, Morrow M, Sellers TA. (1999) Hormone replacement therapy and risk of breast cancer with a favorable histology: results of the Íowa Women’s Health Study. JAMA, 281:2140-2141. 192. Gertig DM, Erbas B, Flechter A, Amos A, Kavanagh AM. (2003) Duration of hormone replacement therapy, breast tumor size, and grade in a screening programme.Breast Cancer Res Treat, 80:267-273. 193. Rakha EA, El-Sayed ME, Menon S,Green AR, Lee AH , Ellis IO.(2008) Histologic grading is an independent prognostic factor in invasive lobular carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat, 111:121-127.
112
Saját publikációk jegyzéke A Ph . D disszertáció témájával kapcsolatos publikációk: Magyar nyelven megjelent: 1. Egyed Zs, Péntek Z, Magyar Z. A hormonpótló kezelés hatása az emlő radiológiai denzitására. Magy Onkol 2005: 49:(4 ) 319-21 . 2. Egyed Zs, Járay B, Péntek Z. Invaziv lobuláris emlőrák- csapdában a radiológus? Orv Hetil. 2006:147(5):219-26. 3. Járay B, Székely E, Istók R, Winternitz T, Tarján Zs, Tóth A, Győri G, Péntek Z, Egyed Zs, Nádor K. A citopatológus és a radiológus együttműködése a citodiagnosztikában. LAM 2007:17:3:233-238. 4. Péntek Z, Egyed Zs. Mammográfiás emlőrák-szűrővizsgálat minőségbiztosítása és teljesítmény-ellenőrzése. Magy Onkol 1998: 42: 105-107. Angol nyelven megjelent: 5. Egyed Zs, Péntek Z, Ormándi K, Járay B Kulka J, László Zs. Difficulties in the diagnosis of intracystic tumors of the female breast. Neoplasma. 2007;54(1):7582. IF:1,208 6.
Egyed Zs, Péntek Z, Járay B, Kulka J, Svastics E, Kas J, László Zs. Radial scarsignificant diagnostic challenge Pathol Oncol Res. 2008 ;14(2):123-9. IF:1,272
7.
Egyed Zs, Járay B,Kulka J, Péntek Z Triple test score for the evaluation of invasive ductal and lobular breast cancer.DOI 10.2007/s12253-008-9083-3 Pathol Oncol Res közlésre elfogadva IF:1,272
Idézhető abstract 8. Egyed Zs, Péntek Z, Járay B, Kulka J The Effect of HRT to the Interval Cancer Detection 2002. Eur Rad 12:8 E: 24 Publikációk, melyek nem a disszertáció témájával kapcsolatosak: 9. Mersich T, Zaránd A, Egyed Zs, Dede K, Besznyák I, Jakab F.Haemobilia mint a chronicus pancreatitis ritka vascularis szövődménye Magy Seb. 2005:58(3):187-9.
113
10. Egyed Zs, Kovács K, Jakab F. Carotis stenosis miatt mütöttek poszoperativ UH vizsgálata. Magy Seb 1997 50, 77-80. 11. Erdélyi M Jr, Egyed Zs. Rtg vizsgálat fontossága centrális vénapunctio és intubáció után Orv Hetil. 1986 30;127(13):767-72. 12. Selmeci L, Bardócz L, Egyed Zs. Isoproterenol-induced responses in the regional polyamine metabolism of the rat heart. Biochem Biophys Res Commun. 1982: 16;108(1):292-8. IF:3,144
114
Köszönetnyilvánítás: -Köszönetet szeretnék mondani dr. Péntek Zoltán Tanár Úrnak, akitől az emlődiagnosztika szakmáját és szemléletét tanultam, és
együtt dolgozhattam vele
1995-től napjainkig. -Meg szeretném köszönni dr. Papp Zoltán Professzor Úrnak, hogy az I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Menopauza Ambulanciával folytatott együttműködésem alapján külsősként végzett Phd munkámat befogadta. Témavezetőmként publikációimban és a dissszertáció megírásában is szemléletbeli, stílus és formai kritikáival munkámat önzetlenül segítette. -Meg szeretném köszönni a Mamma Klinikával szorosan együttműködő patológus és sebész kollégáknak magas szintű munkájkukat és modern és kooperáció-kész szemléletüket, amellyel hozzájárultak ahhoz, hogy a dogozatomban kitűzött kérdésekkel foglalkozhattam. Elsősorban dr. Járay Balázs patológusnak, aki a Medserv Kft. keretében citológiai leleteivel a mindennapi munkánk, komplex diagnózisunk egyik legértékesebb elemét adta. -Prof. Dr. Kulka Janinának, aki a II. sz Pathológiai Intézetben készített szövettani leleteivel az általunk felfedezett rákok „ gold standard”-leírását adta, amihez viszonyíthattuk preoperatív diagnózisunk minden részletét. -dr. Svastics Egon Tanár Úrnak, dr. Kas József Főorvos Úrnak akik a Budai MÁV Kórház Sebészeti Osztályán, dr. László Zsoltnak, aki a Szent János Kórházban és a Szent Ferenc Kórházban betegeink nagy részét magas színvonalon operálták. -Köszönöm dr. Magyar Zoltánnak az I. sz Szülészeti és Nőgyógyásazti Klinika Menopauza Ambulancia vezetőjének készséges együttműködését a hormonterápiában részt vevő asszonyok kontrollvizsgálataiban.
115
