DOKTORI ÉRTEKEZÉS
SZIMPTÓMÁS PITVARI SZÍVRITMUSZAVAROK NONFARMAKOLÓGIÁS FREKVENCIA KONTROLLJÁNAK RÖVID ÉS HOSSZÚ TÁVÚ HATÁSA CARDIOPEPTIDEK SZÉRUM SZINTJÉNEK VÁLTOZÁSA TÜKRÉBEN
DR. DÉZSI CSABA ANDRÁS SEMMELWEIS EGYETEM ELMÉLETI ORVOSTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA
Doktori Program: Szív és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor PhD., D.Sc. Program és témavezető: Dr. Merkely Béla Ph.D., D.Sc. Szigorlati bizottság: Elnök: Dr. Fehér János Ph.D., D.Sc. Tagok: Dr. Szabó Zoltán Ph.D., Dr. Szabolcs Zoltán Ph.D. Opponensek: Dr. Lőrincz István Ph.D. Dr. Hüttl Tivadar Ph.D. Budapest 2008
TARTALOMJEGYZÉK
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
5.
1. BEVEZETÉS, IRODALMI ÁTTEKINTÉS
7.
1.1. Pitvarban keletkező tachycardiák elektrofiziológiai alapjai 1.1.1. Sinus tachycardia 1.1.2. Sinuscsomó reentry tachycardia 1.1.3. Ektópiás pitvari tachycardia 1.1.4. Intraatrialis reentry tachycardia 1.1.5. Pitvari flattern 1.1.6. Pitvarfibrilláció 1.2. Endogén peptidek és aritmogén ágensek 1.2.1. Az endothelin rendszer 1.2.1.1. Endothelin-1 1.2.1.2. Az endothelin-1 szintézise 1.2.1.3. Az endothelin-receptorok 1.2.1.4. Az endothelin hatásai az ioncsatornákra 1.2.1.5. Az endothelin mint aritmogén ágens 1.2.1.6. Az endothelin és szívelégtelenség 1.2.1.7. Endothelin antagonisták 1.2.2. Nátriuretikus peptidek 1.2.2.1. Pitvari nátriuretikus peptid (ANP) 1.2.2.2. Agyi nátriuretikus peptid (BNP) 1.3. A szívfrekvencia szabályozás nonfarmakológiás lehetőségei 1.3.1. Radiofrekvenciás katéterabláció 1.3.1.1. AV csomó abláció 1.3.1.2. AV csomó moduláció 1.3.2. Pacemaker kezelés 1.3.2.1. AV csomó abláció és pacemaker kezelés 1.3.2.2. A jobb kamrai elektróda pozícionálása
8. 8. 8. 9. 9. 9. 9. 10. 10. 11. 12. 15. 17. 18. 19. 20. 21. 21. 24. 25. 25. 26. 26. 26. 27. 27.
2. CÉLKITŰZÉS
29.
3. MÓDSZER EK
30.
3.1. Tachyarrhythmiás betegek frekvencia szabályozásának rövid távú hatásai a plazma endothelin és BET szint változására 3.1.1. AV csomó abláció és pacemaker implantáció 3.1.2. A betegek 3.1.3. Betegcsoportok összehasonlítása 3.1.4. Szérum ET-1 és BET szintek mérési módszere 3.1.5. Statisztikai analízis
2
30. 30. 30. 32. 32. 32.
3.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása cardiopeptidek szérum szintjének változása tükrében 3.2.1. AV csomó abláció és PM beültetés 3.2.2. Betegek 3.2.3. Betegcsoportok összehasonlítása 3.2.4. Szérum endothelin, ANP és BNP szintek mérése 3.2.5. Statisztikai analízis 4. EREDMÉNYEK
33. 33. 33. 35. 35. 36. 36.
4.1. Tachyarrhythmiás betegek frekvencia szabályozásának rövid távú hatásai a plazma endothelin és BET szint változására 4.1.1. A négy csoport ET-1 és BET szintjének összehasonlítása 4.1.2. Az ET-1 szintek változásai a megfigyelési idő alatt 4.1.3. A BET szintek változásai a megfigyelési idő alatt 4.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása az endogén peptidek szérum szintjének változása tükrében 4.2.1. Alcsoport analízis 4.2.1.1. Az endogén peptidek szérumszintjeinek időbeli változásai 4.2.1.2. Az egyes csoportok endogén peptid szintjeinek összehasonlítása 4.2.2. A frekvencia kontroll klinikai paraméterekre gyakorolt hatása 4.2.2.1. Alcsoport analízis 5. MEGBESZÉLÉS
36. 36. 36. 37. 37. 39. 39. 42. 42. 42. 43.
5.1. Pitvari tachyarrhythmiák nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása az ET-1 és BET szérum szintjének változására 45. 5.1.1. Tachyarrhytmiás betegek frekvencia szabályozásának rövid távú hatásai a plazma endothelin és BET szint változására 45. 5.1.1.1. A négy csoport ET-1 és BET szintjének összehasonlítása 45. 5.1.1.2. Az ET-1 és BET szintek a megfigyelési időszakban 46. 5.1.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása a plazma endothelin és BET szint változására 47. 5.2. Tachyarrhythmia absoluta nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása az ANP és BNP szérum szintjeinek változására 47. 5.2.1. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása a plazma BNP szint változására 48. 5.2.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása a plazma ANP szint változására 48. 5.3. A frekvencia kontroll klinikai paraméterekre gyakorolt hatása 49. 6. KÖVETKEZTETÉSEK
50.
7. ÖSSZEFOGLALÁS
52.
8. SUMMARY
53.
3
9. IRODALOMJEGYZÉK
54.
10. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK
76.
10.1. Az értekezéshez felhasznált saját közlemények 10.2. A témához kapcsolódó egyéb közlemények 10.3. A témához kapcsolódó könyv 11. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
76. 76. 76. 77.
4
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
AAI: együregű, pitvari demand pacemaker AAIR: együregű pitvari demand frekvenciaválaszos pacemaker ABL: abláció ACEI: angiotenzin konvertáz enzim inhibitor ACC/AHA: American College of Cardiology/American Heart Association ANP: pitvari nátriuretikus peptid AT-II: angiotenzin II AV: atrioventricularis AVNRT: AV nodális reentry tachycardia BET: big-endothelin BK: bal kamrai BNP: agyi nátriuretikus peptid (brain natriuretic peptide) BP: bal pitvari BTSZB: bal Tawara-szár blokk CRT: a szív reszinkronizációs kezelése (cardiac resyncronization therapy) CRT-P: a szív reszinkronizációs kezelése pacemakerrel (biventrikuláris pacemaker) CV: cardioversio DCM: dilatatív cardiomyopathia DDD: kétüregű, pitvar-kamrai szinkron pacemaker DDDR: kétüregű, pitvar-kamrai szinkron, frekvenciaválaszos pacemaker EAD: korai utódepolarizáció (early afterdepolarisation) ECE: endothelin konvertáz enzim EF: ejekciós frakció EP: endogén peptidek EPS: elektrofiziológiai vizsgálat ES: extrasystole ET-1: endothelin-1 Fr.: frekvencia FK: frekvencia kontroll HT: hypertonia ISZB: ischaemiás szívbetegség 5
K: kontroll LV: bal kamrai (left ventricular) LVEF: bal kamrai ejekciós frakció MAP: monofázisos akciós potenciál mtsai: munkatársai NO: nitrogén-monoxid NYHA: New York Heart Association funkcionális stádium PF: pitvarfibrilláció PFL: pitvari flattern PM: pacemaker PT: pitvari tachycardia RF: rádiofrekvenciás SR: sinus ritmus SVT: supraventricularis tachyarrhythmia sVT: tartós kamrai tachycardia SzE: szívelégtelen NSzE: nem szívelégtelen VF: kamrafibrilláció (ventricular fibrillation) vs.: versus VT: kamrai tachycardia (ventricular tachycardia) VVI: együregű, kamrai demand pacemaker VVIR: együregű, kamrai demand, frekvenciaválaszos pacemaker
6
1. BEVEZETÉS, IRODALMI ÁTTEKINTÉS A supraventricularis tachycardiák számos kardiális és extrakardiális betegséghez kapcsolódva,
életkortól
függetlenül
megjelenhetnek.
Ugyanazon
strukturális
szívbetegség csoporthoz tartozó egyének egy részében kialakulnak, más esetben nem jelentkeznek. Ennek klinikai jelentőségét a szívritmuszavarok által okozott szövődmények és hemodinamikai hatások határozzák meg. A
magas
kamrafrekvenciával
kísért,
tartósan
fennálló
supraventricularis
ritmuszavarok, melyek között a leggyakoribb klinikai aritmia a pitvarfibrilláció (PF), tachycardiomyopathiát, végül szívelégtelenséget (SzE) eredményezhetnek (1). Ennek pontos patofiziológiája és molekuláris háttere jelenleg is kutatások tárgyát képezi. A pitvar-kamrai (AV) csomó katéteres radiofrekvenciás ablációja vagy modulációja hatékony terápiának bizonyult a gyógyszer refrakter, vagy gyógyszeres terápiát mellékhatások miatt nem toleráló pitvarfibrilláció kezelésében (2, 3). Munkacsoportunk eredményei és irodalmi adatok egyaránt bizonyították, hogy a supraventricularis tachyarrhythmiák (SVT) a szív által termelt endogén peptidek, mint az endothelin-1 (ET-1), a big endothelin (BET), a pitvari nátriuretikus peptid (ANP) és az agyi nátriuretikus peptid (BNP) szérumszintjének emelkedését okozzák (4, 5, 6). Számos eredményt közöltek pitvarfibrilláció cardioversioját, vagy MAZE műtétet követően a szérum ANP és BNP szintek csökkenéséről rövidebb és hosszabb távon egyaránt (7, 8). Bizonyos szerzők a nátriuretikus peptidek szintjének csökkenését a sinus ritmus helyreállásával javuló szív pumpafunkcióval hozták összefüggésbe (7, 8). Az AV csomó katéteres radiofrekvenciás (RF) ablációja (ABL) és pacemaker implantáció a ritmuszavar típusától függően - gyakran az irreguláris pitvari tevékenység fennmaradása mellett - reguláris és normofrekvens kamrai működést biztosít, mely procedúra lehetővé teszi a cardiopeptidek vizsgálatának újszerű megközelítését a szimptómás SVT-ák klinikailag hatékony kezelése során. Vizsgálataink a szérum proANP (ANP), NT-proBNP (BNP) és az endothelin rendszer, valamint a klinikai paraméterek változásának vizsgálatára irányultak gyógyszer refrakter, permanens supraventricularis tachyarrhythmiák során, és azok nonfarmakológiás frekvencia kontrollját követően rövid és hosszabb távon egyaránt.
7
1.1. Pitvarban keletkező tachycardiák elektrofiziológiai alapjai A pitvarokban keletkező szívritmuszavarok jelentőségét a szív pumpafunkciójára kifejtett negatív hatásuk, a myocardium strukturális átalakulásában betöltött pathofiziológiai szerepük, thromboemboliás szövődményeket okozó mellékhatásuk és nem utolsó sorban az életminőséget gyakran negatív irányba befolyásoló hatásuk adja. A pitvari ritmuszavarok jellemzője, hogy a spontán fellépő, vagy gyógyszeresen illetve invazív, ablációs módszerrel létrehozott AV blokk a pitvar ritmuszavarát nem befolyásolja. Alábbiakban csak a vizsgálataimban jelentős szerepet játszó, aritmogén szubsztrát talaján, valamely trigger vagy moduláló tényező következtében fellépő szívritmuszavarokat emelem ki. 1.1.1. Sinustachycardia A nem paroxizmális, inappropriate sinustachycardia jellemzője a stressz hatásra vagy fizikai terhelésre jelentkező inadekvát pitvari frekvencia akceleráció, ami a Phullámok morfológiája alapján a sinuscsomóból vagy a sinuscsomóhoz nagyon közeli gócból származik. Az autonóm reguláció zavara, jelentős szimpatikus túlsúllyal. Frekvencia (Fr): 110-180/min. Míg a fiziológiás sinustachycardia a kiváltó ok megszüntetését követően rendeződik, az inappropriate sinustachycardia általában ßreceptor blokkolóval hatékonyan kezelhető (9). Terápiarefrakter esetben a sinuscsomó környékének RF ablációja vagy AV csomó ABL jön szóba, VVIR PM implantáció mellett (10). 1.1.2. Sinuscsomó-reentry tachycardia A pitvaron belül, a sinuscsomó környékén zajló reentry körforgás, melyre jellemző a hirtelen kezdet és hirtelen megszűnés. A reentry aritmia során az impulzus anatómiailag preformált vagy funkcionális barrier által okozott vezetési blokk miatt egy adott pályán körforgást végezve ugyanazt a területet többször ingerületbe hozza. Fr: 110-140/min. Adenozin, ß-receptor blokkoló, verapamil és digitalis kezelés általában hatásosan megszűnteti a sinuscsomó-reentry tachycardiát. Terápia refrakter esetben RF abláció jön szóba (9, 11).
8
1.1.3. Ektópiás pitvari tachycardia A pitvari tachycardiák gyakori formája, mely kóros automácián alapszik. Ilyenkor a fiziológiás
esetben
nem
ingerképző
szívizom
sejtekben
spontán
diastolés
depolarizáció lép fel, mely akciós potenciált vált ki. Fr: 100-175/min. Incessant formái tachycardiomyopathiát okozhatnak, ezért ilyen esetben ABL kezelése javasolt (12). 1.1.4. Intraatrialis reentry tachycardia Ebben az esetben a pitvari tachycardia reentry köre a sinuscsomó régióján kívül esik. Fr: 120-240/min. (13). 1.1.5. Pitvari flattern A reguláris szapora pitvari elektromos aktivitás hátterében a humán mappingvizsgálatok alapján általában a pitvarokban elhelyezkedő makroreentry mechanizmus áll (14, 15). 240-440/min. frekvenciájú reguláris pitvari aktivitás jellemzi. Az anatómiai reentry pályák helye és hosszúsága fix, a ritmuszavar frekvenciáját a pálya hossza és az ingerületvezetés sebessége határozza meg (16). A pitvari flattern hatékony megszüntetésére az alacsony energiájú DC-sokk (17), valamint az overdrive pitvari ingerlés is megfelelő (18). Jelenleg a RF abláció a leghatékonyabb módja a pitvari flattern (PFL) végleges megszüntetésének (19, 20). 1.1.6. Pitvarfibrilláció A pitvarfibrilláció szabálytalan, változó pályájú intraatrialis funkcionális reentry arrhythmia, melyet magas, 350-600/min. frekvenciájú, rendezetlen irreguláris pitvari aktivitás következtében általában szapora kamrai frekvencia kísér (21, 22). A pitvarban ilyenkor több szabálytalan, változó irányú és szélességű depolarizációs hullám van, egymással laza kapcsolatban. A pitvarfibrilláció fennmaradásához a kritikus számot meghaladó aktivációs front jelenléte szükséges. Ritkán előfordulhat, hogy egy reguláris stabil makro- vagy microreentry illetve fokális automácia is fenntarthat pitvarfibrillációt (23, 24, 25). A funkcionális reentry pályáknak sem a helye, sem a hossza nem állandó, a reentry pálya hossza pedig egyenlő az ingerület hullámhosszával. Utóbbi a pitvari refrakteritás és az ingerületvezetési sebesség szorzata. A hullámhosszat csökkentő tényezők a pitvarfibrilláció kialakulását illetve fennmaradását segítik elő, a hullámhossz növekedése pedig a ritmuszavar megszűnésének kedvez (23, 25). Számos vizsgálat igazolta, hogy minél tartósabban 9
fennáll a pitvarfibrilláció, annál kisebb a megszüntethetőség esélye, illetve fokozódik az ismételt fellépésének kockázata a lecsökkent hullámhossznak és a csökkent pitvari refrakteritásnak köszönhetően (26). A kamrai frekvenciát az AV csomó refrakteritása, a magas pitvari frekvencia során benne kialakuló vezetésromlás és blokkoló impulzusok határozzák meg (27). A klinikai szimptómákat dominálóan a pitvari systole hiányának és a kamrai systole irregularitásának következtében kialakuló, nyugalmi állapotban és terhelés során is jelentkező perctérfogat csökkenés magyarázza. Diastolés bal kamrai diszfunkció esetén a pitvari systole hiánya különös jelentőséggel bír a fizikai terhelhetőség csökkenése terén.
1.2. Endogén peptidek és arrhythmogén ágensek A különböző
tachyarrhythmiák
kóroki
vizsgálatai
számos
endogén
ágens
arrhythmogén hatását vetették fel és bizonyították humán-, valamint állatkísérletek során. Többek között a prosztaglandinok, a katekolaminok, a hisztamin, a tromboxán, a thrombocyta aktiváló faktor, az angiotenzin II
arrhythmogén hatását is
tanulmányozták. Az endogén arrhythmogén ágensek közül kiemelkedő jelentőséggel bíró endogén peptid az endothelin-1, mely a coronaria artériákra kifejtett erős és elhúzódó vasoconstrictor hatása folytán kialakuló indirekt arrhythmogén hatása (28, 29, 30, 31, 32, 33, 34) mellett direkt arrhythmogén hatással is rendelkezik. Utóbbit a monofázisos akcióspotenciál megnyújtása és korai utódepolarizációk provokálása révén fejti ki (35, 36, 37, 38). 1.2.1. Az endothelin rendszer Az endothelinek felfedezése egy japán kutató, Yanagisawa nevéhez fűződik, aki 1988-ban elsőként számolt be az endothel sejtek által termelt, addig ismeretlen, vasoconstrictor hatású peptidről, amit sertés aorta endothel sejttenyészetből izolált (39, 40). Az endothelinek a szív és a vesék vascularis simaizomzatára gyakorolt erőteljes vasoconstrictor hatásuk mellett összehúzó hatást fejtenek ki egyéb, nem vascularis, például a bronchialis simaizomzatra. E mellett stimulálják a reninangiotenzin-aldosteron rendszert, valamint pozitív inotróp, mitogén (41) és kemotaktikus (42) hatásuk sem elhanyagolható. Az ET-1 növekedési faktorként jelentős szerepet játszik a kardiális és vascularis hypertrophia kialakulásában (43, 44, 45).
10
Jelenlegi ismereteink szerint az endothelinek családját négy peptid alkotja, melyek mindegyike 21 aminosavból áll. Az ET-1 többek között az endothel sejtekben, az erek simaizom sejtjeiben, a szívizom sejtekben, a vesékben, és a központi idegrendszerben is képződik (46, 47, 48, 49), termelődését a tüdőben is kimutatták (50). Az ET-2 mindössze két aminosavban különbözik az ET-1-től (1.ábra). Kis mennyiségben az endothel sejtekben, a szívizom sejtekben és a vesékben termelődik. Az ET-3 szintén 21 aminosavból áll, mely endothelin izoforma hat aminosavban tér el az ET-1-től (51, 52). A központi idegrendszerben, a gasztrointesztinális rendszerben és az endokrin szövetekben termelődik (53, 54). Az endothelin család negyedik tagja (1. ábra) az ET-beta, más néven vasoactive intestinal contractor (VIC), mely a gasztrointesztinális szövetekben termelődik, s a belek simaizomzatában erőteljes kontrakciókat okoz. Ez utóbbi endothelin izoforma négy aminosavban tér el az ET-1-től (55, 56, 57).
1. ábra. Endothelin izoformák (56). ET: endothelin, VIC: vasoactive intestinal contractor
1.2.1.1. Endothelin-1 Erős vasoconstrictor és arrhythmogén hatásait figyelembe véve kardiológiai szempontból az ET-1 bír a legnagyobb jelentőséggel. A kardiovaszkuláris rendszerben kifejtett parakrin és hormonális hatását számos tanulmány igazolta (58, 59). Az endothel sejtek az endothelint a perivascularis intersticium felé is kiválasztják (60). A lokálisan képződő ET-1 jelentős szerepet játszik a nagy epicardialis coronaria arteriák alaptónusának alakításában (61, 62). Nyúl szívizomsejtekkel végzett in vitro kísérletek eredményei pedig az ET-1 specifikus receptorokon keresztül kifejtett pozitív inotróp hatását is igazolták (63).
11
1.2.1.2. Az endothelin-1 szintézise Az endothel sejtek mellett a humán myocyták ET-1 termelésével kapcsolatban is számos adat áll rendelkezésünkre (64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72). A biológiailag aktív ET-1 több lépésen keresztül egy prekurzor fehérjéből, az ET-1 mRNS-t
kódoló
gén
közreműködésével
képződő
212
aminosavból
álló
preproendothelinből („large” endothelin vagy „óriás” endothelin) képződik. Ennek proteolítikus hasításakor emberben egy 38 aminosavból álló pro-endothelin, a „big” endothelin (BET) jön létre. A BET-ről, erről a biológiailag alig hatékony peptidről, egy neutrális metalloproteáz, az endothelin konvertáz enzim (ECE) hasítja le hidrolízissel (2. ábra) a valójában hatékony, 21 aminosavból álló endothelint (73, 74).
2. ábra. Az endothelin-1 bioszintézise. A big-ET-ből az ECE hasítja le a biológiailag aktív ET-1 molekulát (73).
12
A prepro-ET-1 mRNS transzkripcióját számos tényező stimulálja illetve gátolja. A serkentő hatások alapvetően két módon nyilvánulnak meg: egyrészt valamely receptor
által
mediált
módon,
másrészt
valamilyen
fizikális
stimulus
következményeként (3. ábra). Receptor közvetítette úton hat számos citokin, mint például az interleukin-1, interleukin-6 és interleukin-8, különböző növekedési faktorok (TGFß1-a transzformáló növekedési faktor ß1, endotoxinok, fibroblaszt-, epidermalis- és inzulin-szerű növekedési faktorok). Hasonlóképpen stimuláló hatást fejt ki számos vazoaktív endogén ágens, mint például a katecholaminok, az angiotensin II, az adrenalin, a vazopresszin, és a kortizol (75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82).
3. ábra. Az endothelin szintézisét aktiváló és gátló mechanizmusok (78).
13
Ugyancsak a prepro-ET-1 mRNS transzkripcióját forszírozzák olyan fizikális stimulusok, mint a pulzatilis nyújtás (83) vagy a nyíróerő fokozódása (84). Mindezek mellett a myocardialis ischaemia, a hypoxia is jelentős stimuláló hatással bír az ET-1 gén expressziójára (85, 86). Utóbbiak valószínűleg a proteinkináz C aktiválódásán keresztül indukálják az ET-1 gén promóter régióját (87). Ugyanakkor az ET-1 mRNS szintézisét számos endogén ágens gátolja, ilyenek többek között a pitvari nátriuretikus peptid (ANP), a nitrogén monoxid szabadgyök (NO), a heparin (88) a bradykinin, az ösztrogén és a prosztaciklin. Az ET-1 és a renin-angiotensin-aldosteron rendszer kapcsolata összetett, mert az angiotensin II (AT-II) stimulálja az ET-1 képződését és ET-1 hatására ugyancsak fokozódik az AT-II és az aldosteron termelődése. Az ET-1 több prosztaglandin képződését is stimulálja. Ezen az úton idézhet elő átmeneti vasodilatatiot, pulmonalis bronchoconstrictiot és gátolhatja a thrombocyta aggregatiot. A vascularis endothel sejtekben az ET-1 szintézise kunstitutív. Ennek sebességét az ECE által katalizált folyamat, a big-endothelin endothelinné alakulása határozza meg. Ez azért döntő jelentőségű, mert az ET más vasoactiv peptidektől eltérően nem tárolódik a sejtekben, hanem azonnal szecernálódik (39). A plasma ET-1 jelentős részét a tüdő az első passzázs alkalmával inaktiválja. Az ECE intracellulárisan a Golgi komplexben, extracellulárisan pedig a sejtmembránhoz kötött állapotban található (89). Több izoformája (ECE-1 és ECE-2) létezik a különböző szövetekben, azonban mindegyik a BET-1 átalakítását végzi a leghatékonyabban (90). Az endothel, a tüdő, a mellékvese-velő, a cerebellum, a cortex, az ovarium és a testis (91) szövetei mellett a szív pitvaraiban (67) és a kamráiban (70) is igazolták már az ECE mRNS valamely izoformájának expresszióját. Számos cardiovascularis betegség [pl. dilatatív (70, 92, 93) és ischaemias cardiomyopathia (70), ischaemias szívbetegség, myocardialis infarctus (94), pulmonalis hypertonia (54, 95), essentialis systhemas hypertonia (96), myocardium hypertrophia (97, 98), mitralis stenosis (54), paroxismalis supraventricularis tachycardia (6, 99) és incessant kamrai tachyarrhythmiák (100)] mellett egyéb kórképekben is megfigyelték az ET-1 szint emelkedését. Szeptikus shockban, diabetes mellitusban, veseelégtelenségben, májcirrhosisban és subarachnoidalis vérzés eseteiben egyaránt magasabb szérum ET-1 szinteket észleltek. 14
1.2.1.3. Az endothelin receptorok Az endothelin receptoroknak eddig három típusa ismert, ezek az ETA, az ETB és az ETc receptorok. Ezekhez az egyes endothelin izoformák affinitása különböző (101, 102). A cardiovascularis szabályozásban az ETA és az ETB receptorok játszanak szerepet, az ET-1 is ezeken keresztül fejti ki hatásait (103). Az ETA receptorok – melyeknek ETA1 és ETA2 altípusai ismertek - dominálnak a vaszkuláris simaizom sejteken és a szívizomsejteken (4. ábra). Aktiválódásuk erős és hosszan tartó vasoconstrictiot okoz. Az ET-1 affinitása ehhez a receptorhoz a legkifejezettebb és a receptor is ezt az endothelin izoformát köti meg a legerőteljesebben. Az ET-1 kamrai ritmuszavarok esetében megfigyelt direkt arrhythmogén hatása is az ETA receptorokon keresztül alakul ki (104, 105), és ezek a receptorok közvetítik az ET-1 sejtproliferációt előidéző parakrin hatását is.
4. ábra. Az endothelin-1 hatásai az endothel sejtben és a vascularis simaizom sejtekben (78). Az ETB receptoroknak szintén két altípusa ismert. Ezek nem szelektív receptorok, az ET-1 és az ET-3 egyforma erősséggel kötődik hozzájuk (1. táblázat) és hatásintenzitásukban sem észleltek jelentős eltérést (106). Az ETB1 receptor altípus az 15
endothel sejteken helyezkedik el. Indirekt módon, nitrogén oxid és prosztaglandinok felszabadítása révén, az ETB1 receptor izgalom vasorelaxatiot okoz. Az ETB2 altípus a vascularis simaizom sejteken és a szívizomsejteken található, aktiválódása vasoconstrictiot közvetít (107, 108, 109, 110, 111, 112). Az ET-1 az ETB receptorok aktiválásán keresztül, autokrin reguláció révén saját génjének expresszióját is képes fokozni. Számos emberi szövet is rendelkezik endothelin kötő receptorokkal, azonban még az azonos szövettípusokon belül is megfigyelhető az egyes receptorok lokális koncentrációjának változékonysága.
1. táblázat. A vascularis endothelin receptorok jelentősebb tulajdonságai (53). Fiziológiás körülmények között ETA és ETB receptorok a pitvari és kamrai humán myocardiumban egyaránt előfordulnak, eloszlásuk a pitvarokban és a kamrákban hasonló (69, 113, 114), de az ETA és ETB receptorok denzitása nagyobb a pitvarokban (113). Kísérletes modellt alkalmazva igazolták, hogy endothelin hatására a pitvari szívizomsejtek kontraktilitása többszörösével növekszik a kamrai myociták kontraktilitás fokozódásához képest. A humán myocardiumban a pozitív inotróp hatás fokozódása a pitvarokban és a kamrákban egyaránt az ETA receptorokon keresztül valósul meg (115). Az ET-1 endokrin funkciójára utal az a tény, hogy számos olyan szövetben is találtak ET-1 receptorokat, melyekben nem sikerült ET-1 mRNS jelenlétét kimutatni. Ugyanakkor az a tény, hogy minden endothelin termelésre képes szövet rendelkezik valamelyik típusú endothelin receptorral, az endothelinnek mint 16
lokálisan ható endogén peptidnek a szerepét hangsúlyozza. Az ET-1 fiziológiája a humán szívpitvarokban egyelőre még kevéssé ismert, s még kevesebb adat áll rendelkezésre
a
peptid
és
a
pitvarok
kapcsolatáról
supraventricularis
szívritmuszavarok eseteiben. 1.2.1.4. Az endothelin hatásai az ioncsatornákra Az ET-1 receptor-mediálta sejtszintű hatásai sokfélék. Az ET-1 hatás legmarkánsabb következménye a vasoconstrictio, mely elsősorban az ETA receptorokon keresztül végbemenő foszfolipáz C aktiváción, diacilglicerol és inositol-1,4,5-trifoszfát képződésen keresztül manifesztálódik. Ezen folyamatok által az ET-1 a szívben számos ioncsatornára gyakorol gátló vagy aktiváló hatást. Az ET-1 által kiváltott erőteljes vascularis kontrakció egyrészt a simaizom sejtek intracelluláris Ca2+ szint emelkedésének a következménye, másrészt az endothelin a myofilamentumok Ca2+ érzékenységét növelő intracelluláris alkalizáción keresztül növeli a kontraktilitást (116). Az intracelluláris térbe történő fokozott transzmembrán Ca2+ beáramlást elsősorban az L-típusú Ca2+ csatornákra kifejtett aktiváló hatásával éri el (80). Ugyanakkor a protein kináz C aktiválásán keresztül a T-típusú Ca2+ csatornákon át is növeli az extracelluláris térből történő Ca2+ beáramlást (117, 118). Mindez jelentős szerepet játszik az ET-1 pozitív inotróp és arrhythmogén hatásában is (119, 120). Az ET-1 ezen kívül fokozza az inozitol-trifoszfát képződését, mely a sarcoplasmaticus reticulum Ca2+ csatornáira kifejtett aktivációja révén mobilizálja a Ca2+-ot az intracelluláris raktárakból is. Az ET-1 e mellett aktiválja a reverz Na+-Ca2+ cseremechanizmust is, mely hozzájárul a sejtek Ca2+ ionokkal való túltelődéséhez (121, 122, 123) és mindez fokozza a triggerelt mechanizmusú szívritmuszavarok kialakulásának lehetőségét. Az ET-1 sejtszintű elektrofiziológiai hatásai során nem csupán a Ca2+ áramlását befolyásolja. Az ET-1 gátolja a szívizomsejtekben a késői rektifikáló K+ áram lassú komponensét (124), ugyanakkor leírták az ATP szenzitív K+ csatornákra kifejtett gátló hatását is (125). A sejtekből történő K+ kiáramlás gátlása által szerepet játszik a repolarizáció és az akciós potenciál megnyújtásában, különösen béta-adrenerg stimuláció egyidejű jelenléte esetén (126). Mindez hozzájárulhat az ET-1 pozitív inotróp hatásának kialakításához, valamint triggerelt típusú szívritmuszavarokat idézhet elő. 17
A fent részletezett mechanizmusok mellett az ET-1 a szívizomsejtekben lezajló szarkolemmális Na+-H+ csere aktivációnak is mediátora (127, 128) 1.2.1.5. Az endothelin, mint arrhythmogén ágens Az exogén ET-1 indirekt arrhythmogén hatását számos vizsgálat bizonyította (129, 130, 131, 132, 133, 134). Az intracoronariásan, bolusban adott endothelin hatására a coronaria arteriákban áramlás csökkenést, az EKG-én myocardiális ischaemia jelei mellett súlyos monomorf és polimorf kamrai arrhythmiákat észleltek (130, 135). In
vitro
vizsgálatokkal
kimutatták,
majd
állatkísérletes
modellen
végzett
tanulmányokban is alátámasztották, hogy az ET-1 már az ischaemiás hatásainak megjelenése előtt a szívizomsejtek monofázisos akciós potenciáljának (MAP) megnyúlását idézi elő, valamint a Purkinje sejtekben korai utódepolarizációkat vált ki (36, 136, 137, 138, 139). Mindezek az ET-1 direkt arrhythmogén hatását támasztják alá, és elsősorban triggerelt mechanizmusú arrhythmiák kialakulását segítik elő (35, 37, 140). Ugyanakkor az alacsony dózisú ET-1 infúzió hatására kialakult MAP diszperzió növekedés a reentry mechanizmus szerepére utal egyes arrhythmiák kialakulásában és fenntartásában (141). Az exogén ET-1 arrhythmogén hatása jól dokumentált, ugyanakkor néhány szerző felveti annak lehetőségét, hogy az exogén ET-1 nagyon alacsony dózisa, mintegy ischaemiás prekondícionálás formájában, közvetlenül a myocardiális acut ischaemia kialakulása előtt alkalmazva, antiarrhythmiás hatást eredményezhet és aktuálisan védelmet nyújthat az acut ischaemia provokálta ritmuszavarokkal szemben (142). Az eddigi vizsgálatok jelentős része az exogén ET-1 hatásaira és azok mechanizmusaira kereste a választ. Az exogén endothelin
indirekt és direkt
arrhythmogén hatásának alaposabb ismerete ellenére még ma sem bizonyított, hogy az endogén ET-1 szint különböző pathofiziológiás állapotokban valóban elér-e olyan koncentrációt, mely alapján valójában endogén arrhythmogén szubsztrátként említhetjük. Ugyanakkor a szisztémás keringésből nyert plazmában mért értékek nem minden esetben tükrözhetik pontosan a számos szövetben, így a szívben is lokálisan secernálódó endothelinek valós koncentrációját. Akár a pericardiális folyadék, akár a plazma felé lokálisan kiválasztódó ET-1 endokrin és parakrin úton ható mechanizmusai további vizsgálatok tárgyát kell képezzék.
18
A pitvari tachycardia hatását vizsgálták az endogén ET-1 szintézisre oly módon, hogy önkéntes, egészséges emberek és ischaemiás szívbetegek csoportjainál végeztek szapora pitvari ingerlést. Ezt követően az aortagyökből és a sinus coronariusból vett vérminták endothel szintjeit ellenőrizték. Az ISZB csoportban a vénás oldalon szignifikáns ET-1 szint emelkedést észleltek. Ezzel szemben az egészséges kontroll ET-1 szintjeiben nem észleltek érdemi változást (143). Munkacsoportunk elektrofiziológiai vizsgálat során kiváltott kamrai (VT) és indukált supraventricularis (SVT) tachyarrhythmiák hatására kialakuló szérum ET-1 és BET szintek változását vizsgálta (6, 100). Megállapították, hogy a kiváltható ritmuszavarral nem rendelkező csoportban nem volt változás a vizsgálatot követően a szérumszintekben. Ezzel szemben azon csoportokban, ahol a SVT és VT indukálható volt, már a kiindulási ET-1 és BET szintek is magasabbak voltak, s a vizsgálatot követő 24 óra elteltével további emelkedést mutattak, annak ellenére, hogy az SVT csoport tagjainál a vizsgálat végén RF ablációt végeztek. Mindezek alapján felvetik az ET-1 direkt elektrofiziológiai hatásának potenciális szerepét (6). Szívelégtelenségtől
szenvedő
betegek
pitvarfibrilláló
és
normofrequens
sinusrhythmussal rendelkező csoportjainak összehasonlításánál a ritmuszavaros csoportban significansan magasabb szérum ET-1 szinteket észleltek (144). Paroxismalis SVT-t követően jelentősen emelkedett ET-1 szinteket (99), persistalo és paroxismalis PF során emelkedett BET szinteket regisztráltak (145). 1.2.1.6. Az endothelin és szívelégtelenség A szívelégtelenség még optimálisan megválasztott kezelés mellett is progresszív betegség. Az ET-1 szerepet játszhat mind a krónikus szívelégtelenség kialakulásának folyamatában, mind a betegség progressziójában (117, 146, 147). Egyes, szívelégtelen betegeken végzett vizsgálatok összefüggést észleltek a magasabb ET-1 plazma koncentráció és a mortalitás között (148, 149, 150). Ugyanakkor szívelégtelenség során az ET-1 upregulációját már több vizsgálat igazolta (69, 71, 151). Ilyenkor az ECE-1 mRNS expressziója a pitvarokban és a kamrákban egyaránt megemelkedik. Az ETB receptorok downregulálódnak a szívben. A kamrákban az ETA receptorok mRNS expressziója növekszik, ezzel szemben a pitvarokban ez változatlan marad (67, 103). A lokálisan felszaporodó ET-1 elsősorban az ETA receptorokon keresztül fejti ki sejtkárosító, arrhythmogén hatását. A tartósan
19
megemelkedett ET-1 direkt toxikus és myocardium hypertrophiát elősegítő hatása is érvényesül (97, 98, 152). A szívelégtelenség bizonyos formáiban az ET-1 szívizom kontraktilitást növelő hatása átmenetileg klinikailag még javuláshoz is segítheti a beteget, azonban hosszabb távon mindez növeli a mortalitást (150, 153, 154). Szívelégtelenség során a renin-angiotensin-aldosteron rendszer is aktiválódik, s ez az angiotensin II termelődés fokozódásához vezet. Elindul a korábban már említett káros körreakció, hiszen az angiotensin II stimulálja az ET-1 képződését és ET-1 hatására ugyancsak fokozódik az angiotensin II termelődése. Utóbbi fokozza a preproendothelin mRNS expresszióját, mely végeredményben tovább fokozza a szívelégtelenség mértékét (98, 152, 155). Tekintettel arra, hogy az ET-1 emelkedése a szívelégtelenséggel járó cardiovascularis kórképekben jó prognosztikai marker lehet, az ET-1 antagonisták kutatása új perspektívákat nyitott a pharmakológiai kutatások területén (156, 157, 158). Krónikus szívelégtelenségtől szenvedő betegek angiotensin konvertáló enzim inhibitorral (ACEI) történő kezelése a plasma ET-1 szintek csökkenéséhez vezet (117). 1.2.1.7. Endothelin antagonisták Az endothelin antagonisták alapvetően két csoportra oszthatók. Az egyik csoport az, amelyik a BET-ET átalakulást biztosító ECE gátlása révén ható vegyületekből áll. Az ECE inhibitoroknak ma három csoportja ismert. Az egyik csoport a szelektív ECE gátlók. E mellett léteznek az ECE és a neurális endopeptidáz enzimek gátlásán keresztül ható, kettős hatású készítmények. Valamint hármas hatású inhibitorok, melyek az ECE és a neutrális endopeptidáz mellett az angiotenzinkonvertáz enzimet is gátolják. Az endothelin antagonisták másik csoportja az ET receptor blokkolók, melyeknek szintén három csoportját különböztetjük meg. Ezek a szelektív ETA, a szelektív ETB és a nem szelektív, az ETA és ETB receptorokat egyaránt blokkoló receptor antagonisták. Az endothelin antagonista gyógyszerek mindegyik formájával számos klinikai tanulmányt végeztek az elmúlt évek során (104, 156, 159). Bíztató eredmények is születtek, hiszen ezek közül az oralisan szedhető, nem szelektív ETAB receptorblokkoló bosentant és sitaxsentant már törzskönyvezték egyes országokban pulmonalis hypertonia kezelésére (65, 157). Az ET receptor blokád eredményes 20
alkalmazását számos tanulmány igazolta már többek között szívelégtelenségben, tüdő és vesebetegségekben (160), hypertoniában és atherosclerosis ellenszereként egyaránt (161).
Ugyanakkor
tekintetében
klinikai
szívritmuszavar bizonyítékok
vagy még
hírtelen nem
szívhalál
állnak
megelőzésének
megfelelő
számban
rendelkezésünkre endothelin antagonista gyógyszerek alkalmazása esetén. Nem kívánatos mellékhatásként az ET hatás gátlása következtében gyakran kialakuló folyadék retenció és a szívizom kontraktilitásának csökkenése emelhető ki.
1.2.2. Nátriuretikus peptidek A nátriuretikus peptidek családját jelenlegi ismereteink szerint három molekula alkotja: az atrialis nátriuretikus peptid (ANP), az agyi (brain) nátriuretikus peptid (BNP) és a C-típusú nátriuretikus peptid (CNP). A CNP a központi idegrendszer neuronjaiban és az endotheliumban termelődik. A klinikumban két nátriuretikus peptid vizsgálata terjedt el. A főleg pitvari falfeszülés hatására a myocyták által termelt ANP és a döntően a szív kamrákból secernálódó BNP plazmaszintjének mérése (162, 163). Annak felismerése, hogy a pitvarokban illetve a kamrákban bekövetkező volumen illetve nyomásterhelés hatására – a fokozott neurohormonális secretio révén – jól mérhető nátriuretikus peptid szint emelkedés következik be, jelentős változást eredményezett a szívelégtelenség diagnosztikájában (164). Az ANP élettani hatásai számos tekintetben megegyeznek az BNP hatásaival, azonban az utóbbi plazmakoncentrációja eddigi ismereteink szerint jobban tükrözi a szívelégtelenség progresszióját (165). 1.2.2.1. Pitvari nátriuretikus peptid (ANP) De Bold és munkatársai 1981-ben pitvari izomszövet kivonatot juttattak patkányok keringésébe infúzión keresztül. Azt figyelték meg, hogy az állatok diurézise és nátriurézise jelentősen fokozódott (166). Ez a kísérlet vezetett a nátriuretikus, diuretikus és vazorelaxáns aktivitással rendelkező pitvari nátriuretikus faktor felfedezéséhez és később a pitvari nátriuretikus peptid izolálásához.
21
Az ANP szintézise és eliminációja Az ANP szintézise első sorban a pitvari cardiomyocytákban történik, azonban a kamrákban is kimutatható kis mértékű ANP képződés (167). A biológiailag aktív ANP molekula bioszintézise több lépcsős folyamat. Prekurzora a 126 aminosavból álló proANP molekula, ami biológiailag inaktív és a szívizomsejtek granulumaiban tárolódik. Szignál hatására membránhoz kötött proteázok a proANP-t tovább hasítják egy N-terminális darabra (ANP [1-98]), és egy C-terminális peptidre (ANP [99-126]) (165). Ez a 28 aminosavból álló C-terminális peptid a biológiailag aktív molekula. Jellemzője egy 17 aminosavat tartalmazó gyűrű, amit egy diszulfidhíd zár két cisztein molekula között. A humán plazmában a proANP N-terminális szegmentjének koncentrációja az aktív ANP szintjének több mint húszszorosa. Ez a keringésből történő lassúbb eliminációjának köszönhető, ennek ellenére az N- és a C-terminális peptidek plazmában mért koncentrációja erősen korrelál egymással (168). A vesékben is kimutatható az ANP gén expressziója. Itt a proANP molekulából egy 32 aminosavból álló peptid, az urodilatin (ANP [95-126]) keletkezik. Ennek jelenlegi ismereteink szerint a vese lokális nátrium- és vízháztartás szabályozásában van szerepe (169). Az ANP elsődlegesen a pitvari falfeszülés hatására és annak mértékében termelődik, ugyanakkor a pitvari nyomás fokozódása is pozitívan befolyásolja secretioját. A supraventricularis tachycardia (SVT) hatására emelkedett ANP értékeket korábban csupán a jobb pitvari nyomás fokozódásával magyarázták. Mára több tanulmány, melyekben
magas
frekvenciával,
tartós
pitvari
ingerléssel
váltottak
ki
szívelégtelenséget - igazolta, hogy a SVT pitvari nyomásfokozódás nélkül önállóan is fokozza az ANP termelődését (158, 170, 171). A pitvari falfeszülés növekedésével egyéb endogén faktorok is felszabadulnak, melyek szintén befolyásolhatják az ANP szekrécióját. Az ET-1 és az angiotensin II (AT-II) fokozzák az ANP szekréciót, ezzel szemben a NO hatása csökkenti az ANP termelődését (172). Az ANP eliminációjában csaknem minden szövet részt vesz, többek között a gastrointestinalis rendszer, a tüdők, és a vesék egyaránt. Az ANP lebontása két úton történik. Az egyik esetben egy neutrális endoproteáz (NEP) hasítja, s a végtermék egy 22
csökkent aktivitású nyílt láncú forma lesz. A másik esetben un. clearance receptorok (NPR-C receptor) megkötik a plazmából, és ez a receptor-ligand komplex átjut a sejtmembránon és végül lizoszómák hidrolizálják (173).
Az ANP élettani hatásai Az ANP-nek számos élettani hatása van, ezek eredője az intravascularis folyadék mennyiségének csökkentése. Az érfal simaizomzatában az intracellularis Ca++ koncentrációjának csökkentésével fokozza a plazma redisztribúcióját az extravasalis térbe, és vasodilatatiót okoz (162). Csökkenti a perifériás erek szimpatikus tónusát. Az ANP a vesékben hyperfiltratiót és nátriurézist okoz, a kálium ürítés fokozódása nélkül, a gyűjtőcsatornák Na+ és vízvisszaszívásának gátlásával. Csökkenti a macula densa renin szekrécióját, csökkenti a keringő AT-II szintjét, és direkt gátló hatást fejt ki az ET-1 termelődésére valamint a zona glomerulosa aldosteron szekréciójára (173). Minden olyan kórállapotban, mely a centrális vénás nyomás emelkedésével jár, emelkedik a vér ANP koncentrációja. Ez igazolja a pitvari falfeszülés és az intraatrialis nyomás meghatározó szerepét az ANP szekréció szabályozásában (174). Paroxizmális, magas kamra frekvenciával kísért SVT-s betegek esetében szintén szignifikánsan magasabb ANP értékeket észleltek, mellyel a ritmuszavar megszűnte után jelentkező polyuriát is magyarázták (101). Az ANP hatására a plazmából folyadék lép ki az extravasalis térbe, ami szívelégtelenség során szerepet játszik a perifériás oedema képződésben. Magasabb plazma nátriuretikus peptid koncentrációkat észleltek esszenciális hypertoniás betegekben is, ami azért is érdekes, mert az esszenciális hypertonia nem jár jelentős vértérfogat emelkedéssel. Az emelkedett praeload a hypertrophiás szívizom ANP és BNP termelését fokozza, ez is okozhatja a plazma ANP szintek szignifikáns emelkedését. A plazmában mért N-terminális ANP szintek is jól jellemzik a bal kamrai szisztolés funkció csökkenését; hosszú felezési ideje miatt elsősorban a hosszú távú ANPtermelésről ad tájékoztatást (175). van den Berg és mtsai hosszú ideje fennálló SVT által előidézett krónikus szívelégtelenség eseteiben a plazma ANP és N-ANP koncentrációk csökkenését észlelték. A jelenséget a hosszú idő óta fennálló ritmuszavar miocytákra kifejtett degeneratív hatásával magyarázták.
23
Li és mtsai paroxizmális SVT-ás betegek plazma ET és ANP vizsgálata során, a ritmuszavar alatt, mindkét endogén peptid szintjének significans emelkedését tapasztalták. Annak ellenére, hogy fiziológiás állapotokban a két peptid egymással antagonista biológiai aktivitást fejt ki. A ritmuszavar megszűnését és a SR visszaállítását követően 30 perc múlva mindkét peptid plazma koncentrációja jelentősen csökkent, de még mindig kétszerese volt a kontroll értékeknek (99). 1.2.2.2. Az agyi nátriuretikus peptid (BNP) A BNP-t első alkalommal az agyszövetből izolálták, ezért is nevezzük agyi nátriuretikus peptidnek (brain natriuretic peptide) még ma is, annak ellenére, hogy tisztában vagyunk azzal, hogy a plazmából kimutatható BNP főként a szívkamra izomsejtjeiben termelődik (176). Egészséges körülmények között az ANP plazma koncentrációja magasabb, mint a BNP koncentráció. Szívelégtelenségben, akut és krónikus esetekben egyaránt, jelentősebben fokozódik a BNP termelődése. Ilyenkor a plazma BNP szintje eléri, sőt meghaladja az ANP szintjét, ami a szívelégtelenség során kialakuló kamrai és pitvari túlterhelésre utal (177). A BNP eliminációja az ANP-hez hasonlóan clearance receptorokon és neutrális endopeptidáz útján történik, felezési ideje a keringésben szintén rövid. Ezek alapján érthető, hogy jelentősen emelkedett ANP és BNP plazma koncentrációk mérhetők jelentős volumenterhelés, emelkedett centrális vénás nyomás, tachycardia és beszűkült vesefunkció mellett.
A BNP élettani hatásai Hatásmechanizmusát tekintve a BNP a vesékben efferens arteriola konstrikciót és afferens arteriola dilatációt okoz. Ennek következtében a glomerularis filtráció fokozódik. A gyűjtőcsatornákban csökkentik a Na+-reabszorpciót és ezáltal fokozzák a Na+ ürítést. Mindemellett gátolják a renin-angiotensin-aldosteron szekréciót, melynek révén szintén gátolják a só- és vízretenció kialakulását. A szívelégtelenségtől szenvedő betegek vizsgálata során összefüggést észleltek a különböző funkcionális stádiumba besorolt betegcsoportok összehasonlításakor a szívelégtelenség mértéke, a kamrai diszfunkció, és a plazma ANP és BNP koncentrációk között (178). A klinikumban a BNP vizsgálatának negatív prediktív értéke van a szívelégtelenség kizárásában, ma már a differenciáldiagnosztika egyik fontos és korai lépcsője a 24
dyspnoe kórisméjénél (179, 180). Johnson és mtsai tanulmányuk során New York Heart Association (NYHA) IV. funkcionális stádiumban lévő szívelégtelen betegeknél az intravénás diureticumok és vasodilatátorok hatására prompt neurohormonális aktiváció csökkenést és szérum BNP szint csökkenést igazoltak (181). Myocardialis infarctus után emelkedett ANP és BNP plazma koncentrációk mérhetők. Ugyanakkor a két nátriuretikus peptid kinetikája különböző a myocardiális infarctus időbeni lefolyása során. A myocardialis infarctus korai fázisában jelentősen emelkedett (kb. 60-szoros) plazma BNP koncentrációkat mértek, míg a plazma ANP koncentrációja csak kisebb (kb. 3-szoros) mértékben emelkedett a kontroll értékekhez képest. Az ANP plazma szintje az infarctus tüneteinek megjelenése utáni 8 órán belül már a legmagasabb értéket mutatta, majd ez folyamatosan csökkent a normál érték eléréséig, az első 24 órán belül. A BNP plazma szintjében gyors emelkedés volt tapasztalható, a csúcsot kb. 20 órával a tünetek első megjelenése után érte el. A plazma ANP szintekben egyes esetekben bifázisos időbeni lefutást észleltek, ekkor második csúcs is megjelent az infarctus szubakut fázisában. Ennek lehetséges magyarázata, hogy a később gyorsan, nagy mennyiségben ürített ANP szintézisében és szekréciójában már a kamrák is részt vesznek (182). A BNP hatásos rizikó meghatározója a szívelégtelenségnek. Egyrészt korrelációt igazoltak a szívelégtelenség várható progressziója és a BNP értékek között (183), másrészt szoros összefüggést találtak szívelégtelenségtől szenvedő betegek esetében a BNP szint és a fél éves mortalitási adatok között 35%-os bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) alatt (184, 185). Vinch és mtsai a BNP plazma szintek változását vizsgálták pitvarfibrilláló, majd rövid altatásban elvégzett, sikeres cardioversion (CV) átesett betegek csoportjában. A pitvarfibrilláló betegekben észlelt magas BNP értékek jelentős csökkenését észlelték 40 perccel a cardioversiot követően, függetlenül a kialakult sinus frekvencia mértékétől (186).
1.3. A szívfrekvencia szabályozás nonfarmakológiás lehetőségei 1.3.1. Radiofrekvenciás katéter abláció Olyan esetekben, amikor a szívfrekvencia csökkentése céljából alkalmazott, vagy a sinusrhytmus helyreállítását célzó gyógyszerekkel nem lehet kellő hatást elérni, vagy
25
ha a gyógyszerek súlyos mellékhatások, illetve a beteg intoleranciája miatt nem adhatók, nonfarmakológiás frekvencia kontrollt alkalmazhatunk. Utóbbi tárgykörébe az AV csomó katéteres ablációja, az AV csomó funkciójának modifikációja, sebészi beavatkozások és a pacemaker kezelés tartozik.
1.3.1.1. AV csomó abláció Az AV csomó ablációjára az utóbbi években a radiofrekvenciás energiával történő katéteres technikát használják. Az AV csomó ablációja és végleges pacemaker (PM) implantációja palliatív megoldás terápiarefrakter, magas kamrai frekvenciával járó PF kezelésében (187, 188), azonban az eddigi vizsgálatok szerint nem minden esetben vezet a pumpafunkció javulásához (189, 190). Az életminőség javulása kifejezettebb teljes AV csomó ablációt és PM beültetést követően, szemben az AV csomó modifikáció eseteivel (191). 1.3.1.2. AV csomó moduláció Az AV csomó modifikációt kezdetben AV nodalis tachycardiák esetén végeztek, de ma már PF eseteiben is alkalmazzák a szívfrekvencia hatékony szabályozására. Kezdetben a gyors pálya ablációját végezték, azonban a teljes AV blokk kisebb kockázata miatt ma már inkább a lassú pálya ablációját részesítik előnyben (25). Az AV csomó ablációja helyett annak modifikációja a betegek 70%-ban tartósan kielégítő frekvenciaválaszt hoz létre (192, 193). 1.3.2. Pacemaker kezelés Pitvari PM stimuláció önmagában alkalmas lehet egyes esetekben a paroxysmalis PF megelőzésére. A PF számos mechanizmussal keletkezhet (193). Coumel-féle vagusdependens pitvarfibrilláció esetében pitvari stimulációval a ritmuszavar kialakulása megelőzhető (194). Az önálló PM kezelés hatékonyságát a PF megelőzésére bradycardia hiányában nem lehetett igazolni (195, 196, 197). Antitachycardia
26
pacemakerek és pitvari ICD-k alkalmasak a PF-t indító supraventricularis arrhytmiák vagy a PF megszűntetésére (198), de ezek hosszútávú haszna vitatott. 1.3.2.1. AV csomó abláció és pacemaker kezelés A teljes AV blokk létrehozása után krónikus pitvarfibrilláció esetén VVIR üzemmódú együregű ingerlés, paroxysmalis pitvarfibrilláció esetén DDD üzemmódú pacemaker beültetése javasolt (2. táblázat). Pitvarfibrilláció felléptekor a magas frekvenciájú kamrai ingerlést vagy a felső frekvencia határ alacsonyabbra állításával, vagy pitvarfibrilláció felléptekor automatikusan VVIR illetve DDIR üzemmódra váltó, „mode-switch” funkcióval rendelkező pacemakerek beültetésével kerülhetjük el (25).
2. táblázat. A pacemaker típusának kiválasztása (114). AAI: együregű, pitvari demand pacemaker, AAIR: együregű, pitvari demand, frekvenciaválaszos pacemaker, CRT-P: reszinkronizációs, biventrikuláris pacemaker, DDD: kétüregű, pitvar-kamrai szinkron pacemaker, DDDR: kétüregű, pitvar-kamrai szinkron, frekvenciaválaszos pacemaker, VVI: együregű, kamrai demand pacemaker, VVIR: együregű, kamrai demand, frekvenciaválaszos pacemaker. Kis esetszámú vizsgálatokban már pitvarfibrillációban is igazolták a szív reszinkronizációs kezelésének – cardiac resyncronization therapy (CRT) hatékonyságát (199, 200). A MUSTIC AF vizsgálat a CRT hatékonyságát támasztja alá pitvarfibrilláló betegeknél a jobb kamrai stimulációval szemben (201). Ilyen esetekben egyelőre nincsen egyértelmű evidencia az AV csomó rutinszerű ablációja mellett. A PF kuratív ablációjában tapasztalható eredmények feltehetően majd ezen betegcsoportban is érvényre juthatnak.
1.3.2.2. A jobb kamrai elektróda pozícionálása A hagyományos jobb kamracsúcsi ingerlés hosszú távú káros hatásait már igazolták (202). Fontos megjegyezni, hogy ez nem a pitvar-kamrai szinkronitás elvesztéséből
27
adódik,
hanem
elsősorban
a
jobb
kamra
csúcsi
stimulációja
felelős
a
szövődményekért (203). A jobb kamra kiáramlási pályában történő stimulációval jobb hemodinamikai funkciót lehet biztosítani a hagyományos jobb kamracsúcsi pozícióval szemben (202). 28 permanens pitvarfibrilláció miatt AV csomó ablációval kezelt betegnél végzett crossover vizsgálatban a septalis stimuláció hatására szignifikánsan keskenyebb QRS jelentkezett, mint a jobb kamra csúcsban stimulált csoportnál. A legfeljebb 45%-os EF-val bíró betegeknél 3 hónap alatt az EF a septalis csoportban 42±5%-ra javult, a csúcsi csoportban 37±4%-ra romlott. A különbség szignifikáns (p<0,01) (204). Crossover vizsgálatban a jobb kamra magas septalis stimulációja pitvarfibrilláló betegeknél AV csomó ablációt követően csökkentette a QRS időtartamot, növelte a terhelhetőséget a jobb kamra csúcsi pozícióhoz képest. A QRS időtartam változása korrelált az EF változásával, ami segíthet az optimális elektróda pozíció kiválasztásában e betegcsoportban (205). CRT esetén kevés adat van a jobb kamrai elektróda optimális elhelyezésére vonatkozóan, általában a septalis pozícióra célszerű törekedni (206). Krónikus pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az AV csomó ablációja javítja a CRT hatékonyságát (207). Katéteres radiofrekvenciás ABL során legfeljebb átmeneti pacemaker működési zavar jelentkezhet, leginkább oversensing miatt (187).
28
2. CÉLKITŰZÉS
Tartós,
szimptómás
pitvari
szívritmuszavarok
nonfarmakológiás
frekvencia
kontrolljának rövid és hosszú távú hatásait kívántuk vizsgálni egyes cardiopeptidek szérum szintjének változása tükrében. Célunk volt: 1. a szérum ET-1 és BET plazmaszintek rövidtávú változásának vizsgálata tartós supraventricularis tachyarrhythmiák nonfarmakológiás frekvencia kontrollját követően. 2. az endothelin-1, a big endothelin, az ANP és BNP szérumszintek változásának hosszútávú vizsgálata gyógyszer refrakter pitvarfibrilláció során, és annak nem farmakológiás frekvencia kontrollját követően 1 hónap után. 3. tanulmányozni, hogy a cardiopeptidek alkalmasak lehetnek-e a pitvarfibrillációval együtt jelentkező szívelégtelenség diagnosztizálására. 4. a betegek klinikai paramétereinek hosszútávú vizsgálata gyógyszer refrakter pitvarfibrilláció során, és annak nonfarmakológiás frekvencia kontrollját követően 1 hónap után. 5. kimutatni, hogy a pacemaker beültetés procedúrája hatással van-e a cardiopeptidek szérumszintjének változására.
29
3. MÓDSZEREK 3.1. Tachyarrhythmiás betegek frekvencia szabályozásának rövid távú hatásai a plazma endothelin és BET szint változására 3.1.1. AV csomó abláció és pacemaker implantáció Betegeinknél hőmérséklet-kontrollált rádiófrekvenciás AV csomó ablációt, vagy modifikációt alkalmaztunk pitvarfibrilláció, pitvari flattern, 2:1-es átvezetésű pitvari tachycardia és egy alkalommal sinus tachycardia eseteiben. Ennek során a jobb vena femoralis punctioját követően két katétert, egy diagnosztikus és egy ablációs katétert vezettünk jobb pitvari-, His-, jobb kamrai-, sinus coronarius- és tricuspidalis gyűrűpozícióba. A katéterek helyzetét röntgen képerősítőn és intracardialis elektrogramm ellenőrzésével követtük nyomon, Biotronik EP Control rendszer segítségével (Biotronik GmbH, Berlin, Germany). Az AV csomó ablációját követően az atrioventricularis ingerületvezetés megszűnik, míg AV csomó modifikáció esetén csupán az AV csomó vezetésének lassulása észlelhető. Pacemaker implantáció szükséges minden egyes AV csomó ablációs eljárást követően. AV csomó modifikáció esetében csak permanens bradycardia esetében szükséges pacemaker implantáció. A kétüregű (DDD) PM-ek (Actros DR, Axios DR; Biotronik GmbH) 2 hónappal az AV csomó ablációt megelőzően, vagy azzal egy időben kerültek beültetésre azon betegekbe, akiknél tartós pitvarfibrillációt és pitvari flattern fennállását észleltük. Az elektródákat a bal véna cephalicán, vagy a vena subclavián át vezettük be a jobb pitvarba és a jobb kamrába. A generátorokat egy infraclavicularisan kiképzett tasakba helyeztük el a bal oldalon. A pitvari flatternes, pitvari tachycardiás, vagy sinus tachycardiás betegeink azon csoportjában, akik AV-csomó modifikáción estek át, egyikük sem szorult PM terápiára jelen vizsgálatunk során. 3.1.2. A betegek A vizsgálatba bevont 22 személy több mint három hónapja, de nem több mint hat hónapja tartósan fennálló, szimptómás pitvari szívritmuszavartól – pitvarfibrillácio, pitvari flattern, pitvari tachycardia, vagy sinus tachycardia – szenvedett. Kamrai szívfrekvenciájuk Holter-EKG monitorral igazoltan tartósan 100/min feletti volt. Echocardiographias vizsgálattal 35% és 50% közötti bal kamrai ejekciós frakció (EF) igazolódott. A kizárási kritériumok között – fennálló valvuláris betegség;
30
echocardiographias vizsgálattal a parasternalis hossztengelyi irányból 60 mm feletti diasztolés bal kamrai átmérő; fennálló vesebetegség, ahol a kreatinin plazma szint >120 µmol/liter; jelentősebb comorbid állapotok; 24 órán belül visszatérő arrhythmia szerepelt.
3. táblázat. Az arrhytmia csoportok és a kontroll csoport adatai. NYHA: New York Heart Association besorolás; ISZB: ischaemias szívbetegség; DCM: dilatatív cardiomyopathia; Nincs: a ritmuszavar hátterében egyéb betegség nem igazolható; PFL: pitvari flattern; PT: pitvari tachycardia 2:1-es átvezetéssel; ST: sinus tachycardia; PF: pitvarfibrillácio; AV: atrioventricularis; PM: pacemaker.
31
A betegeket 3 csoportra osztottuk: Az 1. csoportban (n = 9) a PM implantációt az abláció előtt 1 hónappal korábban elvégeztük. A pacemakereket demand funkcióra programozva, azok csak az AV abláció elvégzése után léptek működésbe akkor, amikor a kamrai frekvencia a programozott alapfrekvencia alá csökkent. A 2. csoportban (n = 7) a PM implantációt az ablációval egyidőben végeztük el. A 3. csoport (n = 6) tagjainál AV csomó modifikáció történt, PM implantáció nélkül (3. táblázat). Egy, a fentiekhez hasonló klinikai paraméterekkel rendelkező kontroll csoportot (n = 13) is vizsgáltunk, akik DDD PM implantációban részesültek, carotis sinus hyperaesthesia (n = 10) és harmadfokú AV blokk (n = 3) miatt. Ezen betegeknél sinus rhythmus volt látható és kórtörténetükben nem szerepelt SVT, ezért ablációs kezelésükre nem volt szükség (3. táblázat). 3.1.3. Betegcsoportok összehasonlítása Nem volt szignifikáns különbség a tanulmányozott betegcsoportok között életkor, ejekciós frakció, New York Heart Association (NYHA) stádium, alapbetegség és a SVT kamra frekvenciája tekintetében (3. táblázat). A 3. csoportban magasabb volt a férfi betegek aránya, mint a többi csoportban. 3.1.4. Szérum ET-1 és BET szintek mérési módszere A vérmintákat a cubitalis vénából gyűjtöttük az abláció és/vagy PM implantációs eljárás előtt közvetlenül, majd 5 perccel, valamint 24 órával a beavatkozások után. Az ET és BET méréséhez EDTA-val előkezelt natív csőben levett, lecentrifugált (3000/min) perifériás vénás vérekből nyert plazmát -80°C-on tároltuk a felhasználásig. Az ET-1 és BET szinteket immunprecipitáció, majd lyophylisált nyúl antihumánendothelin és antihumán big-endothelin antitestek (BIOMEDICA, Cat. Nº Bi-40011, Bi-40012 Vienna, Austria), valamint PVDF membrán alkalmazásával és Western-blot technikával mértük. A membránokat Bioscan v.1.01 szoftvert használva analizáltuk (Bioscan, Washington, DC). 3.1.5. Statisztikai analízis Számításainkat SPSS 12.0 szoftver (SPSS, Chicago, IL) segítségével végeztük. Ha az adatok követték a normál eloszlást, az eredményeket átlag ± átlag-szórás (középérték 32
±SEM) formában adtuk meg. Normál eloszlás esetén egy- illetve kétmintás Student tpróbát használtunk két betegcsoport összehasonlítására. Az időbeli változásokat ismétlődő mérésekre optimalizált ANOVA módszerrel kaptuk meg. Az incidenciák betegcsoportonkénti
összehasonlítására
khi-négyzet
próbát
alkalmaztunk.
Szignifikancia szintnek az általánosan elfogadott p<0,05-ös értéket választottuk.
3.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása cardiopeptidek szérum szintjének változása tükrében 3.2.1. AV csomó abláció és PM beültetés A gyors kamrai átvezetéssel permanensen pitvarfibrilláló betegeinknél katéteres, hőmérséklet kontrollált radiofrekvenciás AV csomó ablációt végeztünk. Ennek során a jobb vena femoralison keresztül két katétert, egy diagnosztikus és egy ablációs katétert vezettünk röntgen kontroll mellett jobb kamrai illetve His pozícióba. Az intracardialis elektrogrammok rögzítésére a Biotronik EP Control rendszert alkalmaztuk. A pitvar-kamrai csomó koagulációját követően a betegeknek együregű pacemakert implantáltunk (Axios SR; Biotronik GmbH&Co., Berlin). Az elektródát a bal vena cephalican vagy subclavian keresztül vezettük a jobb kamra szeptumába, a készüléket az infraclavicularis régióban helyeztük el. 3.2.2. Betegek A vizsgálatba bevont 20 beteget 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló permanens, Holter EKG monitorral igazolt 100/percet meghaladó átlag kamrafrekvencia esetén választottuk be, ahol a sinusrhythmust sem többszöri cardioversioval, sem gyógyszerekkel fenntartani nem lehetett. A gyógyszeres frekvencia kontroll ugyancsak ineffektívnek (béta-blokkoló verapamillal; szívelégtelenség esetén bétablokkoló digitalisszal), vagy mellékhatások miatt intolerábilisnak bizonyult. Kizárási kritériumot széles QRS (> 120 ms) veseelégtelenség (szérum kreatinin szint > 120µmol/l), vagy egyéb ismert súlyos társbetegség (pl. tüdőbetegség, májbetegség, stroke, és tumoros megbetegedés) jelentett. A betegek klinikai adatait a 4. táblázat mutatja.
33
4. táblázat. A pitvar-kamrai csomó ablációban, majd pacemaker implantációban részesült összes beteg (n=20), valamint a kontroll csoportot alkotó, csak pacemaker implantációban részesült betegek (n=13) klinikai adatai. Az alcsoport analízisek során alapbetegség és szívelégtelenség megléte szerint vizsgáltuk tovább a 20 fős betegpopulációt. # p< 0,05 vs. DCM; * p< 0,05 vs. szívelégtelen DCM: dilatatív cardiomyopathia; ISZB: ischaemiás szívbetegség; EF: ejekciós frakció; NYHA: New York Heart Association funkcionális stádium; fr: frekvencia, PM: pacemaker.
A betegek további alcsoport analízisét egyrészt alapbetegség, másrészt a BNP szintek alapján megállapított szívelégtelenség szerint végeztük. Szívelégtelennek a 100 fmol/ml feletti kontroll szérum BNP szinttel rendelkező betegeket tekintettük.
Alcsoportok alapbetegség alapján Alapbetegség alapján három alcsoportot alkottunk: 1./ dilatatív cardiomyopathiás csoportot (DCM, n=7), 2./ koszorúér beteg csoportot (ISZB, n=5), 3./ sem DCM, sem ISZB alcsoportba nem sorolható betegekét (EGYÉB, n=8). Utóbbi csoportban az alapbetegség hypertonia (n=5) illetve nem szignifikáns rheumás mitralis regurgitatio volt (4. táblázat).
34
Alcsoportok szívelégtelenség fennállása alapján Szívelégtelenség alapján két alcsoportot képeztünk: 1./ a szívelégtelenek (SzE, kontroll BNP > 100fmol/l, n=9), és a 2./ nem szívelégtelenek (nem SzE, kontroll BNP < 100fmol/l, n=11) csoportját (4. táblázat). A hasonló klinikai paraméterekkel rendelkező Kontroll csoport (n=13) carotis sinus hyperestesia (n=6) és III. fokú AV blokk (n=7) miatt részesült DDD pacemaker implantációban (Actros DR, Axios DR; Biotronik GmbH&Co., Berlin). A sinus ritmussal rendelkező betegeknél igazolt pitvarfibrilláció egy esetben sem fordult elő, náluk ablációs procedúrát nem végeztünk (4. táblázat) 3.2.3. Betegcsoportok összehasonlítása Az összes beteget a kontroll csoporttal összehasonlítva nem találtunk jelentős különbséget a kor, nem, ejekciós frakció és NYHA stádium tekintetében a vizsgálat kezdetén. Az alcsoport analízis során a DCM és a SzE alcsoport mutatott jelentősen alacsonyabb kiindulási ejekciós frakciót és NYHA stádiumot az ISZB/EGYÉB és a nem SzE alcsoportokhoz viszonyítva, mely a betegség jellegéből adódik. A DCM alcsoportot jelentősen kevesebb nő alkotta, míg az EGYÉB alcsoportban a nők száma dominált (4. táblázat).
3.2.4. Szérum endothelin, ANP és BNP szintek mérése Négy alkalommal vettünk vért kubitális vénából: közvetlenül az abláció kezdete előtt (kontroll idő), majd 10 perccel, 24 órával és 1 hónappal a beavatkozást követően. Az EDTA-val előkezelt (ET, BET, ANP méréséhez) és a natív csőben levett (BNP méréséhez), lecentrifugált perifériás vénás vérekből nyert plazmát -80°C-on tároltuk a felhasználásig. Az endothelin-1, big endothelin, ANP és BNP szinteket ELISA (enzyme linked immunosorbent
assay)
módszerrel
mértük
standard
kit-ek
felhasználásával
(Endothelin (1-21) ELISA kat.szám BI-20052, BigEndothelin ELISA kat.szám BI20072, proANP (1-98) ELISA kat.szám BI-20892, NT-proBPN ELISA kat.szám BI20852, Biomedica, Bécs, Ausztria).
35
3.2.5. Statisztikai analízis Az endogén peptidek szérumszintjének időbeli változását az adatok eloszlásától függően páros t-próbával vagy a különbségek előjeles rangszámaiból számolt Wilcoxon-próbával elemeztük. Az alcsoportok időpontokon belüli elemzéséhez Kruskal-Wallis-próbát
használtunk.
Kruskal-Wallis-próbát
alkalmaztunk
az
alcsoportok közötti EF és NYHA értékek összehasonlításához is, majd az alcsoportokat páronként Mann-Whitney-próbával vizsgáltuk. Szívelégtelen illetve nem szívelégtelen szempontok szerinti csoportosításban az alcsoportok adott időpontbeli összehasonlítását és EF, NYHA értékeinek vizsgálatát szintén MannWhitney-próbával végeztük. A szérumszintek értékei és az EF, NYHA változók közötti kapcsolatot Pearson-féle korrelációval elemeztük. Többszörös összehasonlítás esetén az elsőfajú hibát Bonferroni-módszerrel kontrolláltuk. Számításainkhoz SAS 9.1.3-mas szoftvert használtunk. Eredményeinket átlag ± átlag szórás formában adtuk meg, szignifikancia szintnek az általánosan elfogadott p<0,05-ös értéket választottuk.
4. EREDMÉNYEK 4.1. Tachyarrhythmiás betegek frekvencia szabályozásának rövid távú hatásai a plazma endothelin és BET szint változására 4.1.1. A négy csoport ET-1 és BET szintjének összehasonlítása Nem volt szignifikáns különbség a plazma ET-1 és BET szintekben a három arrhythmia csoport között a vizsgált periódusban (5. táblázat). Nem mértünk szignifikáns különbséget továbbá a kontroll időpontban az ET-1 és a BET szintekben a három arrhythmia csoport és a Kontroll csoport között. Az ET-1 szintek jelentősen alacsonyabbak voltak az I. és a III. beteg csoportban a 24 órás méréseknél a kontroll csoport értékeivel összehasonlítva (5. táblázat). 4.1.2. Az ET-1 szintek változásai a megfigyelési idő alatt Az ET-1 szintek szignifikáns mértékben csökkentek az 5 perces és a 24 órás méréseknél az I. beteg csoportban, és a 24 órás méréseknél a III. csoportban, a
36
kontroll periódussal összehasonlítva (5. táblázat). Ugyanakkor nem változtak szignifikáns mértékben a Kontroll csoportban a megfigyelt idő alatt.
5. táblázat. Az ET és BET szintek mérési eredményei a 24 órás időintervallumban. *p < 0,05 vs. kontroll időpont; #p < 0,05 vs. Kontroll Csoport 4.1.3. A Big ET szintek változásai a megfigyelési idő alatt A BET szintek egyik arrhythmiás csoportban sem mutattak szignifikáns változást, és nem változtak szignifikáns mértékben a kontroll csoportban sem a megfigyelési periódus alatt.
4.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása az endogén peptidek szérum szintjének változása tükrében Az AV csomó ablációban majd pacemaker implantációban részesült összes beteg szérum ET-1 szintje jelentős csökkenést mutatott a vizsgált időpontokban a kontroll időpontban mért eredményekhez képest (5/a. ábra).
37
5. ábra. Az összes beteg és a kontroll csoport cardiopeptid szérum szintjeinek változása az egy hónapos után követés során. * p<0,05 kontroll időpont vs. változás # p<0,05 összes beteg vs. kontroll csoport a kontroll időpontban
A big endothelin mérésénél az egy napos időpontban találtunk szignifikánsan alacsonyabb szérumszinteket a kiindulási értékekhez viszonyítva (5/b. ábra). Az ANP vizsgálata során az egy napos és egy hónapos időpontban találtunk szignifikánsan alacsonyabb szérumszinteket a kiindulási értékekhez viszonyítva (5/c. ábra).
38
Ugyanakkor a BNP értékek tendenciózus, de nem szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető az egy hónapos után követés során (5/d ábra). A kontroll csoport endogén peptid szintjei nem mutattak jelentős változást a kontroll értékekhez képest (5/a-d. ábra). Az összes pitvarfibrilláló betegnél mért kontroll ET-1, BET, ANP és BNP szintek jelentősen magasabbnak bizonyultak a nem pitvarfibrilláló, kontroll csoport kiindulási értékeihez viszonyítva (5/a-d. ábra). 4.2.1. Alcsoport analízis 4.2.1.1. Az endogén peptidek szérumszintjeinek időbeli változásai Az alapbetegségek szerint végzett alcsoport analízis szerint a DCM-es és ISZB-s betegek ET-1 szintje az 1 napos és az 1 hónapos, az EGYÉB alcsoportba tartozó betegeké az 1 hónapos időpontokban csökkent szignifikáns mértékben a kontroll értékekhez képest (6/a. ábra). A big endothelin szintek ugyanakkor nem változtak egyik alcsoportban sem szignifikáns mértékben az obszerváció során (6/b. ábra).
6/a-b. ábra. Az alapbetegség szerint végzett alcsoport analízisben az ET-1 és BET szérum szintjeinek változása az egy hónapos utánkövetés során. * p<0,05 kontroll időpont vs. változás; # p<0,05 DCM vs. ISZB és DCM vs. EGYÉB DCM: dilatatív cardiomyopathia; ISZB: ischaemiás szívbetegség
39
A szérum ANP szintek a DCM-es (1 nap, 1 hó) és az EGYÉB alcsoportokban (1 nap) mutattak jelentős csökkenést a kiindulási értékekhez képest (6/c. ábra). Míg a BNP szérumszintek csak a DCM alcsoport 1 hónapos mintavételénél csökkentek jelentős mértékben a kezdeti értékekhez viszonyítva (6/d. ábra).
6/c-d. ábra. Az alapbetegség szerint végzett alcsoport analízisben az ANP és BNP szérum szintjeinek változása az 1 hónapos utánkövetés során. * p<0,05 kontroll időpont vs. változás; # p<0,05 DCM vs. ISZB és DCM vs. EGYÉB DCM: dilatatív cardiomyopathia; ISZB: ischaemiás szívbetegség A BNP szintek szerint szívelégtelennek tekintett SzE és a nem SzE betegek alcsoport analízis eredményei alapján a SzE alcsoport 1 hónapos, míg a nem SzE alcsoport egy napos és egy hónapos időpontokban mért szérum ET-1 értékei mutattak jelentős csökkenést a kontroll értékekhez képest (7/a. ábra). Ezzel szemben a big endothelin szintek nem változtak jelentősen az után követés során (7/b. ábra). A SzE alcsoport ANP szintjei 1 napnál és 1 hónapnál, míg a nem SzE-eké 1 napnál értek el szignifikáns csökkenést a kiindulási szintekhez viszonyítva (7/c. ábra).
40
A BNP szérumszintek ugyanakkor csak a SzE alcsoport 1 hónapos értékénél mutattak jelentős csökkenést (7/d. ábra).
7. ábra. A BNP szintek szerint szívelégtelennek tekintett és a nem szívelégtelen betegek alcsoport analízisében az endogén peptidek szérum szintjeinek változása az egy hónapos után követés során. * p<0,05 kontroll időpont vs. változás # p<0,05 szívelégtelen vs. nem szívelégtelen
41
4.2.1.2. Az egyes csoportok endogén peptid szintjeinek összehasonlítása Az egyes időpontokban mért peptid szintek összehasonlítása során a DCM-es betegek BNP szintjei jelentősen magasabbak voltak az ISZB-s és az EGYÉB alcsoportok adott időpontban mért BNP szintjeihez képest (6/d. ábra). Az alapbetegség szerint alkotott 3 alcsoport közül a DCM-es betegek ANP szintjei jelentősen magasabbak voltak a kontroll és a 10 perces időpontokban, mint az ISZB csoport ANP értékei. Ezek a különbségek az egy napos és az egy hónapos ANP értékeknél már nem figyelhetők meg (6/c. ábra). A 3 alcsoport között sem ET-1, sem BET szempontjából nem volt szignifikáns különbség az egyes időpontokban (6/a-b. ábra). Szintén nem találtunk jelentős különbséget a SzE és nem SzE alcsoport ET-1 és BET szintjei között az egyes időpontokban, ugyanakkor a kontroll és 10 perces ANP értékek
jelentősen
magasabbnak
bizonyultak
a
SzE
alcsoportban
a
nem
szívelégtelenekhez képest (7/a-c. ábra). A DCM alcsoporthoz hasonlóan a szívelégtelenek BNP szintjei is minden időpontban jelentősen magasabbak voltak a nem SzE alcsoport megfelelő értékeihez képest (7/d. ábra). 4.2.2. A frekvencia kontroll klinikai paraméterekre gyakorolt hatása A 6. táblázat a kontroll csoport, az összes beteg, valamint az alcsoportok ejekciós frakcióját (EF) és NYHA funkcionális stádiumát mutatja a kontroll és az egy hónapos időpontokban. A kontroll csoport klinikai adatai nem mutattak jelentős változást a vizsgálat ideje alatt. Az összes beteg ejekciós frakciójának és NYHA stádiumának javulását tapasztaltuk az 1 hónapos vizsgálat során a kontroll időponthoz képest.
4.2.2.1. Alcsoport analízis Az alapbetegség szerinti alcsoport vizsgálat során a DCM-es betegek pumpafunkciója és funkcionális stádiuma szintén jelentős javulást mutatott, míg az EGYÉB alcsoportnál csak az ejekciós frakció növekedését észleltük 1 hónap elteltével. Ezzel szemben az ISZB alcsoportnál egyik paraméter sem változott a vizsgálat alatt. A szívelégtelen és nem SzE alcsoportok ejekciós frakciója és NYHA stádiuma egyaránt javulást mutatott egy hónap elteltével (6. táblázat).
42
6. táblázat. Az ejekciós frakció és a NYHA stádium változása betegcsoportonként az egy hónapos utánkövetési időben. * p<0,05 kontroll vs. 1 hónap # p<0,05 DCM vs. ISZB; DCM vs. EGYÉB § p< 0,05 vs. szívelégtelen DCM: dilatatív cardiomyopathia; ISZB: ischaemiás szívbetegség; NYHA: New York Heart Association funkcionális stádium A kontroll EF és NYHA stádiumok alcsoportok közötti összehasonlítása során a DCM-es betegek ejekciós frakciója mind az ISZB-s, mind az EGYÉB alcsoporthoz képest alacsonyabbnak bizonyult. Ez a különbség az egy hónapos kontroll során is megmaradt. A fentiekhez hasonló eredményeket kapunk a SzE és nem SzE alcsoportokat vizsgálva (6. táblázat). Az ejekciós frakció negatív (korrelációs együttható -0,64; p<0,01), míg a NYHA stádium pozitív korrelációt (korrelációs együttható 0,62; p<0,01) mutatott a kontroll szérum BNP értékekkel.
5. MEGBESZÉLÉS A tartós supraventricularis tachyarrhythmia tachycardiomyopathiát idéz elő a kamrában (208, 209, 210, 211), továbbá a pitvar elektromos és strukturális átalakulását vonja maga után (212), amely a szív kontraktilitás funkciójának további károsodását okozhatja. Az egyik leggyakoribb, magas prevalenciájú és incidenciájú ritmuszavar, a pitvarfibrilláció morbiditást növelő, életminőséget rontó hatása régóta ismert (213). Már néhány hete fennálló pitvarfibrilláció az effektív refrakter periódus rövidülését eredményezi, melynek következtében csökken a PF megszűnésének 43
valószínűsége, illetve megszűntetésének esetén az újraindulás esélye jelentősen megnő (26, 214). Tartósabb, néhány hónapon át fennálló PF és PT a pitvari myocyták sejtstruktúrájának észrevehető degenerációját okozta, továbbá az extracelluláris mátrix jelentős növekedését (214, 215), a pitvarok elektromos és strukturális remodellingjét, azok dilatációját eredményezi. Ezen változások következtében a pitvarfibrilláció állandósul (214, 216). Irodalmi adatok bizonyították az átmeneti vagy tartós tachycardiák bal kamra diszfunkciót okozó hatását (23, 211). Pitvarfibrilláció során a szívműködés károsodásának hátterében a magas kamrafrekvencia és az elmaradó pitvari kontrakció hemodinamikai
hatása
állhat,
ugyanakkor
az
irreguláris
kamrai
ritmus
kamrafrekvenciától független pumpafunkció csökkentő hatását is megfigyelték (217, 218). A cardiomyopathiák ezen típusa bizonyítottan reverzibilis, a sinusritmus helyreállását követően már néhány nap elteltével megfigyelhető a bal kamra funkció javulása (1). Munkacsoportunk experimentális és klinikai vizsgálatai is bizonyították, hogy a pitvarfibrilláció alatti kamra frekvencia csökkentésének - az AV csomó ablációja vagy modifikációja mellett - alternatív módja lehet az AV csomót beidegző paraszimpatkius plexus elektromos ingerlése (219, 220). A
biatrialis
ingerlés
a
gyógyszer
rezisztens
paroxizmális
pitvarfibrilláció
nonfarmakológiás kezelésének egy lehetőségét kínálja, azonban az ezzel szerzett klinikai adatok még nem egyértelműek (187, 221). A lokálisan termelődő és parakrin módon ható endokrin peptidek cardiovascularis patofiziológiában játszott szerepét az elmúlt években számos tanulmány bizonyította. A szívritmuszavarok cardiopeptidek termelődését potencírozó hatása bizonyított (4, 5, 6), az endogén peptidek aritmiák patomechanizmusában játszott szerepe azonban máig nem tisztázott. Experimentalis és humán vizsgálatok egyaránt igazolták, hogy a jobb pitvari ingerlés - és az így kialakult jobb pitvari nyomásemelkedés - hatására mind a nátriuretikus peptidek, mind az ET-1 szintje emelkedik (143, 171). Jobb kamrai ingerlés során kialakult acut intracardialis nyomásterhelés az ANP mellett a BNP szintjét is megemelte
(174).
Ugyanakkor
humán
vizsgálatok
eredményei
szerint
supraventricularis ritmuszavarok hatására az ANP jobb pitvari nyomásemelkedés nélkül is megemelkedik (222).
44
5.1. Pitvari tachyarrhythmiák nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása az ET-1 és BET szérum szintjének változására A tudomány mai állása szerint a humán myocardiumban – pitvarokban és kamrákban egyaránt - a teljes endothelin rendszer megtalálható (68). A legfőképp vazokonstriktor tulajdonságáról ismert endogén peptid jelentős szerepet tölt be többek között ischaemiás szívbetegségben és szívelégtelenséggel járó kórállapotokban, experimentális vizsgálatokban direkt aritmogén hatását is leírták (36).
5.1.1. Tachyarrhythmiás betegek frekvencia szabályozásának rövid távú hatásai a plazma endothelin és big ET szint változására A biológiailag aktív peptid, az ET-1 termelődését a pitvarokban és kamrákban egyaránt termelődő endothelin convertáz enzim (ECE) szabályozza, amely a prekurzor peptid, a big ET proteolízisét katalizálja (74). Az ET-1 a különféle autokrin/parakrin és endokrin módon kifejtett biológiai hatásait, az ETA és ETB receptorokon keresztül közvetíti. Korábbi eredmények a szérum ET-1 és BET emelkedését igazolták nem tartós SVT-t és kamrai VT-t követően (6, 100, 145, 223). Jelen tanulmányunkban, a tartós SVT és a rövid távú, 24 órás frekvencia kontroll hatását vizsgáltuk az ET rendszerre vonatkozóan. 5.1.1.1.
A
négy
csoport
ET-1
és
BET
szintjének
összehasonlítása
Nem észleltünk szignifikáns különbséget a perifériás vénás plazma ET-1 és BET szintjeiben a három arrhytmiás csoport és a Kontroll SR csoport között a kontroll periódusban, amely egyezik egyes irodalomban prezentált adatokkal (224, 225). Ugyanakkor a kontroll időpontban nem significans mértékben emelkedett ET értékeket találtunk mindegyik ritmuszavaros csoportban, a SR csoport kontroll időpontban mért értékeihez képest. Mindez alátámasztja Brundel és munkacsoportja eredményeit, akik szintén nem-szignifikáns különbségeket igazoltak a pitvar ET-1 mRNA tartalmáról nonvalvularis PF és SR összehasonlító elemzésükben (145). Ismert, hogy a szérum ET-1 és ANP szintek növekednek a szívelégtelenség során (90). Ezzel szemben az irodalomban megjelentek olyan adatok az ANP szintek csökkenését mutatják tartós PF esetében, szívelégtelenséggel és szívelégtelenség nélkül egyaránt (226).
45
Tanulmányunkból következik, hogy a tartós SVT által okozott pitvari és kamrai degeneráció generálhatja az ET-1 termelés relatív csökkenését mérsékelt szív elégtelenségben szenvedő betegeknél.
5.1.1.2. Az ET-1 és BET szintek a megfigyelési időszakban A Kontroll csoportban észlelt változatlan ET-1 és BET szintek igazolják, hogy a PM implantáció, mint procedura, nem befolyásolja az endothelin szintézist. Korábbi vizsgálatok azt igazolták, hogy az ablációs eljárás önmagában nincs hatással az ET termelésre (6). A kamrai frekvencia lelassult az AVcsomó abláció, vagy modifikációt követően. Habár az SR nem állt helyre ezeknél a betegeknél, a gyors kamrai frekvencia, az aritmia és a mechanikus-funkcionális rendellenesség által okozott stressz azonnali csökkenése volt megfigyelhető az eljárást követően (209, 211, 217, 222, 227). Tanulmányunkban az ET-1 szintek szignifikánsan csökkentek az aritmiás csoportokban, de változatlanok maradtak a kontroll csoportban 24 órával az eljárást követően. Mivel a pitvari aritmia fennáll még AV abláció vagy modifikáció után is, a tanulmányunkban megfigyelhető ET-1 szintek csökkentését a kamrai ET-1 termelés csökkenése okozhatta. A II. csoport ET-1 szintjeinek nem-szignifikáns csökkenése arra enged következtetni, hogy a PM implantációs eljárás valamilyen mértékben interferálhat a SVT betegek ET csökkenésével. Schoonderwoerd et al. csak minimális strukturális változásokról ír a pitvari myocitákra vonatkozóan, miközben sem az extracelluláris mátrix, sem a jobb pitvar átmérője nem nőtt jelentősen a gyors pitvari ingerlés ideje alatt. Ugyanakkor pitvari degeneráció jelentkezett a gyors, AV szekvenciális pacemaker ingerlés során (214). Azonban a pitvari ET-1 termelődés természete tartós pitvari tachycardia AV ablációs kezelését követően, normofrekvens kamrai ritmus mellett, továbbra is tartósan fennálló szapora pitvari működés mellett még nem tisztázott.
46
5.1.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása a plazma endothelin és BET szint változására A pitvarfibrilláló összes beteg kontroll időpontban mért eredménye a Kontroll csoportéval összehasonlítva megegyezik az irodalmi adatokkal, miszerint a pitvarfibrilláció a cardiopeptidek szérumszintjének emelkedését okozza (145). Vizsgálatunk kontroll csoport eredményei bizonyították, hogy a pacemaker implantációs procedúra a cardiopeptidek bioszintézisét nem módosította. Ugyanez igazolódott a kombinált (ablációs és pacemaker implantációs) procedúra esetében is (6). Az abláció után egy hónappal mért ET-1 szint csökkenés a magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrilláció frekvencia kontrolljának terápiás hatékonyságát támasztja alá. Ebben a normofrekvens kamrák csökkenő ET-1 termelése is szerepet játszhat. Korábbi
vizsgálatunk
eredményei
szerint
supraventricularis
ritmuszavarok
együlésben végzett ablációját és pacemaker implantációt követően mért ET-1 szérumszintek egy napos értékei nem mutattak szignifikáns csökkenést. Jelen eredményeinkben
szerepet
játszhatott,
hogy
vizsgálatunkban
minden
beteg
ritmuszavara hosszabb ideje fennálló, így tartós hemodinamikai hatásokkal bíró magas kamrafrekvenciájú pitvarfibrilláció volt. A big endothelin szérumszintje az összes beteggel ellentétben nem csökkent számottevően egyik vizsgált betegcsoportnál sem, mely egybehangzó korábbi frekvencia kontroll vizsgálatunk 1 napos BET értékeivel. Az endothelin szintézise során a prekurzor big endothelint egy metallo proteáz, az endothelin konvertáló enzim (ECE) alakítja át a biológiailag aktív molekulává, endothelin-1-é. A pitvarfibrilláció okozta pitvari nyomásemelkedés hatására az ECE aktivitása jelentősebb (171), így feltételezhetjük, hogy a pitvarokban és kamrákban egyaránt termelődő BET szérumszintje ablációt követően a pitvarokban változatlanul emelkedett marad, míg a kamrákban lecsökken, és így az ET-1 koncentrációjának csökkenését vonja maga után. Ennek pontos patomechanizmusa nem ismert, további vizsgálatokat igényel.
5.2.Tachyarrhythmia absoluta nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása az ANP és BNP szérum szintjeinek változására A szívben termelődő két peptidhormon, az ANP és BNP nátriuretikus, diuretikus és vazorelaxációt okozó hatása jól ismert (228, 229). Számos vizsgálat igazolta, hogy a 47
döntően pitvarok által termelt ANP szekréciója az intracardialis nyomásemelkedés hatására növekszik, míg a jobbára kamrákból felszabaduló BNP szérumszintjének növekedése a bal kamra diszfunkció fokozódásával hozható összefüggésbe. 5.2.1. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása a plazma BNP szint változására Ismert tény, hogy a jelentősen csökkent bal kamra funkcióval járó DCM-es és szívelégtelen betegek BNP szintje emelkedett (230). A DCM-es betegek magasabb kiindulási BNP szintje megerősíti azt a korrelációt, melyet a BNP szintek és az EF/NYHA stádium között találtunk. DCM-es és szívelégtelen betegeknél a pitvarfibrilláció
hemodinamikailag
nagyobb
jelentőséggel
bírhat
a
többi
betegcsoporthoz képest, mely tovább serkentheti a BNP termelődését. A hemodinamikai
viszonyok
normalizálódása
jelentősen
csökkentette
a
BNP
szérumszintjét. Experimentalis és humán vizsgálatok egyaránt igazolták, hogy a jobb pitvari ingerlés - és az így kialakult jobb pitvari nyomásemelkedés, myocardiális feszülés - hatására a nátriuretikus peptidek plazma szintje emelkedik (18, 231). Jobb kamrai ingerlés során kialakult acut intracardialis nyomásterhelés a BNP plazma szintjét is megemelte (178). A klinikai gyakorlatban már alkalmazott szérum BNP szint meghatározása hasznos segítséget nyújthat a szívelégtelenség prognózisának felállításában. A hosszú távú túléléssel mutatott erős, független kapcsolata, in vitro stabilitása és egyszerű analízise miatt jól használható prognosztikai standardok kialakításában a rizikó stratifikáció során (230).
5.2.2. Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának rövid és hosszú távú hatása a plazma ANP szint változására Az irodalomban eddig prezentált ANP és BNP szint csökkenéseket olyan beavatkozások után mérték - cardioversio, MAZE műtét vagy akár vena pulmonalis izoláció kapcsán végzett katéterabláció –, melynek eredménye sinus ritmus (7, 8). Az a jelenség, hogy ablációt követően a megmaradó fokozott pitvari aktivitás és emelkedett pitvari nyomás mellett is csökkent az ANP szintje, az ANP szintézisének
48
fokozott kamrai reprezentációját, valamint a kamrák akut volumenszabályozásban betöltött lehetséges szerepét veti fel. Az ANP szintjének csökkenésében a szintén csökkenő mennyiségű, ANP termelődését facilitáló ET-1 is szerepet játszhat ablációt követően (229, 232). Az ischaemias szívbetegek csoportjában (ISZB) látható nonszignifikáns ANP szint változás az alapbetegséggel hozható összefüggésbe (231). Egyes szerzők ugyanakkor a BNP mellett a szérum ANP prediktív értékét is felvetik bal kamra diszfunkció megítélésében (233). Pitvarfibrillációval társult szívelégtelenség megítéléséhez irodalmi adatok csak BNPvel állnak rendelkezésre (234). A DCM-es és SzE betegek kezdeti, még beavatkozás előtt mért kiemelkedően magas ANP és BNP szintjei vizsgálatunkban is felvetik mindkét peptid prediktív szerepét a pitvarfibrillációval együtt jelentkező szívelégtelenség kimutatásában.
5.3. A frekvencia kontroll klinikai paraméterekre gyakorolt hatása A magas kamrafrekvenciával járó tartós supraventricularis ritmuszavarok során kialakuló cardiomyopathia patofiziológiája, annak molekuláris háttere jelenleg is kutatások tárgyát képezi. Van Gelder és munkatársai kimutatták, hogy tartós PF-t követő cardioversio után a pitvarok már 1 hét, míg a kamrák csupán egy hónap múlva nyerték
vissza
kontraktilitásuk
maximumát,
mely
a
kamrák
intrinsic
cardiomyopathiáját jelzik PF során (235). A vizsgálatainkban egy hónapos utánkövetés során tapasztalt szignifikáns szív pumpafunkció növekedés az intrinsic cardiomyopathia már korai kialakulását támasztja alá. Az ISZB-s betegeknél tapasztalt változatlan ejekciós frakció hátterében az ischaemia által okozott strukturális átalakulások állhatnak, melyek a javuló hemodinamikai
viszonyok
ellenére
meggátolják
a
myocardium
dinamikus
válaszkészségét. A magas kamrafrekvencia megszüntetésével járó funkcionális teljesítőképesség javulása a DCM-es betegeknél azok szűkebb hemodinamikai toleranciájával
49
magyarázható. A szubjektív megítélésű funkcionális stádium változásának bővebb minősítése a többi alcsoportban további vizsgálatokat igényel. Vizsgálatunkban a klinikailag NYHA II. stádiumba tartozó betegek egy részét a BNP szintek alapján a nemSZE csoportba soroltunk. A FK-t követően ezen csoportban is számottevő klinikai javulás következett be, a 24 órás ANP értékek szignifikáns átmeneti csökkenése mellett.
6. KÖVETKEZTETÉSEK 1. Tanulmányunk alapján feltételezhető, hogy a tartós SVT által okozott pitvari és kamrai degeneráció generálhatja az ET-1 termelés relatív csökkenését mérsékelt szív elégtelenségben szenvedő betegeknél. 2. Kimutattuk, hogy a SVT nonfarmakológiás frekvencia kontrollját követően 24 órán belül jelentős ET-1 plazma szint csökkenés észlelhető függetlenül a kiindulási ET-1 plazmakoncentráció értékétől. 3. Klinikai vizsgálatunkban igazoltuk, hogy a magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrillációban szenvedő betegek AV csomó ablációval és PM beültetéssel megvalósított frekvencia kontrollja a szív pumpafunkciójának és a betegek funkcionális stádiumának jelentős javulását idézi elő, különös tekintettel a DCM-es és szívelégtelen betegcsoportra. 4. Kimutattuk, hogy e változásokkal párhuzamosan egyes endogén – és tartósan, hosszabb ideje pitvarfibrilláló betegekben eredményeink szerint is magasabb kiindulási szérumszinteket mutató - peptidek koncentrációja is változik. Így a szérum endothelin-1 szintek korai és tartós csökkenését találtuk az összes betegnél és az alcsoportokban egyaránt. 5. A big endothelin szérumszintje ezzel ellentétben csak átmeneti csökkenést mutatott a pitvarfibrilláló betegek esetében, és nem csökkent számottevően egyik vizsgált alcsoportnál sem frekvencia kontrollt követően. A SVT nonfarmakológiás frekvencia kontrollja során pedig egyáltalán nem észleltünk számottevő BET plazmaszint változást. 6. A pitvarfibrilláció frekvencia kontrollja az ANP szintek korai, és a szívelégtelen valamint a DCM-es csoportokban tartós mérséklődését eredményezte. Szemben az
50
ANP szintekkel, a BNP termelődése csak a DCM-es és szívelégtelen csoportokban csökkent jelentősen. 7. Az a jelenség, hogy AV ablációt követően a megmaradó fokozott pitvari aktivitás és emelkedett pitvari nyomás mellett is csökkent az ANP szintje, az ANP szintézisének
fokozott
kamrai
reprezentációját,
valamint
a
kamrák
akut
volumenszabályozásban betöltött lehetséges szerepét veti fel. Az ANP szintjének csökkenésében a szintén csökkenő mennyiségű, ANP termelődését facilitáló ET-1 is szerepet játszhat ablációt követően. 8. A DCM-es és SzE betegek kezdeti, még beavatkozás előtt mért kiemelkedően magas ANP és BNP szintjei felvetik mindkét peptid prediktív szerepét a pitvarfibrilláló betegek szívelégtelenségének diagnosztizálásában. 9. A klinikailag NYHA II. stádiumba tartozó, de a BNP szintek alapján a nemSZE csoportba sorolt betegek FK-t követően észlelhető számottevő klinikai javulása és az ET-1 szintek szignifikáns csökkenése felveti a kérdést, hogy lehet-e prediktív szerepe az ET-1-nek a pitvari tachyarrhythmia mellett jelentkező, de még strukturális eltéréssel nem kísért szívelégtelenség diagnózisában. Mindez további vizsgálatokat igényel. 10. A kontroll csoport eredményei bizonyították, hogy a pacemaker implantációs procedúra sem az endothelinek, sem a nátriuretikus peptidek bioszintézisét nem módosította.
51
7. ÖSSZEFOGLALÁS Szimptómás
pitvari
szívritmuszavarok
nonfarmakológiás
frekvencia
kontrolljának rövid és hosszú távú hatása cardiopeptidek szérum szintjének változása tükrében A magas kamrafrekvenciával járó pitvari szívritmuszavarok a szív által termelt endogén
peptidek
tachycardiomyopathiát
(EP)
szérumszintjének
okozhatnak.
A
emelkedését,
pitvar-kamrai
hosszú csomó
távon katéteres
radiofrekvenciás ablációja (frekvencia kontroll: FK), majd pacemaker (PM) implantáció szeptális kamrai ingerlés mellett hatékony terápia lehet a gyógyszer refrakter, szimptómás szupraventrikuláris tachyarrhythmiák kezelésében. Egyes cardiopeptidek szérumszintjének emelkedése
kardiovaszkuláris betegségek
mellett gyakran megfigyelhető, ugyanakkor a ritmuszavarok pathogenezisével kapcsolatban még számos kérdés megválaszolatlan. Célunk volt a szérum endothelin-1 (ET-1), big endothelin (BET), pitvari nátriuretikus peptid (ANP) és agyi nátriuretikus peptid (BNP), valamint a klinikai paraméterek változásának vizsgálata szimptómás, gyógyszer refrakter pitvari tachyarrhythmiák során, és annak nonfarmakológiás FK-ját követően. Tanulmányoztuk a pacemaker implantációs procedúra és az endogén peptidek szérumszint változásának lehetséges összefüggését is. Klinikai vizsgálatainkban igazoltuk, hogy a magas kamrafrekvenciával járó pitvari tachyarrhythmiától szenvedő betegek AV csomó ablációval és PM beültetéssel megvalósított frekvencia kontrollja a szív pumpafunkciójának és a betegek funkcionális stádiumának jelentős javulását idézi elő, különös tekintettel a DCM-es és szívelégtelen betegcsoportra. Kimutattuk, hogy ezzel párhuzamosan egyes endogén – peptidek koncentrációja is változik. Az ET-1 szintek korai és tartós csökkenését találtuk az összes betegnél és az alcsoportokban egyaránt. A BET szérumszintje ezzel ellentétben csak átmeneti csökkenést mutatott, és nem csökkent számottevően egyik vizsgált alcsoportnál sem frekvencia kontrollt követően. A pitvarfibrilláció frekvencia kontrollja az ANP szintek korai és tartós mérséklődését eredményezte. Szemben az ANP szintekkel, a BNP termelődése csak a DCM-es és szívelégtelen csoportokban csökkent jelentősen.
52
8. SUMMARY Short-term and Long-term Effect of Non-Pharmacological Rate Control on Symptomatic Atrial Arrhythmia Reflected by the Cardiopeptide Serum Level Changes Atrial arrhythmia with high ventricular rate may cause an elevation of the endogenous peptides (EP) produced in the heart, and in the long term it may result in tachycardiomyopathy. The radiofrequency catheter ablation (Rate Control: RC) of the atrioventricular node, followed by pacemaker implantation combined with sepal ventricular stimulation proved to be an effective therapy of drug refractory treatment of symptomatic supraventricular tachyarrhythmia. The elevation of serum levels of certain cardiopeptides during cardiovascular diseases is a commonly observable phenomenon, while regarding the pathogenesis of arrhythmia there are still several open questions. Our aim was the examination of changes in serum endothelin-1 (ET-1), big endothelin (BET), atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP) levels, and clinical parameters during symptomatic drug refractory tachyarrhythmia and after its non-pharmacological RC. We studied the possible relationship between the pacemaker implantation procedure and the changes in endogenous peptide serum levels. In our clinical research it was proven that rate control performed with AV node ablation and PM implantation for patients suffering in atrial tachyarrhythmia with high ventricular rate resulted in a significant improvement of the contraction function and the functional stage, particularly at patient groups with DCM and heart failure. It was also proven that in parallel, the concentration of some of the endogenous peptides – and in the case of patients suffering from atrial fibrillation – peptides showing higher initial serum level concentration are also under change. Early and sustained decrease of ET-1 levels was discovered in all patients and in the subgroups alike. In contrary, the serum level of BET showed only temporary decrease, and did not decrease significantly in any of the examined subgroups after rate control. On the other hand, rate control of atrial fibrillation resulted in early and sustained remission of the ANP levels. Contrary to ANP levels, BNP production decreased significantly only in the groups of DCM and heart failure.
53
9. IRODALOMJEGYZÉK
1.. Shinbane JS, Wood MA, Jensen DN, Ellenbogen KA, Fitzpatrick AP, Scheinman MM. (1997) Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol, 29(4):709-15. 2. Feld GK. (1997) Atrioventricular node modification and ablation for ventricular rate control in atrial fibrillation. Heart Rhythm, 4(3): S80-3. 3. Merkely B, Székely É, Vecsey T. (1997) Pitvarfibrillatio nonfarmakológiás kezelése. Cardiol Hung, 26(S1): 37-42. 4. Nilsson G, Pettersson A, Hedner J, Hedner T. (1987) Increased plasma levels of atrial natriuretic peptide (ANP) in patients with paroxysmal supraventricular tachyarrhythmias. Acta Med Scand, 221(1): 15-21. 5. Silvet H, Young-Xu Y, Walleigh D, Ravid S. (2003) Brain natriuretic peptide is elevated in outpatients with atrial fibrillation. Am J Cardiol, 92(9): 1124-1127. 6. Szűcs A, Szűcs G, Róka A, Kiss O, Zima E, Gellér L, Merkely B.(2005) A szérum endothelin-1 és big endothelin szintje magasabb kiváltható szupraventrikuláris és kamrai ritmuszavarral rendelkező betegekben. Card Hung, 35: 218-224. 7. Albåge A, Kennebäck G, van der Linden J, Berglund H. (2003) Improved neurohormonal markers of ventricular function after restoring sinus rhythm by the Maze procedure. Ann Thorac Surg, 75(3):790-5. 8. Ohta Y, Shimada T, Yoshitomi H, Inoue S, Murakami Y, Shimizu H, Nakamura K, Ohta T, Katoh H, Ishibashi Y. (2001) Drop in plasma brain natriuretic peptide levels after successful direct current cardioversion in chronic atrial fibrillation. Can J Cardiol, 17(4): 415-20. 9.
Székely Ádám. Pitvari aritmiák. Fazekas T., Papp Gy., Tenczer J. (szerk.), Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Akadémia kiadó, Budapest. 1999: 190-200.
10. Naccarelli GV, Shih HT, Jalal S. Sinus node reentry and atrial tachycardias. In: Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J (eds.) WB Saunders Co, London, 1995: 607-619.
54
11. Tomcsányi J, Tenczer J, Somlói M. (1996) Adenozinszenzitív pitvari tachycardia. Orv Hetil, 137: 1535-37. 12. Chen SA. (1994) Sustained atrial tachycardias in adult patients: Electrophysiological characteristics, pharmacological response, possible mechanisms and effects of radiofrequency ablation. Circulation, 90: 12621278. 13. Haines DE, DiMarco JP. (1990) Sustained intraatrial reentrant tachycardia: clinical, electrocardiographic and electrophysiologic characteristics and longterm folow up. J Am Coll Cardiol, 15:1345-54. 14. Waldo AL, Wrr AL. (1993) Mechanisms of cardiac arrhythmias. Arrhythmia Octet. Lancet, 341: 1189-1193. 15. Wells JL Jr. (1979) Characterization of atrial flutter. Studies in man after open heart surgery using fixed atrial electrodes. Circulation, 60:665. 16. Allessie MA, Bonke FI, Schopman FJ. (1977) Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. The „leading circle” concept: a new model of circus movement in cardiac tissue without the involvement of an anatomical obstacle. Circ Res, 41:9-18. 17. Waldo AL. (1990) Clinical evaluation in therapy of patients with atrial fibrillation or flutter. Cardiol Clin, 8: 479. 18. Camm J., Ward D., Spurrell R. (1980) Response of atrial flutter to overdrive atrial pacing and intravenous disopyramide phosphate singly and in combination. Br Heart J, 44: 240. 19. Feld GK. (1992) Radiofrequency catheter ablation for the treatment of Human type I atrial flutter. Identification of a critical zone in the reentrant circuit by endocardial mapping techniques. Circulation, 86: 1233-40. 20. Schenman MM. (1989) Catheter techniques for ablation of supraventricular tachycardia. N Engl J Med, 320: 460. 21. Allessie MA, Lammers WJEP, Bonke FIM, Hollen J. Experimental evaluation of Moe’s multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. In: Zipes DP, Jalife J (Eds), Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias. Grume and Stratton, Orlando, 1985: 265-276. 22. Moe GK. (1962) Ont he multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. Arch Int Pharmacodyn Ther, 140: 183-188. 23. Allessie MA, Janse MJ. Atrial fibrillation. Is Our Electrohhysiological 55
Understanding ont he Right Wavelenght? In: Campbell RWF, Janse MJ (Eds.), Cardiac Arrhythmias: The Management of Atrial Fibrillation. Springer-Verlag, Berlin, 1992: 17-26. 24. Haissaguerre M, Marcus FI, Fischer B, Clémenty J. (1994) Radiofrequency catheter ablation in unusual mechanisms of atrial fibrillation. Report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol, 5: 743-751. 25. Tenczer J. Pitvari flattern, pitvarfibrilláció. Fazekas T.,Papp Gy.,Tenczer J.(szerk.), Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Akadémia kiadó, Budapest. 1999: 201-235. 26. Wijffels MCEF. (1995) Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: A study in awake chronically instrumented goats. Circulation, 92: 1954-1968. 27. Rawles JM, Metcalfe MJ, Jennings K. (1990) Time of occurrence, duration, and ventricular rate of paroxysmal atrial fibrillation: the effect of digoxin. Br Heart J, 63: 225-227. 28. Endothelin Munkaközösség. (1999) Endothelin-1 kórtani hatásai a szíven: intenzív koszorúér szűkület és ritmusképzési zavar. Orv Hetil, 140: 13951401. 29. Fazekas L, Szabó T, Barát E, Huszár É, Kékesi V, Juhász-Nagy A. (1998) Compensation of endothelin-1 induced coronary vasoconstriction. J Cardiovasc Pharmacol, 31: S106-S108. 30. Fazekas L, Kékesi V, Soós P, Barát E, Huszár É, Juhász-Nagy A. (2001) Coronary metabolic adaptation restricted by endothelin int he dog. Acta Physiol Hung, 88: 35-46. 31. Igarashi Y, Aizawa Y, Tamura M, Ebe K, Yamaguchi T, Shibata A. (1989) Vasoconstrictor effect of endothelin ont he canine coronary artery: Is a novel endogenous peptide involved in regulating myocardial blood flow and coronary spasm? Am Heart J, 118: 674-678. 32. Juhász-Nagy A, Kékesi V, Fazekas L, Merkely B, Tóth M. (1999) Uneven flow distribution int he heart induced by endothelin. Adv Exp Med Biol, 471: 247-256. 33. Kékesi V, Tóth M, Dóbi I, Tóth P, Kolossváry E, Juhász-Nagy A. (1992) Comparison of endothelin-induced coronary responses in normal and regionally ischemic hearts. J Vasc Res, 29: S148-S149. 34. Szabó T, Gellér L, Merkely B, Selmeci L, Juhász-Nagy S, Solti F. (2000) 56
Investigating the double nature of endothelin: ischaemic or direct arrhythmogenic effect. Life Sci, 66: 2527-2541. 35. Merkely B, Gellér L, Tóth M, Kiss O, Kékesi V, Solti F., Vecsey T, Horkay F, Tenczer J, Juhász-Nagy A. (1998) Mechanism of endothelin-induced malignant ventricular arrhythmias in dogs. J Cardiovasc Pharmacol 31:S437S439. 36. Merkely B, Kiss O, Vágó H, Zima E, Szabó T, Gellér L. (2000) Arrhythmogenic action of endothelin-1. Cardiovasc Res, 48: 357-358. 37. Merkely B, Tóth M, Solti F, Kékesi V, Kiss O, Vecsey T, Horkay F, Szokodi I, Tenczer J, Juhász-Nagy A. (1995) New ventricular tachycardia model: endothelin-induced triggered arrhythmias in dogs. Circulation, 92: 3078. 38. Tóth M, Solti F, Merkely B, Kékesi V, Horkay F, Szokodi I, Juhász-Nagy A. (1995) Ventricular tachycardias induced by intracoronary administration of endothelin-1 in dogs. J Cardiovasc Pharmacol, 26: S153-S155. 39. Yanasigawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. (1988) A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 332: 411-415. 40. Yanagisawa M, Masaki T. (1989) Endothelin, a novel endothelium-derived peptide. Biochem Pharmacol, 38: 1877-1883. 41. Love MP, Ferro CJ, Haynes WG, Plumpton C, Davenport AP, Webb DJ, McMurray JJ. (2000) Endothelin receptor antagonism in patients with chronic heart failure. Cardiovasc Res, 47: 166-172. 42. Cui P. (2001) A novel bioactive 31-amino acid endothelin-1 is a potent chemotactic peptide for human neutrophils and monocytes. Journal of Leukocyte Biology, 70(2): 306-312. 43. Battistini B. (1993) Growth regulatory properties of endothelins. Peptides, 14: 385-399. 44. Brown MR. (1991) Transforming growth factor beta: role in mediating seruminduced endothelin production by vascular endothelial cells. Endocrinology, 129: 2355-2360. 45. Schiffrin EL. Endothelin in hypertension: a role ivascular hypertrophy? In: Webb, Vallance (eds.) Endothelial function in hypertension. Springer, Berlin. 1997: 109-121. 46. Gray GA. Generation of endothelin. In: Gray GA, Webb DJ (eds), Molecular 57
biology and pharmacology of the endothelins. RG Landes Co Inc, Austin, 1995: 13-32. 47. Reshink TJ, Hahn AW, Scott-Burden T, Powell J, Weber E, Buhler FR. (1990) Inducible endothelin mRNA expression and peptide secretion in cultured human vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Comm, 168: 1303-1310. 48. Reshink TJ, Scott-Burden T, Buhler FR. (1990) Endothelin stimulates phospholipase C in cultured vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Comm, 157: 1360-1368. 49. Suzuki T, Kumazaki T, Mitsui Y. (1993) Endothelin-1 is produced and secreted by neonatal rat cardiac myocytes in vitro: Biochem Biophys Res Comm, 191: 823-830. 50. Huntington K, Picard P. (1998) Increased cardiac and pulmonary ET-1 mRNA expression in canine pacing-induced heart failure. J Cardiovasc Pharmacol, 31: 426-426. 51. Kimura S, Kasuya Y, Sawamura T, Shinmi O, Sugita Y, Yanagishawa M, Goto K, Masaki T. (1988) Structure-activity relationships of endothelin: importance of C terminal moiety. Biochem Biophys Res Commun, 156: 1182-1186. 52. Masaki T, Yanagisawa M, Goto K. (1992) Physiology and pharmacology of endothelins. Med Res Rev, 12: 391-421. 53. Haynes WG, Webb DJ. (1998) Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease. J Hypertension, 16: 1081-1098. 54. Rubanyi GM, Polokoff MA. (1994) Endothelins: molecular biology, pharmacology, physiology and pathophysiology. Pharmacol Rev, 46: 325-415. 55. Bloch KD. (1991) cDNA cloning and chromosomal assignment of the endothelin 2 gene: vasoactive intestinal contractor peptide is rat endothelin 2. Genomics, 10:236-242. 56. Saida K, Mitsui Y. (1991) Structure of the precursor for vasoactive intestinal contractor (VIC): its comparison with those of endothelin-1 and endothelin-3. J Cardiovas Pharmacol, 17: S55-558. 57. Saida K. (1989) A novel peptide, vasoactive intestinal contractor, of a new (endothelin) peptide family. J Biol Chem, 264: 14613-14616. 58. Lerman A, Hildebrand FL, Aarhus LL, Burnett JC. (1991) Endothelin has 58
biological action in pathophysiological concentrations. Circulation, 83: 18081814. 59. Vierhapper H, Wagner O, Nowotny P, Waldhaus W. (1990) Effect of endothelin-1 in man. Circulation, 81: 1415-1418. 60. Wagner OF, Christ G, Wojta J, Vierhapper H, Parzer S, Nowotny PJ, Schneider B, Waldhausl W, Binder BR. (1992) Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem, 267: 1606-1608. 61. Haynes WG, Ferro CHE, Webb DJ. (1995) Physiological role of endothelin in maintenence of vascular tone in human. J Cardiovasc Pharmacol, 26: 183-185. 62. Levin ER. (1995) Endothelins. N Engl J Med, 333: 356-363. 63. Watanabe T, Endoh M. (1999) Characterization of the endothelin-1-induced regulation of L-type Ca2+ current in rabbit ventricular myocytes. NaunynSchmiedeberg’s Arch Pharmacol, 360: 654-664. 64. Ergul A, Walker CA, Goldberg A, Baicu SC, Hendrick JW, King MK, Spinale FG. (2000) ET1 in the myocardial interstitium: relation to myocyte ECE activity and expression. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 278(6): H20502056. 65. Gellér L, Kiss O, Vágó H, Zima E, Szűcs A, Andrássy BT, Soós P, Szabó T. (2001) Aixed endothelin A/B receptor antagonist bosentan and endothelin A receptor antagonist LU 135252 suppresses intrapericardial endothelin-1 induced ventricular arrhythmias. Prog Biomed Res, 6: 67-70. 66. Molenaar P, O’ Reilly G, Sharkey A, Kuc RE, Harding DP, Plumpton C, Gresham GA, Davenport AP. (1993) Characterization and localization of endothelin receptor subtypes in human atrioventricular conducting system and myocardium. Circ Res, 72: 526-538. 67. Morawietz H, Goettsch W, Szibor M, Barton M, Shaw S, Hakim K, Zerkowski HR, Holtz J. (2002) Increased expression of endothelin-converting enzyme-1 in failing human myocardium. Clin Sci, 103(48): 237S-240S 68. Morawietz H, Szibor M, Goettsch W, Bartling B, Barton M, Shaw S, Koerfer R, Zerkowski HR, Holtz J. (2000) Deloading of the left ventricle by ventricular assist device normalizes increased expression of endothelin ET(A) receptors but not endothelin-converting enzyme-1 in patients with end-stage heart failure. Circulation, 102: 188-193. 69. Pieske B, Beyermann B, Duis J, Clozel M, Breu V. (1996) Endothelin-1 59
increases contractility in human dilated cardiomyopathy via an upregulated ET-A receptor subtype. Circulation, 94(Suppl I): I-406. 70. Serneri GGN, Cecioni I, Vanni S, Paniccia R, Bandinelli B, Vetere A, Janming X, Bertolozzi I, Boddi M, Lisi FG, Sani G, Modesti PA. (2000) Selective upregulation of cardiac endothelin system in patients with ischemic but not idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ Res, 86: 377-390. 71. Serneri GGN, Modesti PA, Boddi M, Cecioni I, Paniccia R, Coppo M, Galanti G, Simonetti I, Vanni S, Papa L, Bandinelli B, Migliorini A, Modesti A, Maccherini M, Sani G, Toscano M. (1999) Cardiac growth factors in human hypertrophy: relations with myocardial contractility and wall stress. Circ Res, 85: 57-67. 72. Thibault G, Arguin C, Garcia RJ. (1995) Cardiac endothelin-1 content and receptor subtype in spontaneously hypertensive rats. Mol Cell Cardiol, 27: 23272336. 73. Masaki T. (1998) The discovery of endothelins. Cardiovasc Res, 39: 530-533. 74. Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, deWit D, Yanagisawa M. (1994) ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell, 78: 473-485. 75. Emori T, Hirata Y, Imai T, Eguchi S, Kanno K, Marumo F. (1993) Cellular mechanism of natriuretic peptides-induced inhibition of endothelin-1 biosynthesis in rat endothelial cells. Endocrinology, 133: 2474-2480. 76. Emori T, Hirata Y, Imai T, Ohta K, Kanno K, Eguchi S, Marumo F. (1992) Cellular mechanism of thrombin on endothelin-1 biosynthesis and release in bovine endothelial cell. Biochem Pharmacol, 44: 2409-2411. 77. Ito H, Hirata Y, Adachi S, Tanaka M, Tsujino M, Koike A, Nogami A, Murumo F, Hiroe M. (1993) Endothelin-1 is an autocrine/paracrine factor int he mechanism of angiotensin II-induced hypertrophy in cultured rat cardiomyocytes. J Clin Invest, 92: 398-403. 78. Kelemen J, Blaskó Gy. (2001) Endotheldiszfunkció és hypertonia. LAM, 11(8-9): 550-558. 79. Kurihara H, Yoshizumi M, Sugiyama T, Takaku F, Yanagisawa M, Masaki T, Hamaoki M, Kato H, Yazaki Y. (1989) Transforming growth factor-beta stimulates the expression of endothelin mRNA by vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun, 159: 1435-1440. 60
80. Maemura K, Kurihara H, Morita T, Oh-hashi Y, Yazaki Y. (1992) Production of endothelin-1 in vascular endothelial cells is regulated by factors associated with vascular injury. Gerontology, 38(1): 29-35. 81. Marsden PA, Brenner BM. (1992) Transcriptional regulation of the endothelin-1 gene by TNF-alpha. Am J Physiol, 262: C854-C861. 82. Sharefkin JB, Diamond SL, Eskin SG, McIntire LV, Dieffenbach CW. (1991) Fluid flow decreases preproendothelin mRNA levels and suppresses endothelin-1 peptide release in cultured human endothelial cells. J Vasc Surg, 14: 1-9. 83. Sumpio BE, Widmann MD. (1990) Enhanced production of endotheliumderived contracting factor by endothelial cells subjected to pulsatile stretch. Surgery 108: 277-281. 84. Malek A, Izumo S. (1992) Physiological fluid shear stress causes downregulation of endothelin-1 mRNA in bovine aortic endothelium. Am J Physiol, 263: C389-396 (1992) 85. Pernow J, Ahlborg G, Lundberg JM, Kaijser L. (1997) Long-lasting coronary vasoconstrictor effects and myocardial uptake of endothelin-1 in humans. Acta Physiol Scand, 159: 147-153. 86. Wackenfors A, Emilson M, Ingemansson R, Hortobagyi T, Szok D, Tajti J, Vecsei L, Edvinsson L, Malmsjo M. (2004) Ischemic heart disease induces upregulation of endothelin receptor mRNA in human coronary arteries. Eur J Pharmacol, 19: 103-109. 87. Yamada Y, Okata M: Effects of protein kinase C activation and inhibition on endotelin -1 release from human aortic and pulmonary artery endothelial cells. AJH, 10: 32-42. 88. Imai T, Hirata Y, Emori T, Marumo F. (1993) Heparin has an inhibitory effect on endothelin-1 synthesis and release by endothelial cells. Hypertension, 21: 353-358. 89. Opgenorth TJ. (1992) Endothelin-converting enzymes. FASEB Journal, 6: 2653-2659. 90. Mihara S, Tozawa F, Itazaki K, Fujimoto M. (1998) Binding characterization of S-0139, an antagonist of the endothelin ETA receptor subtype. Eur J Pharmacol, 342: 319-324. 91. Fantoni G. (1993) Endothelin-1: a new autocrine/paracrine factor in rat testis. Am J Physiol, 265: E267-274. 61
92. Szűcs A, Szűcs G, Soós P, Kiss O, Apor A, Gellér L, Merkely B. (2006) Hosszú távú biventrikuláris reszinkronizáció hatása az endothelin rendszerre. Card Hung, 36: 83-91. 93. Wei CM, Lerman A, Rodeheffer RJ, McGregor CGA, Brandt RR, Wright S, Heublein DM, Edwards WD, Brunett JC. (1994) Endothelin in human congestive heart failure. Circulation, 89:1580-1586. 94. Kelly JJ, Whitwhorth JA. (1999) Endothelin-1 as a mediator in cardiovascular disease. Clin Exp Pharmacol Physiol, 26: 158-161. 95. Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, Capers Q, Kelley R. (1992) Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. Circulation, 85: 504-509. 96. Webb DJ, Gray GA. Vascular biology of the endothelin system. In: Webb and Vallance (eds), Endothelial function in hypertension. Springer, Berlin. 1997: 71-90. 97. Ito H, Hiroe M, Hirata Y, Fujisaki H, Adachi S, Akimoto H, Ohta Y. (1994) Endothelin ETA receptor antagonist blocks cardiac hypertrophy provoked by hemodynamic overload. Circulation, 89: 2198-2203. 98. Shubeita HE, McDonough PM, Harris AN, Knowlton KU, Glembotski CC, Chien KR. (1990) Endothelin induction of inositol phospholipid hydrolysis, sarcomere assembly, and cardiac gene expression in ventricular myocytes. A paracrine mechanism for myocardial cell hypertrophy. J Biol Chem, 265: 20555-20562. 99. Li C, Tian R, Zhu L, Li D, Feng Q, Gao X. (1995) Changes of plasma endothelin and atrial natriuretic peptide during the onset and after termination of paroxysmal supraventricular tachycardia. Chin Med Sci J, 10(3): 161-164. 100. Szűcs A, Róka A, Szűcs G, Szilágyi Sz, Zima E, Gellér L, Merkely B. (2005) Indukált és spontán kamrai tachyarrhythmiák hatása a szérum endothelin-1 és big endothelin szintekre. Card Hung, 35: 151-156. 101. Shimizu T, Hata S, Kuroda T, Mihara S, Fujimoto M. (1999) Different roles of two types of endothelin receptors in partial ablation-induced chronic renal failure in rats. Eur J Pharmacol, 381: 39-49. 102. Yamamoto T, Suzuki H, Uemura H. (2001) Distribution of endothelin C receptor-like immunoreactivity in the bullfrog pituitary. Zool Sci, 18: 14-15. 103. Ponicke K, Vogelsang M, Heinroth M, Becker K, Zolk O, Böhm B, 62
Zerkowski HR, Brodde OE. (1998) Endothelin receptor sin the failing and nonfailing human heart. Circulation, 97: 744-751. 104. Merkely B, Szabó T, Gellér L, Kiss O, Horkay F, Raschack M, JuhászNagy A. (2000) The selective endothelin A-receptor antagonist LU 135.252 inhibits the direct arrhythmogenic action of endothelin-1. J Cardiovasc Pharmacol, 36: S314-317. 105. Mihara S, Tozawa F, Itazaki K, Fujimoto M. (1998) Binding characterization of S-0139, an antagonist of the endothelin ETA receptor subtype. Eur J Pharmacol, 342: 319-324. 106. D’Orleans-Juste P, Labonte J, Bkaily G, Choufani S, Plante M, Honore JC. (2002) Function of the endothelin (B) receptor in cardiovascular physiology and pathophysiology. Pharmacol Ther, 95: 221-238. 107. De-Melo JD, Tonussi CR, D'Orléans-Juste P, Rae GA. (1998) Articular nociception induced by endothelin-1, carrageenan and LPS in naive and previously inflamed knee-joints in the rat: inhibition by endothelin receptor antagonists. Pain, 77(3): 261-269. 108. Higuchi H, Satoh T. (1997) Endothelin-1 induces vasoconstriction and nitric oxide release via endothelin ETB receptors in isolated perfused rat liver. Eur J Pharmacol, 328: 175-182. 109. Iwasaki T, Hayasaki-Kajiwara Y, Shimamura T, Naya N, Nakajima M. (2000) Endothelin receptor subtype antagonist activity of S-0139 in various isolated rabbit and canine arteries. Eur J Pharmacol, 400(2-3): 255-262. 110. McLean PG, Perretti M, Ahluwalia A. (1999) Inducible expression of the kinin B1 receptor in the endotoxemic heart: mechanisms of des-Arg9bradykinininduced coronary vasodilation. British J Pharmacol, 128: 275–282. 111. Zuccarello M, Boccaletti R, Rapoport RM. (1999) Does Blockade of Endothelin B1-Receptor Activation Increase Endothelin B2/EndothelinA Receptor-Mediated Constriction in the Rabbit Basilar Artery? J Cardiovasc Pharmacol, 33(5): 679-684. 112. Zuccarello M, Boccaletti R, Rapoport RM. (1998) Endothelin ETB1 receptormediated relaxation of rabbit basilar artery. Eur J Pharmacol, 357(5): 67-71. 113. Bax WA, Bruinnvels AT, van Suylen R-J, Saxena PR, Hoyer D. (1993) Endothelin receptor sin the human coronary artery, ventricle and atrium. 114. Higuchi H, Satoh T. (1997) Endothelin-1 induces vasoconstriction and nitric 63
oxide release via endothelin ETB receptors in isolated perfused rat liver. Eur J Pharmacol, 328: 175-182. 114. Molenaar P, O’ Reilly G, Sharkey A, Kuc RE, Harding DP, Plumpton C, Gresham GA, Davenport AP. (1993) Characterization and localization of endothelin receptor subtypes in human atrioventricular conducting system and myocardium. Circ Res, 72: 526-538. 115. Molenaar P, O’ Reilly G, Sharkey A, Kuc RE, Harding DP, Plumpton C, Gresham GA, Davenport AP. (1993) Characterization and localization of endothelin receptor subtypes in human atrioventricular conducting system and myocardium. Circ Res, 72: 526-538. 116. Schölkens BA, Linz W, Lindpaintner K, Ganten D. (1987) Angiotensin deteriorates but bradykinin improves cardiac function following ischaemia in isolated rat hearts. J Hypertens, 5 (5): 7-9. 117. Garjani A, Wainwright CL, Zeitlin IJ, Wilson C, Slee SJ. (1995) Effects of endothelin-1 and the ETA-receptor antagonist, BQ123, on ischemic arrhythmias in anesthetized rats. J Cardiovasc Pharmacol, 25: 634-642. 118. James AF, Xie LH, Fujitani Y, Hayashi S, Horie M. (1994) Inhibition of the cardiac protein kinase A-dependent chloride conductance by endothelin-1. Nature, 370: 297-300. 119. Boixel C, Dinanian S, Lang-Lazdunski L, Mercadier JJ, Hatem SN. (2001) Characterization of effects of endothelin-1 on the L-type Ca2+ current in human atrial myocytes. Am J Physiol - Heart Circ Physiol, 281: 764-773. 120. Tomoda H. (1993) Plasma endothelin-1 in acute myocardial infarction with heart failure. Am Heart J, 125: 667-672. 121. Yang HT, Sakurai K, Sugawara H, Watanabe T, Norota I, Endoh M. (1999) Role of Na+/Ca2+ exchange in endothelin-1-induced increases in Ca2+ transient and contractility in rabbit ventricular myocytes: pharmacological analysis with KBR7943. Br J Pharmacol, 126: 1785-1795. 122. Yorikane R, Koike H, Miyake S. (1991) Electrophysiological effects of endothelin-1 on canine myocardial cells. J Cardiovasc Pharmacol, 17:159-162. 123. Zaugg M, Schaub MC, Pasch T, Spahn DR. (2002) Modulation of betaadrenergic receptor subtype activities in perioperative medicine: mechanisms and sites of action. Br J Anaesth, 88: 101-123. 124. Watanabe T, Kusumoto K, Kitayoshi T, Shimamoto N. (1989) Positive 64
inotropic and vasoconstrictive effects of endothelin-1 in in vivo and in vitro experiments: characteristics and the role of L-type calcium channels. J Cardiovasc Pharmacol, 13: 108-111. 125. Watanuki M, Horie M, Tsuchiya K, Obayashi K, Sasayama S. (1997) Endothelin-1 inhibition of cardiac ATP-sensitive K channels via pertussis – toxin-sensitive G-proteins. Cardiovasc Res, 33: 123-130. 126. Washizuka T, Horie M, Watanuki M, Sasayama S. (1997) Endothelin-1 inhibits the slow component of cardiac delayed rectifier K+ currents via a pertussis toxin-sensitive mechanism. Circ Res, 81: 211-218. 127. Avkiran M. (1999) Rational basis for use of sodium-hydrogen exchange inhibitor in myocardial ischemia. Am J Cardiol, 83:10-17. 128. Karmazyn M. (1999) Mechanisms of protection of the ischemic and reperfused myocardium by sodium-hydrogen exchange inhibition. J Thromb Thrombolysis, 8: 33-38. 129. Merkely B, Kiss O, Vágó V, Zima E, Szabó T, Szűcs G, Horváth P, Gellér L, Juhász-Nagy A. (2002) Electrophysiological effects of endothelin-1: intracoronary bolus versus continuous infusion. JACC, 39: 455b. 130. Salvati P, Chierchia S, Dho L, Ferrario RG, Parenti P, Vicedomini G, Patrono C. (1991) Proarrhythmic activity of intracoronary endothelin in dogs; relation to the site of administration and to changes in regional flow. J Cardiovasc Pharmacol, 17: 1007-1014. 131. Satoh H. (1995) Endothelin-1 inhibition of the ATP-sensitive K+ channel in guinea-pig ventricular cardiomyocytes. Gen Pharmacol, 26: 1549-1552. 132. Sharif I, Crockett TR, Kane KA, Wainwright CL. (2001) The effects of endothelin-1 on ischaemia-induced ventricular arrhythmias in rat isolated hearts. Eur J Pharmacol, 427: 235-242. 133. Vágó H, Kiss O, Zima E, Szabó T, Szűcs A, Juhász-Nagy A, Gellér L, Merkely B. (2001) Comparing the arrhythmogenic effect of endothelin-1 using intracoronary bolus administration and bolus infusion. Europace 2, a44 134. Zhang YH, James AF, Hancox JC. (2001) Regulation by endothelin-1 of Na+Ca2+ exchange current [I(NaCa)] from guinea-pig isolated ventricular myocytes. Cell Calcium, 30: 351-360. 135. Gellér L, Szabó T, Kiss O, Merkely B. (2001) Multiple monophasic action potential recording during ischaemia and intracoronary endothelin-1 infusion 65
similarities and differences. Cardiovasc Surg, 128(9): S1 abstract. 136. Gellér L, Merkely B, Lang V, Szabo T, Fazekas L, Kekesi V, Kiss O, Horkay F, Schaldach M, Toth M, Juhasz-Nagy A. (1998) Increased monophasic action potential dispersion in endothelin-1-induced ventricular arrhythmias. J Cardiovasc Pharmacol, 31: 434-436. 137. Merkely B, Gellér L, Juhász-Nagy A, Lang V, Ströbel JP, Bolz A, Schaldach M. (1996) Monitoring of antiarrhythmic drugs with the monophasic action potential and the ventricular evoked response. Prog Biomed Res, 1: 70-77. 138. Merkely B, Gellér L, Lang V, Juhász-Nagy A. (1998) Application of monophasic action potential recording technique in the detection of endothelin-induced ventricular arrhythmias. Prog Biomed Res, 3: 67-74. 139. Yorikane R, Shiga H, Miyake S, Koike H. (1990) Evidence for direct arrhythmic action of endothelin. Biochem Biophys Res Comm, 73: 457-462. 140. Becker R, Merkely B, Bauer A, Gellér L, Fazekas L, Freigang KD, Voss F, Senges JC, Kübler W, Schöls W. (2000) Ventricular arrhythmias induced by endothelin-1 or by acute ischaemia: a comparative analysis using three dimensional mapping. Cardiovasc Res, 45: 310-320. 141. Gillis AM, Fast VG, Rohr S, Kleber AG. (2000) Mechanism of ventricular defibrillation. The role of tissue geometry in the changes in transmembrane potential in patterned myocyte cultures. Circulation, 101: 2438-2445. 142. Sharif I, Kane KA, Wainwright CL. (1998) Endothelin and ischaemic arrhythmias-antiarrhythmic or arrhythmogenic? Cardiovasc Res, 39: 625-632. 143. Parlapiano C, Borgia MC, Tonnarini G, Alessandri N, Campana E, Giancaspro G, Pantone P, Giovanniello T, Califano F. (2001) ET-1 levels in cardioischemic patients undergoing atrial pacing. J Med, 32(3-4): 189-94. 144. Tuinenburg AE, Van Veldhuisen DJ, Boomsma F, Van Den Berg MP, De Kam PJ, Crijns HJ. (1998) Comparison of plasma neurohormones in congestive heart failure patients with atrial fibrillation versus patients with sinus rhythm. Am J Cardiol, 81: 1207–1210. 145. Brundel BJ, Van Gelder IC, Tuinenburg AE, Wietses M, Van Veldhuisen DJ, Van Gilst WH, Crijns HJ, Henning RH. (2001) Endothelin system in human persistent and paroxysmal atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 12: 737-42. 146. Lüscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, Schulze MR, Willenbrock R, 66
Dietz R, Rousson V, Hurlinmann D, Philip S, Notter T, Noll G, Rushitzka F. (2002) Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ETA) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation, 106: 2666-2672. 147. Zouridakis EG, Schwartzman R, Garcia-Moll X, Cox ID, Fredericks S, Holt DW, Kaski JC. (2001) Increased plasma endothelin levels in angina patients with rapid coronary artery disease progression. Eur Heart J, 22: 1578-1584. 148. Galatius-Jensen S, Wroblewski H, Emmeluth C, Bie P, Haunso S, Kastrup J. (1996) Plasma endothelin in congestive heart hailure: a predictor of cardiac death? J Card Fail, 2: 71-76. 149. Ono K, Tsujimoto G, Sakamoto A, Eto K, Masaki T, Ozaki Y, Satake M. (1994) Endothelin-A receptor mediates cardiac inhibition by regulating calcium and potassium currents. Nature, 370: 301-304. 150. Pousset F, Isnard R, Lechat P, Kalotka H, Carayon A, Maistre G, Escolano S. (1997) Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure. Eur Heart J, 18: 254-258. 151. Sakai S, Miyauchi T, Kobayashi M, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y. (1996) Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. Nature, 384: 353-355. 152. Stawski G, Olsen UB, Grande P. (1991) Cytotoxic effect of endothelin-1 during 'stimulated' ischaemia in cultured myocytes. Eur J Pharmacol, 201: 123-124. 153. Katz AM. (1986) Potential deleterious effects of inotropic agents in the therapy of chronic heart failure. Circulation, 73: III184-90. 154. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, Elkayam U, Kukin ML. (1991) Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med, 325: 1468-1475. 155. Emori T, Hirata Y, Ohta K, Shichiri M, Marumo F. (1989) Secretory mechanism of immunoreactive endothelin in cultured bovine endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun, 160: 93-100. 156. Kiss O, Gellér L, Merkely B, Szabo T, Raschack M, Seres L, Zima E, JuhászNagy A, Horkay F. (2000) Endothelin-A-receptor antagonist LU 135.252 inhibits the formation of ventricular arrhythmias caused by intrapericardial 67
infusion of endothelin-1. J Cardiovasc Pharmacol, 36 (5): S314-319. 157. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. (2002) Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. NEJM, 346: 896-903. 158. Tóth M, Solti F, Merkely B, Kékesi V, Horkay F, Szokodi I, Juhász-Nagy A. (1995) Ventricular tachycardias induced by intracoronary administration of endothelin-1 in dogs. J Cardiovasc Pharmacol, 26: 153-S155. 159. Vágó H, Soós P, Zima E, Gellér L, Szabó T, Kékesi V, Selmeci L, JuhászNagy A, Merkely B. (2002) Endothelin-A receptor antagonist LU 135252 has no elektrophysiological and antiarrhythmic effects during myocardial ischaemia-reperfusion in dogs. Clinical Science, 103: 223-227. 160. Barton M, Lüscher TF. (1999) Endothelin antagonists for hypertension and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 8: 549-555. 161. Lüscher TF, Barton M. (2000) Endothelins and endothelin receptor antagonists. Therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation, 102: 2434-2440. 162. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG, Nicholls MG. (1995) Natriuretic Hormones. Endocrinol Metab Clin North Am, 24: 481-509. 163. Levin ER, Gardner DG. (1998) Samson WK: Natriuretic peptides. N Engl J Med, 339: 321-328. 164. Tomcsányi J, Nagy E, Somlói M, Szabó M, Tátrai T, Arabadzisz Hrisula, Marosi András, Horváth L, Naszlady A. (2002) Bal kamra dysfunctio és az agyi natriuretikus peptid. Card Hung, 32 (4): 199-202. 165. Ruskoaho H. (1992) Atrial natriuretic peptide: synthesis, release and metabolism. Pharmacol Rev, 44: 479-602. 166. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. (1981) A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardiac extract in rats. Life Sci, 28: 89-94. 167. Drexler H, Hanze J, Finckh N, Lu W, Just H, Lang RE. (1989) Atrial natriuretic peptide in a rat model of cardiac failure. Atrial and ventricular mRNA, atrial content, plasma levels, and effect of volume loading. Circulation, 79: 620-633. 168. Buckley MG, Sagnella GA, Markandu ND, Singer DR, MacGregor GA. (1990) Concentrations of N-terminal ProANP in human plasma: evidence for 68
ProANP (1-98) as the circulating form. Clin Chim Acta, 191: 1-14. 169. Schulz-Knappe P, Forssmann K, Herbst F, Hock D, Pipkorn R, Forssmann WG. (1988) Isolation and structural analysis of „urodilatin”, a new peptide of the cardiodilatin-(ANP)-family extracted from human urine. Klin Wochenschr, 66: 752-759. 170. Nishimura K, Ban T, Saito Y, Nakao K, Imura H. (1990) Atrial pacing stimulates secretion of atrial natriuretic polypeptide without elevation of atrial pressure in awakw dogs with experimental comlete atrioventricular block. Circ Res, 66(1): 115-122. 171. Qi W, Kjekshus H, Klinge R, Kjekshus JK, Hall C. (2000) Cardiac natriuretic peptides and continuously monitored atrial pressures during chronic rapid pacing in pigs. Acta Physiol Scand, 169(2): 95-102. 172. Rushoaho H, Leskinen H, Magga J, Taskinen P, Mantimaa P, Vuolteenaho O, Leppaluoto J. (1997) Mechanisms of mechanical load-induced atrial natriuretic peptide secretion: role of endothelin, nitric oxide, and angiotensin II. J Mol Med, 75: 876-885. 173. Deutsch A, Frishman WH, Sukenik D, Somer BG, Youssri A. (1994) Atrial natriuretic peptide and its potential role in pharmacotherapy. J Clin Pharmacol, 34: 1133-1147. 174. Pemberton CJ, Johnson ML, Yandle TG, Espiner EA. (2000) Deconvolution analysis of cardiac natriuretic peptides during acute volume overload. Hypertension, 36(3): 355-359. 175. Lerman A, Gibbons RJ, Rodeheffer RJ, Bajley KR, McKinley LJ, Heublein DM, Burnett JC. (1993) Circulating N-terminal atrial natriuretic peptide as a marker for symptomless left ventricular disfunction. Lancet, 341: 1105-1109. 176. Sudoh T, Kangawa K, Minamino M. (1988) A natriuretic peptide in porcine brain. Nature, 322: 78-81. 177. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, Ogawa H, Jougasaki M, Mukoyama M, Nakao K, Imura H. (1993) Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation, 87: 464-469. 178. Burnett JC, Jr., Kao PC, Hu DC, Heser DW, Heublein D, Granger JP, Opgenorth TJ, Reeder GS. (1986) Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure int he human. Science, 231: 1145-1147. 69
179. Hunt SA, Baker DW, Chin MH. (2001) ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 104: 2996-3005. 180. Karlócai K. (2007) Az akut szívelégtelenség felismerése és kezelése. LAM, 17(6-7): 488-492. 181. Johnson W, Omland T, Hall Ch. (2002) Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol, 39: 1623-1629. 182. Morita E, Yasue H, Yoshimura M, Ogawa H, Jougasaki M, Matsumura T, Mukoyama M, Nakao K. (1993) Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 88: 82-91. 183. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblamir M. (2001) Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol, 38: 1934-1941. 184. Berger R, Huelsman M, Stecker K, Bojic A, Moser P, Stanek B, Pacher R. (2002) B-Type Natriuretic Peptide Predicts Sudden Death in Patients With Chronic Heart Failure. Circulation, 105: 2389-2394. 185. Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P. (2002) B-type natriuretic peptide (BNP) predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnoe. Ann Emerg Med, 39: 131-138. 186. Vinch CS, Rashkin J, Logsetty G, Tighe DA, Hill JC, Meyer TE, Rosenthal LS, Aurigemma GP. (2004) Brain Natriuretic Peptide Levels Fall Rapidly after Cardioversion of Atrial Fibrillation to Sinus Rhythm. Cardiology, 102: 188-193. 187. Merkely B. Pacemaker és implantálható cardioverter defibrillátor terápia. In Czuriga I. (szerk.), Klinikai bizonyítékok. Medicina, Budapest. 2007: 25-70. 188. Scheinman MM, Morady F, Hess DS, Gonzalez R. (1982) Catheterinduced ablation of the atrioventricular junction to control refractory supraventricular arrhythmias. J Am Med Assoc, 248: 851-855. 189. Szili-Torok T, Kimman GP, Theuns D, Poldermans D, Roelandt JR, Jordaens LJ. (2002) Deterioration of left ventricular function following atrioventricular node ablation and right ventricular apical pacin gin patients with permanent atrial fibrillation. Europace, 4(1): 61-65. 70
190. Szili-Torok T, Thornton A. (2003) The effects of right ventricular apical pacing on left ventricular function. Stimulation of the right ventricular apex: should it still be the gold standard? Indian Pacing Electrophysiol J, 3(2): 7480. 191. Morady F, Hasse C, Strickberger SA, Man KC, Daoud E, Bogun F, Goyal R, Harvey M, Knight BP, Weiss R, Bahu M. (1997) Long-term follow-up after radiofrequency modification of the atrioventricular node in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 29: 113-121. 192. Csanádi Z, Fazekas T, Varró A. (2003) A pitvarfibrilláció kezelésének nem farmakológiai lehetőségei. Orv Hetil, 144(26): 1279-1289. 193. Dimmer C, Szili-Torok T, Tavernier R, Verstraten T, Jordaens LJ. (2003) Initiating mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation. Europace, 5(1): 1-9. 194. Attuel P, Pellerin D, Mugica J, Coumel P. (1988) DDD pacing: an effective treatment modality for recurrent atrial arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol, 11: 1647-1654. 195. Gillis AM, Connolly SJ, Lacombe P, Philippon F, Dubuc M, Kerr CR, Yee R, Rose MS, Newman D, Kavanagh KM, Gardner MJ, Kus T, Wyse DG. (2000) Randomized crossover comparison of DDDR versus VDD pacing after atrioventricular junction ablation for prevention of atrial fibrillation. The atrial pacing periablation for paroxysmal atrial fibrillation (PA3) study investigators. Circulaion, 102: 736-741. 196. Gillis AM, Wyse DG, Conolly SJ, Dubuc M, Philippon F, Yee R, Lacombe P, Rose MS, Kerr CD. (1999) Atrial pacing periablation for prevention of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation, 99: 2553-2558. 197. Lau CP, Tse HF, Yu CM, Teo WS, Kam R, Ng KS, Huang SS, Lin JL, Fitts SM, Hettrick DA, Hill MR. (2001) New Indication for Preventive Pacin gin Atrial Fibrillation (NIPP-AF) Investigators: Dual-site atrial pacing for atrial fibrillation in patients without bradycardia. Am J Cardiol, 88(4): 371-375. 198. Ricci R, Pignalberi C, Disertori M, Capucci A, Padeletti L, Botto G, Toscano S, Miraglia F, Grammatico A, Santini M. (2002) Efficacy of a dual chamber defibrillator with atrial antitachycardia functions in treating spontaneous atrial tachyarrhythmias in patients with life-threatening ventricular tachyarrhythmias. Eur Heart J, 23(18): 1471-1479. 199. Etienne J, Mansourati J, Gilard M, Valls-Bertault V, Boschat J, Benditt DG, 71
Lurie KG, Blanc JJ. (1999) Evaluation of left ventricular based pacin gin patients with congestive heart failure and atrial fibrillation. Am J Cardiol, 83: 1138- 1140. 200. Hay I, Melenovsky V, Fetics BJ, Judge DP, Kramer A, Spinelli J, Reister C, Kass DA, Berger RD. (2004) Short-term effects of right-left heart sequential cardiac resynchronization in patients with heart failure, chronic atrial fibrillation and atrioventricular nodal block. Circulation, 110: 3404-3410. 201. Leclercq C, Walker S, Linde C, Clementy J, Marshall AJ, Ritter P, Djiane P, Mabo P, Levy T, Gadler F, Bailleul C, Daubert JC. (2002) Comparative effects of permanent biventricular and right-univentricular pacin gin heart failure patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J, 23: 1780-1787. 202. Bardy GH, Lee KL, Mark DB. (2005) Amiodarone or an Implantable Cardioverter Defibrillator for Congestive Heart Failure. New Eng J Med, 352: 225-237. 203. Manolis AS. (2006) The deleterious consequences of right ventricular apical pacing: time to seek alternate site pacing. Pacing Clin Electrophysiol, 29(3): 298-315. 204. Victor F, Mabo P, Mansour H, Pavin D, Kabulu G, de Place C, Leclercq C, Daubert JC. (2006) A randomized comparison of permanent septal versus apical right ventricular pacing: short-term results. J Cardiovasc Electrophysiol, 17(3): 238-242. 205. Mera F, DeLurgio DB, Patterson RE, Merlino JD, Wade ME, Leon AR. (1999) A comparison of ventricular function during high right ventricular septal and apical pacing after His-bundle ablation for refractory atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol, 22(8): 1234-1239. 206. Lieberman R, Grenz D, Mond HG, Gammage MD. (2004) Selective site pacing: Defining and reaching the selected site. Pacing Clin Electrophysiol 27: 883-886. 207. Leon AR, Greenberg JM, Kanuru N, Baker CM, Mera FV, Smith AL, Langberg JJ, DeLurgio DB. (2002) Cardiac resynchronization in patients with congestive heart failure and chronic atrial fibrillation: effect of upgrading to biventricular pacing after chronic right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol, 39:1258-1263. 208. Gerdes AM, Kellerman SE, Moore JA, Muffly KE, Clark LC, Reaves PY, 72
Malec KB, McKeown PP, Schocken DD. (1992) Structural remodeling of cardiac myocytes in patients with ischemic cardiomyopathy. Circulation, 86: 426-30. 209. Jacob R, Brandle M, Dierberger B, Rupp H. (1991) Functional consequences of cardiac hypertrophy and dilatation. Basic Res Cardiol, 86: S113–S130. 210. Moe GW, Stopps TP, Howard RJ, Armstrong PW. (1988) Early recovery from heart failure: insights into the pathogenesis of experimental chronic pacing-induced heart failure. J Lab Clin Med, 112: 426–432. 211. Spinale FG, Tomita M, Zellner JL, Cook JC, Crawford FA, Zile MR. (1991) Collagen remodeling and changes in LV function during development and recovery from supraventricular tachycardia. Am J Physiol, 261: H308-18. 212. Allessie MA. (1998) Atrial electrophysiologic remodeling: another vicious circle? J Cardiovasc Electrophysiol, 9:1378–1393. 213. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. (1998) Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation, 98(10): 946-52. 214. Schoonderwoerd BA, Ausma J, Crijns HJ, Van Veldhuisen DJ, Blaauw EH, Van Gelder IC. (2004) Atrial ultrastructural changes during experimental atrial tachycardia depend on high ventricular rate. J Cardiovasc Electrophysiol, 15: 1167-1174. 215. Ausma J, Wijffels M, Thone F, Wouters L, Allessie M, Borgers M. (1997) Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial fibrillation in the goat. Circulation, 96: 3157–3163. 216. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA. (1995) Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation, 92: 1954-1968. 217. Daoud EG, Weiss R, Bahu M, Knight BP, Bogun F, Goyal R, Harvey M, Strickberger SA, Man KC, Morady F. (1996) Effect of an irregular ventricular rhythm on cardiac output. Am J Cardiol, 78: 1433-6. 218. Róka A, Tóth E, Szilágyi Sz, Merkely B. (2007) Electrical atrial fibrillation induction affects the characteristics of the induced arrhythmia. J Electrocardiol, Jul 11. In print. 219. Soós P, Merkely B, Maurovich Horvát P, Zima E, Schauerte P. (2005) Determinants and effects of electrical stimulation of the inferior interatrial 73
parasympathetic plexus during atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 16: 1362-1367. 220. Vágó H, Róka A, Acsády Gy, Merkely B. (2004) Parasympathetic cardiac nerve stimulation with implanted coronary sinus lead. J Cardiovasc Electrophysiol, 15: 588-590. 221. Merkely B, Vágó H, Gellér L, Zima E, Tomcsányi J, Bodor E. (2001) Biatrialis ingerlés - A gyógyszerrezisztens paroxysmalis pitvarfibrilláció nonfarmakológiás kezelésének újabb lehetősége. Orv Hetil, 142: 235-240. 222. Tan SY, Nolan J, Craig K, Swainson CP. (19939 Supraventricular tachycardia, right atrial pressure, atrial natriuretic peptide and polyuria--a necessary sequence? J Intern Med, 233(5): 415-417. 223. Sz cs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Róka A, Szabolcs Z, Gellér L, Merkely B. (2002) Effects of implantable cardioverter defibrillator implantation and shock application on serum endothelin-1 and big-endothelin levels. Clin Sci, 48: 233S–236S. 224. Chen MC, Wu CJ, Chang HW, Yip HK, Chen YH, Cheng CI, Chai HT. (2004) Mechanism of reducing platelet activity by percutaneous transluminal mitral valvuloplasty in patients with rheumatic mitral stenosis. Chest, 125: 1629-34. 225. Rossi A, Enriquez-Sarano M, Burnett JC Jr, Lerman A, Abel MD, Seward JB. (2000) Natriuretic peptide levels in atrial fibrillation: a prospective hormonal and Doppler-echocardiographic study. J Am Coll Cardiol, 35: 1256–1262. 226. van den Berg MP, Tjeerdsma G, Jan de Kam P, Boomsma F, Crijns HJ, van Veldhuisen DJ. (2002) Longstanding atrial fibrillation causes depletion of atrial natriuretic peptide in patients with advanced congestive heart failure. Eur J Heart Fail, 4: 255–262. 227. Komuro I. (2000) Molecular mechanism of mechanical stress-induced cardiac hypertrophy. Jpn Heart J, 41: 117–129. 228. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. (2000) Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail, 6(2): 92-96. 229. Kim SH, Koh GY, Cho KW, Park WY, Seo JS. (2003) Stretch-activated atrialnatriuretic peptide secretion in atria with heat shock protein 70 overexpression. Exp Biol Med (Maywood), 228(2): 200-206. 74
230. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, Caidahl K, Lie RT, Nilsen DW, Sundsfjord JA, Dickstein K. (1996) Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation, 93(11): 1963-1969. 231. Burley DS, Hamid SA, Baxter GF. (2007) Cardioprotective actions of peptide hormones in myocardial ischemia. Heart Fail Rev, 12(3-4): 279-91. 232. Horio T, Kohno M, Takeda T. (1993) Cosecretion of atrial and brain natriuretic peptides stimulated by endothelin-1 from cultured rat atrial and ventricular cardiocytes. Metabolism, 42(1): 94-96. 233. Falcão LM, Pinto F, Ravara L, van Zwieten PA. (2004) BNP and ANP as diagnostic and predictive markers in heart failure with left ventricular systolic dysfunction. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 5(3): 121-9. 234. Rienstra M, Van Gelder IC, Van den Berg MP, Boomsma F, Van Veldhuisen DJ. (2006) Natriuretic peptides in patients with atrial fibrillation and advanced chronic heart failure: determinants and prognostic value of (NT-)ANP and (NT-pro) BNP. Europace, 8(7): 482-487. 235. Van Gelder IC, Crijns HJ, Blanksma PK, Landsman ML, Posma JL, Meijler FL, Lie KI. (1993) Time course of hemodynamic changes and improvement of exercise tolerance after cardioversion of chronic atrial fibrillation unassociated with cardiac valve disease. Am J Cardiol, 72(7): 560566. 236. Tomcsányi J, Somlói M, Kis Ernő, Rónaszéki A, Radnai B, Habon T, Nagy A, Bódi V, Szakáll I, Mihálcz A, Regős L, Zámolyi K. (2006) Az NT-proBNPszint alakulás pangásos szívelégtelen betegekben carvedilol feltitrálása során. Card Hung, 36: 17-25. 237. Yandle TG, Fitzpatrick MA, Espiner EA, Richards AM, Fisher S, Carne A. (1991) Ovine atrial natriuretic factor: sequence of circulating forms and metabolism in plasma. Peptides, 12: 279-283. 238. Glembotski CC, Dixon JE, Gibson TR. (1988) Secretion of atrial natriuretic factor (1-98) by primary cardiac myocytes. J Biol Chem, 263: 16073-16081. 239. Jourdain P, Bellorini M, Funck F, Fulla Y, Guillard N, Loiret J, Thebault B, Desnos M. (2002) Short-term effects of sinus rhythm restoration in patients with lone atrial fibrillation: a hormonal study. Eur J Heart Fail, 4: 263–267. 75
10. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK
10.1. Az értekezéshez felhasznált közlemények 1. Dézsi Cs A, Szűcs A, Szűcs G, Róka A, Kiss O, Becker D, Merkely B. (2006) Short-Term Effect of Rate Control on Plasma Endothelin Levels of Patients with Tachyarrhythmias. Exp Biol Med, 231:852-856. 2. Dézsi Cs A, Szűcs G, Kiss O, Szűcs A. (2007) Pitvarfibrilláció nonfarmakológiás frekvencia kontrolljának hosszú távú hatása cardiopeptidek szérum szintjének változása tükrében. Card Hung, közlésre elfogadva. 10.2. A témához kapcsolódó közlemények 3. Szűcs A, Róka A, Soós P, Szilágyi Sz, Vágó H, Keltai K, Dézsi CA, Gellér L, Merkely B. (2004) Effect of Incessant Ventricular Tachyarrhythmias on Serum Endothelin and Big-endothelin Levels. J Cardiovasc Pharmacol 44: S402-406. 10.3. A témához kapcsolódó könyv 4. Dézsi Cs A. Amit a pacemakerről tudni kell. Gyógy-ír kiadó, Győr. (1996)
76
11. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Kutatómunkámat
a
Semmelweis
Egyetem
Ér-
és
Szívsebészeti
Klinika
Cardiovascularis Centrumában végeztem 2003 és 2007 között. Őszinte hálával és köszönettel tartozom Dr. Merkely Bélának, aki nem csupán témavezetőként, majd programvezetőként segített eligazodni a kutatói pálya rejtelmeiben és átlépni a nehézségeken. Köszönöm, hogy mellette invazív kardiológusi
pályámat
is
megkezdhettem,
valamint
emberi
és
szakmai
példamutatásával, munkaszeretetével és soha nem szűnő alkotó kitartásával erőt és hitet adott munkámhoz. Hálás köszönetemet fejezem ki Prof. Dr. Juhász-Nagy Sándornak, aki lehetővé tette, hogy csatlakozzam ahhoz a kutató csapathoz, amit feledhetetlen odaadással felépített. Őszintén köszönöm Dr. Szűcs Andreának azt, hogy hasznos tanácsaival és segítőkészségével jelentős mértékben megkönnyítette kutató éveimet. Köszönettel tartozom Dr. Gellér László, Dr. Szabó György, Dr. Szűcs Gábor, Dr. Zima Endre, Dr. Kiss Orsolya, Dr. Róka Attila, Dr. Soós Pál és Dr. Fülöp Gábor kollégáimnak klinikai és kutató munkámhoz nyújtott segítségükért. Külön köszönöm a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Kardiológiai Osztálya orvos munkatársainak, Dr. Kovács Gabriella, Dr. Sayour Amer, Dr. Pócza Géza, Dr. Fi Zsolt, Dr. Szalai Gabriella, Dr. Schreiner Péter, Dr. Mézes Péter, Dr. Varga József és Dr. Bornemissza Andrea, kollégáimnak azt a helytállást, amivel nyugodt hátteret biztosítottak kutató munkám végzéséhez. Köszönöm a Pezt Aladár Megyei Oktató Kórház vezetőinek, kiemelten Dr. Varga Gábornak és Dr. Bugovics Elemérnek, hogy támogatták és segítették munkámat. Köszönettel tartozom Kustán Roland grafikusnak a dolgozatomat átláthatóbbá tévő ábrák, grafikák megszerkesztésében nyújtott segítségéért.
77
