O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Dexamethason tijdens radiotherapie en het optreden van fatale darmcomplicaties Dexamethasone during radiotherapy and fatal intestinal complications Auteurs
M.A.E. van de Sande, R.G. Wiggenraad en H. Struikmans
Trefwoorden
darmcomplicatie, darmperforatie, dexamethason, radiotherapie
Key words
bowel perforation, dexamethasone, intestinal complication, radiotherapy
Samenvatting
Summary
Dexamethason wordt bij de behandeling van kanker, waaronder ook tijdens radiotherapie, vaak voorgeschreven. Ondanks het nut hiervan, kan het samengaan met ernstige en soms fatale darmcomplicaties. Aan de hand van 4 casussen wordt dit toegelicht. Een aantal mogelijke oorzaken van ernstige darmcomplicaties tijdens het gebruik van dexamethason worden besproken. Gezien de ernst van de bijwerkingen moet de indicatie om dexamethason voor te schrijven goed overwogen worden. Het advies is om te kiezen voor een zo laag mogelijke dosis indien dexamethasonmedicatie toch wordt voorgeschreven. In een fase III-studie bij patiënten met hersenmetastasen is aannemelijk gemaakt dat dexamethason in een dosering van 4 mg/dag (2 dd 2 mg) even effectief is als 16 mg/dag (2 dd 8 mg), maar dat meer bijwerkingen optreden in de laatste groep. Zolang iemand dexamethason gebruikt, moet men alert zijn op symptomen die kunnen wijzen op intestinale complicaties, zoals buikpijn en obstipatie, aangezien dexamethason de echte symptomen van een darmperforatie, zoals peritoneale prikkeling, kan maskeren. Daarnaast kunnen ook pijn en koorts gemaskeerd worden door het gebruik van dexamethason.
Dexamethasone is regularly prescribed during the treatment of cancer, including during radiotherapy. Despite the benefit, it can be accompanied with severe and occasionally fatal intestinal complications. This will be illustrated by 4 cases. A number of potential causes of the harmful effect of dexamethasone are given. Because of these side effects the indication to prescribe dexamethasone should be considered well. When prescribed, the advice is to opt for a dose of dexamethasone as low as possible. In a phase III trial the effectiveness of a dose of 4 mg/day (2 dd 2 mg) appeared to equal with that of 16 mg/day (2 dd 8 mg), whereas more side effects were noted in the latter group. As long as someone is using dexamethasone, one should be alert to symptoms which can indicate intestinal complications, like abdominal pain and constipation, since dexamethasone can mask symptoms of a bowel perforation, like peritoneal signs. Pain and fever can also be masked by the use of dexamethasone.
(Ned Tijdschr Oncol 2010;7:68-73)
Inleiding Bij de behandeling van patiënten met kanker is het gebruik van dexamethason vaak noodzakelijk.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Soms treden er bijwerkingen op die een ernstig beloop kunnen hebben en zelfs dodelijk kunnen zijn. In dit artikel wordt dit aan de hand van een
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 2 - 2010
68
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
viertal casussen toegelicht. Vervolgens zal in de discussie de literatuur worden besproken en worden een aantal aanbevelingen geformuleerd.
Vier patiëntencasussen De eerste patiënte betreft een 61-jarige vrouw die sinds 5 jaar bekend is wegens een carcinosarcoom van het endometrium, waarvoor zij een abdominale uterusextirpatie heeft ondergaan. Onderzoek naar aanleiding van hoestklachten toonde 4 jaar na de diagnose een afwijking in de longen. Onduidelijk was of er sprake was van een primair longcarcinoom of een metastase van het endometriumcarcinosarcoom. Een jaar later bleek ook sprake van 3 hersenmetastasen, waarna gestart werd met dexamethason 3 dd 4 mg. Dit werd in de 2 maanden die volgden tot de start van de radiotherapie afgebouwd van 2 dd 4 mg naar 2 dd 3 mg. Conform het afdelingsprotocol werd de dag voor start van de radiotherapie de dexamethasonmedicatie opgehoogd naar 2 dd 8 mg. Dit werd na de eerste fractie echter weer verlaagd naar 2 dd 6 mg wegens bijwerkingen bestaande uit kortademigheid, pijnlijke gewrichten en dikke voeten. Aangezien de patiënte geen klachten had die konden wijzen op hersenoedeem, is de dosis dexamethason 3 dagen later nog verder verlaagd naar 2 dd 4 mg. Drie dagen later zou de patiënte de derde fractie radiotherapie krijgen, maar kort daarvoor was zij met spoed opgenomen. Zij had op dat moment op een metastase 1 x 18 Gy radiotherapie gekregen en op de andere 2 metastasen 2 x 8 Gy. Bij opname bleek patiënt sinds 3 dagen progressieve buikpijn te hebben. Er was sprake van een bolle en hypertympane buik die diffuus geprikkeld was met als punctum maximum het epigastrium. Zij maakte een zieke indruk en had een temperatuur van 36,7ºC. Besloten werd de patiënte te opereren. Hierbij werd een geperforeerd sigmoïd op basis van divertikels aangetroffen waarvoor een hartmannprocedure werd uitgevoerd. Zij kreeg antibiotica en de dexamethasonmedicatie werd met een dosis van 2 dd 5 mg voortgezet. Drie dagen na de eerste operatie werd een relaparotomie verricht, waarbij een bloeding in het kleine bekken werd aangetroffen, meest waarschijnlijk ten gevolge van de eerdere operatie. Na aanvankelijk iets te zijn opgeknapt, ging de patiënte weer achteruit en de bloeddruk daalde. Na enkele dagen werd besloten, gezien de uitgebreidheid van haar ziekte, om de behandeling volledig te stoppen. Dezelfde dag is de patiënte overleden.
69
V O L . 7 N R . 2 - 2 0 1 0
De tweede patiënte is een 85-jarige vrouw bij wie 24 jaar tevoren een ablatio mammae rechts plaatsvond wegens een mammacarcinoom. Zestien jaar tevoren werd een mammacarcinoom links gediagnosticeerd en behandeld. Reeds een aantal maanden was sprake van obstipatie. Na analyse wegens een slechte spraak en een aangezichtsverlamming werden 2 intracerebrale laesies gezien op de MRI, verdacht voor metastasering. Gestart werd met dexamethason 2 dd 4 mg, waarop de uitvalsverschijnselen verminderden. Zij gebruikte hierbij ook esomeprazol 20 mg daags. Patiënte is vervolgens stereotactisch bestraald met een dosis van 1 x 15 Gy. De dag voor de bestraling werd volgens afdelingsprotocol de dosis dexamethason opgehoogd naar 4 dd 4 mg tot een week na de bestraling. Achttien dagen na de bestraling meldde zij zich met sinds een aantal dagen progressieve buikpijn. Op dat moment was klinisch sprake van een acute buik en mogelijk een ileus. Op een buikoverzichtsfoto was vrij lucht in de buik te zien. Besloten werd de patiënte niet te opereren, maar een conservatief beleid te voeren. De patiënte is snel daarna overleden. De derde patiënt betreft een 81-jarige man die sinds 6 maanden bekend was wegens een kleincellig longcarcinoom, ‘limited disease’. De patiënt heeft een lobectomie van de rechter bovenkwab ondergaan, gevolgd door 2 kuren carboplatine/Taxol®. Tevens werd profylactische schedelbestraling gegeven. De bedoeling was een dosis van 12 x 2 Gy te geven. Hierbij werd gestart met dexamethason 2 dd 2 mg en Pantozol® 20 mg. Twaalf dagen na start van de radiotherapie was sprake van buikpijnklachten en obstipatie en werden Microlax® en bisacodyl voorgeschreven. De patiënt gebruikte geen medicatie die de obstipatie kon verklaren. De ontlasting bleef 2 dagen later nog uit en hij ontwikkelde een temperatuursverhoging. Om die redenen is hij opgenomen. Bij een echo abdomen bleek sprake te zijn van forse coprostase. Er was geen sprake van een ileus. Besloten is toen de radiotherapie, de patiënt had inmiddels 17 Gy toegediend gekregen, te stoppen. Eveneens werd de dexamethason gestopt. De volgende dag werd op een thoraxfoto vrij lucht onder de diafragmakoepel gezien en een CT-abdomen liet diverticulose van het sigmoïd en een sterke verdenking op een rectumperforatie zien. Op grond hiervan werd besloten een laparotomie te verrichten. De rectosigmoïdperforatie die werd aangetroffen is overhecht en een stoma werd aangelegd. Het histologisch onderzoek toonde een perforatie op basis van een abcederende diverticulitis. Postoperatief herstelde de patiënt slecht en verkeerde
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
hij in een moeizame respiratoire conditie. Zeven dagen na de operatie is de patiënt is overleden. De vierde patiënte betreft een 78-jarige vrouw bekend wegens een wervelkanaalstenose, chronische lymfatische leukemie, status na ulcus ventriculi, exocriene pancreasdisfunctie bij alcoholmisbruik en chronisch obstructieve longziekte (‘chronic obstructive pulmonary disease’; COPD). Een maand eerder werd bij de patiënte gestart met Arthrotec® in verband met pijn na een val op het hoofd. Nadere analyse vindt plaats wegens neurologische klachten: slechter lopen, valneiging, hoofdpijn en duizeligheid. Op een MRI wordt een laesie in het mesencephalon gezien, verdacht voor een maligniteit. Tevens wordt een proces in de bovenkwab van de rechterlong en de linkerbijnier gezien. De histologische diagnose was grootcellig carcinoom. Besloten wordt tot stereotactische radiotherapie van de solitaire hersenmetastase met een dosis van 1 x 21 Gy. De dag voor de radiotherapie werd volgens afdelingsprotocol gestart met dexamethason 4 dd 4 mg gedurende 8 dagen. De patiënte, die een periode voor en tijdens de radiotherapie opgenomen was in het ziekenhuis, werd de dag na de radiotherapie weer ontslagen met een recept voor een maagbeschermer. Tijdens de opname heeft zij geen maagbeschermer gebruikt. Vijf dagen na de radiotherapie wordt de patiënte heropgenomen in verband met hevig braken, aanvankelijk gallig maar later bruin, en diffuse buikpijn en obstipatie. Dit alles was verdacht voor een ileus. Bij aanvullend onderzoek wordt een forse hoeveelheid vrij lucht in de buik gezien, troebele ascites en een dunnedarmileus. Met patiënte en familie werd afgesproken een abstinerend beleid te volgen. De dag na de opname is de patiënte overleden.
Discussie Kliniek Bij alle 4 hiervoor beschreven casussen was sprake van een darmperforatie en alle patiënten gebruikten voorafgaand hieraan dexamethason. In eerder verschenen publicaties wordt gesproken over een mogelijk verband tussen het gebruik van dexamethason en het optreden van gastro-intestinale complicaties. Uit de publicatie van Warshaw et al. blijkt dat perforatie bij een aantal aandoeningen van het colon, waaronder diverticulitis, ulceratieve of granulomateuze colitis, vaker optreedt bij patiënten die corticosteroïden gebruiken, dan bij patiënten die dat niet gebruiken.1 Weiner et al. onderzochten een groep patiënten die
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
geopereerd werd in verband met een primaire tumor of metastasen in de hersenen of het ruggenmerg. Vijf van de 719 patiënten hadden een perforatie van sigmoïddivertikels. Zij hadden tot op dat moment omgerekend een cumulatieve dosis van 2.240 tot 6.160 mg methylprednisolon (420 tot 1.155 mg dexamethason) gebruikt.2 Gemiddeld zou 20% van de patiënten met een geperforeerd divertikel corticosteroïden gebruiken. Gebleken is dat deze patiënten vaak niet bekend waren wegens het hebben van divertikels.2-6 In een in 2008 gepubliceerd retrospectief onderzoek door Piekarek et al. werd gekeken naar het verschil in medicijngebruik tussen de onderzoeksgroep, bestaande uit patiënten met een geperforeerd divertikel, en de controlegroep, bestaande uit patiënten met een niet-geperforeerd divertikel. Hierin werd een significante relatie aangetoond tussen het gebruik van corticosteroïden en het optreden van complicaties bij divertikels.7 Tevens bleek dat naarmate de dosis corticosteroïden hoger is, de kans op een perforatie toeneemt.4 In een onderzoek door Morris et al. werd een vergelijking in medicijngebruik gemaakt tussen een groep patiënten met een geperforeerd divertikel en 2 controlegroepen. Hieruit bleek dat corticosteroïden de kans op perforatie van een divertikel met 12% verhogen.8 Een bijkomend probleem dat beschreven wordt, is het feit dat corticosteroïden de symptomen van gastro-intestinale complicaties kunnen maskeren. Symptomen van een darmperforatie kunnen beperkt blijven tot lichte buikpijn of obstipatie. Lang niet altijd is sprake van peritoneale prikkeling of koorts. Hierdoor kan de diagnose uitgesteld worden en mogelijk te laat komen.1,9 Of het zinvol is een maagbeschermer voor te schrijven bij dexamethasongebruik om met name perforatie van de maag te voorkomen, is niet bekend, hoewel een beschermende werking goed denkbaar is. Obstipatie verhoogt wellicht het risico op een darmperforatie. Een verklaring zou kunnen zijn dat de druk op de wand van het colon toeneemt door obstipatie, waardoor de doorbloeding verslechtert. Vervolgens kunnen ischemie en necrose mogelijk leiden tot een perforatie van de darmwand. Adequate behandeling van de obstipatie is daarom aan te raden.5,10 In de beschreven casussen was het optreden van de perforatie fataal voor de 4 patiënten. Dit illustreert dan ook het grote belang om dergelijke complicaties te proberen te voorkomen of tijdig te onderkennen.
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 2 - 2010
70
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Overweeg of het noodzakelijk is ten tijde van radiotherapie dexamethason voor te schrijven en hanteer een checklist. 2. Dosis dexamethason: bij totale hersenbestraling kan volstaan worden met een dosis van 2 dd 2 mg indien er geen verschijnselen aanwezig zijn van verhoogde intracraniële druk. Aangezien er bij stereotactische bestraling een grotere kans is op het ontstaan van hersenoedeem, kan het raadzaam zijn hier te beginnen met een hogere dosis dexamethason, dat wil zeggen 4 dd 4 mg. 3. Geef dexamethason niet langer dan noodzakelijk. - Wanneer dexamethason ten tijde van radiotherapie gegeven wordt, stop dan, indien de patiënt geen klachten heeft van verhoogde intracraniële druk, 1 week na afloop van de radiotherapie hiermee, zonodig via een afbouwschema. - Wanneer de patiënt dexamethason korter dan 14 dagen heeft gebruikt, kan dit onmiddellijk worden gestaakt. - Bij gebruik langer dan 14 dagen dient dit langzaam afgebouwd te worden, bijvoorbeeld door de dosis iedere 4 dagen te halveren.13 - Wanneer geen klachten optreden tijdens het afbouwen, kan dit worden gecontinueerd. - Bij patiënten die tijdens de radiotherapie reeds volledig klachtenvrij zijn, kan overwogen worden al eerder te beginnen met het afbouwen tot een dosis van 2 mg/dag.14 - Wanneer klachten optreden die wijzen op een te lage dosering dexamethason, dient overwogen te worden de dosis tijdelijk te verhogen. 4. Wees alert op symptomen die kunnen wijzen op gastro-intestinale complicaties, zoals buikpijn, obstipatie, opgezette buik en koorts. Hierbij hoeft lang niet altijd sprake te zijn van peritoneale prikkeling.1,9 5. Overweeg een maagbeschermer voor te schrijven ten tijde van het gebruik van dexamethason. 6. Zorg voor een adequate behandeling van aanwezige obstipatie. Hoewel hier met name gesproken wordt over het gebruik van dexamethason bij radiotherapie, geldt dit vanzelfsprekend ook voor het gebruik van dexamethason voor andere indicaties en in andere specialismen.
Het voorschrijven van dexamethason echter, is bijvoorbeeld bij radiotherapie op de hersenen vaak noodzakelijk om klachten ten gevolge van hersenoedeem te voorkomen.11 Met het oog op de genoemde en andere welbekende bijwerkingen dient dit zeer zorgvuldig te gebeuren. Daarom moet iedere indicatie goed overwogen worden en is een juist doseringsschema inclusief een tijdig afbouwschema van belang. Daarnaast is het belangrijk om bij patiënten die dexamethason gebruiken, alert te zijn op het optreden van klachten als buikpijn, obstipatie, misselijkheid en braken. Indien deze patiënten zich melden met dergelijke klachten, is laagdrempelige en
71
V O L . 7 N R . 2 - 2 0 1 0
gerichte aanvullende diagnostiek op zijn plaats, aangezien dexamethason de symptomen van een darmperforatie kan maskeren.1,9 Er is slechts weinig onderzoek verricht naar de optimale dosis dexamethason. Een dosis die vaak voorgeschreven wordt, ook tijdens de behandeling met radiotherapie, is 4 dd 4 mg, dus 16 mg per dag. Uit een gerandomiseerde studie verricht door Vecht et al. bij 96 patiënten met hersenmetastasen en een karnofskyscore van 80% of lager, werd in een eerste serie patiënten een dosis dexamethason van 8 mg per dag (n=20) vergeleken met 16 mg per dag (n=22) en
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
in een tweede serie 4 mg per dag (n=24) met 16 mg per dag (n=23). Daaruit bleek dat 4 mg dexamethason per dag een even grote verbetering in de karnofskyscore laat zien als 16 mg per dag en dat bij 4 mg per dag significant minder toxiciteit optrad. Dit betrof vooral gastro-intestinale klachten, enkeloedeem, cushingoïd gezicht en proximale spierzwakte. Dit effect wordt gedeeltelijk ook al gezien bij 8 mg per dag ten opzichte van 16 mg per dag.12 Pathofysiologie Er bestaan meerdere theorieën over de manier waarop dexamethason een verhoogde kans zou geven op gastro-intestinale complicaties. Eén daarvan, gepubliceerd door Warshaw et al., luidt dat dexamethason de ontstekingsrespons remt, waardoor een geperforeerde laesie minder goed geneest. Daarbij herstelt de mucosa minder snel en treedt ook atrofie op van lymfoïde elementen, waardoor de darmwand erg dun kan worden en sneller kan perforeren. Corticosteroïden remmen de vorming van antilichamen en de werking van het immuunsysteem tegen intraluminale bacteriën neemt af.1 In een artikel van Munsch et al. wordt vermeld dat darmperforaties door corticosteroïden een gevolg kunnen zijn van een verminderde aanmaak van prostaglandines, alsmede van een immunosuppressieve werking van corticosteroïden op de cellulaire immuniteit. Ze remmen de proliferatie van fibroblasten en de synthese van leukotriënen. Normaal gesproken worden prostaglandines en leukotriënen continue aangemaakt in de darmmucosa en zorgen zij voor een betere bescherming van de mucosa. Bovendien zorgen ze ervoor dat schadelijke stoffen in de darm zo snel mogelijk afgevoerd kunnen worden. Op deze manier wordt de gehele gastro-intestinale tractus beschermd, maar deze bescherming valt dus weg bij het verminderen van de hoeveelheid prostaglandines en leukotriënen door het gebruik van dexamethason.9 Een medicament dat de schadelijke effecten van steroïden effectief kan verminderen of perforaties kan voorkomen, is niet bekend.
Conclusie Bij de bestraling van hersenmetastasen wordt vaak kortdurend dexamethason voorgeschreven. Er is weinig bekend over de optimale dosering en mogelijk ernstige complicaties van dexamethasongebruik. In dit artikel zijn 4 casussen beschreven met een fatale afloop. Bij alle 4 was sprake van een darmperforatie na gebruik van dexamethason. Bij het voorschrijven
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Checklist - Heeft de patiënt klachten ten gevolge van peritumoraal oedeem? -
Zijn er klachten te verwachten bij starten van de (radio)therapie ten gevolge van oedeemvorming? Zo ja, kan men ook starten met dexamethason op het moment dat klachten ontstaan?
- Is de patiënt bekend met een ulcus ventriculi, diverticulitis of andere darmproblematiek?
van dexamethason is het daarom van groot belang de indicatie, dosering en duur zorgvuldig te overwegen. Wanneer iemand dexamethason gebruikt, dient men bij klachten laagdrempelig aanvullend onderzoek naar een darmperforatie te verrichten, omdat dexamethason de symptomen hiervan kan maskeren.
Dankwoord Wij danken dr. Ch.J. Vecht, neuroloog Medisch Centrum Haaglanden, voor zijn nuttige bijdrage en commentaar.
Referenties 1. Warshaw AL, Welch JP, Ottinger LW. Acute perforation of het colon associated with chronic corticosteroid therapy. Am J Surg 1976;131:442-6. 2. Weiner HL, Rezai AR, Cooper PR. Sigmoid diverticular perforation in neurosurgical patients receiving high-dose corticosteroids. Neurosurgery 1993;33:40-3. 3. Canter JW, Shorb PE. Acute perforation of colonic diverticuli associated with prolonged adrenocorticosteroid therapy. Am J Surg 1971;121:46-51. 4. ReMine SG, McIlrath DC. Bowel perforation in steroidtreated patients. Ann Surg 1980;192:581-6. 5. Fadul CE, Lemann W, Thaler, HT, Posner JB. Perforation of the gastrointestinal tract in patients receiving steroids for neurologic disease. Neurology 1988;38:348-52. 6. Sakai L, Daake J, Kaminiski DL. Acute perforation of sigmoid diverticula. Am J Surg 1981;142:712-6. 7. Piekarek K, Israelsson LA. Perforated colonic diverticular disease: the importance of NSAIDs, opioids, corticosteroids, and calcium blockers. Int J Colorectal Dis 2008;23:1193-7.
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 2 - 2010
72
O N C O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
8. Morris CR, Harvey IM, Stebbings WS, Speakman CT, Kennedy HJ, Hart AR. Anti-inflammatory drugs, analgesics and the risk of perforated colonic diverticular disease. Br J Surg 2003;90:1267-72. 9. Munsch B, Chauffert B, Cuny B, Lorcerie B, Martin F. Perforation de diverticule colique sous corticoïdes: une complication à connaître et à reconnaître. Rev Med Interne 1995;16:137-40. 10. Yang B, Ni HK. Diagnosis and treatment of spontaneous colonic perforation: Analysis of 10 cases. World J Gastroenterol 2008;14:4569-72. 11. Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumors: do the benefits outweigh the side-effects? Support Care Cancer 2002;10:322-8. 12. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, Van Vliet JJ, Van Putten WL. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastastic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994;44:675-80. 13. Kaal E, Vecht C. The management of brain edema in brain tumors. Curr Opin Oncol 2004;16:593-600. 14. Weissman DE, Janjan NA, Erickson B. Twice-daily tapering
73
V O L . 7 N R . 2 - 2 0 1 0
dexamethasone treatment during cranial radiation for newly diagnosed brain metastases. J Neurooncol 1991;11:235-9. Ontvangen 15 december 2009, geaccepteerd 22 februari 2010.
Correspondentieadres Mw. drs. M.A.E. van de Sande, coassistent radiotherapie Dhr. drs. R.G. Wiggenraad, radiotherapeut-oncoloog Dhr. prof. dr. H. Struikmans, radiotherapeut-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden Locatie Westeinde Afdeling Radiotherapie Lijnbaan 32 2512 VA Den Haag Tel.: 070 330 20 13 E-mailadres:
[email protected] Correspondentie graag richten aan de laatste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
