Titel : Farmacogenetica: wat is het, en wat kunnen we er in de diabetespraktijk mee?
Farmacogenetica en diabetes. Programma: 1. Wat is farmacogenetica? 2. Wat kunnen we er in de diabetespraktijk mee?
Diabetes en Nierziekten 2009 – Ede Teun van Gelder Afdelingen Interne Geneeskunde en Apotheek Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
Drug therapy - Current clinical practice
Drug therapy - Current clinical practice
Two patients
Two patients Same symptoms
Drug therapy - Current clinical practice
Drug therapy - Current clinical practice
Two patients
Two patients
Same symptoms
Same symptoms
Same findings
Same findings Diagnose the same disease
1
Drug therapy - Current clinical practice
Drug therapy - Current clinical practice
Two patients
Two patients
Same symptoms
Same symptoms
Same findings
Same findings
Diagnose the same disease
Diagnose the same disease
Start same (standard dose) drug therapy
Start same (standard dose) drug therapy …
Find different effects!
Causes for variability in drug response
Causes for variability in drug response
Non-compliance
Non-compliance
Underlying disease (kidney and liver function)
Underlying disease (kidney and liver function)
Age, gender
Age, gender
Drug – drug interactions
Drug – drug interactions
Environmental factors (smoking, diet)
Environmental factors (smoking, diet) Genetics (pharmacokinetics and pharmacodynamics)
Human genome sequence variation • Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are the most common class of human DNA sequence variation • SNP may alter protein function or expression • More than 1.4 x 106 SNPs in human genome • Average gene contains 6-8 SNPs → An estimated 20-95% of variability in drug disposition and effects is attributed to genetic differences between individuals
Evans WE, McLeod HL. N Engl J Med 2003;348:538-549.
2
Goals of a pharmacogenetic approach 1. Help choose the most appropriate drug for each individual 2. Select an optimal dose 3. Identify those at risk from atypical adverse drug reactions
Example : Abacavir
Questionaire for the audience
Abacavir : 5-8% will develop hypersensitivity reaction For routine patient care I have requested genotyping of a patient prior to initiating drug therapy:
- usually within 6 weeks of initiation of treatment - unrelated to dose
a. A. Never b. B. Once or twice
- can be fatal in rare cases
c. C. A few times per year
- less frequent in blacks
d. D. Regularly
- familial reports
e.
Mallal et al. Lancet 2002;359:727-732.
Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study Rauch A, ... Mallal S. CID 2006;43:99-102
Association between HLA antigens and hypersensitivity: - study in 200 individuals in Australia
Prospective pharmacogenetic screening
- HLA-B57.01 presence in general population : 4-5%
Abacavir-naive patients Testing for HLA-B*57.01
HLA-B57.01 present
Abacavir hypersensitive Abacavir tolerant
18/195
14/18 (78%)
167/195
4/195 (2%)
If positive: no abacavir treatment
3
Study design Prospective, randomized study A. Prospective-screening group: only start abacavir in HLA-B*5701negative patients. B. Retrospective-screening group: start abacavir in all patients, without prior HLA-B*5701-testing (only retrospective testing).
Conclusions: HLA-B*5701-screening reduced the risk of hypersensitivity reactions to abacavir. This study shows that a pharmacogenetic test can be used to prevent a specific toxic effect of a drug.
Genetica en Diabetes 1. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van diabetes. 2. De rol van genetisch factoren bij de effectiviteit en veiligheid van antidiabetica.
4
Genetica en Diabetes
Whole Genome Analysis voor diabetes
1. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van diabetes:
* monogenetische diabetes: zeldzame ziektebeelden waarbij door specifieke defecten in 1 gen diabetes ontstaat Voorbeeld : MODY 1 door HNF4alfa defect * polygenetische diabetes: door combinatie van risicogenen met omgevingsfactoren kan diabetes ontstaan
Genetica en Diabetes
Metformine
1. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van diabetes.
Heeft effect op levercellen, waar het de glucose productie remt.
2. De rol van genetisch factoren bij de effectiviteit en veiligheid van antidiabetica: * zoeken naar genetische factoren die de effectiviteit van geneesmiddelen voor diabetes vergroten - lagere dosering nodig, minder verschillende geneesmiddelen * zoeken naar genetische factoren die de veiligheid van geneesmiddelen voor diabetes vergroten
Om in de levercel binnen te komen gebruikt metformine een transport eiwit dat OCT-1 heet (organic cation transporter-1). Bij muizen die geen OCT-1 hebben (knock-out) heeft metformine geen gunstig effect op de nuchtere bloedsuikers, terwijl metformine bij wildtype muizen wel werkt.
- minder hypoglycemie, minder kans op andere bijwerkingen
Metformine en de mens:
Thiazolidinedione therapie
Studies uitgaande van genotype:
Agonisten van de peroxisome proliferator-activated receptor- gamma.
Vergelijk patienten die slechts 1 of geen OCT-1 allel hebben met patienten die wel 2 OCT-1 allelen hebben: na GTT met metformine slechts gering hogere glucose waarden (Shu et al. J Clin Invest 2007).
Variabiliteit in respons op PPAR-γ agonisten: 25% van de patienten heeft minder dan 10% daling in nuchtere blds
Studies uitgaande van respons op metformine Vergelijk patienten die een goede respons hebben op metformine met patienten die een slechte respons hebben op metformine: geen verschil in OCT-1 genotypes (Shikata et al. J Hum Genet 2007).
Mogelijke farmacogenetische oorzaken: Polymorphismen in transport eiwitten darmwand, in geneesmiddel target, in effector eiwit, in metaboliserende enzymen, ...
Kleine studies, meer onderzoek nodig, maar zeker geen uitgesproken resultaten. Voorkeur voor genome wide ipv kandidaat genen.
5
Methode Populatie cohort studie: The Rotterdam Study 7983 inwoners van de wijk Ommoord, lft 55 jaar of ouder.
Sulfonylurea preparaten worden vooral gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 (CYP2C9) enzym *1 allel geeft normale activiteit *2 en *3 allel geven verminderde activiteit
Bij gezonde vrijwilligers: CYP2C9*2/*2 genotype : tolbutamide klaring 25% minder dan *1/*1 CYP2C9*3/*3 genotype : tolbutamide klaring 84% minder dan *1/*1
Becker et al – Clin Pharm Ther 2008.
CYP2C9 genotype : polymerase chain reaction using a Taqman allelic discrimination assay. Nieuwe DM-II, follow-up monotherapie gem 2.6 jaar Apotheek gegevens beschikbaar :
- ATC-code en geneesmiddelnaam
- aflevergegevens
Startmedicatie in geval van nieuwe DM-II Geneesmiddel:
Gemiddelde startdosering:
62% tolbutamide
613
mg
6
mg
16% glibenclamide 16% glimepiride
6% gliclazide
1.4 mg ?
NB: startdosering verschilde niet tussen de diverse genotypes Onderzocht is de verandering in de dosering op het 10e recept, ten opzichte van de startdosering.
Tolbutamide dosis bij *3 allel bezitters minder verhoogd
Tolbutamide dosis bij *3 allel bezitters minder verhoogd
6
Zijn deze resultaten voldoende krachtig om voortaan voorafgaande aan het starten van therapie het genotype te bepalen? 1. Nee, de verschillen in dosering zijn ook bij het 10e recept vrij klein. 2. Er zijn niet meer hypoglycemische episodes gevonden in de groep die een *2 of *3 allel heeft (echter in deze studie waren maar weinig over glucose waarden beschikbaar).
Meer onderzoek nodig: Het is zeer de moeite waard om aan geneesmiddel-studies een farmacogenetische substudie te koppelen. Voor individuele patiënten kan farmacogenetische analyse worden overwogen.
3. Door stapsgewijs, opgeleide van bloedsuikers, de dosering te verhogen komen patienten die een lagere dosering nodig hebben vanzelf wel aan het licht.
Erasmus MC Rotterdam Pharmacogenetic testing : 1. Dr R van Schaik, clinical chemist, Head Pharmacogenetics Core Lab (AKC) 2. Dr R Mathot, hospital pharmacist, Head Pharmacy Lab 3. Dr T van Gelder, internist – clinical pharmacologist To be answered: - Is there a good rationale for testing? Evidence for testing prior to R/? Correct gene? If adverse event: interactions? - Interpretation of the result of testing
Conclusies Farmacogenetische bepalingen kunnen patienten identificeren die een verhoogd risico hebben op bijwerkingen of op non-effectiviteit. De relevantie van dergelijke bepalingen voor de dagelijkse praktijk is nog zeer beperkt. Met farmacogenetische verschillen wordt slechts een deel van de farmacokinetische variabiliteit verklaard. Bij critical dose drugs kan farmacogenetica wel leiden tot een andere startdosering, maar TDM kan niet worden gemist. Voor verdere bepaling van de bijdrage van farmacogenetica voor patientenzorg zijn grote aantallen min of meer uniform behandelde patienten nodig: koppelen aan geneesmiddel-studies.
7
