DIABETES EN NEFROPATHIE J.O.Groeneveld
Frankendael okt 2015
Outline
Epidemie Nierfunctie in’s & out’s Belang proteinurie Beloop diabetische nefropathie Risicofactoren Interventies/behandeldoelen/zelfmanagement Casus Vragen
meningen vooraf; waar of niet waar?
Het beloop van nierschade bij diabetes is nauwelijks te beïnvloeden
Nierinsufficientie levert pas problemen op bij klaring < 30 ml/min
Dieet interventies zijn niet meer zinvol bij DNP
DNP is niet reversibel
Het aantal patiënten dat door diabetes in dialyse komt neemt af met de tijd Dialysepatiënten met diabetes hebben dezelfde prognose als dialysepatiënten zonder diabetes Bij verslechtering van de nierfunctie neemt de behoefte aan insuline toe
De dreigende epidemie……
Schatting: in 2010 wereldwijd 221 miljoen diabeten. Hiervan zal 97% type 2 hebben (viscerale obesitas) Deze ptn zullen een ongekende vloedgolf aan micro- en macrovasculaire complicaties op ons af doen komen CVA’s, myocardinfarcten en perifeer vaatlijden maken 75-80% van de mortaliteit uit Risico’s op CV complicaties 2-4x zo groot als bij niet-diabeten > 40% vd DM2 heeft hypertensie ttv diagnose; 80-90% heeft hypertensie bij ontstaan DNP en UAE > 300 mg/24 uur Hyperlipidemie, overgewicht, roken, enz enz enz………
Aantal diabeten in 2000 en voorspelling voor 2030 met procentuele veranderingen
Teller nu op ~380 miljoen
Diabetes in Europa en Nederland
Statistiek In de VS is DM bij meer dan 50% van de patiënten de oorzaak van de ESRD
De schatting is dat dit percentage in 2030 zelfs 60% is!
www.usrds.org
Illustratie van het probleem Onjuiste inschatting van de nierfunctie op basis van alleen een serumkreatinine
Bijvoorbeeld: deze 3 patiënten hebben elk een serumkreatinine van 123 ųmol/l. Wie heeft de beste nierfunktie?
Beïnvloeding kreatinine en mogelijke eGFR fouten Faktor
Effect op: kreat
klaring
Hogere leeftijd
daling
gelijk of daling
Vrouwen
daling
gelijk
Negroïden
stijging
gelijk
Aziaten
daling
gelijk
Toename spiermassa (cave sportschool)
stijging
gelijk of stijging
Amputatie
daling
gelijk
Adipositas
gelijk
gelijk of stijging
Ondervoeding, ontsteking, slechte conditie
daling
gelijk of daling
Neuromusculaire aandoeningen
daling
gelijk
Vegetarisch dieet / eiwitbeperking
daling
daling
Vlees consumptie
stijging
stijging
Medicatie (cefalosporinen1/cimetidine2/trimethoprim2) stijging
gelijk
Plasma ketose1
gelijk
1
Interferentie met assay voor kreatinine
2
Remming tubulaire kreatininesecretie
stijging
GFR en leeftijd
Klaring(ml/min/1,73m2)=133 – (0,64 x lft) vrouwen x 0,93
Coresh et al. AJKD 2003;41(1):1-12
Sterfte na 3 jaar op basis van eGFR
Anavekar et al. 2004 NEJM 351 (13): 1285
Diabetes mellitus en nierfunctie
Microalbuminurie: > 30 mg/dag = “dreigende” nefropathie
Macroalbuminurie: > 300 mg/dag = diabetische nefropathie
Types DM: Type 1 ontstaat acuut, Type 2 verloopt “sluipend”
Type 1 DM ontstaat vaak op jonge leeftijd, een auto-immuunziekte die de alvleesklier afbreekt en zorgt voor absoluut insulinetekort Type 2 DM combinatie van insulineresistentie en uiteindelijk een relatief tekort aan insuline. Vaker geassocieerd met hypertensie en metabool syndroom waardoor meer cardiovasculaire aandoeningen
Parving H, N Engl J Med 1996;335:1682–1683
De duale betekenis van proteinurie
Proteinurie (albuminurie) ontstaat door schade aan de glomerulaire circulatie
toegenomen proteinurie (albuminurie) is geassocieerd met progressieve nierziekte
Bij diabetes en hypertensie is proteinurie (albuminurie) ook een indicator van schade aan de systemische circulatie
proteinurie (albuminurie) is geassocieerd met een sterk verhoogd cardiovasculair risico
Overleving (gecomb sterfte)
Proteïnurie als risicofactor voor sterfte in Type 2 Diabetes 1.0 Normoalbuminuria (n=191)
0.9
Microalbuminuria (n=86)
0.8 0.7
Macroalbuminuria (n=51)
0.6 0.5 0
1
2
3
P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria P<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria
Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309
4
5
6 jaren
Natuurlijk verloop van diabetische nefropathie (type2) Manifeste diabetes type 2 Functionele veranderingen (hyperfiltratie) Hypertensie Microalbuminurie Macroalbuminurie Structurele veranderingen Afname GFR Nierfalen Cardiovasculaire sterfte Diagnose
2 jaar
5 jaar
10 jaar
20 jaar
30 jaar
Parving H, N Engl J Med 1996;335:1682–1683
Risicofactoren voor progressie naar diabetische nefropathie
Genetisch Familiaire clustering Geboortegewicht
Andere factoren Hyperglycemie Hypertensie Angiotensine II Albuminurie Dyslipidemie Roken Anemie Richtlijn Diabetische Nefropathie 2006
HbA1c – relatie met cardiovasculair risico
Glycaemia increase
Associated risk increase
1%
21%
14%
43%
increase in HbA1c
increase in diabetes-related deaths p<0.0001
increase in myocardial infarction p<0.0001
increase in peripheral vascular disease p<0.0001
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–12.
UKPDS
Angiotensine II en orgaanschade
A II
AT1 receptor
Atherosclerose Vasoconstrictie
CVA
Vasculaire hypertrofie Endotheel dysfunctie
Hypertensie
LV hypertrofie Fibrose Remodelling Apoptose
Hartfalen Infarct
↓GFR ↑Proteinurie ↑Aldosteron Glomerulosclerosis
Sterfte
Nierfalen
Fernandez Juarez G et al. Am J Kidney Dis. 2013 Feb;61(2):211-8
Invloed van roken op GFR bij DM
Interventies
Is een goede instelling nuttig? Is hypertensiebehandeling nuttig? Is er verschil tussen diverse medicamenten? Daadwerkelijke verbetering op eindpunten?
Interventies die nuttig zijn
RR-daling Betere instelling Gewichtsreductie/bewegen Stoppen met roken Dieet Specifieke medicatie
Educatie / bewustwording
internet
Meta Analyse: Lagere gemiddelde RR resulteert in afname van de achteruitgang van nierfunctie in diabeten en niet-diabeten MAP (mmHg)
GFR (mL/min/year)
95 0
98
101
104
107
110
113
-2
116
119
r = 0.69; P < 0.05
-4 -6 Untreated HTN
-8
-10 -12
130/85
140/90
-14 Parving HH, et al. Br Med J. 1989. Viberti GC, et al. JAMA. 1993. Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994. Hebert L, et al. Kidney Int. 1994. Lebovitz H, et al. Kidney Int. 1994.
Moschio G, et al. N Engl J Med. 1996. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1996. Bakris GL. Hypertension. 1997. The GISEN Group. Lancet. 1997.
Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Resultaten: vooral krachtige risico reductie Betere bloeddruk controle vermindert…
CVA’s met > 33% Ernstige visusdaling met > 33% DM-gerelateerde sterfte met 33%
Betere glucose controle vermindert…
Vroege nierschade met 33% Ernstige diabetische retinopathie met 25%
Turner RC, et al. BMJ. 1998;317:703-713.
Uw nieuwe patiënte
Mevrouw De Vries, 55 jaar oud, recent verhuisd naar uw regio
Sinds 7 jaar type 2 diabetes mellitus
Medicatie: Metformine 2 dd 500 mg, Tolbutamide 2 dd 1000 mg
Komt na lange tijd ter controle i.v.m. oplopende glucosewaarden
Lichamelijk onderzoek: RR 180/96 mmHg, BMI 36 kg/m2. Geringe sensibele perifere neuropathie, matige perifere circulatie, gering oedeem
Laboratorium: HbA1c 9.5%; N gluc 11 mmol/l; Cholesterol 6.2; Na 138; K 4,5; kreat 99 umol/l; eGFR 58; urineportie MAB 99 mg/l Oogarts: beginnende diabetische retinopathie
Probleemlijst mw. De Vries: Onvoldoende
gereguleerde diabetes mellitus
Hypertensie Dyslipidemie Retinopathie Micro-albuminurie
nefropathie Kreatklaring?
= beginnende diabetische
Behandelplan
Medicatie? Dosis?
….. ….. ….. Wanneer en welk controle lab? Wanneer visite? Lab: Gluc 9, Na 137; K 5,2; kreat 110; MAB 80 LO: RR 158/90 Wat nu? Dosering? Aanvullende med? Meer lab? Overleg patiënte?
Behandelschema voor diabeten met hypertensie en albuminurie Als 1e keuze: ACEI en/of ARB, met als richtlijn
bij normoalbuminurie:
start met ACEI
bij microalbuminurie:
start met ACEI of ARB
bij macroalbuminurie:
start met ARB
combineer met
thiazidediureticum
bèta-blokker
langwerkende calciumantagonist (non-dihydropyridine)
enig ander bloeddrukverlagend middel (soms >3 middelen nodig)
Medicatie gevaren
NSAID’s Antibiotica Antihypertensiva combinaties (ACEI/AT2RA/D) Metformin
Vervolg casus
Nieuwe anamnese: ze vermijdt zoetigheid maar houdt van hartig eten maar voegt geen extra zout toe. Wat eet ze eigenlijk overdag? Aanvullend lab 24 uurs urine: UV 1,6 liter; Na 120 mmol/l; kreat 7,5 mmol/24uur; MAB 250 mg/24 uur Klaring? Zoutintake?
Zoutgevoeligheid in ptn met metabool syndroom op hoog- vs laag [Na]-dieet
J Hum Hypertens. 2007;21:438-444
Zout Dietary sodium restriction optimizes efficacy of RAAS inhibition on surrogate markers
120 mmol = ~7 g kz
alium
Het gebruik van eiwitrijke voeding, laag in koolhydraten is bij een creat klaring onder de 60 niet toegestaan 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% WAAR
NIET WAAR
weet niet
Eiwitbeperking bij DM-nefropathie
Voeding
SYSDIMET study (Diabetologica 2011): the combined effect of fatty fish, bilberries and wholegrain products may improve endothelial dysfunction and inflammation in overweight and obese individuals at high risk of developing diabetes.
Eating broccoli could reverse the damage caused by diabetes to heart blood vessels
the key is a compound found in the vegetable, called sulforaphane. It encourages production of enzymes which protect the blood vessels, and a reduction in high levels of molecules which cause significant cell damage. The Warwick team tested the effects of sulforaphane on blood vessel cells damaged by high glucose levels. They recorded a 73% reduction of Reactive Oxygen Species (ROS). They also found that sulforaphane activated nrf2, which protects cells and tissues from damage by activating protective antioxidant and detoxifying enzymes.
Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy: a randomised clinical trial
Multicenter dubbel blind placebo gecontroleerde trial in DM2 ptn Inclusiecriteria: micro- of macroalbuminuria, eGFR > 30 ml/min met minder dan 6 ml/min afname in voorgaande jaar Effect van zoutbeperking en HCT 50 mg (vs placebo) bovenop lisinopril 40 mg op albuminurie in 45 ptn in blokken van 6 weken
Conclusie:
zoutbeperking (50 mmol/dg) verlaagt albuminurie even sterk als HCT HCT bovenop beperking versterkt het effect nog meer
MAW: forse zoutrestrictie is een effectieve nietfarmacologische interventie bij ptn met DNP om de RAAS blokkade effecten te versterken
The Lancet Diabetes & Endocrinology maart 2013
Kip, het meest veelzijdige…………. Effect of a chicken-based diet on renal function lipid Long-Term Effect of a Chicken-Based Dietand Versus profile in patients with type 2 diabetes: a randomized Enalapril ontrial. Albuminuria in Type 2 Diabetic crossover Patients With Microalbuminuria Vanessa D. F. de Mello, RD, PhD (J apolipoprotein Renal Nutrition 2008) In microalbuminuric patients, B levels were lower after the chicken (113.5 +/- 36.0 mg/dl) and low-protein diets (103.5 +/- 40.1 mg/dl) than after the usual diet (134.3 +/- 30.7 Conclusions: mg/dl; P < 0.05). Only the chicken diet reduced UAER (median 34.3 microg/min) compared with the low-protein (median 52.3 Themicrog/min) CD and the enzyme andangiotensin-converting usual (median 63.8 microg/min) dietsinhibitor (P < 0.05). Glycemic control and blood pressure of did not change after enalapril promoted a similar reduction the diets. A normoproteic diet with chicken as the only source of UAER in may patients withantype 2 diabetes meat represent alternative strategyand for treatment of patients with type in 2 diabetes and microalbuminuria . microalbuminuria a 12-month follow-up period Diabetes Care 05/2002; 25(4):645-51.
Casus – deel 4 Beloop:
Het is met mw. De Vries inmiddels 5 jaar redelijk gegaan. Inmiddels is haar proteïnurie echter opgelopen en is helaas de nierfunctie afgenomen tot 25ml/min Ze klaagt af en toe over hypo’s
• •
•
Vragen: 1. 2. 3.
Wat te doen met de insuline en metformine? Wat had in een eerder stadium moeten gebeuren? Welke vorm van nierfunctievervanging zou eerste keus zijn?
Diabetes medicatie bij gestoorde nierfunctie
Preventie progressie van nefropathie in DM2
strikte controle (HbA1c ≤ 7%) met vermijden hypo’s bloeddruk handhaven in midnormale gebied (125/75 mm Hg), bij voorkeur met ACEI’s en/of ARB’s behandel microalbuminurie ook bij normotensie verminder proteïnurie zo mogelijk tot < 1 gram/dag stoppen met roken! eiwitbeperking (0,8 g/kg/dag), behalve bij patiënten met preterminale nierinsufficiëntie
En……..
zoutbeperking!
Conclusies Benaderen van de GFR, bij voorkeur o.b.v. de MDRD-formule is een vereiste om: 1. een schatting van de mate van nierfunctieverlies te maken 2. progressie in de tijd te volgen 3. effect van ‘vasoactieve’ medicatie te meten 4. besef te hebben van de toegevoegde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en dus tijdig risicofactoren en co-morbiditeit aan te pakken 5. NB1: een aanzienlijke groep heeft DNP zonder MAB/proteinurie 6. NB2: 20% heeft MAB zonder progressie naar ESRD 7. NB3: doe wat vaker 24 uurs urines ter bepaling zoutintake, proteinurie en ‘echte’klaring (ECC) Tijdige verwijzing naar de polikliniek nefrologie stelt het startmoment van NVT aantoonbaar uit
Algemene richtlijnen diabetische nefropathie
Keuze antihypertensiva: ACEI, ARB, CCB, BB, arteriële vaatverwijders……….diuretica Bij klaring < 50 ml/min, start alfacalcidol en calciumsuppletie (zn. als fosfaatbinder), PTH tussen 5 - 15 houden Start epoïtine bij Ht < 37% Begeleiding diëtiste (EB 0,6 - 0,8 g/kg/dag) DENK AAN INSULINEKLARING! Tijdig naar de nefro-poli
