De rol van farmacogenetica p.8

ild care today VAkTIjDschRIFT OVER mAnAgEmEnT En OnDERZOEk VAn InTERsTITIëLE LOngAAnDOEnIngEn IncLusIEF sARcOÏDOsE e n B e r o e P S - e n o m G e V i n G S G e r e l at e e r d e l o n G a a n d o e n i n G e n • J a a r G a n G 0 2 • n u m m e r 0 1 • a P r i l / m e i 2 0 0 9

csI in de praktijk

p.6

De rol van farmacogenetica pulmonale hypertensie

p.16

Oxidatieve stress systeemziekten en de long

p.24

p.30

p.8

Turbuhaler

11.2008 Verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

Zo nodig bij de hand...

TURBUHALER Betrouwbaar - Gebruiksvriendelijk - Modern

VOORWOORD Marjolein Drent is als longarts werkzaam in het MUMC (www.pul.unimaas.nl). Zij is bijzonder hoogleraar interstitiële longaandoeningen (ild). Ze is hoofd van het ild care team van het MUMC, wat second-opinions verzorgt op verzoek van collega’s uit het gehele land. Ze superviseert onderzoek van leden van het ild care team van het MUMC. Ze is betrokken bij relevante (inter)nationale organisaties, onder andere als vice-president van de WASOG en is (co)auteur van vele wetenschappelijke publicaties. Tevens is ze voorzitter van de ild care foundation (www.ildcare.eu) en de WASOGBAL 2011 foundation (www.wasogbal2011.nl). e-mail: [email protected].

Eind vorig jaar is het eerste nummer van ild care today verschenen. Drs. Guy Peeters, de huidige voorzitter van de raad van bestuur van het azM (MUMC) te Maastricht, heeft het eerste exemplaar in ontvangst genomen. Hij verzorgt in dit nummer de editorial.

Prof. dr. Aalt Bast, farmacoloog en toxicoloog aan de Universiteit Maastricht, bespreekt dat oxidatieve stress een belangrijke factor is bij de longschade optredend bij interstitiële longaandoeningen. Hij gaat in op het belang van antioxidanten en gezonde uitgebalanceerde voeding bij interstitiële longaandoeningen.

Petal Wijnen, werkzaam als research analiste op de afdeling klinische chemie van het MUMC, laat zien dat we naast ‘Flikken Maastricht’ ook ‘CSI Maastricht’ hebben. Zij bepreekt hoe je eenvoudig, weinig invasief, patiëntvriendelijk en goedkoop DNA kunt verkrijgen.

Dr. Jan Grutters, longarts in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein en het UMC Utrecht, doet verslag van het boeiende congres ‘Longfibrose V’. Dit congres, gehouden te Utrecht in de Winkel van Sinkel, stond dit jaar in het teken van systeemziekten. Ook hier werd een lans gebroken voor de zogenaamde ‘personalized medicine’.

Dr. Otto Bekers, klinisch chemicus en lid van de CYP (cytochroom P450) werkgroep van het MUMC te Maastricht, gaat in op het belang van het voorschrijven van medicatie op maat. Het is mogelijk om met behulp van DNA onderzoek vast te stellen of bepaalde medicamenten een probleem zouden kunnen veroorzaken bij een individuele patiënt. Hierdoor kan in de toekomst veel leed worden voorkomen.

Steeds meer groeit het besef dat de patiënt centraal dient te staan en de diverse specialismen door samenwerking de zorg voor de patienten enorm kunnen verbeteren. Specialisatie hoort niet tot ‘kokerdenken’ te leiden maar tot verbreding en aanvulling van elkaars kennis. Zorg op maat, uitgaande van het individu uitgevoerd door een multidisciplinair team is ook voor de begeleiding van patiënten met interstitiële longaandoeningen essentieel.

Pulmonale hypertensie komt vaker voor dan aanvankelijk werd gedacht ook bij patiënten met interstitiële longaandoeningen. Dr. Paul Bresser, longarts in het AMC te Amsterdam, gaat in op het belang van aanvullende diagnostiek bij patiënten met interstitiële longaandoeningen en bespreekt de therapeutische mogelijkheden.

Ik wens u veel leesplezier, Prof. dr. Marjolein Drent

3 i l d c a r e t o d a y • n u m m e r 0 1 • A P RIL / MEI 2 0 0 9

InhOuD

5

Editorial, Drs. Guy Peeters, voorzitter raad van bestuur MUMC, Maastricht CSI Maastricht, Petal Wijnen, research analiste afdeling klinische chemie, MUMC, Maastricht

8

6

Medicatie op maat, Dr. Otto Bekers, klinisch chemicus, MUMC, Maastricht Pulmonale hypertensie in het kader van ild Dr. Paul Bresser, longarts, AMC, Amsterdam

24

16

Rol antioxidanten, Prof. dr. Aalt Bast, farmacoloog, toxicoloog, Universiteit Maastricht, Maastricht

Verslag symposium longfibrose V, Dr. Jan Grutters, longarts, 22 januari 2009, Winkel van Sinkel, Utrecht

30

Colofon

ild care today verschijnt 3x per jaar en wordt gratis toegezonden aan longartsen. longartsen i.o., reumatologen, reumatologen i.o., pulmonaal internisten en een geselecteerde groep huisartsen (± 2600). Oplage: 4.500 exemplaren. Jaarabonnement: € 20,- incl. btw. Kosten nabestelling op aanvraag. Hoofdredactie: Prof. Dr. M. Drent, Prof. Dr. J.M.M. van den Bosch Redactie-adres: NPN media, Postbus 5648, 4801 EA Breda Uitgever: NPN media, Breda Vormconcept en opmaak: NPN media, Breda Fotografie: Petal Wijnen: [email protected], dreamstime.com, istockphoto.com Druk: NPN drukkers, Breda. DISCLAIMER

Medische kennis is continu aan veranderingen onderhevig. Iedere dag komt er weer nieuwe informatie beschikbaar met betrekking tot behandelingen, procedures, etc. Redactie en medewerkers trachten informatie zo veel mogelijk correct weer te geven. De lezer wordt aangeraden om informatie te toetsen aan meest recente wetgeving en behandelingen. Uitgever is niet aansprakelijk voor de inhoud van het onder auteursnaam opgenomen artikel of van de advertenties. Internet: www.npnmedia.nl © 2009 NPN media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

4 ild care today • nummer 01 • aPril/mei 2009

EDITORIAL

H

Zo ook bij de interstitiële longaandoening (ild) sarcoïdose. De oorzaak van sarcoïdose is onbekend, de aandoening kan zich overal in het lichaam manifesteren. Artsen weten niet waarom het afweersysteem zomaar in actie komt, waarom ontstekingsreacties en granulomen optreden. Omdat relatief weinig mensen in Nederland sarcoïdose hebben, naar schatting ca. 7.000, werken onderzoekers uit verschillende landen samen. Voor behandelaars is het belangrijk dat ze op de hoogte zijn van de problemen waar patiënten mee worstelen. Dit kan leiden tot meer begrip en adequate behandeladviezen. In Maastricht is daarom het multidisciplinaire Sarcoïdose Management Team opgericht in 2000. Een zo adequaat mogelijke begeleiding van patiënten met sarcoïdose, het bieden van zorg op maat en topreferente zorg waren de belangrijkste doelen van deze samenwerking. Inmiddels spelen het ild care centrum van het Maastricht UMC+ en het centrum interstitiële longaandoeningen (cIL) te Nieuwegein als landelijke expertisecentra een belangrijke rol voor patiënten met systeemaandoeningen en andere interstitiële longaandoeningen. Bij ild is men, mede omdat de oorzaak vaak nog niet bekend is, op geneesmiddelen aangewezen, die voornamelijk de symptomen bestrijden. In het kader van het onderzoek bij ild werd ook het effect van geneesmiddelen onder loep genomen. Hierbij is gebleken, dat patiënten verschillend op geneesmiddelen reageren – een ontdekking met brede impact. Voor het effect van geneesmiddelen, met name als verschillende middelen moeten worden gecombineerd, is het genetische profiel van de patiënt belangrijk. Zo heeft ca. 20% van de Nederlanders het erfelijk defect CYP450 polymorfisme, waardoor de afbraak van medicijnen door bepaalde enzymen verstoord is. Hier ligt een taak voor farmacogenetisch onderzoek: door genetische kenmerken die van invloed zijn op het effect van geneesmiddelen in kaart te brengen, kan een therapie op maat voor de individuele patiënt mogelijk worden. Deze gegevens zijn uiteraard ook van groot belang voor de patiëntveiligheid: door met het individuele vermogen van de patiënt om stoffen af te breken rekening te houden, kunnen bijwerkingen worden voorkomen. Wellicht dat het elektronisch patiënten dossier hier een rol kan spelen. Deze mogelijkheden van de farmacogenetica zijn een voorbeeld voor de paradigmaverschuiving die gaande is in de gezondheidszorg: in toenemende mate worden mogelijkheden gezocht en gevonden, om ziekten te voorspellen en te voorkomen in plaats van symptomen te behandelen. Waarmee zich de cirkel patiënt – zorg – onderzoek weer sluit.

et meest prominente kenmerk van een UMC is de integratie van onderzoek, opleiding en patiëntenzorg. In het bijzonder geldt dit voor topreferente zorg, maar ook in de meer basale zorg is deze integratie van betekenis voor het voortbrengen van nieuwe methodes, concepten en innovaties. Deze integratie binnen een UMC levert ons bijzondere mogelijkheden op. Onze opgave is het dan ook, om deze mogelijkheden ten volle te benutten. De ‘zorgketen’ - van basaal research, via translationeel en klinisch onderzoek naar de patiëntenzorg - moeten wij zo inrichten, dat nieuwe inzichten zo snel en soepel mogelijk tot een verbetering voor de patiënt leiden. Maar ook om de vraag vanuit de praktijk in de gezondheidszorg, vanuit de patiënt zelf weer door te spelen naar het onderzoek – zodat hier actief op zoek wordt gegaan naar oplossingen voor de concrete behoeften van de patiënt. In feite ontstaat hier een kringloop. De patiënt wordt dus centraal gesteld, hij is eindpunt, maar ook uitgangspunt van deze kringloop. Hierbij hoort ook de verplichting, om met anderen samen te werken, zij het nationaal of internationaal, om tot betere resultaten te komen of doorbraken überhaupt eerst mogelijk te maken. Een logische stap is het dan ook om expertise, met name rondom relatief zeldzame ziekten, te concentreren. Door kennis te bundelen en ervaring op te bouwen wordt niet alleen een betere behandeling voor de patiënt geboden, maar ook een betere opleiding en training voor toekomstige specialisten. Steeds meer wordt bovendien duidelijk, dat onderzoek en behandeling multidisciplinair moeten gebeuren. De meeste aandoeningen, met name op topreferent gebied, zijn niet te beperken tot maar een enkel aspect of orgaan. Tegelijkertijd vergt de continue toename van wat wij weten een steeds grotere specialisering van onderzoekers en behandelaars. Bij de UMC’s heeft dit veelal geleid tot de inrichting van multidisciplinaire centra; zo hebben wij onze organisaties aan deze ontwikkelingen aangepast en proberen wij de patiënt optimaal van dienst te zijn. Interstitiële longaandoeningen zijn bij uitstek een voorbeeld om het belang van deze route van de UMC’s te illustreren: Interstitiële longaandoeningen zijn even divers als complex. Van veel van deze aandoeningen is de oorzaak niet in detail bekend. Ook de exacte incidentie kan op het moment alleen maar worden geschat, goed gefundeerde getallen ontbreken. Deze aandoeningen kennen een grote diversiteit van verschijningsvormen: naast symptomen die de long betreffen, spelen onder meer ook oogafwijkingen, cardiale manifestaties, afwijkingen van de gewrichten, neurologische en dermatologische symptomen een rol. Het is duidelijk, dat een systematische en multidisciplinaire aanpak van groot belang is.

Drs. Guy Peeters


CSI in de praktijk Op televisie zie je het elke week, in Crime Scene Investigation (CSI) wordt er even met een wattenstokje over iets gewreven en nog geen kwartiertje later hebben ze het totale genetische profiel van de dader te pakken.

N

u eens een wat realistischer beeld van dit soort onderzoek. Genetische testen worden steeds belangrijker en meer uitgevoerd tegenwoordig. Bijvoorbeeld om te controleren of je iemand een bepaald medicijn mag gaan geven of om te voorspellen en/of bevestigen of ongewenste bijwerkingen een genetische achtergrond hebben. Normaliter zou je daarvoor naar het ziekenhuis of de huisarts moeten om een buisje bloed te laten afnemen. Dankzij steeds gevoeligere apparatuur kan een genetische test met steeds minder materiaal gedaan worden. Tegenwoordig kan er uit een paar druppels bloed op een filtreerpapiertje of uit wangslijmvliescellen, verkregen met behulp van een wattenstokje, DNA geïsoleerd worden.1,2 De kwaliteit van het op deze manier verkregen DNA is toereikend om er diverse genetische testen mee uit te voeren. Dit heeft als bijkomend voordeel dat de patiënt dit materiaal zelf thuis kan afnemen en het gewoon

per post naar het laboratorium kan opsturen. De druppels bloed op het filtreerpapiertje kunnen, na een prikje in de vinger worden afgenomen, analoog aan diabeten die zichzelf prikken om hun bloedsuiker te controleren. Het gebruik van een wattenstokje is nog simpeler, hierbij hoeft er alleen met het uiteinde van het wattenstokje over het slijmvlies aan de binnenkant van de wang gestreken te worden. Deze ‘non-invasieve’ afname methode is zeer patiëntvriendelijk en daardoor vooral ook geschikt voor kinderen. Een nadeel is dat er na isolatie, behalve het geïsoleerde DNA, minder of geen materiaal over is. Bij het filtreerpapiertje wordt daarentegen slechts een klein deel van de bloedvlek gebruikt, zodat er nog materiaal overblijft om de isolatie een aantal malen te herhalen. Verder is het niet nodig om bij de bloeddruppelmethode het materiaal meteen te versturen, aangezien het veel stabieler is dan de cellen op het wattenstokje. Deze laatste dient binnen enkele dagen geïsoleerd te worden.


Petal Wijnen (1963) werd geboren in Heerlen en werkt sinds 1985, na een studie HLO klinische chemie te Sittard, als analiste in het klinisch chemisch laboratorium van het Maastrichts Universitair Medisch Centrum (MUMC). Eerst als medewerkster algemene chemie, naderhand als onderzoeks analiste. Momenteel is ze bezig met een promotieonderzoek naar de invloed van DNA polymorfismen op het krijgen en het verloop van longaan-doeningen. Ze is (co-) auteur van meer dan 10 wetenschappelijke publicaties. e-mail: [email protected].

Het is echter aan de arts om de afweging te maken van welke afnamemethode er gebruik gemaakt wordt. Dit heeft onder andere ook met de mogelijkheden van het laboratorium dat de bepalingen moet gaan uitvoeren te maken. Wanneer er toch bloed geprikt moet worden voor andere testen, is een extra buisje vaak geen probleem. Het is echter goed om te weten dat er alternatieven zijn en die in overweging te nemen, om het voor de patiënt te vereenvoudigen.

van medicijnen of het overschakelen naar een medicijn dat op een andere manier in het lichaam wordt afgebroken. Kortom er wordt steeds meer uitgegaan van de individuele patiënt bij het voorschrijven van medicatie. Op die manier wordt er getracht al in een vroeg stadium te bepalen of iemand op de gewenste manier of misschien wel met een ongewenste reactie zal reageren op bepaalde medicijnen. Referenties 1. Wijnen PA, et al. Genotyping with a dried blood spot method: A useful technique for application in pharmacogenetics. Clinical Chimica Acta. 2008; 388: 189-91. 2. Wijnen PA, et al. Pharmacogenetic testing after a simple DNA isolation method on buccal swab samples. Pharmacogenomics 2009; in press.

In het klinisch chemisch laboratorium van het Maastrichts Universitair Medisch Centrum (MUMC) wordt het verkregen DNA materiaal voornamelijk gebruikt om te onderzoeken welke cytochroom P450 (CYP450) polymorfismen de patiënt heeft. Aan de hand van de verkregen uitslag kan een beslissing worden gemaakt over het al dan niet voorschrijven van een bepaald geneesmiddel, het stoppen van een medicijn of een bepaalde combinatie


De rol van farmacogenetica

bi j h et voor s c h ri j ve n va n m edi c atie i n de p ra k ti j k

Wie slikt er tegenwoordig geen medicijnen? In Nederland was de totale omzet van de farmaceutische zorg in 2006 4,9 miljard euro. Geneesmiddelen maken 9,3 % uit van de totale zorguitgave. De Nederlander gebruikt gemiddeld voor 321 euro aan geneesmiddelen per jaar. reactie een bekend fenomeen. Hierbij treedt een reactie op in het longweefsel, waardoor het moeilijker wordt om zuurstof op te nemen. Medicijnen en toxische stoffen welke de long via de inademingslucht bereiken kunnen letterlijk adembenemende gevolgen hebben. Eén van de oorzaken waardoor bijwerkingen mogelijk te verklaren zijn, is het genetisch profiel van de patiënt. De farmacogenetica onderzoekt of verschil in effectiviteit en bijwerkingen middels het genetisch profiel van een patiënt verklaard kan worden. Oraal toegediende medicijnen worden via het darmepitheel in het bloed opgenomen. Het lichaam zal proberen deze, over het algemeen lipofiele stoffen (slecht in water oplosbaar), zo snel mogelijk uit te scheiden. Dit gebeurt door de medicijnen via fase I en fase II reacties om te zetten in meer hydrofiele, dus wateroplosbare verbindingen. Cytochroom P450 vervult een belangrijke rol in deze biotransformatie door het katalyseren van reacties tijdens de zogenoemde fase I reactie. Van de fase II reacties is de meest bekende toepassing de genotypering van thiopurineS-methyltransferase (TPMT) om de metabolisering en daardoor de toxiciteit van azathioprine dan wel 6-mercaptopurine te voorspellen. In dit artikel zal de focus liggen op het cytochroom P450 systeem.

door D R . O tto B e k er s

M

en spreekt in de regel liever over medicijnen dan geneesmiddelen, want het is de vraag of alle middelen werkelijk genezen. In dit artikel zal een tip van de sluier worden opgelicht over de bijwerkingen van medicijnen. Tevens zal een mogelijke verklaring worden gegeven waarom medicijnen soms niet genezen. Inleiding Het is in de geneeskunde in principe heel normaal voor een bepaalde ziekte een standaarddosering van een bepaald medicijn voor te schrijven. Medici worden echter frequent geconfronteerd met verschillen in respons en bijwerkingen van medicijnen, die zich niet louter laten verklaren door dosisverschillen. Veelal hebben patiënten meer dan één aandoening, waardoor diverse medicamenten tegelijkertijd nodig zijn. Soms werken ze elkaar tegen en in andere gevallen kunnen ze elkaars effecten versterken. Het Farmacotherapeutisch Kompas en bijsluiters staan hier vol mee. Binnen de longziekten is de zogenaamde ‘drug-induced’, ofwel een door medicijnen veroorzaakte, toxische long-


Otto Bekers (1961) werd geboren in Den Haag en promoveerde, na zijn studie farmacie te Leiden, in 1991 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Inclusion complexation of cyclodextrins with some cytostatic drugs’. Vervolgens begon hij zijn opleiding tot klinisch chemicus in het Leyenburg Ziekenhuis te Den Haag. Sinds 1997 werkt hij als klinisch chemicus in het Maastrichts Universitair Medisch Centrum (MUMC). Aldaar heeft hij onder andere het moleculair biologisch laboratorium binnen de klinische chemie opgezet. Hij is (co-) auteur van meer dan 50 wetenschappelijke publicaties. e-mail: [email protected].

Classificatie Het cytochroom P450 systeem bestaat uit 75 families (cijfer) die elk hun eigen subfamilies (letter) en individuele isovormen (cijfer) hebben. Specifieke allelen die aanwijzingen geven over een al of niet aanwezige mutatie worden aangeduid met een asterix en een nummer (zie figuur 1). Een voorbeeld is CYP 2D6*1*3; CYP staat voor cytochroom P450; 2: behoren tot dezelfde familie, in dit geval deelt het een 40% homologe proteïnesequentie; D is de subfamilie; 6 het isoenzym en is de representatie van een enkel gen en *1*3 geven de specifieke allelen weer. Meestal is *1 het normale type (in Engels “wild type” genoemd). Binnen het humane detoxificatiesysteem zijn slechts 4 families van belang CYP1, CYP2, CYP3 en CYP4. De 4 isovormen die betrokken zijn bij circa 80% van de oxidatie van exogene stoffen zijn CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.

Fenotype en genotype Het fenotype van een individu omvat de klinische expressie van een genotype en wordt bepaald door de genetische informatie en omgevingsfactoren. De genetische informatie van een persoon bestaat in principe uit 2 allelen, verkregen van beide ouders, volgens een Mendeliaanse overerving. Er kunnen echter mutaties plaatsvinden, die aanleiding geven tot het ontstaan van meerdere of andersoortige allelen. Dat heeft vervolgens weerslag op de functie van het geëxprimeerde eiwit. Men spreekt van een polymorfisme als de genotypische verschillen bij meer dan 1% van de populatie worden teruggevonden. Polymorfisme binnen het cytochroom P450 systeem Een polymorfisme binnen het cytochroom P450 systeem kan zorgen voor abberante expressie van de nodige enzymatische katalysatoren. Een medicijn dat wordt toegediend zal in eerste instantie gemetaboliseerd worden door een fase I enzym. Tegenwoordig is het voor de meeste medicijnen bekend door welke CYP450 systeem of systemen dit omgezet wordt (zie bijvoorbeeld www. drug-interactions.com). Daarnaast kunnen medicijnen ook de werking van de diverse CYP450 systemen beïnvloeden. Dit geldt niet alleen voor medicijnen, maar ook andere stoffen kunnen hier invloed op hebben. Voorbeelden hiervan zijn alcohol, nicotine, coffeïne, marihuana;

CYP 2 D 6 *4 familie

iso-enzym subfamilie

allel

Figuur 1. Het cytochroom P450 systeem bestaat uit families, subfamilies en isovormen. Mutaties worden met een asterix en een nummer aangeduid.


Figuur 2. Vereenvoudigde weergave van een concentratietijd curve van genetisch verschillende personen op een medicijn. A ‘poor metabolizer’, afwezig of sterk gereduceerde enzym-activiteit; B ‘Intermediate metabolizer’; heterozygoot afwijkend, gereduceerde activiteit; C ‘Extensive metabolizer’ normale activiteit; D ‘Ultra rapid metabolizer’ verhoogde enzymactiviteit

sive metaboliser (EM) of wild type’ (zie ook kopje ‘Classificatie’) genoemd. Een heterozygote allelengroep, waarbij één allel deficiënt is ten gevolge van een polymorfisme, en het andere allel normaal is, zorgt voor een verminderde maar nog wel aanwezige werking van het enzym en wordt ‘intermediate metaboliser (IM)’ genoemd. Daarentegen kan door overerving van twee inactieve DNAvarianten een niet functionerend systeem ontstaan, deze personen worden als ‘poor metabolizers (PM)’ gekarakteriseerd. Tenslotte kan er ook een gen-verdubbeling plaats vinden, dit zorgt voor een zeer snelle werking, waardoor medicijnen snel omgezet worden. In dat geval wordt er gesproken over ‘ultra rapid metabolizers (UM)’. In Tabel 1 worden de belangrijkste isovormen en hun polymorfe frequenties bij de kaukasische populatie weergegeven.

dit zijn genotsmiddelen, maar bijvoorbeeld grapefruit speelt ook een belangrijke rol. De laatste jaren is het met de beschikbare moleculaire technieken, in het bijzonder de polymerase ketting reactie (PCR, polymerse chain reaction), mogelijk per patiënt relatief eenvoudige DNA-analyses uit te voeren en op deze wijze te bepalen of iemand op bepaalde medicijnen afwijkend kan reageren. Polymorfismen in het CYP450 systeem kunnen in principe leiden tot vier verschillende categorieën, die gebaseerd zijn op de functionaliteit van het product (zie figuur 2). De meest frequente verschijningsvorm is het enzym met een normale activiteit, dit komt overeen met een homozygote en functionele allelpresentatie. Deze vorm wordt de ‘exten-

De klinische praktijk Hoelang zal het nog duren, voordat een patiënt bij de apotheek komt en daar gevraagd zal worden om zijn ‘geneesmiddelenpaspoort’? Hierin zullen onder andere de polymorfismen van de betreffende patiënt zijn vastgelegd. Op deze wijze kan een optimale dosis en mix van medicijnen worden vastgesteld. Dit is dan louter gebaseerd op het genetisch profiel van de patiënt (zie figuur 3). Vanzelfsprekend spelen leeftijd, lichamelijke toestand, voeding, etc. hierbij ook een belangrijke rol. Dat dit paspoort er zal komen is evident, de vraag is alleen voor welke toepassingen en wanneer. Vanzelfsprekend kan het alleen, indien het gebaseerd is op voldoende ‘evidence-based’ onderzoek.

CYP450

2D6 2C9 2C19

poor metabolizer

intermediate metabolizer

extensive metabolizer

ultra rapid metabolizer

5-10% 0.2-1 % 2-5%

10-15% 30-35% 25%

70-85% 65-70% 70-80%

1-3% niet bekend niet bekend

Tabel 1. De belangrijkste isovormen van CYP450 polymorfismen en frequenties in de kaukasische populatie.


Casus Een 43-jarige vrouw werd verwezen naar het ziekenhuis vanwege een kriebelhoest en kortademigheid. De klachten bestonden al geruime tijd, maar waren progressief. De thoraxfoto en de HRCT toonden een reticulair beeld (zie figuur 4). Ze werd i.v.m. hypertensie behandeld met metroprolol en flecaïnide, vanwege obesitas met fenfluramide. Laboratoriumonderzoek toonde naast een hypoxie van 7.0 kPa, een gestegen LDH van 615 U/l (ref. waarde < 480 U/l), maar verder geen bijzonderheden. Er waren geen aanwijzingen voor infecties. Analyse van bronchoalveolaire lavage vloeistof toonde een gestegen aantal cellen, m.n. lymfocyten. Er waren plasmacellen aanwezig en ‘foamy’ macrofagen (zie figuur 5). Deze samenstelling past heel goed bij een extrinsieke allergische alveolitis (EAA), of een non-specific interstitial pneumoniae (NSIP) van het cellulaire type, aangezien de lymfocyten ook duidelijk verhoogd waren. Een longbiopsie toonde een NSIP van het cellulaire type. Na de presentatie op de eerste hulp ging de klinische conditie van patiënte snel achteruit. Het was noodzakelijk om haar over te plaatsen naar de intensive care, waar zij 6 weken verbleef en ook gedurende 3 weken beademd is geweest. Aanvankelijk werd ze behandeld met corticosteroïden en de fenfluramide werd gestopt. Daarna verbeterde haar klinische conditie spectaculair en de röntgenfoto normaliseerde evenals de HRCT. Vier jaar later deed zich bijna hetzelfde klinische beeld voor. Haar klachten kwamen terug en ze melde zich opnieuw op de spoedeisende hulp (SEH). Op de röntgenfoto waren opnieuw dezelfde afwijkingen zichtbaar. Ook een bronchoalveolaire lavage toonde hetzelfde beeld. Zes weken voordat dit klinische probleem zich opnieuw voordeed was zij gestart met dexfenfluramide, een middel wat lijkt op fenfluramide en ook een eetlustremmer is. Tijdens deze ziekenhuisopname hebben we ook een genotypering gedaan. Patiënte bleek heterozygoot CYP2D6 *1/*3 te zijn. Geconcludeerd werd dat hier sprake was van een ‘hypersensitivity pneumonitis’ oftewel een ‘drug-induced’ beeld t.g.v. fenfluramide. Dit middel, beter bekend als ponderal, is bekend als een mogelijke oorzaak van pulmonale hypertensie. Dat het ook interstitiële afwijkingen en een drug-induced beeld kan veroorzaken is

minder bekend. De klinische ontsporing was niet herkend als gerelateerd aan het gebruik van fenfluramide. De tweede ontsporing ontstond na het herstarten van een variant van fenfluramide, als therapie voor haar obesitas. Op dat moment werd pas overwogen dat mogelijk fenfluramide een rol zou kunnen spelen bij het ontwikkelen van de drug-induced pneumonitis. Ze gebruikte al metroprolol en flecaïnide voor haar hypertensie. Op het moment dat er nog een medicijn werd toegevoegd, wat ook via de CYP2D6 route wordt gemetaboliseerd, kwam ze in de problemen. Deze casus illustreert dat op het moment dat er meerdere medicijnen worden voorgeschreven, welke door het zelfde CYP450systeem worden gemetaboliseerd, men zorgvuldig dient te zijn. Dan dient dosisreductie plaats te vinden of, indien mogelijk, voor een ander middel gekozen te worden. Anders kan er een significante accumulatie van de medicatie optreden, die tot toxische serumspiegels en ernstige bijwerkingen kan leiden. Bij deze patiënte bleek het stoppen van de fenfluramide succesvol.

Figuur 4. Diffuus reticulonodulair beeld met gebieden van matglas, passend bij een non-specific interstitial pneumonia (NSIP) van het cellulaire type.

Figuur 5. ‘Foamy’ of te wel schuimmacrofaag.


ning ten opzichte van een gezonde populatie meer polymorfismen in het CYP450 bezitten (zie figuur 3). Over het algemeen komt het onderzoeken van CYP450 polymorfismen pas in beeld als er geen enkele verklaring voor ongewenste bijwerkingen gevonden kan worden. Er zijn echter al voorbeelden waar het bepalen van polymorfismen in de klinische praktijk gangbaar zijn; met name is dat voor CYP2D6 in de psychiatrie. Maar ook de bepaling van CYP2C9 en VKORC1 bij patiënten ten behoeve van antistollingsbehandeling met coumarines vindt zijn toepassing. Momenteel is ook de screening van CYP2D6-genotype als indicator voor de behandeling van tamoxifen in beeld.

Figuur 3. Farmacogenomische kennis toegepast in de medische praktijk. Het is van belang de mensen die reageren op een bepaald geneesmiddel met de gewenste reactie te kunnen onderscheiden van degenen die reageren met een toxische reactie of niet reageren.

Voor de praktijk Kennis van farmacogenetica is van groot klinisch belang voor het bepalen van de individuele gevoeligheid van een patiënt voor een medicijn en noodzakelijk voor een ieder die verantwoordelijk is voor het voorschrijven van medicijnen. Polymorfismen in het CYP450 systeem en andere systemen kunnen aanleiding geven tot onbegrepen reacties op medicatie, bijwerkingen of zelfs toxische reacties. Indien een medicus onbegrepen reacties niet kan verklaren, kan de farmacogenetica hier mogelijk een oplossing bieden. Binnen een aantal gespecialiseerde laboratoria, met name bij universitair medische centra, bestaat tegenwoordig de mogelijkheid patiënten te laten typeren voor de meest voorkomende CYP450 polymorfismen. Ook in de huisartsenparktijk zal binnen afzienbare tijd deze kennis worden gebruikt voor een medicatie advies op maat en zal de zogenaamde ‘individualized medicine’ niet meer weg te denken zijn. Een genetisch geneesmiddelenpaspoort zal in de toekomst een hoop ‘drug-induced’ leed kunnen voorkomen.

In de Verenigde Staten is er reeds een website actief op dit gebied (www.genelex.com), hier kan voor een individuele patiënt bij benadering de te verwachten bloedconcentratie van medicijnen naar aanleiding van het CYP450 polymorfisme van de patiënt bepaald worden. In Nederland is de KNMP momenteel bezig om een farmacogenetische website te ontwikkelen. Hiervoor dienen de vele interacties en polymorfismen in beeld gebracht te worden. Wanneer dit programma gereed is, zal dit het vakgebied van de farmacogenetica binnen ons land een grote impuls geven. Momenteel neemt de farmacogenetica een enorme vlucht. Naast het toenemende aantal wetenschappelijke publicaties vindt ook de klinische toepassing zijn weg. Voor wat betreft ‘drug-induced’ interstitiële longaandoeningen is er aangetoond dat patiënten met deze aandoe-


Referenties Er is bewust gekozen om in de tekst geen referentieverwijzingen op te nemen. Voor de geïnteresseerden volgen hier een aantal verwijzingen: Algemeen: • Manolopoulos VG. Pharmacogenomics and adverse drug reactions in diagnostic and clinical practice. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 801-14. • Roden DM, et al. Pharmacogenomics: Challenges and opportunities. Ann Int Med 2006; 145: 749-58. • Shurin SB, Nabel EG. Pharmacogenomics: ready for prime time? N Engl J Med 2008; 358: 1061-63. • Swen JJ, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte. Clin Pharmacol Ther 2008; 82: 781-77.

Specifiek voor longtoxiciteit: • Drent M, et al. Recent advances in the diagnosis and management of non specific interstitial pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: 411-17. • Wijnen P, et al. Role of Cytochrome P450 polymorphisms in the development of pulmonary drug toxicity: a case control study in the Netherlands. Drug Safety 2008; 31: 1125-34. Een handig naslagwerk: • Cozza KL, et al. Drug interaction principles for medical practice. 2nd ed. Arlington: American Psychiatric Publishing, 2003.

WASOGBAL 2011: Maastricht, the Netherlands 10th WASOG meeting; BAL 12th conference; 2nd joint Meeting of WASOG and the International Conference on BAL

June 15-18, 2011

www.wasogbal2011.nl 14 i l d c a r e t o d a y • n u m m e r 0 1 • A P RIL / MEI 2 0 0 9

Bayer

A D Vlinde

Pulmonale hypertensie

i n h et k ader va n i n ter s titi ë le lo n g aa n doe n i n g e n

Het vaststellen van de aanwezigheid pulmonale hypertensie is bij interstitiële longaandoeningen van groot belang voor het bepalen van de prognose. 25 mmHg in rust bedraagt, of meer dan 30 mmHg bij inspanning is er per definitie sprake van PH. Om goed te kunnen vaststellen dat er sprake is van PH is een rechter hartkatheterisatie dus absoluut noodzakelijk. Klinisch wordt PH ingedeeld volgens de WHO classificatie van Venetie (2004). Pulmonale hypertensie geassocieerd met ild valt, samen met onder andere PH in het kader van COPD, in groep 3; PH geassocieerd met longziekten en/of hypoxaemie.

door D r . Pa u l B re s s er

B

ij een aanzienlijk deel van de patiënten met een interstitiële longaandoeningen (ild) blijkt zich in het beloop van hun ziekte pulmonale hypertensie (PH) te ontwikkelen.1-3 Er is lang gedacht dat het optreden van PH bij deze patiëntengroep een secundair fenomeen was, namelijk het gevolg van een door alveolaire hypoxie optredende vasoconstrictie in combinatie met destructie van capillairen door de fibrose. Voor PH klassieke vaatafwijkingen werden al jaren geleden beschreven in longbiopten van IPF-patiënten. Algemeen was men van mening dat deze afwijkingen klinisch van ondergeschikt belang waren en dat de vaatafwijkingen dan ook alleen optraden in de door fibrose veranderde longdelen. Op grond van meer recent onderzoek (b)lijken de vaatafwijkingen echter een meer specifieke entiteit en tevens lijkt de PH een belangrijke eigen bijdrage te hebben aan de morbiditeit en mortaliteit in deze groep patiënten.4,5

Diagnostiek van pulmonale hypertensie De symptomen van de aanwezigheid van PH bij ildpatiënten zijn aspecifiek, de meeste symptomen kunnen ook bij ild-patiënten zonder PH worden waargenomen. Als gevolg daarvan zal de PH zich doorgaans pas laat klinisch manifesteren in de vorm van rechter hartfalen. Radiologisch onderzoek en electrocardiografie zijn bij een individuele patiënt van zeer beperkte waarde. Longfunctie onderzoek waarmee inzicht wordt verkregen in de ernst van de functiestoornis lijkt wel van klinisch belang. Patiënten met IPF met een TLCO<40% van de voorspelde waarde en zuurstofsuppletie bleken een ongeveer 10 keer grotere kans op PH te hebben dan patiënten die niet voldeden aan deze beide criteria.6 De positief voorspellende waarde van de aanwezigheid van beide criteria voor het hebben van PH bedroeg in deze

Definitie pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie wordt gedefinieerd op basis van invasieve drukmeting. Als de gemiddelde druk in de arteria pulmonalis (mPAP: mean pulmonary artery pressure) meer dan


Paul Bresser is als longarts werkzaam in het AMC te Amsterdam. Hij is coördinator van de zorgprogramma’s voor interstitiële longaandoeningen (ild) en pulmonale hypertensie (PH). Hij is voorzitter van de landelijke (NVALT) ild-werkgroep en lid van de adviesraad van de Belangenvereniging Longfibrosepatiënten Nederland. Hij is initiator en medeoprichter van ILD-Holland, een regionaal samenwerkingsverband ter verbetering van de zorg voor patiënten met ild (www.ild-holland.nl). Daarnaast is hij (mede)organisator van nationale en internationale (na)scholingsactiviteiten op het gebied van ild. Zijn wetenschappelijke interesse richt zich onder meer op de rol van pulmonale hypertensie bij interstitiële longaandoeningen. e-mail: [email protected].

groep 87% en de specificiteit 94%. Ook in een groep sarcoïdose patiënten bleek de ernst van de diffusiestoornis (TLCO<60%) en afhankelijkheid van zuurstofsuppletie geassocieerd met de aanwezigheid van PH.7 Hoewel op zich van voorspellende waarde, zijn deze criteria alleen van toepassing op patiënten met meer voortgeschreden ziekte; de criteria zijn voor de algemene praktijk te weinig sensitief. Het meeste onderzoek richt zich daarbij op het vaststellen van PH in rust, terwijl de PH met name vroeg in het beloop van de aandoening alleen tijdens inspanning manifest wordt. Met als gevolg dat het dan het inspanningsvermogen van de patiënten belangrijk kan beperken. Idealiter zou PH in een vroeg stadium van de ziekte worden vastgesteld, ruim voordat het zich uiteindelijk ook in rust manifesteert.

de systolische PAP (sPAP: systolic pulmonary artery pressure) worden berekend; een sPAP>40 mmHg geldt hierbij als pathologisch verhoogd. Hoewel het een relatief eenvoudige, non-invasieve en reproduceerbare techniek betreft, kleven er belangrijke bezwaren aan. Het grootste nadeel van echocardiografie bij de bepaling van de sPAP is het feit dat het wel een sensitieve, maar absoluut geen specifieke techniek is gebleken. Met andere woorden het is een gevoelig instrument om de afwezigheid PH aan te tonen. Voor de algemene praktijk is de techniek echter niet geschikt om de aanwezigheid van PH met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid te diagnosticeren. Uit onderzoek is gebleken dat, indien een echocardiografische afkapwaarde van >40 mmHg voor de sPAP wordt aangehouden, bij 50-60% van de patiënten geen sprake is van PH, gemeten met de ‘gouden standaard’, de rechter hartkatheterisatie.8,9 Bij een afkapwaarde van de sPAP>45 mmHg bedroeg de sensitiviteit 85% en de negatief voorspellende waarde (NPV) voor de aanwezigheid van PH 87%. De specificiteit en de positief voorspellende waarde (PPV) bleken echter slechts 55% en 52%, respectievelijk.7 Door gebruik te maken van alleen een echocardiografisch geschatte sPAP>45 mmHg wordt bij de helft van de patiënten dus ten onrechte de aanwezigheid van PH verondersteld. Logischerwijs stijgen de specificiteit en PPV, indien een hogere afkapwaarde voor de

De rol van echocardiografie in de diagnostiek van pulmonale hypertensie Echocardiografie is de meest gebruikte non-invasieve techniek om PH op te sporen. Bij patiënten met PH is bijna altijd sprake van een insufficiëntie van de tricuspidalisklep, de hartklep tussen rechter boezem en kamer. Met behulp van de formule van Bernouilli (4v2) kan vanuit de stroomsnelheid (v) van het door de klep naar de boezem terugstromende bloed gedurende de systole de drukgradiënt over de klep worden berekend. Door hier de geschatte druk in de rechter boezem bij op te tellen, kan


Actelion

ADVACTELION

Casus Een 70-jarige vrouw met een volstrekt blanco (pulmonale) voorgeschiedenis wordt verwezen naar onze polikliniek voor interstitiële longziekten in verband met verdenking op een idiopathische pulmonale fibrose (IPF). Een jaar voor de verwijzing had zij bij het tegen een heuvel oplopen voor het eerst last gehad van kortademigheid. Sindsdien namen de klachten geleidelijk toe en patiënte kreeg ook last van een niet-productieve (prikkel)hoest. De (tractus) anamnese was verder niet bijdragend en leverde geen aanknopingspunten voor een systeemziekte of specifieke exposities. Patiënte heeft naast incidenteel een paracetamol, nooit medicijnen gebruikt. Zij heeft nooit gerookt. Bij lichamelijk onderzoek werden behoudens klittenbandachtige crepitaties over de basale longvelden, geen afwijkingen gevonden. Laboratorium onderzoek was zonder afwijkingen. Bij aanvullend radiologisch onderzoek (hoge resolutie CT scan: HRCT) bleek sprake van een radiologisch niet direct classificeerbaar fibroserend interstitieel longlijden (zie figuur 1). Longfunctie onderzoek toonde een matig ernstige restrictie (totale longcapaciteit en vitale capaciteit (VC) bleken 70% van de voorspelde waarden te zijn), de diffusie capaciteit (TLCO) was 30% van de voorspelde waarde. Vervolgens werd een open longbiopt verricht, waarbij een patroon werd gezien passend bij een

usual interstitial pneumonie (UIP; zie figuur 2). Naast de voor UIP klassieke afwijkingen, werden ook aan de arteriën opvallende afwijkingen vastgesteld (zie figuur 3). De doorgankelijkheid van de arteriën was sterk verminderd door een duidelijke celtoename in de tunica intima. De afwijkingen beperkten zich niet tot de door fibrose veranderde longdelen. Aanvullend echocardiografisch onderzoek toonde aanwijzingen voor pulmonale hypertensie. De rechter hartkamer was verwijd (gedilatateerd) en verdikt (hypertrofisch). De geschatte systolische druk in de arteria pulmonalis bedroeg 65 mmHg. De klinische diagnose idiopathische pulmonale fibrose (IPF) werd bij deze patiënte gecompliceerd door de aanwezigheid van pulmonale hypertensie.

Figuur 2. Longbiopt met een beeld passend bij een usual interstitial pneumonie: gebieden met een behouden architectuur naast gebieden met een sterk verstoorde architectuur; gekenmerkt door fibrose in verschillende stadia van ontwikkeling.

Figuur 1. Hoge resolutie CT scan. Grof reticulair patroon met verdikte alveolaire septa en tractiebronchiëctasieën, waarbij de architectuur van de longen in hoge mate behouden lijkt.

Figuur 3. Sterk vernauwd lumen van meerdere kleine arteriën door intima proliferatie.


sPAP wordt gebruikt. Dit gaat echter ten koste van de sensitiviteit en de NPV.

afwezigheid van PH betrouwbaar te bepalen ontbreken (zie eerder). Extrapolatie van de gegevens uit de longtransplantatiepopulatie kan echter niet zondermeer worden uitgevoerd. De groep verwezen voor longtransplantatie betreft een sterk geselecteerde populatie bestaande uit relatief jonge patiënten in een eindstadium van hun ziekte, maar met weinig co-morbiditeit. In het kader van het onderzoek voorafgaande aan transplantatie onderzochten Lettieri en medewerkers 79 patiënten met IPF.6 Relatief milde PH (mPAP>25 mmHg) was aanwezig in ruim 30% van de onderzochte patiënten. De mortaliteit op de wachtlijst in de groep met PH was met 60% twee keer zo hoog als in de groep zonder PH. Er bestond daarbij een duidelijke relatie tussen de hoogte van de mPAP en de geobserveerde mortaliteit. Ook na correctie voor de ernst van de restrictie (VC) en de diffusiestoornis, was de hoogte van de mPAP een voorspeller voor mortaliteit. De groep met PH had wel een gemiddeld lagere diffusie capaciteit en de patiënten bleken vaker afhankelijk van zuurstofsuppletie. De mate van restrictie (VC) verschilde niet tussen de twee groepen. De observatie van Lettieri is in grote lijnen bevestigd door andere studies in kleinere IPF en/of ild-populaties; uit alle studies komt naar voren dat de aanwezigheid van PH bij IPF sterk geassocieerd is met de ernst van de stoornis in de diffusiecapaciteit, maar niet met de mate van restrictie. Voorts lijkt gebaseerd op alle gerapporteerde series van IPF-patiënten aangemeld en gescreend voor transplantatie, de prevalentie in IPF-patiënten, met een meer ernstige longfunctiestoornis, 20-40% te zijn.

Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van pulmonale hypertensie Er is dan ook dringend behoefte aan alternatieve en/of aanvullende parameters om PH in een vroeg stadium van de ziekte op het spoor te kunnen komen. Het plasma eiwit brain natriuretic peptide (BNP) lijkt daarbij van beperkte waarde. Weliswaar bleek het gehalte BNP verhoogd in een groep IPF-patiënten met PH. Echter de verhoging van BNP lijkt pas laat in het beloop van PH op te treden, als de ziekte PH zich volledig heeft ontwikkeld. IPFpatiënten met PH bleken tijdens een submaximale inspanning in de 6-minuten looptest (6-MWT) een significant grotere daling van de saturatie te hebben dan patiënten zonder PH. Ook bleken patiënten met sarcoïdose die tijdens de 6-MWT een daling hadden van de saturatie tot onder de 90% een grotere kans te hebben op het hebben van PH. Op grond van deze voorlopige gegevens is gesuggereerd dat deze simpele test mogelijk van waarde kan zijn om patiënten met (inspanningsgebonden?) PH vroeg in het verloop van hun ziekte te kunnen opsporen. Nader onderzoek zal moeten uitwijzen welke combinatie van technieken geschikt is om de diagnose PH met voldoende zekerheid te stellen. Voorkomen pulmonale hypertensie bij interstitiële longaandoeningen De incidentie van PH in IPF en andere vormen van ild is niet bekend. Onderzoek bij ild-patiënten heeft zich tot nu toe geconcentreerd op het voorkomen van PH bij patiënten verwezen voor longtransplantatie. Meerdere factoren bemoeilijken het onderzoek naar PH in ild patiënten. Ten eerste, de ‘gouden standaard’, de rechter hartkatheterisatie is een invasief, tijdrovend en duur onderzoek. Dit onderzoek is bovendien niet geschikt is voor follow-up onderzoek. Ten tweede, non-invasieve technieken (en criteria) om de aan- of

Pulmonale hypertensie en sarcoïdose Ook bij vele andere vormen van ild kan PH in het verloop van de ziekte optreden. Sarcoïdose neemt hierbij een speciale plaats in.3 Pulmonale hypertensie bij sarcoïdose kan namelijk het gevolg zijn van een breed scala aan uitingen van de ziekte. De PH kan het gevolg zijn van obstructie van de pulmonale circulatie op ieder niveau, van compressie van pulmonaal arteriën door vergrote (mediastinale)


lymfeklieren, fibrose (zie figuur 4) tot een granulomateuze ontsteking van de kleinste pulmonaalvenen. De prognose van patiënten met PH in het kader van sarcoïdose is zondermeer slecht. Hoewel voorzichtige schattingen uitgaan van een prevalentie van PH in sarcoïdose van 5%, lijkt de prevalentie in patiënten verwezen voor transplantatie, met een “eindstadium” van hun ziekte, veel hoger. In deze groep bedraagt de gerapporteerde prevalentie meer dan 50%. Ook bij sarcoïdosepatiënten blijken de mate van diffusie stoornis (DLCO<60% van de voorspelde waarde) en afhankelijkheid van zuurstofsuppletie van belang voor de prognose en van voorspellende waarde.7 In tegenstelling tot IPF lijkt echter ook de ernst van de restrictie (VC<60% van de voorspelde waarde) bij sarcoïdosepatiënten een factor van belang.7

long-parenchym (fibrose). Eventueel aanwezige alveolaire hypoxie kan bestreden worden met zuurstofsuppletie. Van zuurstofsuppletie bij patiënten met hypoxie in het kader van COPD, is aangetoond dat het de overleving verbetert. Dat zuurstofsuppletie bij patiënten met IPF ook tot een betere overleving aanleiding geeft, is evenwel nog niet aangetoond. Echter mogelijk verbetert het wel de kwaliteit van leven. De laatste jaren is een scala aan nieuwe geneesmiddelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van PH. Of er voor deze middelen een plaats is bij de behandeling van PH in het kader van IPF en/of andere ilds zal de komende jaren moeten blijken. Gegeven het feit dat deze middelen aanleiding kunnen geven tot vasodilatatie, bestaat theoretisch het gevaar dat door toename van de doorbloeding van gebieden met een lage ventilatie-perfusie verhouding shunt-achtige fenomenen zullen optreden, waardoor de hypoxaemie zal kunnen toenemen. Van het intraveneus toegediend epoprostenol is een dergelijk effect inderdaad aangetoond. Theoretisch zou toediening van dergelijke middelen via inhalatie dan ook grote voordelen hebben. Hoe groot het effect van de andere klassen van geneesmiddelen in de praktijk zal zijn, moet nog blijken. In een recente studie naar het effect van de duale endotheline-1 antagonist bosentan in patiënten met IPF zonder PH, was van een klinisch relevant negatief effect op de zuurstofsaturatie geen sprake. Inmiddels zijn enkele publicaties verschenen, waarin het effect van de fosfodiesterase-5 remmer sildenafil is bestudeerd in patiënten met PH in het kader van IPF. In een kleine studie bij IPF patiënten bleek behandeling met sildenafil gedurende drie maanden te leiden tot een verbetering van de loopafstand in de 6-MWT.

Figuur 4. Pulmonalis angiografie van sarcoïdosepatiënt met pulmonale hypertensie als gevolg van stenosen in de centrale pulmonaal arteriën door (mediastinale) fibrose.

Behandeling idiopatische longfibrose In het licht van de pathogenese van de PH bij IPF, zou de ideale therapie zich moeten richten op de drie voornaamste etiologische factoren, te weten de alveolaire hypoxie, de vasculaire remodeling en de destructie van het

Behandeling sarcoïdose De behandeling van PH in het kader van sarcoïdose is mede afhankelijk van het onderliggend pathologisch substraat.3,7 Afhankelijk van de oorzaak van de PH dient specifieke therapie te worden overwogen. Op grond van


Referenties 1. Behr J, Ryu JH. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Eur Respir J 2008; 31: 1357-67. 2. Polomis D, et al. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: 46269. 3. Diaz-Guzman E, et al. Pulmonary hypertension caused by sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: 54963. 4. Nathan et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension: connecting the dots. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 875-80. 5. Patel et al. Pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 132: 998-1006. 6. Lettieri et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006; 129: 746-52. 7. Bourbonnais et al. Clinical predictors of pulmonary hypertension in sarcoidosis. Eur Respir J 2008; 32: 296-302. 8. Arcasoy et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 73540. 9. Nathan et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008; 102:1305-10. 10. Milman N, et al. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic effect of sildenafil? J Heart Lung Transplant 2008; 27: 329-34.

vooralsnog niet veel meer dan casuïstische mededelingen lijkt er een mogelijke rol voor de PH specifieke geneesmiddelen in een subgroep van de sarcoïdosepatiënten. Zowel van bosentan als sildenafil is in enkele kleine, ongecontroleerde en deels retrospectieve studies een gunstig klinisch effect gerapporteerd.10 Grote voorzichtigheid met het voorschrijven van deze geneesmiddelen in deze populatie is echter aangewezen. Ruime ervaring met de diagnostiek en behandeling van zowel sarcoïdose als pulmonale hypertensie is een absolute voorwaarde. De toekomst zal moeten uitwijzen of PH specifieke behandeling bij ild-patiënten van werkelijk waarde zal zijn en of door behandeling van de PH het inspanningsvermogen, de kwaliteit van leven en de levensverwachting van de patiënten zal toenemen.

Voor de praktijk Bij patiënten met een interstitiële longaandoening kan in het verloop van de ziekte pulmonale hypertensie optreden.1-7 Indien aanwezig, bepaalt de PH in hoge mate de prognose van de patiënt. Op grond van de beschikbare literatuur kan in algemene zin worden gesteld dat met name bij patiënten met een ernstig verlaagde diffusie capaciteit, hypoxaemie en/of desaturatie tijdens de 6-MWT aan de aanwezigheid van PH moet worden gedacht. Voorts dient bij iedere patiënt met een onverklaarde inspanningsbeperking, niet in relatie tot de ernst van de longfunctiestoornis, de mogelijkheid van PH te worden overwogen. Met behulp van echocardiografie kan het vermoeden op PH verder worden onderbouwd. Gezien de geringe specificiteit van de techniek, dient echter bij alle patiënten met echocardiografische verdenking op PH nader (invasief ) onderzoek plaats te vinden. Gezien het complexe karakter van PH, ook in het kader van een ild, is centrumzorg voor deze patiënten geïndiceerd.


Voorlichting dvds uitgave van de ild care foundation

voor meer informatie zie www.ildcare.eu

Oxidatieve stress en antioxidanten: rol bi j i n ter s titi ë le lo n g aa n doe n i n g e n

Een opvallende paradox is dat vele interstitiële longaandoeningen (ild) leiden tot een tekort aan zuurstof en dat tegelijkertijd teveel zuurstofradicalen verantwoordelijk zijn voor de weefselschade bij ild. Het is opmerkelijk dat de twee geneesmiddelen, die recent het meest effectief zijn gebleken in de behandeling van longfibrose, antioxidanten zijn: ‘stoffen die beschermen tegen de zuurstoftoxiciteit’.

als O2•-. Een radicaal is een molecuul met een ongepaard elektron en is meestal reactief. Doordat ook het O2•- een elektron opneemt, ontstaat (na protonering) waterstofperoxide, aangegeven als H2O2. Onder invloed van ijzerionen (Fe2+) ontstaat het uiterst reactieve hydroxylradicaal, aangegeven als •ΟΗ (figuur 1).

door P R O F . D r . A alt ba s t

D

e mens kan niet leven zonder zuurstof en tegelijkertijd kan hij overlijden aan de giftigheid van zuurstof. Dat is de paradox van aeroob leven. In de longen komt deze ogenschijnlijke tegenstelling heel duidelijk naar voren. Patiënten met ild weten als geen ander hoe belangrijk zuurstof is en hoe het voelt als er te weinig zuurstof ingeademd wordt. Meer en meer realiseren we ons ook dat het juist de reactiviteit is van zuurstof, die een rol speelt in de pathologie van ild. De zuurstofconcentratie in de longen is relatief hoog, waardoor deze giftigheid van zuurstof ook manifest kan worden.

Figuur 1. Zuurstof (O2) wordt met één elektron omgezet tot het superoxide anion radicaal (O2•-). Er zijn diverse bronnen die deze omzetting mogelijk maken. Onder invloed van ijzer (Fe2+) ionen ontstaat het zeer reactieve (en schadelijke) hydroxylradicaal (•OH).

Zuurstoftoxiciteit Zuurstof kan gemakkelijk een elektron opnemen. Daarbij ontstaat dan het superoxide anion radicaal, aangegeven


Aalt Bast is als hoogleraar Humane Toxicologie voorzitter van de VakgroepFarmacologie en Toxicologie van de Universiteit van Maastricht (http://www.farmaco.unimaas.nl/). Hij heeft onderzoek gedaan aan de universiteiten van Rotterdam, Utrecht en Amsterdam (VU). Hij is 10 jaar hoogleraar Moleculaire Farmacologie geweest aan de VU. Met zijn collega’s bestudeert hij de rol van vrije radicalen in de toxiciteit van farmaca en in de pathologie van de long, lever en van het cardiovasculaire systeem. Therapeutische opties van antioxidanten (uit de voeding of via farmaca) worden nagegaan. Hij heeft meer dan 400 wetenschappelijke publicaties (mede-)geschreven. e-mail: a.bast@farmaco. unimaas.nl.

Dit •ΟΗ reageert bijna instantaan met allerlei biomoleculen (eiwitten, vetzuren, DNA). Eigenlijk alles wat in de directe omgeving van het •OH is te vinden zal reageren met deze zeer reactieve vorm van zuurstof. De levensduur van het •OH is een nanoseconde. Dit geeft de hoge reactiviteit aan. Er zijn verschillende bronnen voor het O2•-. Allerlei enzymen kunnen O2•- vormen. Zo kan xanthine oxidase ontstaan uit het xanthine dehydrogenase na geringe proteolytische activiteit leiden tot de vorming van O2•-. In de bronchoalveolaire lavage (BAL) vloeistof van bijvoorbeeld COPD patiënten is een verhoogde xanthine oxidase activiteit waargenomen. Ook dragen de verhoogde niveaus van fagocyterende cellen in het ontstoken longweefsel bij aan de O2•- productie. Deze radicalen ontstaan door de werking van het NADPH oxidase en worden gebruikt voor het doden van microbiële binnendringers. Tenslotte zijn Angiotensine II receptoren (de AT-1 receptoren) gekoppeld aan een NADPH oxidase en geven ook O2•-. Na spontane of enzymatische omzetting wordt het O2•- omgezet tot H2O2. Dit is bij verschillende longaandoeningen verhoogd meetbaar in de uitgeademde lucht. Het is zelfs mogelijk gebleken om •OH te meten in de uitademingslucht van cystic fibrose patiënten.1 Er is een duidelijk verband tussen de vorming van deze reactieve zuurstofdeeltjes (in het Engels ‘reactive oxygen species’ of ROS) en ild, zoals sarcoïdose en longfibrose.2,3

Verschillende cytokines en groeifactoren spelen een rol in the pathogenese van longfibrose. Een heel karakteristieke factor die betrokken is bij fibrose is het transforming growth factor β (TGF-β). Het blijkt dat ROS de TGF-β vorming teweeg brengen in longepitheelcellen.4 Eveneens is gevonden dat fibroblasten, die werden geïsoleerd van de longen van patiënten met idiopathische longfibrose (IPF) H2O2 produceren na stimulatie met TGF-β. Dit schadelijke samenspel tussen H2O2 en TGF-β leidt tot een aantasting van de re-epithelialisering en tot fibrose (figuur 2). Door de vorming van ROS niet te laten escaleren zal het fibroserende proces minder hevig verlopen.

Figuur 2. Het schadelijke samenspel tussen fibroblasten en longepitheelcellen. H2O2 uit fibroblasten veroorzaakt TGF-β productie uit longepitheelcellen en TGF-β uit longepitheelcellen geeft H2O2 uit fibroblasten. Bovendien veroorzaakt O2•- de vorming van TGF-β uit fibroblasten.


Therapie De longen zijn uitgerust met een uitgebreid antioxidant systeem om te beschermen tegen de schade van ROS. Als deze bescherming niet adequaat is dan spreken we van oxidatieve stress (figuur 3). De beschermende stoffen zijn: - kleine antioxidant moleculen als vitamine C, vitamine E, urinezuur en het tripeptide glutathion - mucines dat zijn geglycoseeerde eiwitten in het slijm, die antioxidant eigenschappen hebben - metaal bindende eiwitten als transferrine, lactoferrine, metallothioneinen. Omdat overgangsmetalen als ijzer een katalytische rol spelen in de vorming van ROS is sequestratie van deze metalen beschermend tegen ROS. - verschillende superoxide dismutases (SOD’s), enzymen die O2•- omzetten tot zuurstof en H2O2 - ook zijn er verschillende enzymen in de longen die dit gevormde H2O2 weer onschadelijk maken en omzetten in water. Verschillende glutathion afhankelijke enzymen en catalase kunnen deze functie uitoefenen - verschillende thiol bevattende eiwitten spelen een belangrijke rol in de bescherming tegen de effecten van ROS.

Veel van deze antioxidanten vormen samen een netwerk. Het vrije elektron van zuurstofradicalen wordt via dit netwerk uiteindelijk naar glutathion (GSH) gebracht dat daardoor oxideert tot het glutathiondisulfide (GSSG). Daarmee wordt verklaard dat bij fibrose verbruik van het GSH wordt waargenomen. Omdat glutathion zo’n belangrijke factor is in zowel het niet-enzymatische als het enzymatische antioxidantnetwerk is het van belang om de concentratie van dit antioxidant hoog te houden en daarmee bescherming te bieden tegen de oxidatieve schade door ROS.5 Het is zeer opvallend dat allerlei factoren, die kunnen leiden tot ild, oxidant (ROS) vorming veroorzaken, waardoor oxidatieve stress ontstaat. Asbestose en silicose gaan gepaard met een ontstekingsproces waardoor radicaalschade ontstaat. Ook verschillende geneesmiddelen kunnen ild geven. De meest beruchte geneesmiddelen in dit opzicht zijn radicaal generatoren in het longweefsel. Het cytostaticum bleomycine bijvoorbeeld complexeert ijzerionen, neemt vervolgens een elektron op en geeft dit door aan O2 waardoor het O2•- ontstaat. Dit proces wordt ‘redox cycling’ genoemd. Ook het longtoxische geneesmiddel nitrofuran-toïne ondergaat dit redox cycling proces. Het inmiddels verboden en voor de long extreem toxische herbicide paraquat is eveneens schadelijk via redox cycling. Het anti-arrhytmicum amiodarone kan longschade geven via de overdracht van elektronen aan zuurstof. Het wordt te weinig gerealiseerd dat er ook een relatie lijkt te bestaan tussen gastro-oesofagale reflux (GER) en het optreden van fibrose.6 Interessant is dat vrije radicalen een rol spelen in de reflux geïnduceerde schade en dat niet alleen protonpompremmers maar ook antioxidanten de schade sterk kunnen beperken. De aanmaak van antioxidant enzymen wordt gereguleerd door de transcriptiefactor Nrf2. Muizen die deze transcriptiefactor niet hebben zijn veel gevoeliger voor fibrose uitlokkende stoffen zoals bleomycine.7

Figuur 3. Indien de vorming van oxidanten (ROS) uit balans is met de bescherming, doordat de bescherming met antioxidanten ontoereikend is, spreken we van oxidatieve stress. Met name glutathion speelt een belangrijke rol in de antioxidantbescherming.


N-acetylcysteïne en Pirfenidon Behandeling van patiënten met IPF met N-acetylcysteïne (600 mg driemaal daags gedurende 12 weken) gaf een vermindering van de oxidatieve schade te zien en een verbetering van de glutathion spiegels in de ‘epithelial lining fluid’, het dunne vloeistoflaagje dat de longepitheelcellen bedekt. Dat is niet verwonderlijk, omdat N-acetylcysteïne als een precursor voor glutathion kan werken (figuur 4).

Figuur 4. N-Acetylcysteïne (NAC) werkt als precursor voor het tripeptide glutathion (GSH). Merk op dat cysteïne een SH-groep bevat.

In een groot multicentrumonderzoek (de zogenaamde IFIGENIA trial) is het effect van 1800 mg/dag N-acetylcysteïne in IPF patiënten onderzocht. Na twaalf maanden behandeling met N-acetylcysteïne van 155 patiënten was de longfunctie verbeterd ten opzichte van de placebo groep die alleen prednisolon en azathioprine kreeg toegediend. N-acetylcysteïne heeft dus een gunstig effect in IPF patiënten.8 Een andere stof die enige hoop geeft in de behandeling van IPF is Pirfenidone.9,10 Dit geneesmiddel remt de collageensynthese door fibroblasten, onderdrukt de profibrotische cytokineproductie en blokkeert de fibroblastproliferatie. Interessant is dat ook deze stof goede antioxidant eigenschappen bezit.11 Opvallend is dat de stoffen die het meest veel belovend zijn, beide antioxidanten zijn.

Voeding Omdat de geneesmiddelen met een goede antioxidantwerking het fibroserende proces gunstig beïnvloeden, komt de vraag op of er ook andere manieren zijn om antioxidanten toe te dienen. De belangrijkste bron voor antioxidanten vormen groenten en fruit. Een grote variatie aan antioxidanten nemen we via de voeding tot ons. Het is merkwaardig dat de rol van voeding bij ild nog nauwelijks is onderzocht. Het biochemisch mechanisme van oxidatieve stress dat ten grondslag ligt aan de etiologie van ild rechtvaardigt op zich zelf het advies om antioxidanten in te nemen. Het zou daarom goed zijn om op grond van de bevindingen tot nu toe een dieet rijk aan antioxidanten voor te stellen aan de patiënt met een ild (Figuur 5).

Voor de praktijk Er zijn vele vormen van ild. Longfibrose is daar een belangrijk voorbeeld van. Deze aandoeningen kunnen veroorzaakt worden door contact met allerlei schadelijke stoffen, die door inhalatie of via de bloedbaan (bijvoorbeeld geneesmiddelen) de long bereiken. Bij de schade, die hierdoor ontstaat, speelt oxidatieve stress een belangrijke rol. Als er eenmaal sprake is van fibrose, is er medicamenteus weinig winst te behalen. Aangezien de prevalentie van de verschillende vormen van ild relatief laag is, zullen er geen uitgebreide onderzoeken kunnen worden gedaan naar het mogelijk effect van bepaalde medicijnen. Mechanistisch denken vanuit de pathofysiologie rechtvaardigt dat we met bepaalde maatregelen er in ieder geval naar kunnen streven dat het inflammatoire proces wordt afgeremd of gestabiliseerd. Voorzorgen kunnen zijn adequaat reflux behandelen, en goede voeding. Antioxidanten, ze vormen beslist geen panacee, maar ze zullen kunnen bijdragen aan een remming van het fibroserende proces!


release from human epithelial alveolar cells through two different mechanisms. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 21: 128-36. 5. Behr J, et al. Antioxidative and clinical effects of highdose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis. Adjunctive therapy to maintenance immunosuppression. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1897-01. 6. Tobin RW, et al. Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1804-08. 7. Cho H-Y, et al. The transcription factor NRF2 protects against pulmonary fibrosis. FASEB J 2004; 18: 1258-60. 8. Demedts M, et al. IFIGENIA Study Group. Highdose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353: 2229-42. 9. Anonymous. First drug for idiopathic pulmonary fibrosis approved in Japan. Nature Reviews Drug Discovery 2008; 7: 966-67. 10. Salazar-Montes A, et al. Potent antioxidant role of Pirfenidone in experimental cirrhosis. Eur J Pharmacol 2008; 595: 69-77. 11. Mitani Y, et al. Superoxide scavenging activity of pirfenidone-iron complex. Biochem Biophys Res Commun 2008; 372: 19-23.

Figuur 5. Groenten en fruit om het antioxidantnetwerk in de longen aan te vullen!

Referenties 1.

2.

3.

4.

Rosias PP, et al. Free radicals in exhaled breath condensate in cystic fibrosis and healthy subjects. Free Radic Res 2006; 40: 901-09. Boots AW, et al. Antioxidant status associated with inflammation in sarcoidosis: A potential role for antioxidants. Respir Med 2009; 103: 364-72. Kinnula VL, et al. Oxidative stress in pulmonary fibrosis. A possible role for redox modulatory therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 417-22. Bellocq A, et al. Reactive oxygen and nitrogen intermediates increase transforming growth factor-β1

www.sarcoidose.nl


Beschermt het longweefsel door anti-oxidant werking 1

Fluimucil, herstel van de oxidant/anti-oxidant balans

1. Repine J. et al. Am J Respir Crit Care 1997 Vol 156; 341-357 2. Verkorte SPC Fluimucil

080105NAC

Fluimucil is een precursor van glutathion.2 Door toediening van Fluimucil wordt de glutathionspiegel en daarmee de oxidant/anti-oxidant balans hersteld.1 Fluimucil biedt dus bescherming aan het longweefsel door anti-oxidant werking.1 Er zijn Fluimucil filmomhulde tabletten (FTABS) beschikbaar. Fluimucil FTAB 600mg is gemakkelijk en snel in te nemen en geeft geen natriumbelasting voor de patiënt.2

Systeemziekten en de long ‘In de Winkel van Sinkel is alles te koop: daar kan men krijgen: mandjes met vijgen, doosjes pommenade, flesjes orgeade, hoeden en petten en ...’

Dr. R.H.W. Derksen, reumatoloog in het UMC Utrecht sprak uitgebreid over de pathogenese van deze groep van ziekten en met name systemische sclerose. De belangrijkste gegeneraliseerde bindweefselziekten zijn: reumatoïde artritis (RA), systemische sclerose (SSc), dermatomyositis/polymyositis (PM/DM), ‘Mixed Connective Tissue Disease’ (MCTD), systemische lupus erythematosus (SLE) en de ziekte van Sjögren (SS). De geschatte prevalentie van deze ziekten in Nederland varieert tussen 1:100 voor RA tot 1:100.000 voor PM/DM (zie ook tabel 1). De ziekten komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.

door dr . Ja n C . Gr u tter s

T

raditiegetrouw op de 3e donderdag in januari: de nieuwste ‘longfibrose-wetten’. Niet zonder reden vond juist hier - in cultureel culinair warenhuis ‘de Winkel van Sinkel’ aan de Oudegracht te Utrecht - het vijfde Longfibrosesymposium plaats, georganiseerd door de Werkgroep Interstitiële Longziekten en Longtransplantatie van het Hart Long Centrum Utrecht, een samenwerkingsverband tussen de afdelingen Longziekten van het St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein en UMC Utrecht. Vanwege het multidisciplinaire karakter van het symposium waren naast longartsen ook pathologen, radiologen en reumatologen present. In de aanbieding was namelijk vandaag het thema: ‘Systeemziekten en de long’.

Longen Bij gegeneraliseerde bindweefselziekten is de long het orgaan dat frequent betrokken is bij het ziekteproces. Daarbij kunnen alle onderdelen van het ademhalingsstelsel zijn aangedaan: de borstkas (inclusief pleura, ademhalingsspieren en diafragma), de luchtwegen, het vaatstelsel en het interstitium van de long. In de volgende alinea’s worden de verschillende ziektepresentaties per deel van het ademhalingsstelsel toegelicht. Daarnaast vindt u in de tabel een overzicht van de relatieve frequentie van de meest voorkomende pulmonale complicaties per ziekte.

Gegeneraliseerde bindweefselziekten De belangrijkste groep van systeemziekten waarbij respiratoire complicaties kunnen optreden, betreft de gegeneraliseerde bindweefselziekten. Deze ziekten kenmerken zich door ontstekingsreacties in de aangedane organen met productie van auto-antistoffen. Vaak treedt hierbij vorming van abnormaal en overtollig bindweefsel op (fibrose).


Jan C. Grutters (1966) is longarts in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein en het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Na zijn ERS Research Fellowship aan het Imperial College and Brompton Hospital te London, is hij in 2003 gepromoveerd op het proefschrift: ‘Genetic polymorphisms and phenotypes in sarcoidosis’. Anno 2009 is hij lid van de editorial board van de WASOG, en van de medische adviesraad van verschillende patiëntenorganisaties: Sarcoïdose Belangenvereniging Nederland, Belangenvereniging Longfibrosepatiënten Nederland, en de wereldwijde LAM Patiënten Organisatie. Binnen het centrum Interstitiële Longziekten (cIL) te Nieuwegein superviseert Jan Grutters wetenschappelijk onderzoek naar zowel sarcoïdose als longfibrose, met speciale aandacht voor de genetische basis van deze ziektebeelden. Meer info: www.longcentrum.nl. e-mail: [email protected].

Pleurale afwijkingen Pleurale afwijkingen komen met name voor bij RA en SLE en kunnen bestaan uit pleuritis met of zonder effusie. In enkele gevallen treedt daarbij ernstige verlittekening op van het longvlies (pleura), waardoor de long bekneld komt te zitten (‘Shrinking Lung Syndrome’). De diagnose kan

worden gesteld met een CT-thorax, pleurapunctie en/of thoracoscopie met biopsie van de pleura. Specifieke afwijkingen die de ziekte bevestigen worden meestal niet gevonden. De diagnostiek is met name gericht op het uitsluiten van andere oorzaken, zoals maligniteit of infectie.

Tabel 1. Relatieve frequentie van de meest voorkomende complicaties van het ademhalingsstelsel per ziekte. Complicaties

RA

SLE

SS

Pleuritis Ademhalingsspierzwakte Bronchiëëctasieën Folliculaire bronchiolitis Constrictieve bronchiolitis Pulmonale hypertensie Alveolaire haemorrhagie Interstitiële pneumonitis - UIP - NSIP - OP - DAD - LIP

+++ ++ +++ ± ++ ++ ++ ± ± + ± ± ± +++ + ++ ++ ± + ++ +++ ++ ++ + ++ + + + + + +++ ++ + + + ± ++ + + ± ± ± + ± ±

SSc

DM/PM

MCTD

± ± + ± + + + + +

+++ frequent; ++ tamelijk frequent; + af en toe; ± zeldzaam; UIP = usual interstitial pneumonia; NSIP = non-specific interstitial pneumonia; OP = organising pneumonia; DAD = diffuse alveolar damage; LIP = lymphocytic interstitial pneumonia


Luchtwegen Pathologische verwijdingen van de bronchiën (bronchiëctasieën) worden frequent gevonden op een HRCTthorax bij patiënten met RA (40-70%), maar zijn zelden symptomatisch (± 3%). Ook kan een ontsteking van de kleinste luchtwegen (bronchiolitis) voorkomen. Deze kunnen weer worden onderverdeeld in: infectieuze bronchiolitis, respiratoire bronchiolitis (RB-ild; roken-geassocieerd), folliculaire bronchiolitis (FB) en constrictieve of oblitererende bronchiolitis (BO/BC). Met name de laatste twee (FB en BO/BC) zijn geassocieerd met onderliggende systeemaandoeningen of kunnen het gevolg zijn van het toxische effect van een geneesmiddel (bijvoorbeeld penicillamine). Met behulp van HRCT-thorax, longfunctieonderzoek, bronchoalveolaire lavage en soms longbiopsie kan onderscheid worden gemaakt tussen de deze vormen, die ieder een andere behandeling en prognose hebben. De ernstigste vorm is BO/BC en kan leiden tot totale respiratoire insufficiëntie en vormt in sommige gevallen zelfs een indicatie voor longtransplantatie (zie figuur 1).

andere oorzaken voor pulmonale hypertensie. Al deze vormen van pulmonale hypertensie behoeven een eigen aanpak. Met een volledige analyse kan men uiteindelijk tot de juiste diagnose en een afgewogen behandelplan komen. Longfibrose Een andere ernstige complicatie die bij alle gegeneraliseerde bindweefselziekten kan optreden is: interstitiële pneumonitis (‘longfibrose’). De hoogste prevalentie wordt gevonden bij systemische sclerose (30-50%). Er zijn vijf typen longfibrose die met behulp van HRCT-thorax kunnen worden onderscheiden: ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP); ‘non-specific interstitial pneumonia’ (NSIP); ‘organising pneumonia’ (OP; vroeger BOOP genoemd); ‘diffuse alveolar damage’ (DAD); en tenslotte ‘lymphocytic interstitial pneumonia’ (LIP). De verschillende radiologische beelden passend bij deze typen werden uitgebreid besproken door mw. dr. C.M. SchaeferProkop, radioloog in het AMC en Meander Medisch Centrum Amersfoort. De NSIP blijkt bij systemische ziekten de meest voorkomende vorm van longfibrose. Prof. A.U. Wells, Consultant Physician in het Royal Brompton Hospital in Londen en internationaal expert

Vaatstelsel Afwijkingen aan de kleine en middelgrote bloedvaten van de long hebben vaak ernstige klinische consequenties. Vasculitis van de kleine vaten kan leiden tot alveolaire hemorrhagie en wordt soms gezien bij patiënten met SLE en RA. Deze complicatie kan worden opgespoord met behulp van HRCT-thorax en BAL. Hierbij kan een verhoogde percentage hemosiderine-beladen alveolaire macrofagen (siderofagen) worden gevonden. Pulmonale hypertensie Een andere ernstige aandoening aan het vaatstelsel betreft pulmonale hypertensie. De belangrijkste vorm is pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Dit is met name een frequente complicatie van systemische sclerose en is geassocieerd met de aanwezigheid van anti-centromere antistoffen (ACA). Naast PAH moet ook rekening worden gehouden met

Figuur 1. Röntgenopname van de rechter hemithorax vòòr (rechts) en na (links) de eerste unilaterale longtransplantatie in Nederland in het St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein in 1989 bij een patiënte met bronchiolitis obliterans.


sprak over longfibrose. Er zijn twee belangrijke vormen van NSIP: cellulaire NSIP en fibrotische NSIP. Het wordt gezien als een reactiepatroon van het longweefsel op verschillende noxen. De cellulaire vorm heeft een gunstiger prognose en reageert over het algemeen beter op immunosuppressieve therapie dan de fibrotische vorm. Het kan voorkomen bij auto-immuunziekten, zoals systemische sclerose, maar ook bij andere interstitiële longziekten, zoals extrinsieke allergische alveolitis of bij patiënten met idiopatische pulmonale fibrose (IPF).

bij de behandeling van ernstige pulmonale complicaties ten gevolge van systemische aandoeningen. De resultaten van dit soort transplantaties zijn vergelijkbaar met transplantaties op grond van andere indicaties. Echter, bij een aantal ziekten is beschreven dat deze kan terugkeren in de getransplanteerde long: sarcoïdose, Langerhanse cel histiocytose en lymfangioleiomyomatose. Van belang voor het succes van een transplantatie bij een dergelijke ziekte is adequate onderdrukking van de systemische ziekte-activiteit en afwezigheid van eindorgaanschade, bijvoorbeeld nierinsufficiëntie.

Behandeling en genen Over de behandeling van systeemziekten en met name de invloed van genen op het effect en de bijwerkingen ervan werd vervolgens een voordracht verzorgd door prof. dr. H.J. Guchelaar, hoogleraar klinische farmacie aan de Universiteit Leiden. Hij sprak over de oorzaken van variabiliteit in reacties op medicijnen en ging dieper in op de rol van de genen hierbij. Aangenomen wordt dat circa 10% van onze genen op enigerlei wijze betrokken is bij de reactie op geneesmiddelen en dat hierin 6.000-12.000 zogenaamde ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNPs; ‘snips’) voorkomen. Dit zijn kleine veranderingen in het erfelijk materiaal die één basepaar groot zijn en maken dat mensen van elkaar verschillen. In de genen, die coderen voor enzymen die betrokken zijn bij de omzetting van immunosuppressiva, zoals methotrexaat komen ook dergelijke SNPs voor. Wetenschappelijk onderzoek toont aan dat bepaling van deze SNPs kan voorspellen hoe mensen op bepaalde medicijnen zullen reageren. Ook voor andere geneesmiddelen, die algemeen worden toegepast (zie ook het stuk van dr. Otto Bekers in dit nummer) is deze kennis beschikbaar en eigenlijk is de tijd rijp om deze kennis in de kliniek te gaan toepassen.

Casuïstiek De stroom aan informatie op deze symposiumdag werd onderbroken door een multidisciplinaire bespreking van casuïstiek. Deels ingebracht door enkele deelnemers aan het symposium. Het werd een levendige en interessante sessie, mede door de deskundige inbreng van dr. M.F.M. van Oosterhout, patholoog met aandachtsgebied interstitiële longafwijkingen in het St. Antonius Ziekenhuis, en mw. dr. C.M. Schaefer-Prokop. Speciale aanbieding Het symposium in de Winkel van Sinkel werd op gepaste wijze afgesloten door Prof. dr. Jules M.M. van den Bosch, longarts in het St. Antonius Ziekenhuis en hoogleraar Interstitiële Longziekten aan de Universiteit Utrecht. Hij introduceerde de nieuwe website: PneumoWork. Met behulp van de site kan gezocht worden naar publicaties die ingaan op het verband tussen interstitiële longziekte en beroep. PneumoWork is een gezamenlijk project van het Nederlands Kenniscentrum Arbeid en Longaandoeningen (www.nkal.nl) en het centrum Interstitiële Longziekten van het St. Antonius Ziekenhuis (www.longcentrum.nl). De site is vanaf januari in de lucht, en geheel gratis en volledig te raadplegen zonder wachtwoorden of inlogcodes. Als dat geen ‘koopje’ is! U vindt PneumoWork via: www.pneumowork.eu.

Longtransplantatie Tenslotte sprak mw. drs. J.M. Kwakkel-van Erp, longarts in het UMC Utrecht, over de plaats van longtransplantatie


Verkorte productinformatie: SYMBICORT® Turbuhaler® 200/6 (29AUG2008) Farmaceutische vorm en samenstelling: Inhalatiepoeder. Wit poeder. Iedere geïnhaleerde dosis (dit is de dosis die het mondstuk verlaat) bevat 160 microgram budesonide per inhalatie en 4,5 microgram formoterolfumaraatdihydraat per inhalatie. Symbicort Turbuhaler 200/6 geeft dezelfde hoeveelheid budesonide en formoterol af als de overeenkomstige afzonderlijke Turbuhaler producten, dat wil zeggen 200 microgram budesonide per inhalatie (vrijgegeven dosis) en 6 microgram formoterol per inhalatie (vrijgegeven dosis). Hulpstof: lactosemonohydraat 730 microgram per dosis. Farmacotherapeutische groep/categorie: adrenergica en andere geneesmiddelen tegen benauwdheidsklachten. ATC code: R03AK07. Indicatie: Astma: Onderhoudsbehandeling van astma, wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd met een langwerkend bèta2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wiens astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en ‘zonodig’ een kortwerkende bèta2-agonist of bij patiënten wiens klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta2-agonist. COPD: Symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1 < 50% voorspeld normaal) en een anamnese van herhaalde exacerbaties, die ondanks reguliere therapie met langwerkende luchtwegverwijders significante symptomen hebben. Dosering en wijze van toediening: Astma: Symbicort is niet bedoeld als initiële behandeling van astma. De dosering is individueel en afhankelijk van de ernst van het ziektebeeld. Er zijn twee behandelmethoden: A) Symbicort onderhoudsbehandeling (tesamen met een aparte snelwerkende luchtwegverwijder) en B) Symbicort onderhouds- én ‘zonodig’ behandeling (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy, ‘Smart’). A) Volwassenen (18 jaar en ouder): tweemaal daags 1-2 inhalaties (maximaal tweemaal daags 4 inhalaties per dag). Jongvolwassenen (12 t/m 17 jaar): tweemaal daags 1-2 inhalaties. Wanneer de klachten doorgaans onder controle zijn met een tweemaal daagse dosering, kan de dosering worden verlaagd tot een éénmaal daagse dosering. Kinderen (6 jaar en ouder): Voor kinderen van 6-11 is een lagere sterkte beschikbaar. B) Volwassenen (18 jaar en ouder): aanbevolen onderhoudsdosering 2 inhalaties per dag en indien nodig extra inhalatie(s) bij symptomen (per keer maximaal 6 inhalaties). Per dag maximaal 8 inhalaties, of gedurende een beperkte periode maximaal 12 inhalaties per dag. COPD: Volwassenen (18 jaar en ouder): tweemaal daags 2 inhalaties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid (allergie) voor budesonide, formoterol of lactose (dat kleine hoeveelheden melkeiwitten bevat). Waarschuwingen en voorzorgen: Staak de behandeling niet abrupt, maar bouw geleidelijk af. In geval van acute en progressieve verslechtering van klachten dient de patiënt onmiddellijk te worden onderzocht. Raad patiënten aan altijd hun snelwerkende luchtwegverwijder beschikbaar te hebben. Patiënten dienen dagelijks hun Symbicort onderhoudsdosering te gebruiken, óók als zij geen klachten hebben. Het ‘zonodig’ gebruik van Symbicort is niet bedoeld als profylaxe, bijvoorbeeld bij inspanning. Start de behandeling niet gedurende een exacerbatie. Indien de astma niet onder controle is, of verergerd na het starten van de behandeling, raad patiënten dan aan om de behandeling voort te zetten maar wel contact op te nemen met de behandelend arts. Paradoxaal bronchospasme kan optreden. Mogelijke systemische bijwerkingen zijn onder meer: bijnierschorssuppressie, remming van de groei bij kinderen en jongvolwassenen, afname van de botdichtheid, cataract en glaucoom. Adviseer de patiënt na inhalatie de mond met water te spoelen ter voorkoming van mondschimmel. Pas Symbicort met de nodige voorzichtigheid toe bij patiënten met thyreotoxicose, feochromocytoom, diabetes mellitus, onbehandelde hypokaliëmie, hypertrofe obstructieve cardiomyopathie, idiopatische subvalvulaire aorta stenose, ernstige hypertensie, aneurysma of andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals ischemische hartziekten, tachy-aritmieën, ernstig hartfalen en een verlengd QT-interval, actieve of latente longtuberculose, schimmelinfecties of virale infecties van de luchtwegen. Gelijktijdig gebruik van beta2-agonisten met geneesmiddelen zoals xanthine derivaten, steroïden en diuretica evenals aandoeningen waarbij de waarschijnlijkheid op hypokaliëmie verhoogd is kunnen een mogelijk hypokaliëmisch effect veroorzaken. Interacties: sterke remmers of inductoren van CYP P450 3A4 (bijvoorbeeld itraconazol, ritanovir), bèta-blokkers (inclusief oogdruppels), kinidine, disopyramide, procainamide, fenothiazides, antihistaminica (terfenadine), MAOremmers, furazolidon en procarbazine en tricyclische antidepressiva, L-dopa, L-thyroxine, oxytocine, alcohol, gehalogeneerde koolwaterstoffen, andere bèta-agonisten en digitalisglycosiden. Bijwerkingen: Vaak (1:10 - 1:100): hoofdpijn, palpitaties, tremor, candida-infecties in de mond- en/of keelholte, milde irritatie in de keel, hoesten, heesheid. Soms (1:100 - 1:1000): tachycardie, spierkrampen, agitatie, rusteloosheid, nervositeit, misselijkheid, duizeligheid, slaapstoornissen en blauwe plekken. Zelden (1:1000 - 1:10.000):hartritmestoornissen (zoals atrium- fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, extrasystoles), onmiddellijke en vertraagde overgevoeligheids-reacties (zoals exantheem, urticaria, pruritus, dermatitis, angio-oedeem, anafylactische reacties), hypokaliëmie, bronchospasmen. Zeer zelden (< 1:10.000): angina pectoris, tekenen of symptomen van systemische glucocorticosteroïd effecten (zoals bijniersuppressie, groeiachterstand, verlaagde botdichtheid, staar, glaucoom), hyperglykemie, smaakstoornissen, depressie, gedragsstoornissen (met name bij kinderen), bloeddrukwisselingen. Afleverstatus: UR, volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SPC-tekst op www.astrazeneca. nl. (SPC tekst Symbicort Turbuhaler 200/6 goedgekeurd 8 augustus 2008. Voor overige informatie en literatuurservice: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. (079) 363 22 22 of 0800-SMARTINFO (0800-762784636). Ref.: Van der Kuy A. Pharm Weekblad 1995; 24: 651-660, Borgstrom et al. Int J Clin Pract 2005; 59(12): 1488-1492, Borgstrom et al. Am Respir Crit Care Med 1996; 153(5): 1636-1640, Spiegel van P. Jenner F. Br J Clin Res 1997; 8: 33-45, Selroos et al. Treat Respir Med. 2006; 5(5): 305-315, IB1 tekst Symbicort 02.2009

Productinformatie Alvesco®

pi+ref 67x100.indd 1

Fluimucil® Verkorte SPC

Samenstelling en farmaceutische vorm: Alvesco® 80 Inhalator, Alvesco® 160 Inhalator en Alvesco® 160 AeroChamber TM met mondstuk bevatten respectievelijk 80, 160 en 160 microgram ciclesonide. Indicaties: Behandeling om persisterend astma bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) te controleren. Dosering: Aanbevolen dosering voor volwassenen en adolescenten: éénmaal daags 160 microgram Alvesco®. Indien nodig kan de dosering verhoogd worden. Dosisverlaging tot éénmaal daags 80 microgram kan voor sommige patiënten een effectieve onderhoudsdosering zijn. Alvesco® kan gebruikt worden met de voorzetkamer AeroChamber PlusTM. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor ciclesonide of één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan patiënten met actieve of latente longtuberculose, schimmel-, virale- of bacteriële infecties. Alvesco® is niet bedoeld voor de behandeling van acute astma aanvallen. Het wordt aanbevolen om de lengte van kinderen en adolescenten die langdurig met inhalatiecorticosteroïden behandeld worden, regelmatig te controleren. Bij het overzetten van orale naar inhalatiecorticostero_den dienen patiënten gecontroleerd te worden vanwege het risico van een verstoorde bijnierfunctie. Interacties: Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4 remmers zoals bv. ketoconazol, itraconazol en ritonavir of nelfinavir dient vermeden te worden tenzij het voordeel opweegt tegen het verhoogde risico van systemische bijwerkingen van corticosteroïden. Zwangerschap en borstvoeding: Er zijn onvoldoende gegevens bekend. Indien toediening overwogen wordt, moeten, net als bij andere ICS, de voordelen voor de moeder afgewogen worden tegenover de mogelijke nadelen voor het (ongeboren) kind. Rijvaardigheid: Alvesco® heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen. Bijwerkingen: Soms: paradoxaal bronchospasme, onaangename smaak, reacties (zoals brandend gevoel, ontsteking en irritatie) en droogheid op de plaats van toedienen, heesheid, hoest na inhalatie, huiduitslag en eczeem. Zeer zelden: onmiddellijke of vertraagde hypersensitiviteitsreacties (zoals angio-oedeem met zwelling van de lippen, tong en pharynx). Systemische effecten kunnen zich voordoen, met name bij gebruik van hoge doses, gedurende langere periode. Overige informatie: Verpakkingsgrootte: Alvesco® 80 Inhalator, Alvesco® 160 Inhalator en Alvesco® 160 AeroChamber PlusTM met mondstuk met 60 gedoseerde inhalaties. Kanalisatie: UR. Vergoedingsstatus: volledig vergoed. Volledige informatie op aanvraag beschikbaar. Alvesco® 80 Inhalator RVG 31632; Alvesco® 160

02-03-2009 10:45:57 Plus

Benaming: Fluimucil®. Registratiehouder: Zambon Nederland B.V., Basicweg 14B, 3821 BR Amersfoort Samenstelling/Farmaceutische vorm: Fluimucil bevat N-acetylcysteine als werkzame stof; 200 mg: bruistabletten, capsules, sachets en pastilles; 600 mg: bruistabletten en FTABS (filmomhulde tabletten); 20 mg/ml: drank Junior; 40 mg/ml: drank Forte; 200 mg/ml: infusievloeistof conc. 400 mg/ml: inhalatievloeistof. Farmacotherapeutische groep: Acetylcysteïne is een mucolyticum en een precursor van glutathion Indicaties: Bij aandoeningen van de luchtwegen, waarbij een verlaging van de viscositeit van het bronchussecreet wordt vereist om het ophoesten te vergemakkelijken, zoals bij bronchitis, emfyseem, mucoviscidose en bronchiëctasieën. Dosering: Volwassenen en kinderen vanaf 7 jaar: driemaal per dag 200 mg. Volwassenen kunnen ook eenmaal per dag een bruistablet of filmomhulde tablet van 600 mg innemen. Kinderen van 2 tot 7 jaar: tweemaal per dag 200 mg Zuigelingen tot 2 jaar: tweemaal per dag 100 mg. Bijwerkingen: Maagdarmklachten, zoals misselijkheid en braken. Bij een ulcus pepticum (actief of in de anamnese) kan acetylcysteïne een ongunstig effect op het maagslijmvlies hebben. Overgevoeligheidsreacties komen zelden voor. Waarschuwingen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ulcus pepticum, bij homozygote patiënten met fenylketonurie (de bruistablet bevat aspartaam). Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor acetylcysteïne; fenylketonurie bij kinderen en zwangere vrouwen. RVG: 09988 (bruistabletten 200 mg), 10701 (capsules 200 mg), 07289 (sachets 200 mg) 25408 (pastille 200 mg); 12151 (bruistabletten 600 mg), 29806 (FTABS); 25067=20870 Drank Junior 20 mg/ml en 29360 (Drank Forte 40 mg/ml); 10903 (infusievloeistof conc.); 06742 (inhalatievloeistof) Afleverstatus: Nietreceptplichtig; presentaties Infusie- en inhalatievloeistof hebben U.R. status. Datum: Juni 2007 Voor volledige productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product. Deze is op te vragen bij Zambon Nederland B.V. ( 033-4504370.

Inhalator RVG 31633 en Alvesco® 160 AeroChamber PlusTM met mondstuk RVG 32948. (Maart 2007)

Referenties: 1. IB tekst Alvesco® 80 Inhalator, Alvesco® 160 en Alvesco® 160 AeroChamber Plus™ met mondstuk, januari 2007 2. Chapman KR, Patel P, D’Urzo AD, et al. Maintenance of Asthma Control by Once-Daily Inhaled Ciclesonide in Adults With Persistent Asthma. Allergy 2005;60(3): 330-337. 3. Pearlman DS, Berger WE, Kerwin E, et al. Once-daily ciclesonide improves lung func-tion and is well tolerated by patients with mild-to-moderate persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005;;116(6):1206-12. 4. Langdon CG, Adler M, Mehra S, et al. Once-daily ciclesonide 80 or 320 microg for 12 weeks is safe and effective in patients with persistent asthma. Respir Med. 2005;99(10):1275-85. 5. Berger WE. Ciclesonide: a novel inhaled corticosteroid for the treatment of persistent asthma: a pharmacologic andf clinical profile. Future Drugs Therapy Vol. 2 (2005) No. 2, Pag. 167-178. 6. Buhl R, Vinkler I, Magyar P, et al. Comparable efficacy of ciclesonide once daily versus fluticasone propionate twice daily in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19(6) 404-12. 7. Niphadkar P, Jagannath K, Joshi JM, et al. Comparison of the efficacy of ciclesonide 160 microg QD and budesonide 200 microg BID in adults with persistent asthma: a phase III, randomized, double-dummy, open-label study. Clin Ther. 2005 Nov;27(11):1752-63. 8. Postma DS, Sevette C, Martinat Y et al. Treatment of asthma by the inhaled corticosteroid ciclesonide given either in the morning or evening. Eur Respir J. 2001;17:1083-1088. 9. Lipworth BJ, Kaliner MA, LaForce CF, et al. Effect of ciclesonide and fluticasone on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in adults with mildto-moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005 Apr;94(4):465-72. 10. Derom E, Van De Velde V, Marissens S, et al. Effects of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate on cortisol secretion and airway responsiveness to adenosine 5’monophosphate in asthmatic patients. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(5):328-36. 11. Lee DK, Fardon TC, Bates CE, et al. Airway and systemic effects of hydrofluoroalkane formulations of high-dose ciclesonide and fluticasone in moderate persistent asthma. Chest. 2005 Mar;127(3):851-60. 12. Weinbrenner A, Hüneke D, Zschiesche M, et al. Circadian rhythm of serum cortisol after repeated inhalation of the new topical steroid ciclesonide. J Clin Endocrinol

Metab. 2002;87:2160-2163

interstitiële longaandoeningen longaandoeningen inclusief inclusief sarcoïdose sarcoïdose en en beroepsberoeps- en en omgevingsomgevingsinterstitiële gerelateerde longaandoeningen longaandoeningen management management en en research research foundation foundation gerelateerde

Ademen lijkt van zelfsprekend. Het inademen van allerlei schadelijke stoffen kan letterlijk adembenemende gevolgen hebben. Lang niet altijd is bekend wat wel of niet schadelijk is. Vroegtijdige herkenning is dan ook van groot belang om definitieve schade te voorkomen. Het doel van de ild care foundation is kennisverbreding, ondersteunen van onderzoek, bijdragen aan preventie, en verzorgen van voorlichting. We kunnen uw financiële steun hard gebruiken. Zie voor de mogelijkheden onder slim doneren op de website:

www.ildcare.eu

Longfibrosepatiënten … krijgen steeds minder lucht de Belangenvereniging Longfibrosepatiënten Nederland stelt zich als doel: • informatie verstrekken • stimuleren lotgenotencontacten • belangenbehartigen Belangenvereniging Longfibrosepatiënten Nederland meer informatie: www.longfibrose.nl e-mail: [email protected]

ALLES ONDER ÉÉN DAK

ADV npn

FLEXIBEL DOOR CREATIVITEIT

MEDIA Minervum 7250 Breda | Postbus 5648 4801 EA Breda | T 076 572 10 40 F 076 572 10 45 | [email protected] | www.npnmedia.nl

DRUKKERS Minervum 7250 Breda | Postbus 5750 4801 ED Breda | T 076 531 95 65 F 076 531 95 68 | [email protected] | www.npndrukkers.nl

PRINT&MAIL Minervum 7250 Breda | Postbus 5646 4801 EA Breda | T 076 530 98 84 F 076 530 94 17 | [email protected] | www.npnprintenmail.nl

I N H E T V O L G E N D E NUMM E R . . . Zijn uitspraak dat alle stoffen giftig zijn siert nog immer ieder handboek in de Toxicologie. Een adagium dat nog altijd waar is, maar niet door iedereen wordt begrepen: iedere stof is giftig als de dosis maar hoog genoeg is. Het voorjaar symboliseert een nieuw begin, nieuw leven en wordt verder gekenmerkt door een grote schoonmaakdrang bij sommigen. Schoonmaken is echter niet zonder risico. Het inademen van schoonmaakmiddelen kan toxische gevolgen hebben voor de long. Een 32-jarige man, schoonmaker van beroep, meldde zich op de eerste hulp met ernstige progressieve kortademigheid. Dit was een aantal dagen geleden ontstaan. Hij had geen medische voorgeschiedenis. Hij was een forse roker, en gebruikte geen medicatie. Er was sprake van een hypoxie met een pO2 van 7.5kPa. Tevens was er sprake van een microcytaire anemie (Hb 4.5 mmol/l). Op de thoraxfoto was een diffuus interstitieel beeld zichtbaar (figuur 1). Op de aansluitend gemaakte HRCT was een diffuus alveolair vullingsbeeld te zien (figuur 2).

L

ongkruid is een plant die als één van eerste bloeit in het voorjaar. De geslachtsnaam is afgeleid van het Latijnse woord pulmones, ‘longen’, doordat de witte vlekken op de bladen in de vorm van en tekening iets op longen lijken. Je zou ook kunnen zeggen dat het interstitiële longaandoeningen symboliseert. Dit verwijst naar de ‘signatuurleer’ (Paracelcus 1493-1541). Hierin wordt beschreven dat planten lijken op de te behandelen ziekte en het orgaan. De bloemen van longkruid zijn eerst roze, dan roodpaars en worden tijdens de bloei violetachtig blauw. Ook hierin is de analogie met de longen goed te herkennen. De bladeren bevatten kiezelzuur, dit kan bindweefsel (ook van de longen) versterken. Verder bevat het looizuur, wat een samentrekkende werking heeft op slijm en weefselcellen, waardoor de doorlaatbaarheid verminderd wordt en het toxische stoffen en vreemde agentia belemmerd binnen te treden en kleine bloedingen stelt. Een afkooksel werd gebruikt tegen hoest, bronchitis en tuberculose. Longkruid wordt ook gebruikt bij de distillatie van dranken, het is een bestanddeel van vermouth en de jonge blaadjes zijn een smakelijke groente. Zoals in bijna alle planten bevat deze plant ook antioxidanten, stoffen die uitgebreid in dit nummer aan de orde zijn gekomen.

Figuur 1. Diffuus interstitieel beeld verspreid over beide longen.

Paracelsus heette eigenlijk Theophrastus Bombastus Aurelius von Hohenheim. Hij moest als rondreizende arts patiënten trekken en dat ging waarschijnlijk beter met een korte naam als Paracelsus. Hij keerde zich tegen de ideeën van Celsus, vandaar de naam Para (= tegen) Celsus.


Hb-daling verklaarde. Door deze bloeding kwam een grote hoeveelheid ijzer in de long terecht. Dit is toxisch en veroorzaakt een enorme oxidatieve stress. Hij werd behandeld met prednison en N-acetylcysteine. Een vrouw, 8 maanden zwanger werd overgeplaatst vanuit een ander ziekenhuis met ernstige respiratoire insufficiëntie met een pO2 zonder zuurstof van 5.6 kPa. Er was sprake van een diffuus interstitieel beeld. Ze was altijd gezond geweest en gebruikte geen medicatie. Aanvankelijk werd gedacht aan een pneumonie, aangezien haar CRP ook verhoogd was. Onder behandeling met antibiotica verslechterde haar klinische toestand echter. Ze bleek 4 dagen voorafgaande aan haar kortademigheid de babykamer te hebben opgeknapt. Ze had onder andere geschilderd in een niet geventileerde ruimte aangezien het nog erg koud was buiten. Aangezien voor haar klinische toestand een BAL te belastend was, is gekozen voor een behandeling met prednison en N-acetylcysteine, met als werkhypothese DAD. Dit kan namelijk ook het gevolg zijn van het inademen van verfdampen en lakken. Na 2 dagen was ze al enorm opgeknapt en kon ze zich al weer zelfstandig verzorgen en had ze geen zuurstof meer nodig. Een maand later heeft zij een gezonde dochter op natuurlijke wijze ter wereld gebracht.

Figuur 2. Diffuus alveolair vullingsbeeld met gebieden van matglas.

Er werd een bronchoalveolaire lavage (BAL) verricht. De analyse van de BAL-vloeistof liet een normaal celprofiel zien. Er was geen sprake van een infectie, maar de ijzerkleuring was sterk positief (zie figuur 3).

Het volgende nummer zal geheel gewijd zijn aan sarcoïdose. Er zal ondermeer een verslag in staan van het congres ‘Sarcoidosis: an update’ gehouden op 13 maart in het MECC te Maastricht. Prof. dr. Marjolein Drent Figuur 3. Alveolaire macrofagen verkregen met een bronchoalveolaire lavage (BAL) gevuld met ijzer (positieve ijzerkleuring).

Hiermee werd de diagnose diffuus alveolair damage (DAD) gesteld. Bij navraag bleek hij een aantal dagen geleden een nieuw schoonmaakmiddel te hebben gebruikt, sterk geconcentreerd, in een slecht geventileerde ruimte. Productinformatie vermeldde dat in het middel zogenaamde weekmakers zitten. Deze kunnen erg toxisch zijn voor de long. Bij deze patiënt resulteerde dat in een acute diffuse bloeding in de long, wat ook de forse


Pfizer

1-8

● Eenmaal daags

1-4,6-8

● Incidentie orale candidiasis vergelijkbaar met placebo

1-4

● Geen cortisolsuppressie tot 8x aanvangsdosering

1,2,9-12

● Effectieve astmabehandeling

A-07-2665

1-8

De rol van farmacogenetica p.8

Recommend Documents