Doktori értekezés. A Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások címu doktori program keretében

Pajzsmirigy betegségek vizsgálata különös tekintettel a jódellátottságra valamint egyes életszakaszokra (kísérletes, epidemiológiai és klinikai vizsgálatok). Doktori értekezés

A Semmelweis Egyetem Doktori Iskola „Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások” címu doktori program keretében

Írta: Dr. Radácsi Andrea

Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Endokrinológia Szakprofil Budapest, 2003.

TARTALOMJEGYZÉK

Oldalszám

Összefoglalás

3

Summary

4

Bevezetés

5

Irodalmi háttér

6

Célkituzések

12

Beteganyag és módszerek

14

Eredmények

24

Megbeszélés

76

Köszönetnyilvánítás

87

Irodalomjegyzék

88

Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke

APPENDIX: Közlemények

2

100

Összefoglalás Pajzsmirigy betegségek vizsgálata különös tekintettel a jódellátottságra valamint egyes életszakaszokra (kísérletes, epidemiológiai és klinikai vizsgálatok).

Dr. Radácsi Andrea Témavezeto: Dr. Szabolcs István, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, 2003. „Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások” címu doktori program keretében

Vizsgálataink során különbözo környezeti faktorok: az idos kor, a terhesség, a jódellátottság, az oxidatív DNS károsodás, az ivóvíz huminanyag tartalma és a pajzsmirigy betegségek közötti kapcsolatot tanulmányoztuk. Idos kor, jódellátottság: Mérsékelten jódszegény területen élo (N=124) krónikus, hospitalizált idos kórházi felvételkor történo pajzsmirigy szurovizsgálata és a hospitalizáció alatti követése során kimutattuk, hogy a felvételkor egy mérheto TSH érték gyakorlatilag kizárja a hyperthyreosist. A kezdeti supprimált TSH supprimált marad, de a subnormális eseteket kontrollálni kellene, mert azok gyakran normalizálódtak a hospitalizáció alatt. A kórházi felvételkor történo pajzsmirigy szurés érzékenysége megfelelo és indokolt is a pajzsmirigy dysfunctio nagy gyakorisága miatt. Mérsékelten jódszegény területen élo (N=93) krónikus, hospitalizált idos betegek két éves követése során igazoltuk, hogy latens hyperthyreosis esetén a mortalitás emelkedett, ez indokolja a pajzsmirigy dysfunctio szurését és a latens hyperthyreosis kezelését. Subnormális, de mérheto TSH esetén nem várható hyperthyreosis kialakulása. Euthyreosis esetén az antitest pozitivitás nem volt prediktív hypothyreosis kialakulására a két éves követés alatt. Három, jódellátottságában eltéro területen levo, szociális otthonban élo idosek (A csoport: N=75, medián jód ürítés (MIE):62?g/g kreatinin, B csoport: N=53, MIE:101?g/g kreatinin, C csoport: N=71, MIE:496?g/g kreatinin) pajzsmirigy szurovizsgálata során kimutattuk, hogy idos korban a Tg golyva szurésre nem alkalmas, a Tg/TSH arány meghatározása még jódszegény területen sem érzékenyebb golyvaszurésre mint a Tg önmagában, ugyanakkor nem jódszegény területen a Tg/TSH index hasznos lehet a „biokémiai” golyva szurésben. Terhesség, jódellátottság: Geográfiailag homogén, de különbözo jódellátottságú területen élo terhesek (N=538) keresztmetszeti pajzsmirigy szurovizsgálatakor nem volt különbség a terhesek vizelet jódürítése között, így Magyarországon jó jódellátottságú területen is indokolt a terhesek jódprofilaxisa. A pajzsmirigy dysfunctio nagy arányú elofordulása miatt javasolt a terhesek pajzsmirigy szurése az I. trimeszterben. Az antiTPO pozitivitás nagy arányú elofordulása és a III. trimeszterben az antiTPO pozitívak kö zött észlelt emelkedett latens hypothyreosis miatt a terhesek antiTPO szurése is indokolt. Oxidatív DNS károsodás: Medullaris és papillaris pajzsmirigy rák szövetben oxidatív DNS károsodás (DNSaddukt) kimutatható ugyan immunhisztokémiai módszerrel, de kvantitatív meghatározáshoz a módszer szöveti szinten nem eléggé érzékeny, így további vizsgálatokhoz a pajzsmirigyrák szövetbol nyert primer sejtkultúrák lehetnek alkalmasak. Ivóvíz huminanyag tartalom: Magyarország 30 településének területérol vett ivóvízminta huminanyag tartalmának vizgálata történt. Az adott településen észlelt golyva elofordulási arány és az ivóvíz huminanyag tartalma között nem volt összefüggés.

3

Summary Thyroid disorders in different life periods and in areas of different iodine intake (experimental, epidemiological and clinical studies)

Andrea Radácsi M.D. Project Leader: Professor István Szabolcs M.D., D.Sc. Semmelweis University, School of Ph.D. Studies, 2003. In the frame of the programme „Research in Public Health and Health Sciences”

We investigated the interactions of different environmental factors (old age, pregnancy, iodine supply, oxidative DNA damage, humin substancies in drinking water) on the presence of thyroid disorders. Old age, iodine supply: We screened the thyroid function in chronically ill geriatric patients (N=124) at admission and hospital stay in a moderate iodine deficient area. A measurable TSH at hospital admission practically excludes hyperthyroidism in the follow up. Suppressed TSH levels remain suppressed but subnormal levels should be controlled because their normalization frequently occur in the follow up. Screening upon hospital admission is sensitive enough to detect cases of thyroid dysfunction and justified by their high prevalence. We investigated the thyroid functions and the mortality rate in chronically ill geriatric patients (N=93) from a moderate iodine deficient area in a 2-year follow up. We concluded that subclinical hyperthyroidism is associated to higher mortality rate, justifying the screening for thyroid dysfunction and treatment of subclinical hyperthyroidism. A subnormal but measurable TSH is not indicative for the future development of hyperthyroidism. Antibody positivity in the euthyroid case is not predictive for the future development of hypothyroidism. We investigated the diagnostic value of serum Tg and Tg/TSH ratio for goitre screening in elderly nursing home residents from areas of different iodine intake (group A: N=75, median iodine excretion (MIE):62?g/g creat., group B: N=53, MIE:101?g/g creat., group C: N=71, MIE:496?g/g creat.). We showed that goitre screening by Tg in old age is not justified? the calculation of the Tg/TSH ratio has no advantage over Tg? in the non-iodine deficient elderly, the addition of Tg to TSH screening would have some benefit in exclusion of goitre. Pregnancy, iodine supply: We performed a cross-sectional thyroid screening study in pregnant women from areas of different iodine intake in Hungary. However, the iodine excretion was not different between the iodine deficient and iodine sufficient region. Thus, iodine prophylaxis during pregnancy is recommended in all Hungary. Screening for thyroid dysfunctions in the I. trimester is justified by their high prevalence. Screening for antiTPO level in pregnancy is also justified because of the high prevalence of antiTPO positivity and the increased prevalence of subclinical hypothyroidism in the third trimester in the antiTPO positive cases. Oxidative DNA damage: Oxidative DNA damage (DNA-adduct) was detectable by immunhystochemical analysis in medullary and papillary thyroid cancer, but the method was not sensitive enough for quantitative measurements. Therefore, in further studies primary cell cultures from cancer tissue should be used. Humin substancies in drinking water: The content of humin substancies in the drinking water was examined in 30 different Hungarian communities. There was no correlation between the content of humin substancies and the prevalence of goitre.

4

1. Bevezetés

A pajzsmirigybetegségek idos korral, terhességgel, jódellátottsággal való kapcsolatáról jelentos irodalom olvasható, ennek ellenére számos kérdés jelenleg sem tisztázott, valamint a tudományos módszerek fejlodésével újabb kérdések merülnek fel. Az értekezés szerzoje az egyetemi évei után csatlakozott azon munkacsoporthoz, mely 1976ban kezdte vizsgálni a pajzsmirigy muködésének idoskori vonatkozásait. A jelen értekezés elso része idos populáción végzett pajzsmirigy vizsgálatainkat tartalmazza: két hosszmetszeti tanulmányt mérsékelten jódszegény területen élo, krónikus, hospitalizált idosek pajzsmirigy szurésére, a pajzsmirigy funkció és a mortalitás kapcsolatára vonatkozóan? valamint egy keresztmetszeti tanulmányt azonos geográfiai, de különbözo jódellátottságú területen élo idosekrol, melyben a golyva és a Tg, valamint a Tg/TSH hányados kapcsolatát vizsgáltuk. Az értekezés második részében terhesek pajzsmirigy muködését vizsgáló keresztmetszeti tanulmányunk található. Nagy esetszámú, összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot végeztünk Magyarországon, különbözo jódellátottságú területen élo terhesek pajzsmirigy muködésének felmérésével. A terhes csoportokat jellemeztük pajzsmirigy funkciós paraméterek, vizelet jódürítés, pajzsmirigy volumen, pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest (antiTPO) értékek alapján. Az értekezés harmadik része két kísérletes vizsgálatot tartalmaz: -

Az oxidatív DNS károsodás vizsgálata medullaris és papillaris pajzsmirigy rák szövetben immunhisztokémiai módszerrel?

-

Magyarországi ivóvízmintákban a huminanyag tartalom és a golyva elofordulása közötti kapcsolat vizsgálata.

5

2. Irodalmi háttér

2.1. Az idos kor, a jódellátottság és a pajzsmirigy muködés kapcsolata

Annak ellenére, hogy az idos kor, a jódellátottság és a pajzsmirigy muködés kapcsolatáról igen kiterjedt irodalom olvasható, jelenleg is vitatott a klinikai dysfunctiok viszonylag alacsony elofordulása miatt az egész idos populációnak a szurése pajzsmirigy betegségre. Egyes szerzok nem tartják szükségesnek az egész idos populáció szurését (1), mások az egészséges idosek szurését nem javasolják (2), többen az egészséges idosek szurését is ajánlják (3-9), és vannak akik csak a hospitalizáltak szurését látják indokoltnak (10-12). Elfogadott,

hogy

az

idosek

pajzsmirigy

betegségre

való

szurése

szenzitív

TSH

meghatározással történjen (7,13,14). Munkacsoportunk, korábbi tanulmányaiban, több alkalommal nagy arányú elofordulását észlelte a klinikai és a latens pajzsmirigy dysfunctioknak jódszegény területen élo, krónikus, hospitalizát idos betegek esetén (8,15,16). A szurés szükségességét ezen idos subpopuláción alátámasztja: -hogy idoseknél a pajzsmirigy betegség gyakran atípusos (17). -ismert, hogy jódszegény területen élo idosek golyvájának hátterében gyakran van pajzsmirigy funkciós paraméterekben eltérést nem okozó pajzsmirigy autonomia, mely jódkontamináció hatására klinikai vagy latens hyperthyreosist okozhat (14,18). A krónikus, hospitalizált, idos betegek gyakrabban vannak kitéve jódkontaminációnak a jódtartalmú fertotlenítoszerek alkalmazásával sebészeti beavatkozás vagy decubitus kezelés esetén (csípo törés utáni rehabilitáció vagy endoprothesis implantáció voltak a leggyakrabban eloforduló indikációk a kórházi felvételre az általunk vizsgált csoportban). Az az általános vélemény, hogy akut kórházi felvétel esetén a pajzsmirigy szurése nem indokolt, mert az ún. „non-thyroidal illness” befolyásolhatja a pajzsmirigy funkciós paramétereket (12,16). A krónikus idos betegekre jellemzo az un. „non-thyroidal illness”, habár nem akut a megbetegedés. Az irodalomban nincs adat arra vonatkozóan, hogy lehetséges-e krónikus, idos beteget kórházi felvételkor szurni pajzsmirigy betegségre. Idos korban a latens pajzsmirigy dysfunctiok elofordulását 2-15% között találták különbözo jódellátottságú területeken (9,19-25) de számos szerzo véleménye szerint ennek klinikai jelentoségét, kezelésének szükségességét még igazolni kell (26-30). A kezelés mellett szól, hogy a latens pajzsmirigy dysfunctio és a hyperlipidaemia, a csökkent szívizom kontraktilitás, a depresszió, az arrhythmia, a csökkent csontdenzitás között kapcsolatot találtak idos korban 6

keresztmetszeti tanulmányok során (14,31,32). A hosszmetszeti tanulmányok ritkák: egy tanulmányban igazolták, hogy 60 év felettiek csoportjában az alacsony szerum TSH érték háromszor nagyobb rizikót jelent pitvarfibrilláció kialakulására a következo tíz évben (33). Egy nemrégi tanulmányban (34) Parle és mtsai csökkent TSH szint esetén emelkedett mortalitást találtak idos korban. Figyelemre méltó, hogy a mortalitás nem különbözött supprimált TSH szint és subnormális TSH szint esetén.

Miután részletesen tanulmányoztuk, hogy a thyreoglobulin alkalmas-e golyvaszurésre idos korban, a Tg-re jellemzo általános adatokat is szeretnék itt megemlíteni. A szerum Tg szintet emelkedettnek találták endémiás golyva (35-39), subacut thyreoiditis (40), Basedow kór (41,42), differenciált pajzsmirigy rák esetén (46). Több tanulmányban jódszegény területen a golyva emelkedett Tg szinttel és csökkent TSH szinttel társult (47-49). Nem jódszegény területen nem volt összefüggés a golyva, a Tg és a TSH szint között (50). Idos korban, a Tg szint klinikai jelentoségérol golyvaszurésre, valamint a jódellátottságtól való függésére nincs irodalmi adat. Az ismert, hogy a kor elorehaladtával no a golyva és a pajzsmirigy göbösödés elofordulása, különösen jódszegény területen (8,51). A Tg szint átlaga nem magasabb, de az emelkedett Tg szint gyakoribb krónikus, hosptalizált, idos betegeknél, egészséges felnottekhez viszonyítva (52). A fentiek alapján idoseknél, különösen jódszegény területen, ahol a pajzsmirigy autonomia talaján kialakult golyva gyakoribb, a Tg/TSH hányados megemelkedhet és klinikailag alkalmazható lehet a golyva, a stimulált pajzsmirigy jelzésére. Ezért összehasonlító vizsgálatot végeztünk különbözo jódellátottságú területen élo szociális otthonban lakó idoseken, amely több szempontból különbözött a korábbi szurésektol (53,54): - különbözo jódellátottságú, de azonos geográfiai területen (Kárpát- medence) élo idoseket vizsgáltunk. - az egyéni jódürítést a legtöbb esetben meghatároztuk, minden mérés ugyanabban a laboratoriumban történt. A pajzsmirigy ultrahang vizsgálatokat egy személy végezte azonos feltételek mellett. - a kötelezo jód profilaxist Szlovákiában az 1950-es évektol bevezették. Ezért a jódprofilaxis hosszú távú hatását is lehetett vizsgálni a pajzsmirigy dysfunkcióra (8), valamint a golyva és a szerum Tg szintre idos korban.

7

2.2. A terhesség, a jódellátottság és a pajzsmirigymuködés kapcsolata

Ismert, hogy a terhesség fokozott megterhelést jelent az anya pajzsmirigy muködésére (55,56). A terhesség során a pajzsmirigy muködést befolyásoló eddig ismert fiziológiás folyamatok a következoek: 1, a terhesség elso felében az emelkedett ösztrogén szint következtében két- háromszorosára emelkedik a thyroxin-köto fehérje (TBG) koncentráció, mely a terhesség végéig észlelheto. Az emelkedett TBG szint következtében csökken a perifériás szabad pajzsmirigy hormonok szintje. A perifériás szabad pajzsmirigy hormon szint csökkenése stimulálja a hypophysis-pajzsmirigy tengelyt (56,57). 2, Az elso trimeszterben az emelkedett humán chorion gonadotropin (hCG) stimulálja az anyai pajzsmirigyet, mely átmeneti FT4, FT3 emelkedést eredményez a normál tartományon belül (57,58,59). 3, A terhesség második felében kifejezettebben változik az anya pajzsmirigy hormonjainak perifériás metabolizmusa: a placentában expresszálódik a II-es típusú dejodináz, mely a lokális T3 szint fenntartásában játszik szerepet, valamint a III-as típusú dejodináz mely a T4-et rT3-á alakítja (55). Megemlítendo még, hogy terhességben a renális jód clearence fokozott, a fokozott glomeruláris filtrációs ráta következtében (60-62). Jódszegény területen a pajzsmirigy terhesség alatt bekövetkezo fiziológiai adaptációja kóros elváltozásokhoz vezethet: fokozottabb pajzsmirigy stimuláció, relatív hypothyroxinaemia, golyvaképzodés (63). A jódszegénység talaján kialakult pajzsmirigy stimulációt jellemzo biokémiai paraméterek: emelkedett FT3/FT4 arány, csökkent FT4, emelkedett Tg koncentráció és emelkedett pajzs mirigy térfogat. Kimutatták, hogy a terhességi goitrogenesis megelozheto jód adásával (56,63,64). Több tanulmányban bebizonyították, hogy megfelelo jódellátottságú területen is az anyai pajzsmirigy dysfunctio (klinikai vagy latens hypothyreosis) gátolja a magzat mentális és motoros fejlodését (65-67). A pajzsmirigy funkció szurését a terhesség alatt csak két tanulmányban javasolták (56,67). Kimutatták, hogy a jódszegénység gátolja a magzat mentális és motoros fejlodését, így a megfelelo jódpótlás szükséges lenne ezen területeken (68,69). Terhességben az anyai klinikai hypothyreosis ritka, mivel klinikai hypothyreosis esetén a fertilitás jelentosen csökkent (70,71,72), 0,3-0,7%-ra teszik egyes becslések, az egész populációban tapasztalható 0,6-1,4%-hoz viszonyítva (73). Terhességi latens hypothyreosis vonatkozásában kevés tanulmány jelent meg: latens hypothyreosis gyakrabban fordult elo I-es típusú diabeteses, fogamzás elott normális TSH-jú nok esetén (jelentos részük pajzsmirigy ellenes antitest pozitív vo lt)? 8

Klein és mtsai jó jódellátottságú területen 2,5%-ban találtak emelkedett TSH szintet, melynek tizede volt klinikai hypothyreosis és ötször gyakoribb volt az antiTPO pozitivitás mint a kontroll terhes csoportban (74)? jódszegény területen Glinoer és mtsai 2,2%-os emelkedett TSH szintet mutattak ki, mind latens

hypothyreosisnak

bizonyult

és

40%-os volt az antiTPO pozitivitás ezen

subpopulációban (75). Kimutatták, hogy antiTPO pozitivitás esetén nagyobb a rizikója latens hypothyreosis kialakulásának a terhesség alatt (76), valamint nagyobb a rizkója a vetélésnek (76-78), a post partum thyreoiditis kialakulásának (79), terhesség utáni hypothyreosisnak (80). Jó jódellátottságú területen 10%-os antiTPO pozitivitást (81), jódszegény területen 5,2%-os antiTPO pozitivitást (82) találtak. A pajzsmirigy funkciós paraméterek mellett az antiTPO pozitivitás szurését a terhesség alatt egy tanulmányban javasolták (56). Az irodalomban nincs adat különbözo jódellátottságú területen élo terhesek pajzsmirigy muködésének egy munkacsoport által történo vizsgálatáról.

2.3.1. Oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) vizsgálata egyes pajzsmirigy tumorokban

A humán neoplasiak kialakulásában az ún „reaktív oxigén species” (ROS) kulcsszerepe egyre inkább igazolódik (83-88). A makromolekulát károsító hatásban elsodleges szerepet a reaktív hydroxylgyök játszik, mint a legreaktívabb, azonnal kötodo szabad gyök (89). A ROS által okozott

DNS

károsodás

jelenleg

legelterjedtebben

használt

markere

a

8-

hydroxydeoxyguanosin, (8-OHdG) (DNS-addukt) mérése (90-95). Kimutatták, hogy a hydroxyl gyök (96), az ún. „singlet oxigén” (97), vagy a direkt fotodinamikus hatás (98) 8OHdG képzodést okoz.

1.ábra: A 8-OHdG kémiai szerkezete 9

Humán vonatkozásban magasabb 8-OHdG szintet találtak a dohányzók fehérvérsejtjeiben, mint a nem dohányzókéban (99,100), valamint emelkedett 8-OHdG szintet mutattak ki colon, gyomor, ovarium, agy és a tüdo tumor szövetben a tumoros elváltozást nem mutató szövetrészhez viszonyítva (101,102). Nincs adat a 8-OHdG expressziójáról pajzsmirigy daganatban. Kevés irodalom olvasható a szöveti antioxidáns rendszerrol különbözo pajzsmirigy rákban: Sadani és mtsai 1996-ban (103) végeztek méréseket a szabad gyökök pajzsmirigy neoplasiák pathogenesisében betöltött szerepének vizsgálatára. Postoperatív pajzsmirigy szövetbol (normál, follicularis adenoma, follicularis és papillaris carcinoma) a következo paramétereket tanulmányozták: lipid peroxidáció, antioxidáns enzimek: superoxid dismutáz (SOD), kataláz, glutation peroxidáz és non-protein thiolok. A lipid peroxidáció szignifikánsan magasabb volt adenomákban és carcinomákban. A superoxid dismutáz csökkent volt adenomákban, míg carcinomákban emelkedett. A glutation peroxidáz emelkedett volt carcinomák esetén. A follicularis carcinomák emelkedett kataláz aktivitást mutattak, míg a non-protein thiolok adenomák és papillaris carcinomák esetén voltak emelkedettek. Eredményeik alapján az oxigén gyökök felelosek lehetnek az emelkedett lipid peroxidációért a vizsgált pajzsmirigy adenomák és carcinomák esetén. Egy másik tanulmányban, jelentosen alacsonyabb Cu/ZnSOD aktivitást találtak follicularis adenomában és papillaris carcinomában a normális pajzsmirigy szövethez viszonyítva (104). Ugyanakkor mások a Mn-SOD aktivitást szignifikánsan magasabbnak találták differenciált pajzsmirigy tumorban, mint a normális pajzsmirigy szövetben (105). Egy friss tanulmányban csökkent kataláz és Cu/Zn-SOD mRNS szintet mértek anaplasztikus pajzsmirigy carcinomában normális pajzsmirigy szövethez és differenciált pajzsmirigy tumorhoz viszonyítva (106).

2.3.2. Az ivóvízek huminanyag tartalma és a golyva elofordulás gyakorisága közötti kapcsolat vizsgálata Magyarországon.

Elfogadott, hogy a golyvaprevalenciát meghatározó fo környezeti faktor a jódellátottság, valamint vannak tanulmányok az élelmiszer vagy az ivóvíz egyéb komponenseinek goitrogen szerepére vonatkozóan (107,108,109). Gaitan és mtsai 1983-ban Nyugat-Kolumbiában végeztek eloször az ivóvíz összetevoinek goitrogén szerepére irányuló vizsgálatot, mert azon a területen a 30 éves jódprofilaxis ellenére 10

relatíve magas golyva gyakoriságot észleltek (110). Kimutatták, hogy a golyva elofordulásának legjobb indikátora az ivóvízben meghatározható huminanyag származékok, a második legjobb indikátornak az ivóvíz bakteriális kontaminációja bizonyult. Ugyanakkor egy másik tanulmányban endémiás területen az ivóvíznek nem volt goitrogén hatása (111) A huminanyagok a tulajdonképpeni humuszt alkotó anyagok: növényi és állati eredetu szerves anyag maradékok, az ivóvíz összes szerves anyag tartalmának több mint 90%-át alkotják (112). A 2. ábrán a huminanyagok biológiai körforgása látható:

dekompozíció növények

polyphenol

(flavonoidok

monomerek

oxidáció és

kövesedés és

polimerizáció

szenesedés huminanyagok

szén és agyag

és lignin) 2.ábra: A huminanyagok biológiai körforgása.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy az ivóvízben található huminsavak csökkentik a szerum T4 szintet (113).

11

3. Célkituzések

3.1 Az idos kor, a jódellátottság és a pajzsmirigy muködés kapcsolata

A., Egy mérsékelten jódszegény területen élo krónikus, hospitalizált idos csoporton végeztünk follow-up vizsgálatot a kórházi tartózkodás alatt. Azt vizsgáltuk, hogy ezen subpopulatio esetén lehetséges-e, indokolt-e a pajzsmirigy funkció szurése a kórházi felvételkor?

B., Szintén mérsékelten jódsszegény területen élo, krónikus geriá triai betegeknél, két éves nyomonkövetéssel vizsgáltuk: van-e kapcsolat a pajzsmirigy dysfunctio és a mortalitás között?

C., Jódgazdag, jódszegény és jódprofilaxisban részesülo területen élo egészséges, idos populáción vizsgáltuk: -

a Tg szint és a jódellátottság kapcsolatát,

-

a Tg szint klinikai jelentoségét golyva meghatározására,

-

a Tg/TSH hányados alkalmazhatóságát pajzsmirigy stimuláció valamint golyva kimutatására.

3.2. A terhesség a jódellátottság és a pajzsmirigy muködés kapcsolata

Jódgazdag és jódszegény területen élo terhes populációt vizsgáltunk: -

a jódürítés összefüggéseit tanulmányoztuk a pajzsmirigy funkciós paraméterekkel, a Tg szinttel, a Tg/TSH hányadossal, az antiTPO pozitivitással, a terhességi korral,

-

a pajzsmirigy funkciós paraméterek, az antiTPO pozitivitás elofordulási arányát értékeltük ki a terhességi hét függvényében,

-

vizsgáltuk a golyva, a pajzsmirigy méret és a pajzsmirigy szerkezeti eltérések összefüggéseit a jódellátottsággal, a Tg szinttel, Tg/TSH hányadossal és a terhességi héttel.

3.3.1 Oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) vizsgálata egyes pajzsmirigy tumorokban

Azt vizsgáltuk, hogy kimutatható-e oxidatív DNS károsodás (markere a 8-OHdG) differenciált pajzsmirigyrák szövetben. 12

a, Postoperatív feldolgozás után nyert, szö vettanilag igazolt, papillaris és medullaris pajzsmirigyrák~ valamint normál (negatív kontroll) pajzsmirigy szövetben DNS-addukt (8OHdG) kimutatása – avidinnel, Biotrin kittel és monoklonális antitesttel. b, DNS-addukt (8-OHdG) kimutatása in vitro sejtkultúrán monoklonális antitesttel (pozitív kontroll).

3.3.2. Az ivóvíz huminanyag tartalma és a golyva elofordulási gyakorisága közötti kapcsolat vizsgálata Magyarországon.

Van-e kapcsolat az ivóvízben kimutatható huminanyag tartalom és a golyva elofordulása között magyarországi ivóvízminták esetén?

13

4. Beteganyag és módszerek

4.1. Vizsgálati csoportok leírása

4.1.1. Idos vizsgálati csoportok

4.1.1.a. A krónikus idos betegek pajzsmirigy szurésére vonatkozó follow-up vizsgálatunkat egy jódszegény német területen (Nordrhein-Westfalen) végeztük. Összesen 124 krónikus, 60 év feletti beteg (55 férfi, 69 no) pajzsmirigy dysfunctiojának biokémiai szurése történt a kórházi felvételkor. A kontroll vizsgálat 11-86 nap (median:37) után történt. Etikai okból, vérvételi terhelési többlet elkerülése miatt a második TSH mérés mindig az egyéb kontroll laboratoriumi vizsgálattal együtt történt. Így a két TSH mérés közötti ido intervallumot nem standardizáltuk. Minden esetben volt TSH mérés, a FT4 szintet csak csökkent, subnormális vagy emelkedett TSH érték esetén határoztuk meg. A pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitestet (antiTPO) minden kórházi felvételkor meghatároztuk. A betegeknek nem volt korábban ismert pajzsmirigy betegsége és pajzsmirigy funkciós paraméterekre ható gyógyszereket (szteroid,

dopamin,

thyreosztatikus

szerek)

nem

szedtek.

Általában

a

diagnózis:

cerebrovascularis esemény utáni állapot (61/124 beteg), trauma vagy endoprothesis implantatio (44/124 beteg) és ischaemiás szívbetegség (19/124 beteg) volt. A leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek: digitalis, furosemid, aminophyllin, pentoxiphyllin, nifedipin, isosorbid mononitrát voltak. Az általános klinikai állapot felmérése a Katz Activities of Daily Living (ADL) skála (114) alapján szemikvantitatív módon történt.

4.1.1.b. A krónikus idos betegek pajzsmirigy muködésének a mortalitással való összefüggését vizsgáló két-éves nyomon követéses tanulmánya egy mérsékelten jódszegény területen (median jód ürítés: 70µg/gr kreatinin) történt. Összesen 93 krónikus, hospitalizált idos beteg (33 férfi, 66 no, median kor:77 év) pajzsmirigy szurését végeztük el. A kontroll vizsgálat (amennyiben a beteg még élt) két év múlva volt. Halál esetén a halál okára és idejére vonatkozó információkat a kezelo orvostól szereztük be. A betegek adatai: kor, nem, klinikai állapot, halálok a 6. Táblázatban (5.1.2. fejezet) vannak részletezve. Csak az elso vizsgálatot követoen legalább 6 hónapot élt betegek kerültek be a vizsgálatba. A betegek cerebrovascularis esemény utáni rehabilitáció vagy csípoprotézis implantáció miatt kerültek felvételre. A magas korra, az egészségi állapotra, valamint a viszonylag csökkent várható élettartamra való tekintettel két éves követést terveztünk. A szurés során a szerum TSH, FT4, 14

T3, antiTPO meghatározása történt. Az általános klinikai állapotot szemikvantitatív módon a Katz ADL skála (114) segítségével jellemeztük.

4.1.1.c. A jódellátottság, a szerum Tg szint és a golyva kapcsolatát a Kárpát-medencében, három különbözo jódellátottságú területen élo, 60 év fe letti szociális otthon lakók (összesen 199 idos ember) esetén vizsgáltuk. Az A csoport 75 idosbol állt (18 férfi, 53 no, median kor: 81 év, median jód ürítés (MIE): 62 µg/g kretatinin), akik teljesen jódszegény területen, a Kárpát-medence északi részén, (Budapest és Cegléd) levo szociális otthonban éltek. A B csoportot 53 személy alkotta, (17 férfi, 36 no, median kor: 80 év, MIE: 101 µg/g kreatinin), akik szintén a Kárpát- medence északi részén, Pozsonyban levo szociális otthonban éltek. Szlovákiában 1950-tol vezették be kötelezoen a jódozott só használatát. A C csoport 71 személybol állt (13 férfi, 58 no, median kor: 73 év, MIE: 496 µg/g kreatinin) a Kárpátmedence középso részén levo (Túrkeve és Kisújszállás) szociális otthonból. Ezek jó jódellátottságú területek a mély artézi kutak magas jódtartalmú vize miatt. A szurés során szerum TSH, FT4, T3, Tg, antiTPO, vizelet jód és pajzsmirigy méret meghatározásával vizsgáltuk a csoportokat.

4.1.2. A terhességi pajzsmirigy funkció vizsgálata két különbözo jódellátottságú területen történt. Az A csoport 401 terhesbol állt, (median kor: 25 év), akik a magas jódtartalmú artézi kutak miatt jó jódellátottságúnak számító Gyulán, illetve Gyula környékén éltek. A B csoportot 137 terhes alkotta, (median kor: 25 év), akik jódszegény területen (Budapest, Miskolc) éltek. A vizsgálat során a különbözo terhességi korú terhesek szerum TSH, FT4, FT3, Tg, antiTPO, vizelet jód és pajzsmirigy méret és szerkezet meghatározása történt.

4.1.3.1. Az oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) vizsgálata: A vizsgálatokat a következo szöveteken, sejtvonalakon végeztük: - Klinikánk beteganyagából származó, sebészileg eltávolított medullaris és papillaris pajzsmirigy carcinoma fagyasztott metszetei, valamint pufferolt formalinban fixált, paraffinba ágyazott blokkból készült metszetei. Kontroll: az ellenoldali, normál pajzsmirigy szövet metszetei. - A Semmelweis Egyetem I.sz. Pathológiai és Kísérleti Rákkutató Intézete által rendelkezésünkre bocsátott: fibroblast sejtvonal; HT-29 sejtvonal (colon carcinoma).

15

Fibroblast sejtek tenyésztése: Humán fibroblast sejtekkel dolgoztunk. Tápfolyadéként Dulbecco’s modified Eagle’s (Sigma) médiumot használtunk. A komplett médium 10% hovel inaktivált foetalis borjúszérumot (FCS), 50? g/ml penicillinstreptomycin oldatot (Sigma) tartalmazott. A sejteket 37?C-on, 5% CO2 tartalmú közegben, log. növekedési fázisban tartottuk, a sejttenyészet 3 naponkénti 10x higításával. Passzáláskor beállított sejtszám: 0,75x105 sejt/ml volt.

HT-29 sejtek tenyésztése: Humán colon adenocarcinoma sejtekkel dolgoztunk. (FOGH, 1964) Tápfolyadéként RPMI 1640 (Sigma) médiumot használtunk. A komplett médium 10% hovel inaktivált foetalis borjúszérumot (FCS), 50? g/ml penicillinstreptomycin oldatot (Sigma) tartalmazott. A sejteket 37?C-on, 5% CO2 tartalmú közegben, log. növekedési fázisban tartottuk, a sejttenyészet 3 naponkénti 10x higításával. Passzáláskor beállított sejtszám: 0,75x105 sejt/ml volt.

4.1.3.2. Ivóvízminták 30 magyarországi településrol: Az alábbi 30 településrol az Országos Környezetegészségügyi Intézet Vízhigiénés Osztályának közremuködésével szabvány szerinti megfelelo mintavételi edényzetben 2 liter ivóvíz mintavétel történt, melyek azonnal hutve Németországba lettek szállítva huminanyag ligandumok meghatározása céljából. A mintavételek helyét és a minták ÁNTSZ (az adott településre jellemzo golyva elofordulási arány Dr. Farkas Ildikó, az AOX és TOC értékek Dr. Borsányi Mátyás adatai alapján) jellemzését az alábbi táblázat tartalmazza: Mintaszám Település

Mintavétel helye golyva(%) AOX1 (? g/ml) TOC2 (mg/ml)

1

Gárdony

Vívezteték

7

-

1,5

2

Seregélyes

Vízvezeték

40

-

1,1

3

Mór

Vízmu

13,9

-

1,3

4

Gyor

Vízmu

12

-

1,7

16

Mintaszám Település

Mintavétel helye golyva(%) AOX1 (? g/ml) TOC2 (mg/ml)

6

Sopron

Vízvezeték

5

13,3

-

Mosonmagyaróvár Vízmu

14,6

-

1,0

7

Vasvár

Vízmu

1

-

1,1

8

Zalaegerszeg

Vízmu

34,2

-

1,3

9

Balatonszéplak

Vízmu

10

-

5,8

10

Kiskorös

Vízvezeték

4

? 10

1,7

11

Debrecen

Vízmu

7,8

-

3,8

12

Diósd

Vízvezeték

30,4

11

1,3

13

Kisújszállás

Vízmu

1

-

3,6

14

Kisvárda

Vízmu

25

-

2,5

15

Kecskemét

Vízvezeték

4,2

42

2,0

16

Százhalombatta

Vízvezeték

12,5

21

1,5

17

Hatvan

Vízmu

1

? 10

0,8

18

Kunszentmiklós

Vízvezeték

3,4

48

2,4

19

Hajdúszoboszló

Vízmu

32,9

-

3,7

20

Törökszentmiklós

Vízmu

1,5

-

3,9

21

Szeghalom

Vízvezeték

1

-

4,4

22

Mezohegyes

Vízvezeték

26

11

1,2

23

Balassagyarmat

Vízmu

14,3

64

2,6

24

Karcag

Vízvezeték

19,9

-

5,0

25

Szolnok

Vízmu

12,1

-

2,5

26

Gyomaendrod

Vízmu

11,9

-

1,2

27

Mezotúr

Vízmu

1,9

-

6,2

28

Túrkeve

Vízmu

10,2

-

2,6

29

Szeged

Vízvezeték

3

22

1,7

30

Csepel

Vízvezeték

13

23

1,6

1

AOX: Adszorbeálható szerves halogén tartalom

2

TOC: Total szerves szén tartalom

17

1,4

4.2. Vizsgálati módszerek

4.2.1. A pajzsmirigy funkciós paraméterek meghatározása

4.2.1.1. TSH meghatározása: A szerum szenzitív TSH meghatározása Corning- magic, kétlépcsos immunoradiometrikus assay-vel (Medfield, MA,USA) történt. Normál határok:0,5-3,6 mU/l. A funkcionális szenzitivitás: 0,04 mU/l volt. 0,1 mU/l alatti értéket vettünk supprimáltnak, a subnormális TSH tartományt a 0,1 mU/l és a 0,5 mU/l közötti tartomány jelentette. Interassay VK: 3,5%.

4.2.1.2. Szabad thyroxin (FT4) meghatározása: A szerum FT4 meghatározása Corning 1-FT4 magic RIA-val (Medfield, MA, USA) történt. Normál határok: 13-27 pmol/l. Interassay VK: 3,4%.

4.2.1.3. Szabad trijódthyronin (FT3) meghatározása: A szabad trijódthyronin (FT3) meghatározása chemoluminescens immunassay (Nichols Institute Diagnostics, San Juan Capistrano, CA) módszerrel történt. Normál határok: 3,0-5,9 pmol/l. Interassay VK: 7,8%.

4.2.1.4. Trijódthyronin (T3) meghatározása: A szerum T3 meghatározása Corning- magic T3 RIA-val (Medfield, MA, USA) történt. Normál határok: 1,3-2,9 nmol/l. Interassay VK: 5,9%.

A pajzsmirigy dysfunctio a TSH, FT4 és FT3 értékek alapján: klinikai hyperthyreosis: supprimált TSH és emelkedett FT4 vagy FT3, latens hyperthyreosis: supprimált TSH és normál FT4, FT3, euthyreosis: normál TSH, FT4, FT3, latens hypothyreosis: emelkedett TSH és normál FT4, FT3, klinikai hypothyreosis: emelkedett TSH és csökkent FT4 vagy FT3.

4.2.2. Thyreoglobulin (Tg) meghatározása: A szerum Tg meghatározása DYNOteszt, kétlépcsos, immunoradiometrikus assay-vel (Henning, Berlin, Germany) történt. Normál érték: <45ng/ml. Interassay VK:3,5%. Thyreoglobulin ellenes antitestek esetleges zavaró hatásának kiküszöbölésére minden 18

vérmintából párhuzamosan elvégeztük a Tg visszanyerés (recovery) vizsgálatát is, 100ng Tg hozzáadásával (normál tartomány: 80-120%).

4.2.3. Pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest (antiTPO) meghatározása: A szerum antiTPO meghatározása IMMUteszt antiTPO Henning radioligand módszerrel történt. 100 U/ml feletti értéket tekintettünk kórosnak. Interassay VK:4%.

4.2.4. A pajzsmirigy ultrahang vizsgálata: A pajzsmirigy ultrahang vizsgá lata Siemens Sonoline scannerrel és 7,5 MHz-es linearis transducerrel fekve, a nyak extendált pozíciójában történt. A pajzsmirigy lebenyek volumenét Brunn és mtsai (115) által megadott képlet alapján számoltuk: magasság x szélesség x vastagság x 0,5. Megna gyobbodott pajzsmirigynek (struma, golyva) tekintettük noknél a 18 ml, férfiaknál a 25 ml feletti pajzsmirigy volument. Feldolgoztuk a pajzsmirigy szerkezetét leíró adatokat is.

4.2.5. A vizelet jódtartalom meghatározása: Reggeli elso vizeletet vizsgáltunk és az eredményeket jód ? g/g kreatininre számoltuk. A vizelet jodid meghatározására a Cer-Arsenites hamvasztásos módszert alkalmaztuk. A hamvasztás: 1 ml vizeletet + 0,5 ml 4n KOH +0,5ml 20%-os ZnSO4 oldatát 500 fokon hamvasztjuk, majd 6 ml desztillált vízzel oldjuk. Ceri oldat: (0,0085 normál): 5,377g 2(NH4 )2SO4 . Ce(SO4 ) 2 . 2H 2 O oldva 200ml desztillált vízben + 80,4 ml cc, H 2 SO4 , egy literre feltöltve. As oldat: 8,3 g As2 O3 + 6 g NaOH kevés vízben + 160,8 ml cc. H 2 SO4 bidesztillált vízben feloldva, egy literre feltöltve. Brucinos oldat: (1%) 5 g + 6 ml cc. Ecetsav, 500ml- re kiegészítve. Kivitelezés: 1 ml minta vagy standard + 2 ml desztillált víz + 1 ml K 2 SO4 oldat + 1 ml As oldat + 1 ml HCl – 15 percig 40 fokon, majd 1 ml Ceri oldat hozzáadása 15 percig, majd 0,5 ml brucinos oldat –15 percig 105 fokon. Hutés után 24 órán belül 430 nm-en leolvasás. A vizelet kreatinin meghatározást fotometriás módszerrel végeztük. Kreatinin törzsoldat készítése: 100 mg kreatinint desztillált vízben oldanak, majd 1000 ccm-re feltöltik. Ebbol készítik el a standardot. A standard mérése után kalibrációs görbét készítenek az extinkció alapján. 19

-12g pikrinsavat meleg desztillált vízben oldanak, majd 1000 ccm-re töltik fel. Sötét üvegben tárolják. -10g NaOH-t oldanak desztillált vízben és 100 ccm-re töltik. 0,1 ccm vizelethez 5 ccm desztillált vizet mérnek. Ebbol az oldatból 1 ccm-t 3 ccm pikrinsav oldattal kevernek össze és 30 mp- ig forró vízfürdon tartják. Hutés után 0,2 ccm NaOH oldattal keverik össze. 15 perc után az extinkciót fotométeren mérik le 540 nm hullámhossznál. A kalibrációs görbe segítségével kiértékelik a vizelet kreatinin tartalmát.

4.2.6. Az általános klinikai állapot jellemzése Az általános klinikai állapot meghatározása szemikvantitatív módon a „Katz Index of Independence in Activities of Daily Living (ADL)” skála (114) alapján történt. I: viszonylag jó általános állapot: nincs súlyos krónikus betegség, ápolást nem igényel (Katz Index A-B); II: mérsékelten rossz általános állapot: ápolást igénylo krónikus betegség fennállása, de nincs ágyhoz kötöttség (Katz Index C-D-E); III: rossz általános állapot: súlyos, ágyhoz kötöttséggel járó krónikus betegség fennállása (Katz Index F); IV: nagyon rossz általános állapot: súlyos, ágyhoz kötöttséggel járó krónikus betegség fennállása, mely teljes ápolást igényel (Katz Index G)

20

4.2.7. A pajzsmirigy DNS károsodásának (DNS-addukt) kísérletes vizsgálati módszere:

4.2.7.1. DNS-addukt (8-OHdG) direkt meghatározása avidinnel (95) Fagyasztott metszet esetén: szárítás szobahomérsékleten 15 percig, majd fixálás 4%-os paraformaldehid (PBS-ben, pH:7,4) hozzáadásával 0,5%-os glutaraldehiddel jégen 5 percig, majd mosás PBS-ben. A minták dehydrálása alkohollal, majd az endogén peroxidázok blokkolása metanolos 0,3%-os hidrogén peroxidos inkubációval 15 percig. A minták rehydrálása és mosása PBS-ben. Avidin kötodés vizualizálása avidinnel konjugált FITC-el (1:50 PBS-ben) történo inkubálás során (overnight, 4ºC). Mosás, Fluormonttal fedés. Értékelés FFM (Nikon Eclipse 600) segítségével. Paraffinos blokkból készült metszet esetén: xilollal és ethanollal történo deparaffinálás után a fentiekkel megegyezo lépések. Sejtvonal: esetén prefixálás 2%-os paraformaldehid (PBS-ben, pH:7,4) hozzáadásával 15 percig, majd mosás PBS-sel. Fixálás és permeabilizálás jéghideg methanollal 15 percig, rehydrálás PBS-ben 10%-os normál kecske szerumot (NKS) tartalmazó PBS-sel történo blokkolás elott. A blokkoló oldat mosása 0,2%-os NKS-t tartalmazó PBS-ben. A maradék lépések a fent leírtak szerint.

4.2.7.2. DNS addukt (8-oxoguanin) direkt meghatározása „OxyDNA” kittel Friss fagyasztott metszet vagy sejtek fixálása 8%-os paraformaldehiddel PBS-ben. Inkubálás jégen, 15 percig. Mosás. Dehydrálás methanollal. Mosás. A nem specifikus kötohelyek blokkolása a blokkoló oldattal. Inkubálás 37ºC-on 1h- n át. Mosás. Inkubálás a FITC-el konjugált „OxyDNA” reagenssel 1h- n át 37ºC-on. Mosás. A maradék lépések a fentiekkel megegyezo módon. Paraffinos blokkból készült metszet esetén xilollal és ethanollal történo deparaffinálás után a fentiekkel megegyezo lépések.

4.2.7.3. DNS addukt (8-OHdG) immunhisztokémiai meghatározása (94) Paraffinos blokkból készült metszet xilollal és ethanollal történo deparaffinálása után a nonspecifikus kötohelyek blokkolása normál nyúl szérummal (DAKO 1:75). A primer antitest (anti-8-OHdG, Oxis 10µg/ml) hozzáadása után biotinnal jelzett nyúlban termelt anti-egér IgG szerum (DAKO 1:300) és avidin-biotin-alkalikus foszfatáz komplex (DAKO 1:100) egymást követo

sorrendben

történo

alkalmazása.

Detektálás

szubsztrátumával. 21

az

alkalikus

foszfatáz

fekete

Friss fagyasztott metszet, sejtvonal esetén: methanolban fixálás 10 percig szobahon. Mosás. Antigén feltárás: 2N HCl hozzáadása 15 percig, szobahon. Mosás. A non-specifikus kötohelyek blokkolása normál nyúl szérummal (DAKO 1:75). A primer antitest (anti-8OHdG, Oxis 10µg/ml) hozzáadása után biotinnal jelzett nyúlban termelt anti-egér IgG szerum (DAKO 1:300) és FITC-el konjugált streptavidinnel történo jelzés.

4.2.7.4. DNS addukt indukálása UV irradiatio során (pozitív kontroll) (116) Sejtvonal (HT-29 sejtvonal, fibroblast) esetén a sejtek petri csészébe és 25cm-el az UV lámpa alá helyezése. Az irradiatio subletalis dózisban (9,3 J/m2 /sec UV- vel 280 nm-en) történt. Ezt követoen DNS addukt detektálása avidinnel, „OxyDNA” kittel és monoklonális antitesttel.

4.2.8. Az ivóvíz huminanyag származék tartalmának meghatározása Az ivóvíz huminanyag származékainak meghatározását Németországban Rezvani és Klett végezte

el,

az

általuk

kidolgozott

22

kidolgozott

GC/MS

módszerrel.

4.2.9. Statisztikai módszerek: Normál eloszlás vizsgálata, Student t-teszt, varianciaanalízis (ANOVA), regressziós analízis, ?2 teszt. Minden esetben ellenoriztük, hogy az adatok normál eloszlásúak-e, ennek hiányában logaritmusos transzformációt alkalmaztunk. A Tg/TSH hányados diagnosztikai értékét az érzékenység, fajlagosság és a prediktív érték kiszámításával jellemeztük. A számítások elvégzésének feltétele, hogy legyen egy olyan független paraméter („golden standard”) amelynek alapján a vizsgált személyek egészséges vagy kóros volta biztonsággal megállapítható. A „golden standard” alapján (pl. ultrahang vizsgálat során mért pajzsmirigy volumen) alapján pozitív és negatív megjelölést alkalmaztunk. Valódi pozitív az, akit a vizsgálandó paraméter és a „golden standard” is pozitívnak jelöl; ál negatív pedig az, aki a „golden standard” szerint pozitív, de a vizsgálandó paraméter negatívnak jellemezi. A használt jellemzok meghatározása:

Érzékenység: valódi pozitív valódi pozitív + ál negatív Fajlagosság: valódi negatív valódi negatív + ál pozitív A pozitív prediktív érték annak valószínusége, hogy a vizsgált eset pozitív lesz, azaz a betegség megállapítás biztonsága: Pozitív prediktív érték: valódi pozitív valódi pozitív + ál pozitív A negatív prediktív érték annak valószínusége, hogy a vizsgált eset negatív lesz, azaz a betegség kizárásának biztonsága: Negatív preditív érték: valódi negatív valódi negatív + ál negatív

23

5. Eredmények


5.1.1. Krónikus, hospitalizált idos betegek pajzsmirigy funkciós paraméterének follow up vizsgálata.

Az 1. Táblázat a kiindulási és a kontroll TSH értékek eloszlását mutatja a normális, a subnormális, a supprimált és az emelkedett tartomány között. Figyelemre méltó a kiinduláskor subnormális TSH nagy arányú normalizálódása a follow up során, valamint az, hogy az összes kiinduláskor supprimált TSH-jú eset a kontroll során is supprimált maradt. 1/81 esetben a kezdeti normális TSH emelkedetté vált. Az összesen 5 betegnél észlelt emelkedett TSH közül (4 eset a kiinduláskor volt, egy a kontrollnál) az antiTPO 3 esetben volt pozitív. Tapintható golyva (a betegek 21,8%-ában) esetén 27-bol 18 esetben a TSH normális volt. Pajzsmirigy ultrahang vizsgálat nem volt ebben a vizsgálatban.

1. Táblázat: A szerum TSH follow up-ja krónikus, hospitalizált, idos betegeknél.

Kiindulási TSH

Normális (0,5-3,6 mU/l)=TSH? N=81 Subnormális (0,1-? 0,5 mU/l)=TSH? N=30 Supprimált (? 0,1 mU/l)=TSH? ? N=9 Emelkedett (? 3,6 mU/l)=TSH? N=4

Kontroll TSH TSH?

TSH?

TSH? ?

TSH?

74

6

0

1

13

17

0

0

0

0

9

0

0

0

0

4

Azon 43 betegnek, akiknek kezdeti TSH-ja subnormális, supprimált vagy emelkedett volt, a FT4 értékeinek alakulását a 2. Táblázat mutatja. Az összesen 5 esetben emelkedett kezdeti 24

FT4 értékkel rendelkezok FT4 szintje emelkedett maradt a követés során. Ezek közül 3 betegnek klinikai hyperthyreosisa volt, de a másik két esetben a TSH ismételten mérheto volt (tartomány: 0,25-0,59 mU/l), így ezen két betegnek valószínuleg „non-thyroidal illness”-e volt mérsékelt FT4 emelkedéssel.

2. Táblázat: A szerum FT4 follow up-ja krónikus, hospitalizált, idos betegeknél.

Kiindulási FT4

Normális (13-27 pmol/l)=FT4?

Kontroll FT4 FT4?

FT4?

FT4?

33

1

1

0

3

0

0

0

5

N=35 Alacsony (? 13 pmol/l)=FT4? N=3 Emelkedett (? 27 pmol/l)=FT4? N=5

A 3. Táblázat a betegek kezdeti és kontroll általános klinikai állapotát jellemzi a Katz ADL index alapján. A rehabilitáció eredményeként 30/124 esetben javulás mutatkozott a klinikai állapotban, és csak 7/124 beteg esetén volt rosszabbodás.

3. Táblázat: A klinikai állapot követése szemikvantitatív módon a Katz ADL index alapján krónikus, hospitalizált, idos betegeknél.

Kiindulási Katz ADL index

Kontroll Katz ADL index A-B

C-D-E

F

G

A-B? N=40

37

3

0

0

C-D-E? N=41

11

29

1

0

F? N=21

2

6

10

3

G? N=22

0

3

8

11

A 4. Táblázatban látható a klinikai állapot változásának és a TSH változás kapcsolatának vizsgálata. Csak a kezdetben normális vagy subnormális TSH változását hasonlítottuk össze a klinikai állapot változásával. Nem mutatott összefüggést a TSH változása a klinikai állapot 25

változásával. Azon 13 beteg közül, akinek normalissá vált a kezdetben subnormális TSH értéke (lásd 1. Táblázat), 3/13 esetben javult a Katz ADL Index a követés során, míg a tartósan subnormális TSH-jú 17 beteg közül 2 esetben vo lt klinikai állapot javulás (nincs különbség).

4. Táblázat: A klinikai állapot változásának kapcsolata a TSH változásával a követés során euthyreoid, krónikus, hospitalizált idosek esetén.

Klinikai állapot

TSH1

A TSH értékek

változás

változásának átlagai(? SD)

(Katz ADL Index)

Emelkedett

Nem változott Csökkent

Javult, N=28

8

10

10

0,1? 0,41

Nem változott, N=77

29

33

15

-0,15? 0,61 nem szign.

Rosszabbodott, N=6

2

2

2

0,15? 0,64

1

nem szign.

nem szign.

Csak a normális vagy subnormális TSH-jú eseteket tartalmazza; a TSH emelkedése vagy

csökkenése ? 20%-os változást jelent a követés során.

A szurés során felfedezett klinikai és latens pajzsmirigy dysfunctiok számát, valamint a szurés szenzitivitását a kórházi felvételkor az 5. táblázat mutatja. Figyelemre méltó, hogy csak egy latens hypothyreosis esetében volt tévedés a felvétekor történo szurés során, és egy klinikai hyperthyreosist mutatott tévesen latens hyperthyreosisnak az elso szurés, mivel a kiindulási FT4 normális volt (ez a táblázatban csillaggal jelölt eset).

5. Táblázat: A kórházi felvételkor történo szurés szenzitivitása pajzsmirigy dysfunctio kimutatására 124 krónikus, hospitalizált, idos beteg esetén.

A követés során kimutatott pajzsmirigy dysfunctio

Kiinduláskor történt szurés Valódi pozitív

Ál negatív

Klinikai hyperthyreosis (supprimált TSH, emelkedett FT4) N=4

3

1*

Latens hyperthyreosis (supprimált TSH, normál FT4) N=5

5

0

Klinikai hypothyreosis (emelkedett TSH, alacsony FT4) N=3

3

0

Latens hypothyreosis (emelkedett TSH, normál FT4) N=2

1

1

26

5.1.2. Krónikus, hospitalizált, idos betegek mortalitási aránya és a TSH szint közötti kapcsolat. 2 éves nyomonkövetéses vizsgálat.

93 beteget vizsgáltunk. Azon 64 beteg közül akik kiinduláskor euthyreotikusak voltak, 18 meghalt a követés alatt. 42 beteg euthyreotikus maradt, egy klinikai hypothyreosist, egy latens hypothyreosist találtunk, va lamint két betegnél subnormális TSH szintet észleltünk a kontroll vizsgálatkor. Az euthyreoid betegek között 13 esetben volt emelkedett a kiindulási antiTPO szint, de csak egy esetben alakult ki latens hypothyreosis. Azon 3 beteg közül, akik klinikai hyperthyreosis miatt kezelésben részesültek, 2 meghalt, a harmadik methimazol kezelésben részesül. 8 beteg esetében észleltünk a kiinduláskor supprimált TSH szintet normális FT4 és T3 szinttel (latens hyperthyreosis). Ezek nem részesültek kezelésben: 5 meghalt, 3 klinikailag euthyreotikus maradt. Klinikai hyperthyreosis kialakulását a túlélok között egyetlen esetben sem jelentette a kezeloorvos. Azon 4 beteg közül, akiknek klinikai hypothyreosisa volt, 1 meghalt, 3 thyroxin kezelésben részesül. Latens hypothyreosist kiinduláskor csak egy esetben észleltünk, mely euthyreotikus volt a két éves kontroll során. A kiinduláskor subnormális TSH szinttel rendelkezo 13 beteg közül 5 meghalt, 6 esetben a TSH normális lett, és csak két betegnél maradt subnormális a TSH szint. Az általános klinikai állapot, amelyet a Katz ADL Index-szel szemikvantitatív módon jellemeztünk, nem volt különbözo a kiinduláskor euthyreotikus állapot vagy latens hyperthyreosis vagy subnormális TSH értékkel rendelkezok esetén. A különbözo csoportok mortalitási aránya a 6.Táblázatban (5.1.2. fejezet végén) látható. Figyelemre méltó, hogy latens hyperthyreosis esetén (supprimált TSH) és az összes hyperthyreosis esetén (latens és kezelt klinikai) a mortalitás nagyobb volt, mint az euthyreoid betegeknél? ugyanakkor a kiinduláskor subnormális, de nem supprimált TSH szinttel rendelkezok mortalitása közepes volt, nem különbözött statisztikusan sem az euthyreoid sem a hyperthyreoid csoportoktól. A kiinduláskor hypothyreotik us és ezt követoen kezelt betegek esetén a mortalitási arány nem volt nagyobb mint az euthyreotikus esetben, de a kiinduláskor hypothyreotikus betegek alacsony esetszáma miatt a statisztikai feldolgozást nem tudtuk elvégezni.

27

6. Táblázat: Pajzsmirigy funkció és mortalitási arány krónikus, idos betegek esetén (N=93), a két éves követés során. Pajzsmirigy funkció (kiinduláskor) Euthyreosis (TSH normális, 0.5-3.6mU/l)

Betegadatok Férfi:25, No:39 Medián kor:77, (range:64-87 év) Klinikai állapot1 : I:11, II:32, III:21

Mortalitási arány 18/64 (28%)

Subnormális, de nem supprimált TSH (>0.1-<0.5mU/l)

Férfi:5, No:8 Medián kor:76, (range:69-87 év) Klinikai állapot: I:3, II:6, III:4

5/13 (38%)


5/8* (62%)

Klinikai (kezelt)


2/3

Összes eset


7/11** (64%)

Férfi:0, No:1 Kor: 74 év Klinikai állapot: II:1

0/1

Klinikai (kezelt)


1/4

Összes eset


1/5

Hyperthyreosis Latens (nem kezelt)

Hypothyreosis Latens (nem kezelt)

Halálok Cerebrovascularis betegség: 9 Cardiovascularis betegség: 2 Pneumonia: 5 Egyéb: 2 Cerebrovascularis betegség: Cardiovascularis betegség: 3 Pneumonia: Egyéb: 2 Cerebrovascularis betegség: 1 Cardiovascularis betegség: 2 Pneumonia: 2 Egyéb: Cerebrovascularis betegség: Cardiovascularis betegség: Pneumonia: 1 Egyéb: 1 Cerebrovascularis betegség: 1 Cardiovascularis betegség: 2 Pneumonia: 3 Egyéb: 1 Cerebrovascularis betegség: Cardiovascularis betegség: Pneumonia: Egyéb: Cerebrovascularis betegség: Cardiovascularis betegség: Pneumonia: Egyéb: 1 Cerebrovascularis betegség: Cardiovascularis betegség: Pneumonia: Egyéb: 1

*a mortalitás nagyobb, mint az euthyreotikus betegek esetén ? 2=3.865 P<0.05 **a mortalitás nagyobb, mint az euthyreotikus betegek esetén ? 2=5.327 P=0.02 1 Klinikai állapot: I: jó állapot (Katz ADL: A-B), II: mérsékelten jó állapot (Katz ADL: C-D-E), III: rossz állapot (Katz ADL: F)

28

5.1.3. A szerum Tg és a Tg/TSH prediktív értéke golyva jelenlétére.

A 7. és a 8. Táblázat (5.1.3. fejezet végén) mutatja a pajzsmirigy hormon paraméterek átlagát és a kóros esetek elofordulási arányát a vizsgált csoportokban. A Tg szint és a pajzsmirigy méret átlaga a jód profilaxisban részesülo csoport esetén volt a legalacsonyabb, de a kóros Tg, TSH és Tg/TSH elofordulási aránya hasonló volt, kivéve az emelkedett TSH szintet, amely jódgazdag területen (ahogyan az várható is) emelkedett volt. A 9. Táblázatban kimutattuk, hogy mind a három, különbözo jódellátottságú területen a Tg/TSH és a pajzsmirigy méret közötti pozitív korreláció nagyobb mértéku, mint a Tg és a pajzsmirigy méret közötti pozitív korreláció. A 10., 11. és a 12. Táblázatban foglaltuk össze, hogy struma kimutatására az emelkedett Tg és az emelkedett Tg/TSH hányados érzékenysége, fajlagossága, pozitív és negatív prediktív értéke között nincs különbség, de jobban jelzi a strumát az emelkedett Tg vagy Tg/TSH mint a TSH önmagában. Mégis, ezek az értékek nem elegendoek ahhoz, hogy megfeleljenek a klinikai elvárásoknak. Egyedül a jódprofilaxisban részesülo területen volt a normális Tg, valamint a normális Tg/TSH hányados prediktív értéke alkalmas a struma kizárására (-PV érték: 0,95).

29

7. Táblázat: Pajzsmirigy paraméterek (átlag? SD) különbözo jódellátottságú területen élo idoseknél.

?

Tg (ng/ml)

TSH (mU/l)

Tg/TSH (ng/ml)/ (mU/l)

FT4 (pmol/l)

T3 (nmol/l)

Pajzsmirigy méret (ml)

BMI (kg/m2 )

Jódszegény terület (median jód ürítés: 62 ? g/g kreatinin) N=75

19.9 ? 26.0

2.2 ? 7.2

25.3 ? 49.0

16.46 ? 4.37

2.01 ? 0.47

20.25 ? 16.83

24.46 ? 5.14

Jódprofilaxisban részesülo terület (median jód ürítés: 101 ? g/g kreatinin) N=53

12.8 ? 15.9?

1.8 ? 1.8

10.6 ? 16.0

17.7 ? 2.95

2.01 ? 0.39

13.1 ? 6.29? ?

24.6 ? 4.72

Jódgazdag terület (median jód ürítés: 496 ? g/g kreatinin) N=71

25.8 ? 39.5

4.6 ? 10.7

15.5 ? 36.5

14.81 ? 3.01

2.18 ? 0.9

14.18 ? 11.8

25.07 ? 5.77

P? 0.05 összehasonlítva a jódgazdag területtel P=0.003 összehasonlítva a jódgazdag és a jódszegény területtel

??

30

8. Táblázat: A pajzsmirigy paraméterek (Tg, TSH és Tg/TSH index) normális és kóros elofordulási aránya különbözo jódellátottságú területen élo idoseknél. Tg (ng/ml)

TSH (mU/l)

?

noremelmális kedett 0.5-3.5 >3.5

NS

normális

emelkedett (? 17)

NS

Szign. (?2 )?

Jódprofilaxisban részesülo terület (median jód ürítés: 101 ? g/g kreatinin) N=53 (100%) Jódgazdag terület (median jód ürítés: 496 ? g/g kreatinin) N=71 (100%)

alacsony <0.5

Golyva Szign. (?2 )?

Jódszegény terület (median jód ürítés: 62 ? g/g kreatinin) N=75 (100%)

emelkedett ? 45

Szign. (?2 )?

Szign. (?2 )?

Normá -lisl

Tg/TSH (ng/ml)/(mU/l)

van golyva

nincs golyva

NS

67/75 (89%)

8/75 (11%)

7/75 (9%)

65/75 (87%)

3/75 (4%)

55/75 (73%)

20/75 (27%)

24/75 (32%)

51/75 (68%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

6/53 (11,5 %)

41/53 (77%)

6/53 (11,5 %)

45/53 (85%)

8/53 (15%)

5/53 (9%)

48/53 (90%)

62/71 (87%)

9/71 (13%)

6/71 (8%)

42/71 (59%)

23/71 (33%)

60/71 (84%)

11/71 (16%)

11/71 (15%)

60/71 (84%)

NS

P= 0.02

a szignifikancia számolása a jódprofilaxisban részesülo területhez viszonyítva történt

31

NS

P? 0.05

NS

9. Táblázat: Pearson korreláció vizsgálata a különbözo pajzsmirigy paraméterek között különbözo jódellátottságú területen élo idoseknél.

Tg vs TSH

Tg vs FT4

Tg vs T3

Tg vs T3/FT4

NS

NS

0.245

NS

Jódszegény terület (median jód ürítés:62 ? g/g kreatinin) N=75

korrelációs koeff.

Jódprofilaxisban részesülo terület (median jód ürítés: 101 µg/g kreatinin) N=53


0.351

szign. (P)

0.01

Jódgazdag terület (median jód ürítés: 496 µg/g kreatinin) N=71


NS

szign. (P)

szign. (P)

0.035

NS

NS

Tg vs pajzsm. térfogat 0.459

Tg vs kor

Tg vs BMI

NS

NS

0.000

NS

0.383

0.288

0.248

0.446

0.02

0.046

0.000

32

Tg/TSH vs T3/FT4 NS

TSH vs pajzsm. térfogat NS

0.000

NS

NS

0.005

NS

Tg/TSH vs pajzsm. térfogat 0.747

0.401

NS

NS

NS

NS

0.003

NS

0.241

0.509

0.05

0.000

10. Táblázat: Az emelkedett Tg érzékenysége, fajlagossága, pozitív és negatív preditív értéke golyva kimutatására különbözo jódellátottságú területen élo szociális otthon lakók esetén. A Tg „cut off” pontja 20ng/ml volt.

Jódszegé ny terület (median jód ürítés:62 µg/g kreatinin) N=75 Jódprofilaxisban részesülo terület (median jód ürítés: 101µg/g kreatinin) N=53 Jódgazdag terület (median jód ürítés: 496 µg/g kreatinin) N=71

Érzékenység

Fajlagosság

Pozitív prediktív érték

Negatív prediktív érték

0.5

0.93

0.8

0.77

0.6

0.83

0.27

0.95

0.72

0.66

0.28

0.93

33

11. Táblázat: Az emelkedett Tg/TSH arány érzékenysége, fajlagossága, pozitív és negatív prediktív értéke golyva kimutatására különbözo jódellátottságú területen élo szociális otthon lakók esetén. A Tg/TSH hányados „cut off” pontja 17 ng/ml/mU/l volt.

Jódszegény terület (median jód ürítés:62 µg/g kreatinin) N=75 Jódprofilaxisban részesülo terület (median jód ürítés: 101µg/g kreatinin) N=53 Jódgazdag terület (median jód ürítés: 496 µg/g kreatinin) N=71

Érzékenység

Fajlagosság


Negatív prediktív érték

0.41

0.81

0.5

0.74

0.6

0.89

0.375

0.95

0.55

0.91

0.55

0.91

34

12. Táblázat: A kóros TSH (<0.5 vagy >3.5mU/l) érzékenysége, fajlagossága, pozitív és negatív prediktív értéke golyva kimutatására különbözo jódellátottságú területen élo szociális otthon lakók esetén.

Jódszegény terület (median jód ürítés:62 µg/g kreatinin) N=75 Jódprofilaxisban (median jód ürítés: 101µg/g kreatinin) N=53 Jódgazdag terület (median jód ürítés: 496 µg/g kreatinin) N=71

Érzékenység

Fajlagosság


Negatív prediktív Érték

0.08

0.74

0.13

0.63

0.2

0.68

0.06

0.89

0.54

0.6

0.2

0.87

35

5.2. A terhesség, a jódellátottság és a pajzsmirigymuködés kapcsolata.

A 13. Táblázat (a táblázatok az alfejezet végén találhatóak) mutatja be a vizsgált terhesek (Magyarország jódszegény és jó jódellátottságú területein élok) jódürítését. Nem volt különbség a jódszegény és a jó jódellátottságú területen élo terhesek jódürítése között: akár a két csoport jódürítésének átlagát, akár a quadránsokra osztott jódürítéstartományokat vizsgáltuk. Így a továbbiakban a különbözo jódellátottságú területen élo terheseket nem tekintettük külön csoportoknak, hanem egy csoportot alkotva dolgoztuk fel a pajzsmirigy szurésekor kapott eredményeket. A szuréskor talált pajzsmirigy dysfunctiok elofordulása az egész csoportra, trimeszterenként, valamint antiTPO pozitivitás szerint a 14. Táblázatban látható. A pajzsmirigy dysfunctiok - különösen a latens dysfunctiok - viszonylag nagy arányban fordultak elo. Trimeszterenként vizsgálva, az elso trimeszterben a latens hyperthyreosis nagyobb arányban fordult elo, mint a második és a harmadik trimeszterben (16,1% vs. 5,4% és 8,1%). A latens hypothyreosis azonban a harmadik trimeszterben fordult elo nagyob arányban, mint az elso és a második trimeszterben (9,7% vs. 4,1% és 0,8%). Az antiTPO pozitívak között nagyobb arányban fordult elo latens hypothyreosis, mint az antiTPO negatívak között (6,7% vs. 2,3%). A pajzsmirigy muködésére vonatkozó paramétereket valamint azok trimeszterenkénti változását a 15. Táblázat mutatja. A terhesség során a TSH átlaga a III. trimeszterben volt a legmagasabb (2,2 vs. 1,4 és 1,5, p? 0,001)? a FT4, a FT3 átlaga az elso trimeszterben volt a legmagasabb (FT4 átlagok: 15,1 vs. 13,1 és 12,5, p? 0,001), (FT3 átlagok: 3,5 vs. 3,1 és 3,2, p? 0,001), az átlagok a normál tartományon belül voltak. A FT3/FT4 hányados átlaga az I. trimeszterben volt a legalacsonyabb (0,2 vs. 0,3 és 0,3, p? 0,001). Figyelemre méltó még, a normális TSH szinttel rendelkezo terhesek között a normálisnál alacsonyabb FT4 szint viszonylag magas elofordulása (33/440, 7,5%) valamint az, hogy a normális TSH-hoz tartozó alacsony FT4 elofordulása a III. trimeszterben a legnagyobb (18% vs. 3% és 13%, p? 0,001). A többi vizsgált paraméter – T3, Tg, Tg/TSH hányados, antiTPO, pajzsmirigy volumen, vizelet jódürítés- között nem volt különbség trimeszterenként. A pajzsmirigy szurés során vizsgált paraméterek és a terhességi hét közötti összefüggés regresszióanalízissel történo vizsgálata a 16. Táblázatban és a 2.(a-j) Ábrákon látható. A terhességi hét és a TSH között eros pozitív korrelációt lehet kimutatni (r=0,18, n=844, p? 0,001). A FT4 és a terhességi hét között eros negatív korreláció van (r=0,23, n=605,

36

p? 0,001). A FT3 és a terhességi hét között is kimutatható eros negatív korreláció (r=0,25, n=203, p? 0,001). A FT3/FT4 hányados és a terhességi hét pozitív korrelációt mutatott (r=0,22, n=202, p=0,0015). Annak ellenére, hogy a vizelet jódürítés trimeszterenként nem különbözött, a terhességi hét és a vizelet jódürítés között pozitív korreláció volt (r=0,13, n=294, p=0,025). A 17. Táblázat a pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméterek összehasonlítását mutatja antiTPO pozitivitás alapján. A TSH átlag a normál tartományon belül magasabb volt az antiTPO pozitívak között mint az antiTPO negatívak között (1,8 vs. 1,4 p=0,002). A többi vizsgált paraméter – FT4, FT3, FT3/FT4, T3, Tg, Tg/TSH, pajzsmirigy volumen, vizelet jódürítés, életkor- esetén nem volt különbség az antiTPO pozitívak és az antiTPO negatívak között. Az antiTPO szint és a pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméterek regresszióanalízise a 18. Táblázatban látható. Az antiTPO érték és a TSH érték között pozitív korreláció volt (r=0,11, p=0,01, n=508). A Tg érték és az antiTPO érték között negatív korreláció (r=0,26 p=0,029 n=71), az életkor és az antiTPO között pozitív korreláció volt (r=0,14, p=0,001, n=505) ugyanakkor az antiTPO pozitívak és az antiTPO negatívak között nem volt különbség a Tg és az életkor esetén. A terheseket életkor alapján csoportokra osztva (19. Táblázat) a 35 éven felettiek csoportjában a legmagasabb az antiTPO átlag (496 vs. 131 és 133, p=0,007), de nincs különbség az antiTPO pozitivitás elofordulása között a különbözo korcsoportokban. A TSH, FT4, Tg értékek sem különböztek korcsoportonként. A 20. Táblázatban látható a terhesek pajzsmirigy funkciós paramétereinek összefüggését vizsgáló regresszióanalízisek. A Tg és a TSH között gyenge negatív korreláció mutatható ki (r=0,16, n=54, p? 0,05). A 3.(a-b) Ábrákon külön kiemelve található a Tg és a pajzsmirigy volumen (r=0,28, n=54, p=0,036) valamint a Tg/TSH hányados és a pajzsmirigy volumen (r=0,36, n=54, p=0,006) regressziójának vizsgálata, mindkét esetben pozitív korreláció van, figyelemre méltó, hogy a Tg/TSH hányados esetén erosebb a korreláció. A Tg és az életkor között gyenge negatív korreláció volt (r=0,18, n=54, p=0,04). A TSH és a FT4 között eros negatív korreláció volt (r=0,2, n=524, p? 0,001), a TSH és a FT3 között is negatív korreláció volt (r=0,17, n=203, p=0,015). Egyéb szignifikáns összefüggés nem volt kimutatható a terhesek pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméterek közötti regresszióanalízissel.

37

Annak ellenére, hogy a vizeletjódürítés és a FT4 között nem volt korreláció, a csökkent FT4 szinttel rendelkezok jódürítés átlaga alacsonyabb volt mint a normál FT4 szintuek jódürítés átlaga (54,1 vs. 75,5 p=0,0001) (az emelkedett FT4 szinttel és jódürítési adattal is rendelkezok alacsony esetszám (n=4) miatt statisztikailag nem voltak vizsgálhatóak) (21. Táblázat). TSH tartományonként vizsgálva emelkedett TSH tartományban a legmagasabb az antiTPO átlaga (768,0 vs. 232,9 és 142,9, p? 0,001) és az antiTPO pozitivitás elofordulása is emelkedett TSH esetén a legmagasabb (35,1% vs. 16,5% és 8,6%, p? 0,001) (21. Táblázat). Azon terhesek esetén akiknél a pajzsmirigy echoszerkezete is ismert volt (n=213) a következo eredményeket kaptuk: a pajzsmirigy körülírt echoszerkezeti eltéréseinek számában nem volt különbség trimeszterenként. Összességében 1 cm- nél nagyobb göb kis számban fordult elo, 4/213 esetben, 1 cm-nél kisebb göb 18/213 esetben volt (22. Táblázat). Tovább vizsgálva az antiTPO pozitivitás és a terhesség kapcsoltatát elvégeztük az antiTPO pozitívak

és

negatívak

pajzsmirigy

funkciós

paramétereinek

összehasonlítását

trimeszterenként is (23/a-c/ Táblázat). Az I. trimeszterben csak a TSH átlag között volt különbség, az antiTPO pozitívak TSH átlaga nagyobb mint az anti TPO negatívaké (1,82 vs. 1,25 p? 0,01 ). A II. trimeszterben az antiTPO pozitívak pajzsmirigy volumene nagyobb volt az antiTPO negatívak pajzsmirigy volumenétol (11,6 vs. 7,1 p? 0,05). A III. trimeszterben is nagyobb volt az antiTPO pozitívak TSH átlaga mint az antiTPO negatívak TSH átlaga (2,8 vs.2,1 p? 0,05) és a latens hypothyreosis is nagyobb arányban fordult elo antiTPO pozitivitás esetén (28,6% vs. 6% p? 0,05). Az

antiTPO

pozitívak

pajzsmirigy

funkciós

paramétereinek

trimeszterenkénti

összehasonlítása során (24. Táblázat) kimutattuk, hogy a TSH átlag ezen terhes subpopuláció esetén is a III.trimeszterben a legnagyobb (2,8 vs. 1,8 és 1,5 p? 0,01), de az I. és a II. trimeszter között nincs különbség. A FT4 átlag az I. trimeszterben nagyobb mint a II. trimeszterben (15,5 vs.13,1 p? 0,01), de a II. és III. trimeszter FT4 átlaga között nincs különbség. A pajzsmirigy volumen a II. trimeszterben nagyobb mint az I. trimeszterben, normál tartományon belül (11,6 vs. 7,3 p? 0,05). Az antiTPO negatívak trimeszterenkénti összehasonlítása során (25. Táblázat) a TSH átlag trimeszterenként nagyobb lett (1,2 vs. 1,5 vs. 2,1 p? 0,001). A FT4 átlag trimeszterenként kisebb lett (15,6 vs. 13,5 vs. 12,5 p? 0,01). A FT3 átlag az elso trimeszterben volt a legnagyobb (3,4 vs. 3,0 és 3,2 p? 0,05). A többi, a terhesek pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméter esetén nem volt különbség trimeszterenként az antiTPO pozitív illetve az antiTPO negatív subpopulációban. 38

13. Táblázat: Jódszegény és jó jódellátottságú területen élo terhesek vizelet jódürítésének összehasonlítása.

Vizelet jódürítés

Jó jódellátottságú

Jódszegény területen

Szignifikancia

területen élo terhesek

élo terhesek

(t-próba, ? 2 teszt)

N=255 (esetben van

N=49 (esetben van

vizeletjódürítési adat)

vizeletjódürítési adat)

74,0? 68,2

74,2? 66,0

n.s.

131/255 (51,4%)

18/49 (36,7%)

n.s.

22/49 (44,8%)

? 2 =5,343 p=0,02

24/255 (9%)

5/49 (10,2%)

n.s.

12/255 (4,7%)

1/49 (2%)

n.s.

16/255 (6,2%)

3/49 (6,1%)

n.s.

(? g/g kreatinin): (átlag? SD) 50 ? g/g kreatinin alatti vizelet jódürítésuek aránya: 50-100 ? g/g kreatinin 72/255 (28,2%) közötti vizelet jódürítésuek aránya: 100-150 ? g/g kreatinin közötti vizelet jódürítésuek aránya: 150-200 ? g/g kreatinin közötti vizelet jódürítésuek aránya: 200 ? g/g kreatinin feletti vizelet jódürítésuek aránya:

39

14. Táblázat: A pajzsmirigy dysfunkciók elofordulása terhességben, trimeszterenként, valamint az antiTPO pozitivitás szerint. Pajzsmirigy dysfunctio:

Összes terhes: N=538

I. trimeszter N=346

II. trimeszter N=130

III. trimeszter N=62

Szignifikancia (? 2 teszt)

AntiTPO pozitívak N=89

AntiTPO negatívak N=385

Szignifikancia (Anova, tpróba)

Latens hyperthyreosis

68/538 (12,7%)

56/346 (16,1%)

7/130 (5,4%)

5/62 (8,1%)

11/89 (12,4%)

50/385 (13%)

n.s.

Klinikai hyperthyreosis

6/538 (1,1%)

5/346 (1,4%)

1/130 (0,8%)

0/62 (0%)

I-II-III:p? 0,001 I-II: p? 0,001 I-III:p? 0,05 II-III:n.s. n.s.

1/89 (1,1%)

5/385 (1,3%)

n.s.

Euthyreoid

440/538 (81,8%)

271/346 (78,1%)

120/130 (92,2%)

49/62 (79%)

71/89 (79,8%)

318/385 (82,6%)

n.s.

Latens hypothyreosis

20/538 (3,7%)

13/346 (4,1%)

1/130 (0,8%)

6/62 (9,7%)

6/89 (6,7%)

9/385 (2,3%)

p=0,0324

Klinikai hypothyreosis

4/538 (0,7%)

1/346 (0,3%)

1/130 (0,8%)

2/62 (3,2%)

I-II-III: p? 0,001 II-I: p? 0,001 II-III: p=0,015 I-III: n.s. I-II-III: p? 0,001 I-II:n.s. II-III: p? 0,001 I-III: p=0,0416 I-II-III: P=0,046 I-II: n.s. II-III: n.s. I-III: p=0,0127

0/89 (0%)

3/385 (0,8%)

n.s.

40

15. Táblázat: A terhesek pajzsmirigy szurésekor vizsgá lt paraméterek jellemzése az egész populáció esetén valamint azok trimeszterenkénti összehasonlítása. (*:a trimeszterenkénti esetszámok összege nem mindig egyezik meg az egész populáció esetszámával, mert nem minden terhesnél volt ismert a terhességi hét) Vizsgált paraméter Összes terhes* I.trimeszter II. trimeszter III. trimeszter Szignifikancia (anova, (átlag? SD) t-próba, ? 2 teszt) TSH (mU/l): I-II-III,III-II,III-I: 1,5? 1,2 1,4? 1,3 1,5? 0,9 2,2? 1,4 n=858 n=547 n=172 n=84 p? 0,001? II-I:n.s. FT4 (pmol/l): I-II-III, I-II, I-III: 14,4? 3,8 15,1? 3,6 13,1? 3,2 12,5? 3,3 n=611 n=360 n=137 n=66 p? 0,001? II-III:n.s. Normális TSH esetén 33/440 (7,5) 8/271 (3%) 16/120 (13%) 9/49 (18%) p? 0,001 (I-II-III, I-II, alacsony FT4 aránya: I-III)? II-III:n.s. FT3 (pmol/l): I-II-III, I-II, I-III: 3,36? 0,5 3,5? 0,5 3,1? 0,6 3,2? 0,3 n=203 n=129 n=43 n=31 p? 0,001? II-III:n.s. FT3/FT4 I-II-III, I-II, I-III: 0,2? 0,05 0,2? 0,05 0,3? 0,05 0,3? 0,06 (pmol/l) /(pmol/l): n=202 n=128 n=43 n=31 p? 0,001? II-III:n.s. T3 (nmol/l): nincs adat nincs adat nincs adat 3,31? 1,2 n=92 Tg (ng/ml): n.s. 13,49? 10,3 15,3? 11,4 12,9? 10,4 n=2 n=135 n=52 n=41 Tg/TSH n.s. 42,48? 270,1 74,3? 428 14,2? 17,6 (ng/ml)/mU/l): n=2 n=135 n=52 n=41 Pajzsmirigy volumen 7,7? 2,9 n.s. 7,6? 2,5 7,8? 3,8 7,7? 2,8 (ml): n=250 n=122 n=70 n=23 Vizelet jódürítés n.s. 74,0? 67,8 70,1? 67,2 76,3? 58,9 103,6? 99,9 (? g/g kreatinin): n=304 n=194 n=77 n=23 AntiTPO pozitivitás 120/786 (15,3%) 81/491 (16,5%) 26/162 (16,0%) 10/79 (12,6%) n.s. aránya: Életkor (év): n.s. 26,1? 4,9 26,3? 5,1 25,6? 4,6 25,8? 5,8 n=688 n=437 n=140 n=60

41

16. Táblá zat: Terhesek pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméterek és a terhességi hét korrelációjának vizsgálata. Regresszióanalízis

TSH-terhességi hét

r=0,18 n=844

p? 0,001

pozitív korreláció

FT4-terhességi hét

r=0,23 n=605

p? 0,001

negatív korreláció

FT3-terhességi hét

r=0,25 n=203

p? 0,001


FT3/FT4-terhességi hét

r=0,22 n=202

p=0,0015


T3-terhességi hét

n.s.

Tg-terhességi hét

n.s.

Tg/TSH-terhességi hét

n.s.

Pajzsmirigy volumen-terhességi hét

n.s.

Jódürítés-terhességi hét

r=0,13 n=294

p=0,025


AntiTPO-terhességi hét

n.s.

42

2.a ábra: log10 TSH és terhességi hét korrelációja N=844 r=0,18 p<0,001

TSH és terhességi hét

2

TSH (mU/l)

1 0 -1

0

10

20

30

-2 -3 terhességi hét

43

40

50

2.b. ábra: log10 FT4 és a terhességi hét korrelációja a vizsgált terheseknél N=605, r=0,23 p<0,001

FT4 és terhességi hét

FT4 (pmol/l)

2 1,5 1 0,5 0 0

10

20

30

40

terhességi hét

44

50

2.c ábra: log10 FT3 és terhességi hét korrelációja a vizsgált terheseknél N=203 r=0,23 p<0,001

FT3 és terhességi hét

FT3 (pmol/l)

0,8 0,6 0,4 0,2 0 0

10

20

30 terhességi hét

45

40

50

2.d. ábra: log10 FT3/FT4 és a terhességi hét korrelációja a vizsgált terheseknél. N=202 r=0,22 p=0,0015

FT3/FT4 és terhességi hét

FT3/FT4 (pmol/l)/(pmol/l)

0 -0,2

0

10

20

30

40

-0,4 -0,6 -0,8 -1 Terhességi hét

46

50

2.e ábra: log10 T3 és a terhességi hét korrelációja a vizsgált terheseknél N=85 r=0,08 p=0,43 nem szignifikáns

T3 (nmol/l)

T3 és terhességi hét

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0

10

20

30

terhességi hét

47

40

2.f ábra: log10 Tg és tehességi hét korrelációja a vizsgált terheseknél. N=134 r=0,06 p=0,44 nem szignifikáns

Tg és terhességi hét

2 Tg (ng/ml)

1,5 1 0,5 0 -0,5 0

10

20

30

-1 terhességi hét

48

40

2.g ábra: log10 Tg/TSH és terhességi hét korrelációja N=134 r=0,1 p=0,24 nem szignifikáns

Tg/TSH és terhességi hét

Tg/TSH (ng/ml)/(mU/)l

4 3 2 1 0 -1

0

10

20

30

terhességi hét

49

40

2.h ábra: log10 pajzsmirigy volumen és terhességi hét korrelációja N=246 r=0,02 p=0,69 nem szignifikáns

Pajzsmirigy volumen (pm.UH) és terhességi hét

pm.UH (ml)

2 1,5 1 0,5 0 0

10

20

30

terhességi hét

50

40

2.i ábra: Jódürítés és terhességi hét korrelációja N=294 r=0,13 p=0,025

jódürítés (ug/g kreatinin)

Jódürítés és terhességi hét

500 400 300 200 100 0 0

10

20

30

terhességi hét

51

40

2.j ábra: log10 antiTPO és terhességi hét korrelációja N=503 r=0,01 p=0,81

AntiTPO és terhességi hét

antiTPO (U/ml)

4 3 2 1 0 0

10

20

30

40

terhességi hét

52

50

17. Táblázat: Terhesek pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméterek összehasonlítása antiTPO pozitivitás ill. negativitás alapján.

Életkor (év):

TSH (mU/l):

FT4 (pmol/l):

FT3 (pmol/l):

T3 (nmol/l):

AntiTPO pozitív terhesek (átlag? SD)

AntiTPO negatív terhesek (átlag? SD)

Szignifikancia (t-próba)

26,4? 5,1

26,1? 4,9

n.s.

n=103

n=524

1,8? 1,5

1,4? 0,9

n=120

n=665

14,6? 4,6

14,8? 4,1

n=97

n=455

3,26? 0,4

3,24? 0,5

n=15

n=125

3,18? 0,7

3,35? 1,3

n=13

n=71

p=0,002

n.s.

n.s.

n.s.

Normális TSH 5/71 (7,0%) esetén alacsony FT4 aránya:

22/315 (7,0%)

n.s.

FT3/FT4 (pmol/l)/(pmol/l):

0,2? 0,06

0,2? 0,05

n.s.

n=15

n=125

14,7? 13,5

13,1? 8,8

n=38

n=96

19,5? 22,2

52,7? 320,0

n=32

n=96

8,63? 5,0

7,48? 2,3

n=33

n=169

71,0? 63,0

77,0? 71,3

n=43

n=209

Tg (ng/ml):

Tg/TSH (ng/ml)/mU/l): Pajzsmirigy volumen (ml): Vizelet jódürítés (? g/g kreatinin):

53

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

18. Táblázat: A terhesek pajzsmirigy szurésekor vizsgált paraméterek és az antiTPO korrelációjának vizsgálata.

Regresszióanalízis

TSH-antiTPO

r=0,11

p=0,01


p=0,029


n=508

FT4-antiTPO

n.s.

Tg-antiTPO

r=0,26 n=71

Tg/TSH-antiTPO

n.s.

Pajzsmirigy volumen-antiTPO

n.s.

Jódürítés-antiTPO

n.s.

Életkor-antiTPO

r=0,14 n=505

54

p=0,001 pozitív korreláció

19. Táblázat: Terhesek antiTPO pozitivitásának, valamint TSH, FT4, Tg, antiTPO értékeinek összehasonlítása korcsoportonként. 25 éven aluli terhesek (esetszám, átlag? SD)

25-35 év közötti terhesek (esetszám, átlag? SD)

35 éven felüli terhesek (esetszám, átlag? SD)

Szignifikancia (Anova, tpróba, ? 2 teszt)

antiTPO pozitivitás elofordulása:

55/261 (21,0%) 44/223 (19,7%) 7/29 (24,1%)

n.s.

TSH (mU/l):

1,4? 0,9

1,5? 1,2

1,7? 1,2

n.s.

n=305

n=249

n=30

14,4? 3,5

14,7? 4,4

13,2? 3,3

n=178

n=152

n=16

15,4? 12,5

12,7? 8,6

n=50

n=41

n=2

133? 597,6

496? 1250,5

n=223

n=29

FT4 (pmol/l):

Tg (ng/ml):

antiTPO (U/ml). 131? 489,8 n=261

n.s.

n.s.

55

p=0,007

20. Táblázat: A terhesek pajzsmirigy funkciós paramétereinek korreláció ja a pajzsmirigy volumennel, a vizelet jódürítéssel, az életkorral, a Tg-vel és a Tg/TSH hányadossal.

Életkor Jódürítés Pajzsmirigy TSH volumen

FT4

FT3

FT3/FT4 Tg

Tg/TSH

Életkor

n.é.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.a.

n.a.

r=0,18 N=54 p=0,04 negatív korr.

n.s.

Jódürítés

n.s.

n.é.


n.s.

n.s.

n.a.

n.a.

n.s.

n.s.


n.é.

n.s.

n.s.

n.a.

n.a.

r=0,36 N=54 p=0,006 pozitív korr.

n.s.

n.s.

n.é.

r=0,24 N=524 p<0,001 negatív korr.


n.s.

r=0,28 N=54 p=0,036 pozitív korr. r=0,16 N=54 p<0,05 negatív

r=0,24 N=524 p<0,001 negatív korr. r=0,17 N=203 p=0,015 negatív korr.

n.é.

r=0,36 N=202 p<0,001 pozitív korr.

n.é.

n.s

n.s.

r=0,36 N=202 p<0,001 pozitív korr.

n.é.

n.é.

n.a.

n.a.

Pajzsmirigy n.s. volumen TSH

n.s.

n.é.

korr.

FT4

n.s.

n.s.

n.s.

FT3

n.a.

n.a.

n.a.

FT3/FT4

n.a.

n.a.

n.a.

n.s.

n.é.

n.é.

n.é.

n.a

n.a.

Tg


n.s.


r=0,16 N=54 p<0,05 negatív korr.

n.s.

n.a.

n.a.

n.é.

n.é.

Tg/TSH

n.s.

n.s.


n.é.

n.s.

n.a.

n.a.

n.é.

n.é.

(n.a.: nincs adat, n.é.: nincs értelmezve, n.s.: nem szignifikáns)

56

3.a ábra: log10 Tg és log10 pajzsmirigy volumen korrelációja a vizsgált terheseknél. N=54 r=0,28 p=0,036

pm.UH (ml)

Tg és pajzsmirigy volumen (pm.UH)

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0

0,5

1

1,5

Tg (ng/ml)

57

2

3.b ábra: log10 Tg/TSH és log10 pajzsmirigy volumen korrelációja a vizsgált terheseknél. N=54 r=0,36 p=0,006

pm.UH (ml)

Tg/TSH és pajzsmirigyvolumen (pm.UH)

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0

0,5

1

1,5

Tg/TSH (ng/ml)/(mU/l)

58

2

2,5

21. Táblázat: A vizsgált terhesek jódürítésének, pajzsmirigy volumenének, Tg, antiTPO értékének, valamint az antiTPO pozitivitás elofordulásának összehasonlítása TSH és FT4 értéktartományonként. ? FT4 (átlag? SD, esetszám)

? FT4 (átlag? SD, esetszám)

? FT4 (átlag? SD, esetszám)

Vizelet jódürítés (? g/g kreatinin): Pajzsmirigy volumen (ml):

54,11? 21,3 n=9

75,46? 72,2 n=216

n=4

8,1? 6,4 n=10

7,79? 2,8 n=188

n=3

Tg (ng/ml):

17,4? 14,3 n=5

14,1? 10,8 n=81

n=2

47,9? 24,3 n=21

224,7? 764,7 n=268

n=4

AntiTPO (U/ml).

AntiTPO 5/32 pozitivitás (15,6%) elofordulása:

81/423 (19,1%)

Szignifikancia ? TSH (t-próba, (átlag? SD, ? 2 teszt) esetszám)

? TSH (átlag? SD, esetszá m)

? TSH (átlag? SD, esetszám)

p=0,0001

63,9? 73,8 n=36

78,5? 69,5 n=212

n=2

8,1? 4,4 n=27

7,6? 2,6 n=174

n=2

13,1? 10,9 n=10

14,5? 10,9 n=84

n=1

n.s.

232,9? 831,0 n=50

142,9? 523,7 768? 1608,7 p? 0,001 n=448 n=33

n.s.

15/91 (16,5%)

52/606 (8,6%)

n.s.

n.s.

(2/5)

59

Szignifikancia (anova, t-próba, ? 2 teszt) n.s.

n.s.

n.s.

13/37 (35,1%)

? TSH, ? TSH, ? TSH:p?0,001, ? TSH, ? TSH:n.s. ? TSH, ? TSH:p=0,02 ? TSH, ? TSH: p?0,001

22. Táblázat: A pajzsmirigy echoszerkezeti eltérései trimeszterenként.

I. trimeszter

II. trimeszter

III. trimeszter

szign.

1cm-nél kisebb körülírt eltérések száma:

14/127

3/63

1/23

n.s.

1cm-nél nagyobb körülírt eltérések száma:

2/127

1/63

1/23

60

n.s.

23/a. Táblázat: AntiTPO pozitív és antiTPO negatív terhesek összehasonlítása az I. trimeszterben. AntiTPO pozitív terhesek (átlag? SD) 1,8? 1,7 n=81

AntiTPO negatív terhesek (átlag? SD) 1,2? 0,8 n=410

Szignifikancia (t-próba, ? 2 teszt)

FT4 (pmol/l):

15,52? 5,3 n=60

15,58? 3,3 n=225

n.s.

FT3 (pmol/l):

3,2? 0,4 n=9

3,4? 0,5 n=70

n.s.

T3 (nmol/l):

3,18? 0,7 n=13

3,3? 1,4 n=58

n.s.

Tg (ng/ml):

15,4? 13,7 n=23

15,3? 9,4 n=29

n.s.

Tg/TSH (ng/ml)/mU/l):

18,0? 17,8 n=25

119,1? 573,4 n=29

n.s.

Pajzsmirigy volumen 7,3? 1,7 (ml): n=21

7,6? 2,4 n=105

n.s.

Vizelet jódürítés (? g/g kreatinin):

64,0? 51,6 n=30

76,0? 69,9 n=137

n.s.

Életkor (év):

26,5? 6,4 n=72

25,5? 6,6 n=340

n.s.

FT3/FT4 (pmol/l) /(pmol/l):

0,2? 0,06 n=9

0,2? 0,04 n=70

n.s.

Normális TSH esetén alacsony FT4 aránya: Latens hyperthyreosis

3/47 (6,4%)

3/184 (1,6%)

(p=0,06)

10/61 (16,4%)

42/235 (17,9%)

n.s.


0/61 (0%)

4/235 (1,7%)

n.s.

Euthyreosis

47/61 (77%)

184/235 (78,3%)

n.s.

Latens hypothyreosis 4/61 (6,6%)

5/235 (2,1%)

(p=0,07)


0/235 (0%)

n.s.

TSH (mU/l):

0/61 (0%)

61

p=0,0017

2 3/b. Táblázat: AntiTPO pozitív és antiTPO negatív terhesek összehasonlítása a II. trimeszterben. AntiTPO pozitív terhesek (átlag? SD) 1,5? 0,9 n=26



FT4 (pmol/l):

13,1? 3,0 n=21

13,5? 3,3 n=98

n.s.

FT3 (pmol/l):

N=3

3,0? 0,5 n=32

n.é.

T3 (nmol/l):

N=0

3,5? 0,7 n=12

n.é.

Tg (ng/ml):

13,7? 13,4 n=15

12,4? 8,4 n=26

n.s.


17,3? 25,5 n=15

12,4? 11,1 n=26

n.s.

Pajzsmirigy volumen 11,6? 7,7 (ml): n=11

7,1? 2,1 n=46

p=0,04


69,3? 54,7 n=11

85,8? 64,4 n=51

n.s.

Életkor (év):

25,6? 3,8 n=23

24,9? 6,5 n=104

n.s.

FT3/FT4 (pg/ml) /(pmol/l):

N=3

0,2? 0,04 n=32

n.é.


1/21 (4,8%)

11/93 (11,8%)

n.s.

2/21 (9,5%)

4/100 (4%)

n.s.


0/21 (0%)

1/100 (1%)

n.s.

Euthyreosis

19/21 (90,5%)

93/100 (93%)

n.s.

Latens hypothyreosis 0/21 (0%)

1/100 (1%)

n.s.


1/100 (1%)

n.s.

TSH (mU/l):

0/21 (0%)

62

n.s.

23/c. Táblázat: AntiTPO pozitív és antiTPO negatív terhesek összehasonlítása a III. trimeszterben. AntiTPO pozitív terhesek (átlag? SD) 2,8? 1,2 n=10



FT4 (pmol/l):

13,4? 3,9 n=7

12,5? 3,2 n=49

n.s.

FT3 (pmol/l):

n=3

3,2? 0,3 n=23

n.é.

T3 (nmol/l):

n=0

n=1

n.é.

Tg (ng/ml):

n=0

n=2

n.é.


n=0

n=2

n.é.

Pajzsmirigy volumen n=2 (ml):

7,5? 2,0 n=15

n.é.


n=2

101,8? 104,2 n=16

n.é.

Életkor (év):

23,7? 4,5 n=7

25,7? 7,4 n=46

n.s.

FT3/FT4 (pmol/l) /(pmol/l):

n=3

0,3? 0,06 n=23

n.é.


0/7 (0%)

9/41 (21,9%)

n.s.

0/7 (0%)

4/50 (8%)

n.s.


0/7 (0%)

0/50 (0%)

n.s.

Euthyreosis

5/7 (71,4%)

41/50 (82%)

n.s.

Latens hypothyreosis 2/7 (28,6%)

3/50 (6%)

p=0,04


2/50 (4%)

n.s.

TSH (mU/l):

0/7 (0%)

63

p<0,05

24. Táblázat: AntiTPO pozitív terhesek pajzsmirigy funkciós paramétereinek összehasonlítása trimeszterenként. I.trimeszter (átlag? SD)

II.trimeszter (átlag? SD)

III.trimeszter (átlag? SD)

Szignifikancia (Anova, ? 2 teszt)

TSH (mU/l):

1,8? 1,7 n=81

1,5? 0,9 n=26

2,8? 1,2 n=10

FT4 (pmol/l):

15,52? 5,3 n=60

13,1? 3,0 n=21

13,4? 3,9 n=7

FT3 (pmol/l):

3,2? 0,4 n=9

n=3

n=3

II-III:p=0,004 I-III:p=0,02 I-III:n.s. I-II:p=0,006 II-III:n.s. I-III:n.s. n.é.

T3 (nmol/l):

3,18? 0,7 n=13

n=0

n=0

n.é.

Tg (ng/ml):

15,4? 13,7 n=23

13,7? 13,4 n=15

n=0

I-II:n.s.


18,0? 17,8 n=25

17,3? 25,5 n=15

n=0

I-II:n.s.

Pajzsmirigy volumen (ml):

7,3? 1,7 n=21

11,6? 7,7 n=11

n=2

I-II:p=0,04


64,0? 51,6 n=30

69,3? 54,7 n=11

n=2

I-II:n.s.

Életkor (év):

26,5? 6,4 n=72

25,6? 3,8 n=23

23,7? 4,5 n=7

n.s.

FT3/FT4 0,2? 0,06 (pmol/l)/(pmol/l): n=9

n=3

n=3

n.é.


3/47 (6,4%)

1/21 (4,8%)

0/7 (0%)

n.s.

10/61 (16,4%)

2/21 (9,5%)

0/7 (0%)

n.s.


0/61 (0%)

0/21 (0%)

0/7 (0%)

n.s.

Euthyreosis

47/61 (77%)

19/21 (90,5%)

5/7 (71,4%9

n.s.


4/61 (6,6%)

0/21 (0%)

2/7 (28,6%)

I-II, I-III:n.s. (II-III:p=0,01)


0/61 (0%)

0/21 (0%)

0/7 (0%)

n.s.

64

25. Táblázat: AntiTPO negatív terhesek pajzsmirigy funkciós paramétereinek összehasonlítása trimeszterenként. I.trimeszter II.trimeszter III.trimeszter Szignifikancia (átlag? SD) (átlag? SD) (átlag? SD) (Anova, ? 2 teszt) TSH (mU/l):

1,2? 0,8 n=410

1,5? 0,9 n=136

2,1? 1,4 n=69

I-II, II-III, I-III: p? 0,001

FT4 (pmol/l):

15,58? 3,3 n=225

13,5? 3,3 n=98

12,5? 3,2 n=49

FT3 (pmol/l):

3,4? 0,5 n=70

3,0? 0,5 n=32

3,2? 0,3 n=23

T3 (nmol/l):

3,3? 1,4 n=58

3,5? 0,7 n=12

n=1

I-II, I-III: p? 0,001, II-III:p=0,03 I-II:p=0,001 I-III.p=0,01 II-III:n.s. I-II:n.s.

Tg (ng/ml):

15,3? 9,4 n=29

12,4? 8,4 n=26

n=2

I-II:n.s.


119,1? 573,4 n=29

12,4? 11,1 n=26

n=2

I-II:n.s.

Pajzsmirigy volumen (ml):

7,6? 2,4 n=105

7,1? 2,1 n=46

7,5? 2,0 n=15

n.s.


76,0? 69,9 n=137

85,8? 64,4 n=51

101,8? 104,2 n=16

n.s.

Életkor (év):

25,5? 6,6 n=340

24,9? 6,5 n=104

25,7? 7,4 n=46

n.s.

FT3/FT4 0,2? 0,04 (pmol/l)/(pmol/l): n=70

0,2? 0,04 n=32

0,3? 0,06 n=23

Normál TSH esetén alacsony FT4 aránya: Latens hyperthyreosis

3/184 (1,6%)

11/93 (11,8%)

9/41 (21,9%)

42/235 (17,9%)

4/100 (4%)

4/50 (8%)

I-II, I-III: p? 0,001 II-III: p=0,002 I-II,I-III: p? 0,001 II-III:n.s. I-II:p? 0,001 I-III,II-III:n.s.


4/235 (1,7%)

1/100 (1%)

0/50 (0%)

n.s.

Euthyreosis

184/235 (78,3%)

93/100 (93%)

41/50 (82%)


5/235 (2,1%)

1/100 (1%)

3/50 (6%)

I-II: p? 0,001 I-III:n.s. II-III:p=0,03 n.s.


0/235 (0%)

1/100 (1%)

2/50 (4%) 65

I-II.II-III:n.s. (I-III:p=0,032)

5.3.1. Oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) vizsgálata egyes pajzsmirigy tumorokban

Vizsgálati eredményeinket ábrákon mutatjuk be. Medullaris és papillaris pajzsmirigyrák szövetben

DNS-addukt

meghatározást

végeztünk

avidinnel,

„OxyDNA”

kittel

és

monoklonális antitesttel. Mindhárom módszerrel hasonló eredményt kaptunk: mind papillaris, mind medulláris rák esetén a daganatszövetben látóterenként (40x nagyításnál) néhány jel volt kimutatható, míg a kontroll nem tumoros pajzsmirigyszövet negatív volt (4-6. ábra). A DNS-addukt detektálható volt a tumoros szövetben, de a vártnál jóval kevesebb mennyiségben, így sejtvonalon folytattuk kísérleteinket pozitív kontroll meghatározása céljából. A 7-9. ábrákon látható, hogy ne m tumoros, nem besugarazott sejtvonal (fibroblast) esetén érdemileg szinte nem detektálható DNS-addukt a sejtmagban. Tumoros, nem besugarazott (HT-29, human colon adenocarcinoma) sejtvonal esetén néhány jel detektálható a sejtmagban. UV-besugarazott, nem tumoros (fibroblast) és tumoros (HT-29) sejtvonal esetén számos jel detektálható a sejtmagokban. A sejtkísérletek monoklonális antitest alkalmazása során voltak a legeredményesebbek.

66

4/(a-e) ábra: DNS-addukt (8-OHdG) direkt meghatározása FITC-el konjugált avidinnel. a,b: papillaris carcinoma; c,d: medullaris carcinoma; e: normális pajzsmirigy szövet.

4/a

4/b

4/c

4/d

4/e

67

5/(a-e) ábra: DNS-addukt (8-OHdG) meghatározása ”OxyDNA” kittel. a,b: papillaris carcinoma; c,d: medullaris carcinoma; e: normális pajzsmirigy szövet.

5/a

5/b

5/c

5/d

5/e

68

6/(a-e) ábra: DNS-addukt (8-OHdG) meghatározása monoklonális antitesttel. a,b: papillaris carcinoma; c,d: medullaris carcinoma; e: normális pajzsmirigy szövet.

6/a

6/b

6/c

6/d

6/e

69

7/(a-d) ábra: DNS-addukt (8-OHdG) meghatározása monoklonális antitesttel. a,c: UV besugarazott fibroblast sejtek; b,d: fibroblast sejtek.

70

8/(a-b) ábra: DNS-addukt (8-OHdG) meghatározása monoklonális antitesttel. a: UV besugarazott HT-29 sejtek; b: HT-29 sejtek.

71

9/(a-b) ábra: DNS-addukt (8-OHdG) meghatározása monoklonális antitesttel. a: UV besugarazott HT-29 sejtek; b: HT-29 sejtek.

72

5.3. 2. Az ivóvíz huminanyag tartalma és a golyva elofordulási gyakorisága közötti kapcsolat vizsgálata Magyarországon.

Magyarország ivóvízkészletének 91%-a talajvíz, melynek jelentos lehet a huminanyag tartalma. A Fodor József Országos Közegészségügyi Központ segítségével 30 magyarországi ivóvízmintát gyujtöttünk (10. ábra).

10. ábra: A magyarországi ivóvízminták mintavételi helyei. A 26. Táblázatban mutattuk be összefoglalva az ivóvízminta gyujtésének helyére jellemzo golyvaelofordulást, valamint a Közegészségügyi Központ által megadott ivóvíz TOC tartalmat. Az összes szerves anyag tartalom értelemszeruen tükrözi az összes huminanyag tartalmat. A vizsgált ivóvízek szervesanyagtartalma (TOC) és a golyva elofordulás gyakorisága között nem volt

összefüggés. Az ivóvízmintákban huminanyag ligandumokat Prof. Dr. Klett

(Heidelberg) munkacsoportja GC/MS módszerrel határozott meg. A 27. Táblázatban tüntettük fel, hogy mely ivóvízmintákban milyen huminanyag ligandumokat mutattak ki. 2/30 mintában volt kimutatható metilrezorcin (ismert goitrogén), de az adott területen nem volt az ismert jódellátottság alapján várhatónál nagyobb golyva gyakoriság.

73

26. Táblázat: Az ivóvízminta gyujtés helyére jellemzo golyva gyakoriság és TOC tartalom. Szám

Mintagyujtés helye (vízmu)

Golyva gyakoriság (%)

TOC-tartalom (mg/l)

1

Gárdony

7

1,5

2

Seregélyes

40

1,1

3

Mór

13,9

1,3

4

Gyor

12

1,7

5

Mosonmagyaróvár

14,6

1,0

6

Sopron

13,3

1,4

7

Vasvár

1

1,1

8

Zalaegerszeg

34,2

1,3

9

Balatonszéplak

10

5,8

10

Kiskorös

4

1,7

11

Debrecen

7,8

3,8

12

Diósd

30,4

1,3

13

Kisújszállás

1

3,6

14

Kisvárda

25

2,5

15

Kecskemét

4,2

2,0

16

Százhalombatta

12,5

1,5

17

Hatvan

1

0,8

18

Kunszentmiklós

3,4

2,4

19

Hajdúszoboszló

32,9

3,7

20

Törökszentmiklós

1,5

3,9

21

Szeghalom

1

4,4

22

Mezohegyes

26

1,2

23

Balassagyarmat

14,3

2,6

24

Karcag

19,9

5,0

25

Szolnok

12,1

2,5

26

Gyomaendrod

11,9

1,2

27

Mezotúr

1,9

6,2

28

Túrkeve

10,2

2,6

29

Szeged

3

1,7

30

Csepel (Dél-Budapest)

13

1,6 74

27. Táblázat: Az ivóvízmintákban kimutatott huminanyag ligandumok. A mintagyujtés helyének sorszáma (lsd. Az ivóvízmintában kimutatott huminanyag 26. Táblázat)

ligandumok:

13, 20, 21, 28 Dijodometan 7 Fenol 5, 8, 16, 17, 19, 23, 27, 28, 29 Dietilbenzol 3, 16, 30 4-metilbenzaldehid 13, 21 Metoxibenzaldehid 1, 17, 30 Izoftalaldehid 1, 3, 6, 7, 11, 12, 14, 16

Nikotin 10 Indol 1, 3 Metilrezorcin 20, 28 Trijodometan 11, 15, 27, 29, 30 4-fenil-3-buten-2-on 75

6. Megbeszélés


6.1.1. Krónikus, hospitalizált idos betegek pajzsmirigy funkciós paraméterének follow up vizsgálata. A vizsgálat során nyert adatokból a következo megá llapításokat tesszük: 1, Jódszegény területen élo, krónikus, hospitalizált idos betegek TSH meghatározáson alapuló pajzsmirigy szurésekor jelentos számú újonnan felfedezett pajzsmirigy dysfunctio észlelheto, a klinikai és a latens hyperthyreosis gyakoribb, mint a hypothyreosis. Ezen eredmény magyarázható a pajzsmirigy autonomia nagy arányával ebben a korosztályban, valamint a jód kontamináció feltételezheto gyakoriságával (8,117,118). A latens hyperthyreosis növeli az osteoporosis (14,119,120), az arrhythmia, különösen a pitvar fibrilláció (14,33) kockázatát. Két éves follow up tanulmányunk során kimutattuk, hogy a krónikus, idos betegek mortalitása supprimált TSH esetén magasabb (lsd. alább). Mindezek alátámasztják azon ajánlásunkat, hogy jódszegény területen élo krónikus, idos hospitalizált betegeket szurni kell pajzsmirigy dysfunctiora. 2, Krónikus, idos betegek dönto többségében megállapítható a pajzsmirigy dysfunctio a kórházi felvételkor. A mérheto TSH gyakorlatilag kizárja a hyperthyreosist a follow up során, a supprimált TSH azonban a follow up során is hyperthyreosist jelent. Subnormális, de mérheto TSH szint azonban nem feltétlenül utal pajzsmirigy autonomiára mivel gyakran normálissá válik a követés alatt. Ezen esetekben a kezdeti subnormális TSH értéket valószínuleg a kórházi felvételkor fennálló, nem akut, ún. „non-thyroidal illness” okozza. A geriátriai gyakorlat számára ez azt jelenti, hogy a subnormális TSH eredményt meg kell ismételni. Az irodalom szerint súlyos „non-thyroidal” betegség esetén az alacsony FT4 rossz klinikai állapotra és magas mortalitásra utal (121,122). Krónikus, idos betegek esetén mi nem észleltünk „alacsony FT4 szindromát”, de ebben a tanulmányban akut „non-thyroidal illness”t nem vizsgáltunk. 3. A TSH szint változása krónikus, hospitalizált, geriátriai betegeken nem kapcsolatos a klinikai állapot változásával.

76

6.1.2. Krónikus, hospitalizált, idos betegek mortalitási aránya subnormális szerum TSH szint esetén: 2-éves follow up vizsgálat során.

Vizsgálatunk legértékesebb megállapítása, hogy kiinduláskor supprimált TSH esetén a krónikus, geriátriai betegek mortalitása emelkedett a 2-éves követés alatt . Idos betegeknél az alacsony TSH-t okozhatja „non-thyroidal illness” vagy pajzsmirigy dysfunctio (15,16). A legtöbb szerzo a hyperthyreosist supprimált TSH-val definiálja. Ugyanakkor „non-thyroidal illness” esetén is alacsony a TSH, de mérheto marad (123). Vizsgálatunkor a Katz ADL Index által szemikvantitatíven meghatározott klinikai állapot hasonló volt mind a supprimált, mind a subnormális TSH-val rendelkezo krónikus, idos betegek esetén. Ezért valószínu, hogy a supprimált TSH esetén talált emelkedett mortalitás nem a klinikai állapottal, hanem a latens hyperthyreosissal asszociált. Ezek az eredmények indokolják: 1, a krónikus, idos betegek pajzsmirigy dysfunkciójának szenzitív TSH-val történo szurését, 2, a szuréskor észlelt kóros TSH kivizsgálását és klinikai vagy latens pajzsmirigy dysfunctio esetén a betegek kezelését. A krónikus, geriátriai betegek TSH szurését vége zheti akár a családorvos, akár a geriátriai kórházi felvételkor (ahogy ez a mi tanulmányunkban is történt) a kezelo orvos. Korábban kimutattuk (lásd 6.1.1. fejezet), hogy krónikus, geriátriai betegek TSH szurésére alkalmas idopont a kórházi felvétel, mivel egyetlen esetben sem normalizálódott a kiinduláskor supprimált TSH a hospitalizáció során (124). Ezen tanulmány további bizonyítékot adhat a „kezelni vagy nem kezelni a latens hyperthyreosist” kérdés eldöntéséhez, támogatva azokat, akik a kezelést ajánlják (125-127); ellenvéleményként szolgálva azok álláspontjához, akik a kezelést nem tartják szükségesnek (26-30) latens hyperthyreosis esetén. Ugyanakkor adataink nem teljesen egyeznek Parle és mtsai eredményeivel (34), akik idos betegeknél nemcsak supprimált TSH (? 0,1 mU/l) esetén, hanem subnormális TSH (0,1-0,5 mU/l) esetén is emelkedett mortalitást találtak. Parle és mtsai munkájában nem szerepel a TSH követése a vizsgálat során. A mi tanulmányunkban subnormális TSH esetén a betegek mortalitási

aránya

statisztikusan

nem

különbözött

sem

az

euthyreotikus

sem

a

hyperthyreotikus csoporttól. Másrészt a túlélok között egyetlen kiinduláskor subnormális TSH esetén sem alakult ki hyperthyreosis, hanem a legtöbb esetben normálissá vált a TSH a követés során. Ezért mi úgy gondoljuk, hogy krónikus, idos beteg esetén a subnormális TSH nem jelent hyperthyreosist, inkább a beteg „non-thyroidal illness”-e okozza és nem jelent fokozott mortalitási kockázatot. 77

Vizsgálatunk további eredménye, hogy az antitest pozitivitás idos beteg esetén nem prediktív késobbi hypothyreosis kialakulására. Hosszmetszeti vizsgálattal elso alkalommal erosítettük meg a korábbi keresztmetszeti tanulmányok eredményét, melyek szerint idos korban az antitest pozitivitás nagy arányú megjelenése nem specifikus és nem indokolt az antitest meghatározás az idosek primer pajzsmirigy szurése esetén (128,129). Ezek a következtetések azonban csak krónikus, idos betegekre érvényesek. Egészséges, idos populáció esetén nem ismert, hogy összefüggés lenne a mortalitás és a latens pajzsmirigy dysfunctio között.

6.1.3. A szerum Tg és a Tg/TSH arány értéke „biokémiai golyva szurésre” különbözo jódellátottságú területen élo idosek esetén.

Összehasonlító tanulmányokban kimutatták, hogy idos korban, jódszegény területen élok esetén a golyva, a pajzsmirigy göbök elofordulása emelkedett és a nem autoimmun eredetu hyperthyreosis gyakoribb. Másrészt a jó jódellátottságú területeken a hypothyreosis megjelenése gyakoribb (8,53,130). Az idoskori hypo- és hyperthyreosis atípusos megjelenése, a

latens

esetek

nagy

aránya,

valamint

a

latens

hypothyreosis

depresszióval,

hyperlipidaemiával, csökkent szívizom kontraktilitással és a latens hyperthyreosis osteoporosissal, arrhythmiával való asszociációja igazolja a pajzsmirigy betegségek szurésének szükségességét, legalábbis egyes idos subpopulációk esetén (jódgazdag területen élo idosek, jódszegény területen élo krónikus idos betegek- (8,124)). Általánosan elfogadott, hogy a pajzsmirigy szurés alapja a TSH meghatározása (131) ellenkezo esetben a latens dysfunctiok rejtve maradnak. A golyva szurése nehezebb. Feltételezett golyva esetén az ultrahang a választandó módszer, de elsoként választani szuréshez túl drága és idoigényes módszer. Az idoskori golyva tapintással történo kimutatása jóval olcsóbb, de nem elég megbízható a retrosternális golyva nagy arányú elofordulása miatt (8,16,132,133). Hasznos lenne egy biokémiai paraméter a golyva hiányának vagy jelenlétének a jelzésére, mely megkönnyítené az idos populáció teljes vagy jelentos részének szurését a golyva kimutatására. Ebben a tanulmányban a TSH-n alapuló szuréshez hozzátettük a Tg meghatározását, feltételezve, hogy, különösen jódszegény területen élo idoseknél, ahol a golyva autonom területeket tartalmaz, a stimulációs markerként szolgáló emelkedett Tg és a hormonális túlprodukciót jelzo csökkent TSH aránya biztosabban utalhat golyvára, mint a TSH vagy a Tg magában és fordítva: normális TSH + normális Tg kizárhatja a golyva jelenlétét. Ez az elso 78

olyan vizsgálat, amelyben golyva kimutatására az emelkedett Tg, valamint az emelkedett Tg/TSH arány érzékenységét, fajlagosságát, pozitív és negatív prediktív értkét meghatároztuk. A Tg, a Tg/TSH és a pajzsmirigy volumen közötti korrelációt is vizsgáltuk, de a klinikum számára az elobbi indexek jóval fontosabbak. Eredményeink azonban nem utalnak arra, hogy a Tg vagy a Tg/TSH arány használható markere lenne a golyva jelenlétének: A Tg és a Tg/TSH ugyan mindhárom különbözo jódellátottságú területen pozitívan korrelál a pajzsmirigy volumennel, és – a vártnak megfeleloen – jódszegény területen a Tg/TSH és a pajzsmirigy volumen közötti pozitív korreláció nagyobb mértéku (korrelációs koefficiens: 0,747) mint a Tg és a pajzsmirigy volumen közötti pozitív korreláció (korrelációs koefficiens: 0,459). Azonban, sem a Tg, sem a Tg/TSH arány érzékenysége és fajlagossága nem elegendo golyva kimutatására, még jódszegény területen élo idoseknél sem. Jód profilaxisban részesülo területen és jódgazdag területen a normális Tg és a normális Tg/TSH prediktív értéke a klinikai elvárás határán van (-PV: 0,91 és 0,95 között) golyva kizárására, de valószínuleg az ezen területeken való alacsonyabb golyva elofordulás, (9% és 15% összevetve a jódszegény területen levo 32%-kal, lsd. 8. Táblázat) miatt megfelelo a normális Tg és a normális Tg/TSH prediktív értéke golyva kizárására. Tehát nem jódszegény területen élo idoseknél sem egyértelmuen igazolt a Tg vagy a Tg/TSH szurése golyva kizárására. A Tg szurés költség-haszon arányának szá molásakor figyelembe kell venni, hogy jódgazdag területen az idoskori hypothyreosis nagy arányú elofordulása miatt a hypothyreosis TSH által történo biokémiai szurése indokolt (8,134) (23/71 volt az emelkedett TSH aránya jódgazdag területen élo idoseknél ebben a tanulmányban). Összefoglalva, úgy gondoljuk, hogy a golyva Tg által történo biokémiai szurése idos korban általánosan nem indokolt. A Tg/TSH arány diagnosztikus értéke golyva kimutatására nem jobb a Tg diagnosztikus értékénél, még jódszegény területen élo idosek esetén sem, ahol nagy a golyva és a pajzsmirigy autonomia elofordulása. Nem jódszegény területen élo idoseknél, különösen jódgazdag területen a TSH szurés mellett a Tg szurése hasznos lehet golyva kizárására, kiváltképpen ha elterjedne automatizált és költség kímélo Tg meghatározási módszer.

79

6.2. A terhesség a jódellátottság és a pajzsmirigymuködés kapcsolata

A nagy esetszámú magyarországi terhes pajzsmirigy szurés elso, meglepo eredménye az volt, hogy a jó jódellátottságú területen (Gyula és környéke) élo terhesek jódürítése nem különbözött a jódszegény (Budapest, Miskolc) területen élo terhesek jódürítésétol. A jó jódellátottságú területen élo terhesek alacsony jódürítését valószínuleg az magyarázza, hogy elsosorban nem vezetékes ivóvizet isznak a fiatalabb korosztályhoz tartozó emberek, hanem általában jódszegény területrol származó ásványvizet vagy üdítoket fogyasztanak. Irodalomból ismert, hogy jódhiány esetén nagyobb a valószínusége, hogy az anyai pajzsmirigy nem tudja biztosítani a terhességkor megjeleno fokozott hormonszint igényt, ami hypothyroxinaemiát (63), súlyos magzati fejlodési rendellenességet eredményezhet (65-67). Így jódszegény területen a terhesek jódprofilaxisát indokoltnak tartják (68,69). A fentiek alapján úgy látszik, hogy Magyarországon mindenütt indokolt a terhesek jódprofilaxisa. A jódhiányos állapotra utalt még: -

a FT3/FT4 arány trimeszterenként tapasztalt növekedése,

-

a TSH és a vizelet jódürítés között észlelt pozitív korreláció az egész populációt vizsgálva,

-

a normális TSH mellett alacsony FT4 elofordulásának trimeszterenkénti növekedése,

-

az alacsony FT4 esetén észlelt csökkent jódürítés,

-

a TSH átlagának növekedése a III. trimeszterben meghaladta az irodalomban leírt (56) fiziológiásan tapasztalható (20%) növekedés mértékét, de a normál tartományban maradt.

-

A normális TSH mellett alacsony FT4 elofordulása trimeszterenként növekedett (3% vs.13% vs. 18%)

Az irodalom szerint jódhiányra utaló jellemzo még : a FT4 szint fokozott csökkenése, a Tg emelkedése, a pajzsmirigy méretének és göbösödésének növekedése (56,136) a terhesség során. Az általunk vizsgált populációban a FT4 csökkenése nem volt nagyobb a terhességben fiziológiásan leírtnál (56) (20%), és a normál tartományban maradt. A terhesek pajzsmirigy szurése során nem minden esetben végeztünk Tg és pajzsmirigy ultrahang vizsgálatot. A terhesség elorehaladtával nem volt tapasztalható a Tg szint növekedése, (bár a III. trimeszterben nem volt statisztikailag összehasonlítható az esetszám). A pajzsmirigy méretének és göbösödésének növekedését sem tapasztaltuk a terhesség során, (a III.trimesztert is jellemezni tudtuk az ultrahang vizsgálattal). Viszont az általunk vizsgált 80

populációban is pozitív korreláció volt a Tg és a pajzsmirigy mérete között, ezt mások is leírták jódhiányos területen (137), és voltak, akik nem találtak összefüggést a Tg és a pajzsmirigy mérete között (138). Eddig nem vizsgálták a Tg/TSH és a pajzsmirigy volumen kapcsolatát terhesség során. Korábbi vizsgálatainkban (lásd 5.1.3 fejezet) a Tg/TSH és a pajzsmirigy volumen között erosebb pozitív korreláció találtunk, mint a Tg és a pajzsmirigy volumen között különbözo jódellátottságú területen élo egészséges idoseknél. A vizsgált terhesek pajzsmirigy szurésekor is kimutatható volt, hogy a Tg/TSH erosebb korrelációt mutat a pajzsmirigy volumennel, mint a Tg. A Tg/TSH diagnosztikai értékére vonatkozó számításokat (érzékenység, fajlagosság, pozitív és negatív prediktív érték) nem végeztünk, mivel a pajzsmirigy volumen normális tartományon belül volt. Második megállapításunk a terhesek pajzsmirigy szurése során észlelt pajzsmirigy dysfunctiora vonatkozik. Keresztmetszeti tanulmányunk alapján

pajzsmirigy dysfunctio

viszonylag nagy arányban fordul elo a terhesek között. Az irodalom szerint az anyai hyperthyreosis és a hypothyreosis is magzati pajzsmirigy dysfunctiot eredményezhet (65,66,139). Ezért magunk is úgy gondoljuk, hogy a terhesek

pajzsmirigy szurése az I.

trimeszterben indokolt. Nem ismert, hogy a primer szurés során kell- e mérni a FT4 szintjét is. Mivel a normális TSH mellett alacsony FT4 elofordulása trimeszterenként növekedett, (a FT4 csökkenése a terhesség során ugyan fizilógiás is, a TBG szint növekedése és a FT4 metabolizmus fokozódása miatt) a III. trimeszterben 18%-os elofordulást mutatott, további longitudinális tanulmányok lennének szükségesek annak megítélésére, hogy a III. trimeszterben a TSH és a FT4 ismételt vizsgálata indokolt-e. Harmadik megállapításunk a terhesek antiTPO vizsgálatára vonatkozik. Tanulmányunk során a vizsgált terhesek között az antiTPO pozitivitás viszonylag nagy arányú (15,3%) elofordulását észleltük. Ismert, hogy autoimmun pajzsmirigy betegség esetén a pajzsmirigy adaptációja a terhességhez rosszabb (82). Vizsgálataink arra utalnak, hogy antiTPO pozitivitás esetén rosszabb a pajzsmirigy adaptációja a terhességhez: -

az antiTPO pozitívak TSH átlaga nagyobb volt, mint az antiTPO negatívaké, mind az egész csoportra vonatkoztatva, mind az I. és a III. trimeszterben vizsgálva bár az eltérések a normális tartományon belül maradtak,

-

a II. trimeszterben az antiTPO pozitívak pajzsmirigy volumene nagyobb volt, mint az antiTPO negatívaké, az eltérések a normál tartományon belül maradtak,

-

a III. trimeszterben az antiTPO pozitívak között nagyobb volt a latens hypothyreosis elofordulása, mint az antiTPO negatívaknál. 81

A fentiek alapján az I. trimeszterben az antiTPO szurése valamint pozitivitás esetén a pajzsmirigy funkció szorosabb követése a terhesség során indokolt.

82

6.3.1. DNS-addukt kimutatása sejt- és szöveti szinten.

Oxidatív stressz okozta DNS károsodás (DNS-addukt) kimutatását pajzsmirigy tumor esetén eddig még nem vizsgálták. Az irodalomban számos neoplasztikus folyamat esetén mutattak ki DNS-addukt emelkedést (101,102). Állatkísérletek során több szervben mutattak ki emelkedett DNS-addukt szintet az öregedés során, ezen szervek között nem szerepelt a pajzsmirigy (140). A DNS-addukt legelterjedtebben használt markere a 8-oxo-deoxiguanosin, a 8-hydroxi-deoxiguanosin (8-OHdG) (90-95). A FITC-el jelölt avidinnel (95) és a Biotrin kittel

a 8-

oxodeoxyguanosint, a kereskedelmi forgalomban vásárolt N.51 antitesttel (94) a 8-OHdG-t lehetett kimutatni. Mindhárom anyaggal (FITC-el jelölt avidin, Biotrin kit, specifikus antitest) történo vizsgálat során hasonló eredményt kaptunk: a DNS-addukt medulláris és papillaris pajzsmirigy rákszövetben kimutatható, de a vártnál jóval kevesebb jelet észleltünk (látóterenként egy-két jel), a kontrollként használt normál pajzsmirigyszövet negatív volt. Ugyanakkor ismert, hogy a folliculus sejtek által termelt thyreoglobulin szintéziséhez a H2 O2 alapvetoen szükséges (141). Az is ismert, hogy in vitro a H2 O2 DNS-addukt indukáló hatással rendelkezik (89,142). Másrészt mind a normális, mind a tumoros pajzsmirigynek az oxidatív folyamatok károsító hatását elimináló szöveti védo mechanizmusáról nagyon kevés adat van. Sadani és mtsai emelkedett antioxidáns enzim aktivitásról számoltak be differenciált pajzsmirigy rák vizsgálata során (lsd. 2.3.1. alfejezet), ez magyarázhatja, hogy az általunk vizsgált differenciált pajzsmirigy rák szövetben nem volt kifejezett DNS-addukt emelkedés kimutatható. Az is felmerült, hogy methodikai probléma miatt nem tudtunk a vizsgált pajzsmirigy tumoros szövetekben kifejezett DNS-addukt emelkedést kimutatni. Ezért pozitív kontroll céljából in vitro sejtes körülmények között végeztünk DNS-addukt indukálást. Kimutatták, hogy különbözo sejtvonalak esetén subletalis dózisú UVB besugarazása során kifejezett DNSaddukt emelkedés tapasztalható (142,143). Vizsgálataink során tumoros és nem tumoros sejtvonal subletális dózisú UVB besugrazása során kifejezett DNS-addukt emelkedést észleltünk N.51 antitesttel. A nem besugarazott, tumoros sejtvonal sejtmagjaiban ugya n több jel volt, mint a nem besugarazott, nem tumoros sejtvonal sejtmagjaiban, de a tumoros sejtvonal sejtmagjaiban észlelt jelek mennyisége alapján nem várható, hogy szöveti szinten a tumoros és a nem tumoros szövet sejtmagjaiban levo DNS-addukt különbség elég érzékenyen detektálható. Ebbol azt a következtetést vontuk le, hogy a pajzsmirigy tumoros szövetekben 83

levo DNS-addukt megoszlásának N.51 antitesttel való további vizsgálatához a szövet különbözo részeibol (centrális, perifériás rész) készített sejtkultúra lenne alkalmas.

6.3.2. Az ivóvíz huminanyag tartalma és a golyva elofordulási gyakorisága közötti kapcsolat vizsgálata Magyarországon.

A Fodor Béla Országos Közegészségügyi Intézet segítségével 30 magyarországi településen levo vízmubol történt ivóvízminta vétel és összes szerves anyag tartalom meghatározás. Németországban határozták meg ezen ivóvízmintákban a huminanyag ligandumok elofordulását. Sem az összes szerves anyag tartalom és a golyva elofordulása között, sem a két ivóvímintában kimutatott metilrezorcin, (ismert goitrogen) és a golyva elofordulása között nem volt összefüggés. Hasonló eredményt kaptunk azokkal, akik nem tudtak kimutatni ivóvíznek tulajdonítható goitrogén hatást (111). Eredményünk nem támasztotta alá Gaitan és mtsainak közlését (110), mely szerint Nyugat-Kolumbiában (ahol 30 éve bevezették a jódprofilaxist), a golyva elofordulásának legjobb indikátora az ivóvízben meghatározható huminanyag tartalom volt.

84

Megállapítások (a nem eredeti megállapítások jelezve vannak):

1. Az irodalomban eloször végeztük krónikus, hospitalizált, idos betegek pajzsmirigy szurésének follow- up vizsgálatát és megállapítottuk hogy ezen subpopuláció pajzsmirigy szurése a kórházi felvételkor lehetséges és indokolt. 2. Longitudinális vizsgálatot végeztünk arra vonatkozóan, hogy van-e kapcsolat a pajzsmirigy dysfunctio és a mortalitás között idos korban. Parle és mtsai- val megegyezoen supprimált TSH esetén mi is emelkedett mortalitást észleltünk, így a latens hyperthyreosis kezelését szükségesnek tartjuk idos korban. 3. Ellentétben Parle és mtsai eredményeivel, subnormális TSH esetén nem tapasztaltunk emelkedett mortalitást idos korban, sot kimutattuk hogy a subnormális TSH nem utal hyperthyreosisra, hanem valószínuleg az ún. „non-thyroidal illness” következménye. 4. Az irodalomban eloször nyomonkövetéses vizsgálattal igazoltuk, hogy idos korban euthyreosis esetén az antiTPO pozitivitás nem specifikus és nem indokolt az antitest meghatározás az idosek pajzsmirigy szurése esetén. 5. Az irodalomban eloször végeztünk olyan összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot, ahol azonos földrajzi régióban élo és csak jódellátottságukban különbözo idosek Tg értékének, valamint Tg/TSH hányadosának kapcsolatát vizsgáltuk a jódellátottsággal, valamint a golyvával. Megállapítottuk, hogy a golyva Tg-vel vagy Tg/TSH arány meghatározásával történo biokémiai szurése idos korban általánosan nem indokolt. 6. A Tg/TSH arány diagnosztikus értéke nem jobb a Tg diagnosztikus értékénél golyva kimutatására, még jódsze gény területen élo idoseknél sem, ahol nagy a golyva és a pajzsmirigy autonomia elofordulása. 7. Jódgazdag területen élo idosek esetén a TSH szurés Tg-vel történo kiegészítése hasznos lehet a golyva kizárására. 8. Az irodalomban eloször végeztünk olyan összehasonlító epidemiológiai vizsgálatot, ahol azonos földrajzi régióban élo és csak jódellátottságukban különbözo terhesek szurése során vizsgáltuk a pajzsmirigy functio és a jódellátottság kapcsolatát. Megállapítottuk, hogy Magyarországon jó jódellátottságú területen is alacsony a terhesek jódürítése, így jó jódellátottságú területen is indokolt a terhesek jódprofilaxisa. 9. Másokkal együtt megállapítottuk, hogy a terhesek pajzsmirigy funkció szurése indokolt az I. trimeszterben.

85

10. Másokkal együtt megállapítottuk, hogy a terhesek antiTPO szurése indokolt az I.trimeszterben, és antiTPO pozitivitás esetén a pajzsmirigy funkció szoros követése a terhesség során. 11.a. Megállapítottuk, hogy az oxidatív DNS károsodás (8-OHdG) kimutatható medullaris és papillaris pajzsmirigy rák szövetben. b, Ennek mennyisége jelentosen elmarad az egyéb tumoros szövetekben (pl. tüdo, gyomor, colon) mért mennyiségtol, aminek az oka valószínuleg az, hogy differenciált pajzsmirigy rákban emelkedett az antioxidáns védo mecha nizmus. 12. Magyarországi ivóvízminták huminanyag tartalma és a golyva elofordulási gyakorisága között nem volt összefüggés.

86

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Mindenekelott köszönetemet szeretném kifejezni témavezetomnek, Dr Szabolcs István professzor úrnak, akinek útmutatásával, segítségével tudományos munkát végezhettem. Hálás vagyok Dr. Szilágyi Géza professzor úrnak a támogatásáért, valamint az egész Endokrin munkacsoport –Prof. Dr. Góth Miklós, Dr. Kovács László, Dr. Hubina Erika, Dr. Görömbei Zoltán, Dr. Takács Krisztina, Dr. Kovács Gábor - segítségéért. Köszönet Dr. Magyar Éva professzor asszonynak aki intézetében lehetové tette a kísérletes munkámat, valamint Dr. Lévai György és Dr. Paku Sándor uraknak és munkatársaiknak Truszka Ferencnének és Csorba Gézánénak az együttmuködésért. Köszönet Dr. Martin Klett professzor úrnak és munkatársának, Peyman Rezvaninak az ivóvízminták németországi vizsgálatáért, valamint Dr. Borsányi Mátyás osztályvezeto úrnak a segítségéért a magyarországi ivóvízminták gyujtésében. Köszönet Dr. Pocsai Gábor osztályvezeto úrnak és Dr. Krizsán Mária nogyógyásznak a terhesek vizsgálatában nyújtott segítségért. Köszönet Dr Farkas Ildikó osztályvezeto asszonynak és munkatársának, Sajgó Mihálynénak a jódürítés meghatározásában nyújtott segítségért. Köszönet Dr. Rimanóczi Évának, laborvezeto asszonynak a hormonvizsgálatok egy részének elvégzéséért. Köszönet Dr. Paksy Andrásnak a statisztikai számításokban és Komanovics Imrének a számítástechnikai munkában nyújtott segítségéért. Köszönet témavezetom titkárnojének, Mohácsi Tímeának adminisztratív ügyekben nyújtott segítségéért. Köszönet illeti Dr. Szilvási István tanár urat és Dr. Takács Edit részlegvezeto asszonyt támogatásáért és megértéséért. Kiemelten köszönöm családom türelmét és megértését.

87

IRODALOMJEGYZÉK

1. Herrmann J, Heinen E, Kröll HJ, Rudolf KH, Krüskemper HL. Thyroid function and thyroid hormone metabolism in elderly people. Low T3-syndrome in old age? Klin Wochenschr, 1981; 59: 315-323. 2. Heikoff LE, Luxenberg J, Feigenbaum LZ. Low yield of screening for hypothyroidism in healthy elderly. J Am Geriatr Soc, 1984; 32: 616-617. 3. Sawin CT, Chopra D, Azizi F, Mannix J, Bacharach P. The aging thyroid. Increased prevalence of elevated serum thyrotropin levels in the elderly. JAMA, 1979; 242: 247250. 4. Falkenberg M, Kägedal B, Norr A. Screening of an elderly female population for hypo- and hyperthyroidism by use of a thyroid hormone panel. Acta Med Scand, 1983; 21: 361-365. 5. Helfand M, Vrapo LM. Screening for thyroid disease. Ann Intern Med, 1990; 112: 840-849. 6. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Hones SR, Sheppard MC. Assessment of a screening process to detect patients aged 60 years and over at high risk of hypothyroidism. Br J Gen Pract, 1991; 41: 414-416. 7.

Schlienger JI, Goichot B, Grunenberg F, Sapin R. Thyroid function and dysfunction in the elderly. Rev Med Interne, 1996; 17: 653-660.

8. Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, Dohán O, Farkas I, Sajgó M, Takáts IK, Góth M, Kovács L, Kressinszky K, Hnilica P, Szilágyi G. Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine deficiency, long-term iodine prophylaxis and abundant iodine intake. Clin Endocrinol, 1997; 47: 87-92. 9. Ayala C, Cozar M, Rodriguez J, Silva H, Pereira J, Garcia-Luna P. Subclinical thyroid disease in institutionalised healthy geriatric population. Med Clin (Barc), 2001;117: 534-535. 10. Livingston EH, Herschman JM, Sawin CT, Yoshikawa TT. Prevalence of thyroid disease and abnormal thyroid tests in older hospitalized and ambulatory persons. J Am Geriatr Soc, 1987; 35: 109-114. 11. Tal A. Screening for thyroid disease. Ann Intern Med, 1989; 113: 896-900. 12. Small M, Buchanan L, Evans R. Value of screening thyroid function in acute medical admissions to hospital. Clin Endocrinol, 1990; 32: 185-191. 88

13. Danese MD, Powe NR, Sawin CT, Ladenson PW. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination. A decision and cost-effectiveness analysis. JAMA, 1996; 276: 285-292. 14. Samuels MH. Subclinical thyroid disease in the elderly. Thyroid, 1998; 8: 803-813. 15. Szabolcs I, Ploenes Chr, Bernard W, Herrmann J. Screening of geriatric patients for thyroid dysfunction with thyrotropin-releasing hormone test, sensitive thyrotropin and free thyroxin estimation. Horm Metab Res, 1990; 22: 298-302. 16. Szabolcs I, Kovács Zs, Gönczi J, Kákosy T, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G. The prevalence of thyroid dysfunction in different geriatric subpopulations from a moderately iodine deficient Hungarian region. Comparative clinical and hormonal screening. Eur J Endocrinol, 1995; 133: 294-299. 17. Chiovato L, Mariotti S, Pinchera A. Thyroid diseases in the elderly. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1997; 11: 251-270. 18. Bähre M, Hilgers R, Lindemann C, Emrich D. Thyroid autonomy: sensitive detection in vivo and estimation of its functional relevance using quantified high-resolution scintigraphy. Acta Endocrinol (Copenh), 1988; 117: 145-153. 19. Brochmann H, Bjoro T, Gaarder PI., Hanson F, Frey H.M. Prevalence of thyroid dysfunction in elderly subjects. A randomized study in a Norwegian rural community (Naeroy). Acta Endocrinol, 1988; 117: 7-12. 20. Parle JV, Franklyn A, Cross KW, Jones SC, Sheppard MC. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotropin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol, 1991; 34: 77-83. 21. Sundbeck G, Lundberg PA, Lindstedt G, Svanborg A, Eden S. Screening for thyroid disease in the elderly. Serum free thyroxine and thyrotropin concentrations in a representative population of 81- year-old women and men. Aging (Milano), 1991; 3: 31-37. 22. Gochiot B, Schlienger JI, Grunenberger F, Pradignac A, Sapin R. Thyroid hormone status and nutrient intake in the free- living elderly. Interest of reverse triiodothyronine assessment. Eur J Endocrinol, 1994; 130: 244-252. 23. Chuang CC, Wang ST, Wang PW, Yu ML. Prevalence study of thyroid dysfunction in the elderly of Taiwan. Gerontology, 1998; 44: 162-167. 24. Knudsen N, Jorgensen T, Rasmussen S, Christihansen E, Perrild H. The prevalence of thyroid dysfunction in a population with borderline iodine deficiency. Clin Endocrinol (Oxf), 1999; 51: 361-367. 89

25. Danbaek,L, and Jorgensen, LM. Screening for thyroid disease. Occurence of hypothyroidism and hyperthyroidism in patients admitted to a geriatric department. Ugeskr Laeger, 2001; 163: 5665-5668. 26. Utiger RD. Subclinical hyperthyroidism-just a low serum thyrotropin concentration, or something more? N Eng J Med, 1994; 331: 1302-1303. 27. Wallace K, Hofmann MT. Thyroid dysfunction: how to manage overt and subclinical disease in older patients. Geriatrics, 1998; 53: 32-38. 28. Koutras DA. Subclinical hyperthyroidism. Thyroid, 1999; 9: 311-315. 29. Drinka, PJ. Abnormal TSH: a rational approach to the older patients. Geriatrics, 1999; 54: 55-58. 30. Lerch M, Meier C, Staub JJ. Is there a need for treatment in subclinical hypo- and hyperthyroidism? Ther Umsch, 1999; 56: 369-373. 31. Toft AD. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. N Eng J Med, 2001; 345: 512-516. 32. Sawin, CT. Subclinical hyperthyroidism and atrial fibrillation. Thyroid, 2002; 12: 501503. 33. Sawin CT, Geller A, Wolf PA. Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, Wilson PW, Benjamin EJ, D’Agostino RB. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Eng J Med, 1994; 331: 1249-1252. 34. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of allcause and cardiovascular mortality in elderly from one low serum thyrotropin result: a 10 year cohort study. Lancet, 2001; 358: 861-865. 35. Gärtner R, Hainzinger A, Horn K, Pichardt RC. Evidence for autonomous thyroglobulin release from euthyroid and hyperthyroid nodular goiter-thyroglobulin, a possible helpful parameter in diagnosis of non- malignant thyroid disorders. Klin Wochenschr, 1983? 61: 737-741. 36. Madeddu G, Casu AR, Marrosu A, Marras G, Langer M. Serum thyroglobulin in patients with autonomous thyroid nodules. Clin Endocrinol, 1984? 21: 377-382. 37. Lima N, Knobel M, Mediros-Neto G. Long-term effect of iodized oil on serum thyroglobulin levels in endemic goitre patients. Clin Endocrinol, 1986? 24: 635-641. 38. Vermiglio F, Benvenga S, Melluso R. Increased serum thyroglobulin concentration and impaired thyrotropin response to thyrotropin- releasing hormone in euthyroid

90

subjects with endemic goiter in Sicily: their relation to goiter size and nodularity. J Endocrinol Invest, 1986? 9: 389-396. 39. Pedersen KM, Borlum KG, Knudsen PR, Hansen ES, Hohannesen PL, Laurberg P. Urinary iodine excretion is low and serum thyroglobulin high in pregnant women in parts of Denmark. Acta Obstet Gynecol Scand, 1988? 67: 413-416. 40. Madeddu G, Casu AR, Costanza C, Marras G, Arras ML, Marrosu A, Langer M. Serum thyroglobulin levels in the diagnosis and follow-up of subacute ’painful’ thyroiditis. A sequential study. Arch Intern Med, 1985? 145: 243-247. 41. Uller RP, Van Herle AJ. Effect of therapy on serum thyroglobulin levels in patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab, 1978? 46: 747-755. 42. Aizawa T, Ishihara M, Koizumi Y, Hashizume K, Takasu N, Yamada T. Serum thyroglobulin concentration as an indicator for assessing thyroid stimulation in patients with Graves’ disease during antithyroid drug therapy. Am J Med, 1990? 89: 175-180. 43. Pezzino V, Cozzani P, Filetti S, Galbiati A, Lisi E, Squatrito S, Vigneri R. A radioimmunoassay for human thyroglobulin: methodology and clinical applications. Eur J Clin Invest, 1977? 7: 503-508. 44. Shlossberg AH, Jacobson JC, Ibbertson HK. Serum thyroglobulin in the diagnosis and management of thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf), 1979? 10: 17-27. 45. Pacini F, Pinchera A, Giani C, Grasso L, Do veri F, Baschieri L. Serum thyroglobulin in thyroid carcinoma and other thyroid disorders. J Endocrinol Invest, 1980? 3: 283292. 46. Duren M, Siperstein AE, Shen W. Value of stimulated serum thyroglobulin levels for detecting persistent or recurrent differentiated thyroid cancer in high- and low-risk patients. Surgery, 1999? 126: 13-19. 47. Fenzi GF, Ceccarelli C, Macchia E, Monzani F, Bartalena L, Giani C, Cecceralli P, Lippi F, Baschieri L, Pinchera A. Reciprocal changes of serum thyroglobulin and TSH in residents of a moderate endemic goitre area. Clin Endocrinol, 1985? 23: 115-122. 48. Gutekunst R, Smolarek H, Hasenpusch U, Stubbe P, Friedrich HJ, Wood WG, Scriba PC. Goitre epidemiology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden. Acta Endocrinol (Copenh) 1986? 112: 494-501.

91

49. Hintze G, Windeler J, Baumert J, Stein H, Köbberling J. Thyroid volume and goitre prevalence in the elderly as determined by ultrasound and their relationships to laboratory indices. Acta Endocrinol (Copenh), 1991? 124:12-18. 50. Berghout A, Wiersinga WM, Smits NJ. Determinants of thyroid volume as healthy adults in a non- iodine deficient area. Clin Endocrinol, 1987? 26: 273-280. 51. Hegedus L. Thyroid size determined by ultrasound. Influence of physiological factors and non-thyroidal disease. Dan Med Bull, 1990? 37: 249-263. 52. Szabolcs I, Bernard W, Horster FA. Serum thyroglobulin in hospitalized chronic geriatric patients: its relationship to age, non-thyroidal illness, goitre and thyroid dysfunction in a follow up study. Eur J Endocrinol, 1994? 131: 462-466. 53. Robuschi G, Safran M, Braverman LE, Gnudi A, Roti E. Hypothyroidism in the elderly. Endocrinol Rev, 1987? 8: 142-153. 54. Laurberg P, Hreidarsson AB, Pedersen KB, Sigfusson N, Iversen E. High frequency of goitre and subclinical hyperthyroidism in a low iodine intake area versus high frequency of subclinical hypothyroidism in a high iodine intake area. A comparative epidemiological study in elderly subjects. Thyroid, 1995? 5: 273. 55. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Eng J Med, 1994? 331: 1072-1078. 56. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptaion from physiology to pathology. Endocr Rev, 1997? 18: 404-433. 57. Glinoer D, De Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, Van Steirteghem A, Kinthaert J, Lejeune B. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab, 1990? 71: 276-287. 58. Glinoer D, De Nayer P, Robyn C, Lejeune B, Kinthaert J, Meuris S. Serum levels of intact human chorionic gonadotropin (hCG) and its free ? and ? subunits, in relation to maternal thyroid stimulation during normal pregnancy. J Endocrinol Invest, 1993? 16: 881-888. 59. Grün JP, Meur is S, De Nayer P, Glinoer D. The thyrotropic role of human chorionic gonadotropin (hCG) in the early stages of

twin (versus single) pregnancy. Clin

Endocrinol, 1997? 46: 719-725. 60. Davison JM. The kidney in pregnancy: a review. J R Soc Med, 1983? 76: 485–501. 61. Cheung CK, Swaminathan R. Urinary excretion of some proteins and enzymes during normal pregnancy. Clin Chem, 1989? 35: 1978–1980. 92

62. Dafnis E, Sabatini S. The effect of pregnancy on renal function: physiology and pathophysiology. Am J Med Sci, 1992? 303: 184–205. 63. Glinoer D. Maternal and neonatal thyroid function in mild iodine deficiency. In: Nauman J, Glinoer D, Braverman LE, Hostalek U. (eds) The thyroid and iodine. Schattauer, Stuttgart, New York, 1996? pp 129-143. 64. Glinoer D, De Nayer P, Delange F, Lemone M, Toppet V, Spehl M, Grün JP, Kinthaert J, Lejeune B. A randomized trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects. J Clin Endocrinol Metab, 1995? 80: 258-269. 65. Man EB, Brown JF, Serunian SA. Maternal hypothyroxinemia: psycho-neurogical deficits of progeny. Ann Clin Lab Sci, 1991? 21, 227-239. 66. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verker G, van Son MM, de Vijlder JJ, Vulsma T, Wiersinga WM, Drexhage HA, Vader HL. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol, 1999? 50: 149-155. 67. Hadow JE, Palomaki GE, Alan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O’Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Eng J Med, 1999? 341: 549-555. 68. Boyages SC, Halpern JP, Maberly GF. A comparative study of neurogical and myxedematous endemic cretinism in western China. J Clin Endocrinol Metab, 1988? 67: 1262-1271. 69. Delange FM. Endemic cretinism. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. The thyroid: a fundamental and clinical text. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1991? 942-955. 70. Potter JD. Hypothyroidism and reproductive failure. Surg Gynecol Obstet, 1980? 150: 251–255. 71. Lazarus JH, Othman S. 1991 Thyroid disease in relation to pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf), 1991? 34: 91–98. 72. Roti E, Minelli R, Salvi M. Management of hyperthyroidism and hypothyroidism in the pregnant woman. J Clin Endocrinol Metab, 1996? 81: 1679–1682. 73. Thys M, Siquet M, Hennen G. Grossesse, fonctions thyroïdiennes et maladies autoimmunes. Rev Méd Liège, 1992? 47: 185–199.

93

74. Klein RZ, Haddow JE, Faixt JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A, Mitchell L. Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. Clin Endocrinol, 1991? 35: 4146. 75. Glinoer D. The thyroid in pregnancy: a European perspective. Thyroid Today, 1995? 18: 1–11. 76. Glinoer D, Fernandez-Soto ML, Bourdoux P, Lejeune B, Delange F, Lemone M, Kinthaert J, Robyn C, Grün JP, De Nayer P. Pregnancy in patients with mild thyroid abnormalities: maternal and neonatal repercussions. J Clin Endocrinol Metab, 1991? 73: 421–427. 77. Stagnaro-Green A, Roman H, Cobin H, El Harazy E, Alvarez-Marfani M, Davies TF. Detection of at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies. JAMA, 1990? 264: 1422–1425. 78. Pop VJ, de Vries E, van Baar AL, Waelkens JJ, de Rooy HA, Horsten M, Donkers MM, Komproe IH, van Son MM, Vader HL. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a marker of impaired child development? J Clin Endocrinol Metab, 1995? 80, 3561-3566. 79. Fung HY, Kologlu M, Collison K. Post partum thyroid dysfunction in Mid Glamorgan. Br Med J, 1988? 296: 241-244. 80. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, Grimley-Evans J, Rodgers H, Tunbridge F. The incidence of thyroid disorders in a community: a twenty-year follow- up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf), 1995? 43: 55–68. 81. Lazarus JH, Aloa A, Parkes AB, John R, Rees A. The effect of antiTPO antibodies on thyroid function in early gestation: implication for screening. Proceedings of the 71st Annual Meeting of the American Thyroid Association, 1998? Abs:16. 82. Glinoer D, Rihai M, Grün JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab, 1994? 79:197–204. 83. Ohshima H, Bartsch H. Chronic infections and inflammatory processes as cancer risk factors: possible role of nitric oxide in carcinogenesis. Mutat Res, 1994? 305: 253-264. 84. Cerutti P. Oxy-radicals and cancer. Lancet, 1994? 344: 862-863. 85. Routledge MN, Wink DA, Keefer LK, Dipple A. DNA sequence changes induced by two nitric oxide donor drugs in the supF assay. Chem Res Toxicol, 1994? 7: 628-632. 94

86. Wiseman H, Halliwell B. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to cancer. Biochem J, 1996? 313: 17-29. 87. Kasai H. Analysis of a form of oxidative DNA damage, 8-hydroxy-2’deoxyguanosine, as a marker of cellular oxidative stress during carcinogenesis. Mut Res, 1997? 387: 147-163. 88. Zwart L, Meerman J, Commandeur J, Vermeulen N. Biomarkers of free radical damage applications in experimental animals and humans. Free Rad Biology Med, 1999? 26: 202-226. 89. Halliwell B, Aruoma OI. DNA damage by oxygen-derived species. Its mechanism and measurement in mammalian systems. FEBS Lett, 1991? 281: 9-19. 90. Ames BN. Endogenous oxidative DNA damage, ageing and cancer. Free Radic Res Commun, 1989; 7: 121-128. 91. Halliwell B, Dizdaroglu M. The measurement of oxidative damage to DNA by HPLC and GC/MS techniques. Free Radical Res Commun, 1992; 16: 75-87. 92. Musarrat J, Wani AA. Quantitative immunoanalysis of promutagenic 8- hydroxy-2’deoxyguanosine in oxidised DNA. Carcinogenesis, 1994; 15: 2037-2043. 93. Yarborough A, Zhang Y, Hsu T, Santella RM. Immunoperoxidase detection of 8hydroxydeoxyguanosine in Aflatoxin B1 -treated rat liver and human oral mucosal cells. Cancer Res, 1996; 56: 683-688. 94. Toyokuni S, Tanaka T, Hattori Y, Nishiyama Y, Yoshida A, Uchida K, Hiai H, Ochi H, Osawa T. Quantitative immunohistochemical determination of 8-hydroxy2’Deoxyguanosine by a monoclonal antibody N45.1: its application to ferric nitrilotriacetate- induced renal carcinogenesis model. Lab Invest, 1997; 76: 365-374. 95. Struthers L, Patel R, Clark J, Thomas S. Direct detection of 8-Oxodeoxyguanosine and 8-Oxoguanine by avidin and its analogues. Anal Biochem, 1998; 255: 20-31. 96. Kasai H, Nishimura S. Hydroxylation of deoxyguanosine at the C-8 position by ascorbic acid and other reducing agents. Nucleic Acidc Res, 1984; 12: 2137-2145. 97. Devasagayam TPA, Steenken S, Obendorf MSW, Schultz WA, Sies H. Formation of 8-hydroxy(deoxy)guanosine and generation of strand breaks at guanine residues in DNA by singlet oxygen. Biochem, 1991; 30: 6283-6289. 98. Kasai H, Yamaizumi Z, Berger M, Cadet J. Photosensitied formation of 7,8-dihydro8-oxo-2’-deoxyguanosine (8-hydroxy-2’-deoxyguanosine) in DNA by riboflavin: A non singlet oxygen mediated reaction. J Am Chem Soc, 1992; 114: 9692-9694. 95

99. Kiyosawa H, Suko M, Okudaira H, Murata K, Miyatomo T, Chung MH, Kasai H, Nishimura S. Cigarette smoking induces formation of 8-hydroxydeoxyguanosine, one of the oxidative DNA damages in human peripheral leukocytes. Free Radical Res Commun. 1990; 11: 23-27. 100.

Asami S, Manabe H, Miyake J, Tsurudome Y, Hirano T, Yamaguchi R, Itoh H,

Kasai H. Cigarette smoking induces an increase in oxidative DNA damage, 8hydroxydeoxyguanosine, in a central site of the human lung. Carcinogenesis, 1997; 18: 1763-1766. 101.

Olinski R, Zastawny T, Budzon J, Skokiwski J, Zegarski W, Dizdaroglu M. DNA

base modifications in chromatin of human cancerous tissues. Fed Eur Biochem Soc. 1992; 309: 193-198. 102.

Malins DC, Holmes EH, Polissar NL, Gunselman SJ. The etiology of breast

cancer. Cancer, 1993; 71: 3036-3043. 103.

Sadani GR, Nadkarni GD. Role of tissue antioxidant defence in thyroid cancers.

Cancer Lett, 1996; 109: 231-235. 104.

Mano T, Shinohara R, Iwase K, Kotake M, Hamada M, Hayakawa N, Uchimura

K, Hayashi R, Nakai A, Ishizuki Y, Nagasaka A. Changes in free radical scavengers and lipid peroxide in thyroid glands of various thyroid disorders. Horm Metab Res, 1997; 29: 351-354. 105.

Nishida S, Akai F, Iwasaki H, Hosokawa K, Kusunoki T, Suzuki K. Manganese

superoxide dismutase content and localization in human thyroid tumors. J Pathol, 1993; 169: 341-345. 106.

Hasewaga Y, Takano T, Miyauchi A, Matsuzuka F, Yoshida H, Kuma K, Amino

N. Decreased expression of catalase mRNA in thyroid anaplastic carcinoma. Jap J Clin Oncol, 2003; 33: 6-9. 107.

Gaitan E. Goitrogens. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1988; 2: 683-702.

108.

Gaitan E. Goitrogens in food and water. Annu Rev Nutr, 1990; 10: 21-39.

109.

Knudsen N, Laurberg P, Perrild H, Bulow I, Ovesen L, Jorgensen T. Risk factors

for goiter and thyroid nodules. Thyroid, 2002; 12: 879-888. 110.

Gaitan E. Endemic goiter in western Colombia. Ecol Dis, 1983; 2: 295-308.

111.

Mahdi E, Eltom M, Karisson FA, Mukhtar E. Water goitrogens and endemic goitre

in the Sudan. Trop Geogr Med, 1986; 38: 180-182. 112.

Stevenson FJ. Humus chemistry- genesis, composition, reaction. John Wiley &

Sons, 1994. 96

113.

Huang TS, Lu FJ, Tsai CW, Chopra IJ. Effects of humic acids on thyroidal

function. J Endocrinol Invest, 1994; 17: 787-791. 114.

Katz S, Ford AB, Rolland W, Moskowitz RW, Jackson BA, Jaffe MW. Studies of

illness in the aged. The index of ADL: A standardized measure of biological and psychosocial function. 1963; 165: 914-919. 115.

Brunn J, Block U, Ruf G, Bos I, Kunze WP, Scriba PC. Volumetrie der

Schilddrüsenlappen mittels Real- time-Sonography. Dtsch Med Wochensch, 1981? 106: 1338-1340. 116.

Hattori-Nakakuki Y, Nishigori C, Okamoto K, Imamura S, Hiai H, Toyokuni S.

Formation of 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine in epidermis of hairless mice exposed to near-UV. Biochem Biophys Res Commun, 1994? 201: 1132-1139. 117.

Laurberg P, Pedersen KM, Hreidarsson A, Sigfusson N, Iversen E, Knudsen PR.

Iodine intake and the pattern of thyroid disorders: a comparative epidemiological study of thyroid abnormalities in the elderly in Iceland and in Jutland, Denmark. J Clin Endocrinol Metab, 1998? 83: 765-769. 118.

Aghini- Lombardi F, Antonangeli L, Martino E, Vitti P, Maccherini D, Leoli F,

Rago T, Grasso L, Valeriano R, Balestrieri A, Pinchera A. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. J Clin Endocrinol Metab, 1999? 84: 561-566. 119.

Mudde AH, Reijnders FJ, Kruseman AC. Peripheral bone density in women with

untreated multinodular goitre. Clin Endocrinol, 1992? 37: 35-39. 120.

Földes J, Tarján G, Szathmári M, Varga F, Krasznai I, Horváth Cs. Bone mineral

density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for osteoporosis? Clin Endocrinol, 1993? 39: 521-527. 121.

Blum CJ, Lafont C, Ducasse M. Thyroid function tests in ageing and their relation

to associated nonthyroidal illness. J Endocrinol Invest, 1989? 12:307-312. 122.

Shimamoto Y, Shimamoto H, Nakamura H. Factors influencing serum free T3 and

free T4 in euthyroid subjects. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1989? 26: 401-406. 123.

Saller B, Broda N, Heydarian R, Gorges R, Mann K. Exp Clin Endocrinol

Diabetes, 1998? 106: 29-33. 124.

Radácsi A, Bernard W, Feldkamp J, Horster FA, Szabolcs I. Follow up of thyroid

hormone parameters in chronically ill geriatric patients: screening for thyroid

97

disorders at hospital admission justified. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2000? 108: 290-293. 125.

Jayme JJ, Landenson PW. Subclinical thyroid dysfunction in the elderly. Trends in

Endocrinol and Metabol, 1994? 5: 79-86. 126.

Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Amer J Med, 1996? 100: 217-

223. 127.

Fatourechi V. Subclinical thyroid disease. Mayo Clin Proc, 2001? 76: 413-416.

128.

Mariotti S, Sansoni P, Barbesino G, Caturegli P, Monti D, Cossarizza A,

Giacomelli T, Passeri G, Fagiolo U, Pinchera A, Franceschi, C. Thyroid and other organ-specific autoantibodies in healthy centenarians. Lancet, 1992? 339: 1506-1508. 129.

Szabolcs I, Bernard W,

Horster FA. Thyroid autoantibodies in hospitalized

chronic geriatric patients: prevalence, effects of age, nonthyroidal clinical state and thyroid function. J Am Geriatr Soc, 1995? 43: 670-673. 130.

Laurberg P, Pedersen B, Pedersen KM, Vertergaard H. Low incidence rate of overt

hypothyroidism compared with hyperthyroidism in an area with moderately low iodine intake. Thyroid, 1999? 9: 33-38. 131.

Davey RX, Clarke MI, Webster AR. Thyroid function testing based on assay of

thyroid- stimulating hormone: assessing an algorithm’s reliability. Med J Aust 1996? 164: 329-332. 132.

Langer P. Normal thyroid size versus goiter – postmortem thyroid weight and

ultrasonographic volumetry versus physical examination. Endocrinol Exp, 1989? 23: 67-76. 133.

Peterson S, Sanga A, Eklof H, Bunga B, Taube A, Gebre-Medhin M, Rosling H.

Classification of thyroid size by palpation and ultrasonography in field surveys. Lancet, 2000? 355: 106-110. 134.

Muller GM, Levitt NS, Louw SJ. Thyroid dysfunction in the elderly. S Afr Med,

1997? 87: 1119-1123. 135.

Mezosi E, Molnár I, Jakab A, Balogh E, Karányi Z, Pákozdy Z, Nagy P, Gyory F,

Szabó J, Bajnok L, Leövey A, Kakuk G, Nagy EV. Prevalence of iodine deficiency and goitre during pregnancy in east Hungary. Eur J Endocrinol, 2000? 143: 479-483. 136.

Eltom A, Elnagar B, Elbagir M, Gebre-Medhin M. Thyroglobulin in serum as an

indicator of iodine status during pregnancy. Scand J Clin Lab Invest, 2000? 60: 1-8.

98

137.

Glinoer D. Maternal thyroid function in pregnancy. J Endocrinol Invest, 1993? 16:

374–378. 138.

Rasmussen NG, Hornnes PJ, Hegedus L, Feldt-Rasmussen U. Serum

thyroglobulin during menstrual cycle, during pregnancy, and postpartum. Acta Endocrinol (Copenh) 1989? 121: 168-173. 139.

Hamburger JI. Diagnosis and management of Graves’ disease in pregnancy.

Thyroid, 1992? 2: 219-224. 140.

Nakae D, Akai H, Kishida H, Kusuoka O, Tsutsumi M, Konishi Y. Age and organ

dependent spontaneous generation of nuclear 8-hydroxydeoxyguanosine in male fischer 344 rats. Lab Invest, 2000? 80: 249-257. 141.

Guba F. Az emberi szervezet szöveti szinten organizált funkcióinak biokémiai

alapjai - Pajzsmirigyhormonok. In: Orvosi biokémia, Medicina, Budapest, 1988? 380382. 142.

Beehler BC, Przybyszewsky J, Box HB, Kulesz-Martin F. Formation of 8-

hydroxydeoxyguanosine within DNA of mouse keratinocytes exposed in culture to UVB and H2 O2 . Carcinogenesis, 1992? 13: 2003-2007. 143.

Brash DE. UV mutagenic photoproducts in Escherichia coli and human cells: a

molecular genetics perspective on human skin cancer. Photochem Photobiol, 1988? 48: 59-66.

99

AZ ÉRTEKEZÉSSEL KAPCSOLATOS SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE

I.

A. Radácsi, W. Bernard, J. Feldkamp, F.A. Horster, I. Szabolcs: Follow up of thyroid hormone parameters in chronically ill geriatric patients: screening for thyroid disorders at hospital justified. Exp Clin Endocrinol Diab, 108: 290-293, 2000. (I.F: 1,406)

II.

Andrea Radácsi, Orsolya Dohán, Gábor Kovács, Wolfdieter Bernard, Joachim Feldkamp, Franc A. Horster, István Szabolcs: Mortality rate of chronically ill geriatric patients with subnormal serum thyrotropin concentration. Endocrine, 20(3)April, 2003. (I.F:1,503)

III.

I.K. Takáts, F.Péter, É. Rimanóczi, O. Dohán, J. Földes, J. Vadász, J. Feldkamp, G. Szilágyi, M. Góth, L. Kovács, A. Radácsi, I. Szabolcs: The blood spot thyrotropin method is not adequate to screen for hypothyroidism in the elderly living in abundant-iodine intake areas: comparison to sensitive thyrotropin measurements. Thyroid, 10: 79-85, 2000. (IF: 2,047)

EGYÉB KÖZLEMÉNYEK

IV.

Szabolcs I, Radácsi A: Hypothyreosis a háziorvosi gyakorlatban. Pajzsmirigybetegek postoperatív gondozása. Medicus Anonymus, 1: 15-17, 2001.

V.

Szabolcs I, Czirják S, Hubina E, Góth M, Tarko M, Bako B, Patkay J, Kovács L, Görömbei Z, Radácsi A, Kovács G, Szilágyi G: Thyrotropinsecreting pituitary adenomas-diagnosis and treatment in five case. Orv Hetil, 143: 1074-1077, 2002.

VI.

Rudolf Hoermann, Beate Quadbeck, Ulla Roggenbuck, István Szabolcs, Johennes

Pfeilschifter,

Wieland

Meng,

Kirsten Reschke,

Klaus

Hackenberg, Juergen Dettmann, Brigitte Prehn, Herbert Hirche, Klaus Mann and the Basedow Study Group* (*A Radácsi). Relapse of Graves’ disease after successful outcome of antithyroid drug therapy: results of a prospective randomized study on the use of levothyroxine. Thyroid, 12: 1119-1127, 2002. 100

IDÉZHETO ABSTRACTOK ÉS TUDOMÁNYOS ELOADÁSOK

VII.

Radácsi A., Horster A., Bernard W., Szabolcs I.: A pajzsmirigyfunkciós parameterek követése hospitalizált krónikus geriátriai betegeknél. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book: A60., 1998.

VIII.

Takáts I. K., Péter F., Rimanóczi É., Vadász J., Szilágyi G., Góth M., Kovács L., Dohán O., Kressinszky K., Radácsi A., Szabolcs I.: Jódban gazdag területen élo idoskorú populáció szurése hypothyreosisra: szuropapíros

és

szenzitív

TSH

összehasonlítása.

MEAT

XVII.

Kongresszusa, Pécs, Abstract Book, A71., 1998. IX.

Takáts I. K., Szabolcs I., Földes I., Rimanóczi É., Góth M., Kovács L., Dohán O., Kressinszky K., Radácsi A., Szilágyi G.: Hosszantartó thyreostatikus

versus

radiojód

kezelés

idoskori

nem

immun

hyperthyreosisban. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs, Abstract Book, A72., 1998. X.

Radácsi A., Szabolcs I, Podoba J., Feldkamp J., Farkas I., Sajgó M., Dohán O., Góth M., Kovács L., Iván G., Tuu L., Szilágyi G.: A Tg/TSH hányados mint a pajzsmirigystimuláció jelzoje különbözo jódellátottságú területen élo idoseknél. MEAT XVIII. Kongresszusa, Miskolc-Lillafüred, Orv Hetil, 141: 1264, 2000.

XI.

Fathi el I., Sasvári M, Rimanóczi É, Farkas I, Simon J, Góth M, Kovács L, Iván G, Radácsi A, Nyakas Cs, Wenzel B, Szabolcs I.: Plazma szelén glutation peroxidáz és pajzsmirigy hormon paraméterek különbözo jódellátottságú területeken. MEAT XVIII. Kongresszusa, MiskolcLillafüred, Orv Hetil, 141: 1244, 2000.

XII.

Radácsi A, Lévay Gy, Lellei I, Truszka F, Nyakas Cs, Góth M, Szabolcs I.: Histochemical detection of 8-oxodeoxyguanosine (DNA adduct) in thyroid cancer tissue. Cytometry, 46: 211, 2001.

XIII.

Rimanóczy É, Radácsi A, Takács IK, Dohán O, Kovács GL, Góth M, Kovács L, Szabolcs I.: In abundant iodine intake area subclinical hypothyroidism of elderly subjects is more connected to iodine itself than to autoimmunity. 5th European Congress of Endocrinology, Turin, Italy, 2001. Abstract Book, P-843., 2001. 101

XIV.

Radácsi A, Krizsán M, Takács IK, Kovács GL, Hubina E, Görömbey Z, Kovács L, Góth M, Pocsay G, Szabolcs I.: Terhességi pajzsmirigy funkció összehasonlító vizsgálata jódszegény és jódgazdag területen. MEAT XIX. Kongresszusa, Gyula, Orv Hetil, 143: 992, 2002.

KÖNYVFEJEZET

Góth Miklós, Radácsi Andrea, Szabolcs István: Multiplex endokrinopathiák. In: Tabularum Endocrinologiae, Budapest, 2002.

102

Doktori értekezés. A Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások címu doktori program keretében

Recommend Documents