Diabetes Nefropathie multidisciplinaire aanpak en challenges Prof. Dr. Robert Hilbrands Diabetoloog-Nefroloog – Diabeteskliniek UZBrussel 23 januari 2016 βetes Clinic
Dia
“The onset of diabetic nephropathy is a turning point in the life of a diabetic patient”
Eberhard Ritz
Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition
Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1 als 2 diabetes
Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 1 diabetes
eGFR
Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): n= 4210
Groop et al. Diabetes 2009
Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 1 diabetes Finnish Diabetic Nephropathy study (FinnDiane): 1997-2006 Effect op mortaliteit • Normoalbuminurie • Microalbuminurie • Macroalbuminurie • Eindstadium nierfalen
geen verhoogde mortaliteit 2.8x 9.8x 18.3x
Groop et al. Diabetes 2009
Verhoogde mortaliteit bij diabetes nefropathie Type 2 diabetes
* Creatinine >2 mg/dL Adler et al. Kidney Int. 2003 p 225
Diabetes nefropathie geeft een sterke verhoging van de mortaliteit in patiënten met zowel type 1 als 2 diabetes
Diabetes + nieraantasting: tot 20 maal hoger risico!!
Incidentie van diabetes nefropathie (DN) • Historisch: 25-40% ontwikkelen diabetes nefropathie na 25 jaar ziekte • Trend tot afname incidentie over laatste jaren (zowel type 1 als 2) • Voornaamste oorzaak ESRD en dialyse (25-55% van alle ESRD) • Onvoldoende betrouwbare epidemiologische data
Pathofysiologie
Pathofysiologie • Best beschreven bij Type 1 diabetes • Type 1 = Type 2? • Type 2 eveneens vasculaire ziekte
Pathofysiologie • Slechte glycemie controle niet altijd geassocieerd aan DN • Goede glycemie controle voorkomt niet altijd DN • Familiale clustering van DN bij zowel Type 1 als 2*
Genetische component
*Seaquist et al. NEJM 1989
Pathofysiologie Risico factoren buiten glycemie dragen bij aan de ontwikkeling en progressie van DN – – – – – – –
Duur diabetes Genetisch (familiale geschiedenis) Epigenetisch Roken Bloeddruk Gewicht Hoog urinezuur
Moleculaire mechanismen • Metabole ontregeling initieert DN – Hyperfiltratie – Glomerulaire overdruk
• Hemodynamische afwijkingen (RAAS activatie) • Advanced Glycosylation Endproducts (AGE) • Oxidatieve stress en chronische inflammatie • Structurele afwijkingen – Glomerulus maar ook tubulair! – Endotheeldisfunctie
• Daling GFR en ontstaan albuminurie
Reidy et al. JCI 2014, Morrens et al. Tijdschrift v. Geneeskunde 2015
Structurele afwijkingen
Reidy K et al. JCI 2014 p2333
Podocyte ‘weakest link’
Aantal podocyten correleert met proteinurie en progressie DKD
Reidy et al. JCI 2014
Kimmelstiel-Wilson nodule (nodulaire glomerulosclerose)
Diffuse glomerulosclerose
Verdikking GBM
Angiotensine II en RAAS • Systemische activatie niet goed bewezen • Intra-renale RAAS activatie waarschijnlijk cruciaal • Angiotensine II (AT II) – extra-renale effecten – – – – –
Verhoogde glomerulaire druk Cel proliferatie Hypertrofie Matrix expansie Cytokine (TFGbeta) synthese
• Aldosterone? – – – –
Versnelde progressie onafhankelijk van AT II in proefdieren Verminderd proteinurie (46-72%) wanneer toegevoegd aan ACEi/ARB* Geen effect op achteruitgang GFR* Risico op hyperkalemie beperkt?
*Esteghamati A, Nephol Dial Transplant 2013
Kliniek en diagnose
Microalbuminurie gecentreerde hypothese
Diagnose - consensus • Albuminurie >30 mg/g creatinine en/of • eGFR <60 ml/min/1.73m2 Microalbuminurie 30-300mg/g creatinine Macroalbuminurie >300mg/g creatinine Trend tot rapportering als continue variabele (ADA/KDIGO)
Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)
eGFR daling versus albuminurie
Joslin Study on the Natural History of Early Renal Decline in T1D: – Normoalbuminurie 10% eGFR ‘dalers’ (>3.5 ml/min/jaar) – Microalbuminurie 32% – Macroalbuminurie 50%
Tijd tot ESRD Snelste dalers: 5-15 jaar Traagste dalers: 25-30 jaar Krolewski Diab Care 2015
eGFR achteruitgang bij macroalbuminurie (n=240) Type 1 diabetes, n=240, normal eGFR at study entry
50% 25%
25%
Krolewski A Diab Care 2015
Evolutie bij T1D patienten met microalbuminurie (DCCT/EDIC) Bij Afrikaanse populatie vaak niet reversibel!! 40% regressie! (24% onder ACEi)
De Boer et al. Arch Int Med 2011
Diagnose Diabetic Kidney Disease (DKD) • Dus….. • Albuminurie is geen perfecte merker • Niet iedereen met DKD heeft een albuminurie!! • Normoalbuminurie sluit DKD niet uit
• UKPDS (T2D): 51% met eGFR <60 ml/min heeft nooit albuminurie
Diagnose • Verschil in snelheid GFR daling in verschillende studies Waarschijnlijk is DKD meer heterogeen dan tot nu gekend • Meer kennis noodzakelijk van pathofsyiologie
Biopsie bij diabetes patiënten • Totaal 620 diabetes patiënten • Retrospectieve studie • 19 patiënten met Type 1 diabetes (meeste T2D) • 37% geïsoleerde DKD • 36% Non-DKD – FSGS (22%), nefrangiosclerose (18%), ATN (17%), IgA (11%), membraneuze GN (8%), pauci-immune GN (7%)
• 27% Non-DKD op DKD achtergrond – ATN (43%), nefrangiosclerose (19%), FSGS (13%), IgA (7%)
Sharma et al. cJASN 2013, p1718
Diagnose in praktijk - guidelines • Albuminurie - nierschade – – – – –
Staal (mg/g creatinine) Sensitiviteit en specificiteit >85% t.o.v. 24h collecte 2 op 3 stalen positief binnen 3-6 maanden Ochtend urine Steriel
• Glomerulaire filtratie rate (GFR) – nierfunctie – Serum creatinine (schatting, eGFR) • MDRD • CKD-EPI (voorkeur)
– Creatinine klaring (24h urine collecte)
• Definitieve diagnose = biopt (nefroloog)
Tuttle K et al. Diab Care 2014 (ADA DKD consensus conference)
Diagnose - praktisch • Meest eenvoudig bij Type 1 diabetes – – – – – –
Start screening vanaf 5 jaar na diagnose Microalbuminurie 7-10 jaar na diagnose op 2 van 3 stalen Hyperfiltratie op eGFR (CKD-EPI) Grote nieren op echografie Aanwezigheid van (background) retinopathie (>90%) Aanwezigheid van hypertensie
Diagnose - praktisch • Moeilijker bij Type 2 diabetes – – – – – – –
Screening reeds bij diagnose! Vaak late diagnose diabetes, 20-30% reeds microalbuminurie bij diagnose Slechts retinopathie bij 50-60% dus afwezigheid sluit DKD niet uit! Hypertensie vaak reeds voordien aanwezig (tot 80%) Weinig kenmerken hyperfiltratie/hypertrofie Vaak al gestoorde GFR Onderliggende vaatziekte, co-morbiditeiten, poly-pathologie
Afwezigheid proteïnurie sluit DKD niet uit!
NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007
Diagnose DKD bij type 2 diabetes
• Directe oorzaak: Diabetes nefropathie • Indirecte oorzaak: autonome dysfunctie blaas, urineweg infecties, macrovasculaire angiopathie • Geen oorzakelijke link: Non-Diabetic CKD Retinopathie + >300mg/g suggestief voor DKD Geen retinopathie + <30 mg/g suggestief voor non-DKD
Wanneer een andere oorzaak uit te sluiten? Nefroloog
• • • • • • • • • •
Lage eGFR (<45 ml/min) of snelle achteruitgang eGFR Snel toenemende proteïnurie en nefrotisch syndroom Macroalbuminurie zonder voorafgaande microalbuminurie Proteinurie >1 g/g creatinine Microscopische hematurie Therapie resistente AHT Symptomen van systemische aandoening >30% afname GFR binnen 2-3 maand na opstarten ACEi/ARB <10 jaar type 1 diabetes Afwezigheid (background) retinopathie bij Type 1 (niet Type 2) ADA Guidelines 2015; NKF KDOQI Work Group for Diabetes and CKD 2007
Verwijzing naar nefroloog (en biopt)
Glomerulonefritis met onderliggende DKD
Comprehensive Clinical Nephrology 3d edition
Verwijzing naar nefroloog (en biopt)
IgA nefropathie op onderliggende diabetes nefropathie
Sharma et al. cJASN 2013, p1718
Preventie en behandeling Multifactoriële aanpak
Behandeling - multifactorieel • Glycemie controle • Bloeddruk controle • Lipiden controle
• • • •
Gewichtsverlies, beweging Rookstop Gezonde voeding, zoutbeperking Preventieve maatregelen
Behandeling - multifactorieel
50% reductie in CV en microvasculaire complicaties STENO-2 study: Gaede et al. NEJM 2003, p383
Belang van glycemie controle • Studies tonen bij HbA1c 7% slechts 9% ESRD na 25 jaar in type 1 patienten (40% in historische controle)*
• DCCT (type 1) toont verminderde progressie van normo- naar microalbuminurie bij intensieve glycemie controle + ‘legacy effect’** • UKPDS, ACCORD, ADVANCE data (type 2) tonen verminderde progressie naar microvasculaire complicaties inclusief nefropathie***
*Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***UKPDS Lancet 1998
DCCT – Incidentie GFR<60 ml/min/1.73m2
N=46 N=24
ESRD 16 in conventional versus 8 in intensive insuline behandeling DCCT NEJM 2011
Type 2 diabetes – glycemie controle en preventie van DKD
UKPDS
ACCORD
ADVANCE
N=3867
N=10.251
N=11.140
HbA1c intensive group
7.0
6.4
6.4
HbA1c standard group
7.9
7.5
7.0
Treatment period (years)
12
3.5
5.0
RR microalbuminuria
-33%
-21%
-9%
RR macroalbuminuria
-34%
-31%
-30%
RR doubling serum-creatinine
-74%
n.s.
n.s.
UKPDS Lancet 1998; ADVANCE NEJM 2008; ACCORD Lancet 2010
Glycemie behandeling bij DKD Welke doelen?
HbA1c controle – praktisch • Individualiseren van behandeling – Vermijden hypoglycemie – Leeftijd en levensverwachting – Diabetes duur – CV complicaties
• Rekening houden met vals laag HbA1c bij gedaalde GFR
DIABETES: behandeling geïndividualiseerd
HbA1c< 6.5%
HbA1c< 7.0%
HbA1c< 7.5%
HbA1c< 8.0%
N levensprognose en <75 jaar
N levensprognose en < 75 jaar
N levensprognose en ≥ 75 jaar
↓levensprognose
Diabetes <5 jaar en geen CV anteced.
Diabetes ≥ 5 jaar en/of CV anteced
Indien voorgeschiedenis van ernstige hypoglycemie: gedurende 6 maand: + 0,5%
HbA1c bij gedaalde GFR • Niet altijd betrouwbaar • Vals laag – RBC survival verkort – Toegenomen aanmaak (EPO) – Hb-pathie
• Vals hoog – Polyglobulie (post-Tx) – Uremische toxines (enkel bij oude methodologie)
• Alternatieven – Fructosamine (geen terugbetaling) • Reflectie 2-3 weken • Nefortisch syndroom vals laag
– Alumine-correct Fructosamine* • AlbF = (fructo (mcmol/l) x 100/Alb (g/l))
– Geglycosyleerd albumine • Niet in UZBrussel
• Continue glucose monitoring (CGM) *Mittman et al. Kidney Int 2010
Glycemie behandeling bij DKD Welke behandeling?
HbA1c controle – behandeling
VUISTREGEL 1 : voorkom HYPOGLYCEMIE
VUISTREGEL 2: gebruik GLUCOSEWAARDEN
Metformine gebruik bij DKD ADA/KDIGO guidelines
UZ Brussel <70 jaar
≥70 jaar
3 x 850 mg
3 x 500 mg
2 x 850 mg
2 x 500 mg
1 x 850 mg
1 x 500 mg
STOP
STOP
Meeste vrees lactaat acidose op theoretisch basis en niet ondersteund door klinische evidentie!
Onderbreking therapie: - Contrast onderzoek - Heelkundige ingreep - Ernstige ziekte (AMI, sepsis, shock) - Nefrotoxische medicatie
Terughoudendheid - Snel progressieve nierziekte - Leverproblemen, alcoholisme (CI) - Opstarten diuretica, ACEi, NSAIDs Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014
Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde eGFR • GLP-1 analoog – Weinig gegevens – Stop bij eGFR<30 ml/min
• SGLT-2 – Niet opstarten zo eGFR<60 ml/min – Stop bij eGFR<45 ml/min
• DDP-4 inhibitor – – – –
Lage risico op hypoglycemie, gewicht neutraal Dosis aanpassing bij gedaalde eGFR behalve voor Linagliptine (Trajenta) Mogen allemaal bij dialyse patiënten CAVE: risico op pancreatitis? Terugbetaling?
BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014
Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde eGFR • Sulfonylurea – – – – –
Voorzichtig bij opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk Gliquidon (glurenorm) fecaal uitgescheiden, laag risico op hypo Glipizide (minidiab, glibenese) metabolisatie lever met inactieve metabolieten Gliquidon/glipidize gebruiken in DKD, kan ook bij dialyse patienten Gliclazide (Uni-Diamicron), Glimepride (Amarylle), voorzichtig opstarten. Stop bij eGFR <30 ml/min
• Gliniden – Voorzichtig opstarten, dosis aanpassing noodzakelijk – Geen gegevens voor dialyse
BCFI; Moltich M et al. Kidney Int 2014; Tuttle K et al. Diab Care 2014
Glycemie behandeling bij DKD en gedaalde eGFR • Insuline – Alle insulines mogen worden gebruikt bij DKD en dialyse – Werking verandert bij DKD doch niet voorspelbaar! – Insuline klaring daalt in parallel met eGFR – Groot belang van educatie, zelf-controle, CGM – Hoger risico op hypoglycemie, vooral bij oudere patienten – Dialyse lagere insuline nood wegens: • verhoogde insuline sensitiviteit door verwijderen inhiberende factoren in dialysaat • malnutritie
BCFI; Tuttle K et al. Diab Care 2014
AHT en CV risico management bij DKD
Diagnose hypertensie bij diabetes patiënten • Type 1 diabetes – Altijd renale origine – Wijst op onderliggende nefropathie
• Type 2 diabetes – Vaak reeds aanwezig voor diabetes onset (79%!!) – Minder goede correlatie met DKD
Belang van bloeddruk controle • Bloeddruk controle is het meest belangrijk om DKD te voorkomen en progressie te vertragen
• ACEi/ARB blijven de eerste lijn van de behandeling bij patienten met albuminurie (zeker bij >300 mg/g) • Combinatie ACEi/ARB te vermijden • Combinatie ACEi/ARB + Reninine inhibitor = contra-indicatie • eGFR<45 ml/min: voorzichtig met ACEi/ARB en Spironolactone voor hyperK+ • Doel regressie albuminurie: geen duidelijke richtlijnen
*Krolewski A, NEJM 1995; **DCCT NEJM 1993 en 2005; ***Fioretto P, NEJM 1998; ****UKPDS Lancet 1998
Welke calcium-antagonist? • DHP neutraal effect op proteïnurie • Non-DHP positief effect op proteïnurie
• DHP (Amlodipine etc.) best niet in monotherapie! – Dilatatie afferente arteriole, verhoogde glomerulaire druk en proteïnurie
• Richtlijnen: geen • Opinie: non-DHP preferentieel indien proteïnurie • Beperkingen: bradycardie effect non-DHP in combinatie met bèta blokker of moxonidine
• Bloeddruk controle is essentieel en idem bij beide producten • Geen toename proteïnurie waargenomen
Bakri et al. Kidney Int 2004
Bloeddruk controle - praktisch • Normoalbuminurie – normotensief – Geen behandeling met ACEi/ARB – Onvoldoende evidentie voor effect • Microalbuminurie – normotensief – ACEi/ARB lage dosis – 60% minder macroalbuminurie na 2 jaar (type 1) – 22% reductie bij na 5 jaar (type 2) • Micro/macroalbuminurie – hypertensief – ACEi/ARB – 33-50% reductie doubling serum creatinine – Minder ESRD
Ann Intern Med 2001, 370-379; Ahmad et al. Diab Res Clinic Practice 2003
Bloeddruk controle – streefdoel op consultatie
<140/90 mmHg
Alle patiënten met diabetes
<130/80 <125/75 mmHg
• • • • •
Micro/macro albuminurie Chronisch nierinsufficiëntie Hoog CVA risico Jonge patiënten Geen coronaire atheromatose
Indien mogelijk met minimale medicatie en zonder nevenwerkingen
JCN/ADA 2014
Belang van lipiden controle • • • • •
Hoge prevalentie dyslipidemie bij type 2 diabetes Statines (±Ezetimibe) verminderen majeure atherosclerotische events bij DKD – In zelfde mate als patiënten zonder diabetes Geen bewezen benefit wanneer gevorderde DKD (dialyse) Fibraten als alternatief doch verhogen creatinine door verminderde tubulaire secretie, moeite GFR te schatten (eGFR<30 ml/min = contra-indicatie) Combinatie statine-fibraat: meer nevenwerkingen –
• •
Enkel zo HDL<35 mg/dL en TG>200 mg/dL (ACCORD studie)
Guidelines: gebruik aangeraden voor alle niet-dialyse afhankelijke DKD Streefwaarden/dosis voor DKD: geen specifieke guidelines
Dosis aanpassing statines bij nierinsufficientie
NDT ERBP-EDTA Guidelines 2015
Opvolging nierfunctie en albuminurie bij diabetes
•
eGFR>60 ml/min:
jaarlijks
•
eGFR 45-60 ml/min:
elke 6 maanden
•
eGFR 30-45 ml/min:
elke 3 maanden
•
eGFR<30 ml/min:
opvolging nefroloog
Challenges
Challenges • Huidige behandeling kan progressie van DKD naar ESRD niet voorkomen • Onvoldoende impact op pathogene mechanismen? • Geen perfecte merker gekend voor DKD
Nieuwe behandelingen op basis van pathogenese Gericht tegen hemodynamische afwijkingen • Endotheline receptor antagonisten (ERA) – SONAR studie (2017): ERA+RAAS blokkade
Gericht tegen metabole afwijkingen • Advanced Glycosylation End products (AGE) remmers – Safety concerns (CV)
Gericht tegen inflammatie • Mycophenolate Mofetil, aTNF – Ethische bezwaren? Risk-benefit?
• Podocyte activatie – CTLA4-Ig (Abatacept)
• Pentoxifylline – Onvoldoende trials
Nieuwe behandelingen op basis van pathogenese • (Selectieve) mineralocortioid receptor antagonist – Minder proteïnurie, hyperkalemie?
• Pioglitazone (Actos) – Anti-inflammatoir, minder proteïnurie – Fase 4 studie loopt
• SGLT2 inhibitors (Jardiance, Invokana) – Trend tot minder albuminurie, studies lopende
• Allopurinol/Febuxostat – CKD + hyperuricemie zonder jicht: FEATHER trial
• Sevelamer (Renagel, Renvela) – Reductie inflammatoire merkers maar geen effect eGFR/albuminurie
Take Home Messages • DKD sterkste predictor van mortaliteit • Albuminurie geen prefecte merker, normoalbuminurie sluit DKD niet uit • Bloeddruk controle essentieel om progressie te remmen • RAAS blokkade als eerste behandeling Bedankt voor jullie aandacht!!
