Angiogeneseremmers in de neurooncologie: het BELOB-onderzoek
M.J. van den Bent, neuroloog en W. Taal, neuroloog, Afdeling Neurologie/Neuro-oncologie Unit, Erasmus MC-Daniel den Hoed Oncologisch Centrum, Rotterdam
Jaarlijks wordt in Nederland bij zo’n 1000-1200 patiënten een kwaadaardig glioom vastgesteld. In ongeveer de helft van de gevallen gaat het om een zogeheten graad-IV-tumor oftewel glioblastoom. De standaardbehandeling bestaat uit maximale resectie, voorzover op veilige wijze mogelijk, gevolgd door chemoradiotherapie met temozolomide, met aansluitend temozolomideonderhoudsbehandeling. De mediane overleving is momenteel 15-16 maanden, maar veel patiënten komen door de aanwezigheid van ongunstige prognostische factoren (leeftijd, performance status) niet voor deze intensieve behandeling in aanmerking.1
10
O
p het moment van het optreden van een recidief na chemoradiotherapie zijn de behandelingsmogelijkheden doorgaans beperkt. Vaak zijn chemotherapie met lomustine of temozolomide, of re-irradiatie de enige resterende opties, maar deze hebben een zeer beperkte effectiviteit. Met lomustine worden responspercentages van 5-10% gezien en is na zes maanden meestal nog slechts 20-25% van de patiënten vrij van progressie. Betere behandelingsmogelijkheden zijn daarom dringend nodig.
Angiogenese en glioblastomen Gezien de prominente bloedvatnieuwvorming in glioblastomen is al vanaf de ontdekking van tumorangiogenesefactoren de rol van deze factoren bij glioblastomen onderzocht.2 De microvasculaire proliferatie die kenmerkend is voor hooggradige gliomen wordt veroorzaakt door paracriene secretie van vascular endothelial growth factor (VEGF) door hypoxische tumorcellen na stimulatie door hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α). In een complex mechanisme zet VEGF endotheelcellen en endotheelvoorlopercellen aan tot de vorming van nieuwe bloedvaten die uitgroeien in en naar de tumor. Deze bloedvaten zijn abnormaal en disfunctioneel, en hebben een verhoogde permeabiliteit. Inmiddels is de werkzaamheid onderzocht van een groot aantal middelen die interfereren met het VEGF-signaaltransductiesysteem bij hooggradige gliomen, met name het glioblastoom. De best onderzochte middelen zijn bevacizumab, aflibercept en cediranib. Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam tegen circulerend VEGF, dat zeer effectief VEGF wegvangt uit de circulatie. Het wordt toegediend middels een twee- of driewekelijks infuus. Bevacizumab is in Nederland inmiddels geregistreerd voor de behandeling van longcarcinomen, niercelcarcinomen, ovariumcarcinomen en borstkanker. Klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van bevacizumab bij glioblastomen is relatief laat op gang gekomen, mede vanuit de gedachte dat het molecuul vanwege zijn grootte
Angiogenese Journaal 1-2012
slecht doordringt in hersentumoren. Het middel oefent zijn werking (wegvangen van circulerend VEGF) echter uit in de bloedstroom, dus is het de vraag of die overweging relevant is. Ook waren er zorgen omtrent het optreden van bloedingen door met angiogeneseremmers behandelde hersentumoren. Inmiddels staat vast dat bevacizumab ter behandeling van hersentumoren (ook metastasen) het risico op bloedingen niet klinisch significant verhoogt, en zelfs in combinatie met antistolling gegeven kan worden.3-5 Het BRAIN-onderzoek Een intrigerend klein lokaal onderzoek naar bevacizumab in combinatie met irinotecan bij recidief glioblastomen leidde tot een meer systematische exploratie met deze combinatie, waaruit veelbelovende resultaten naar voren kwamen, met een hoog responspercentage.6 In vervolg daarop is in de Verenigde Staten een gerandomiseerd fase-II-onderzoek uitgevoerd, het zogeheten BRAIN-onderzoek. Hierin werden 167 patiënten met een recidief glioblastoom behandeld met hetzij alleen bevacizumab, hetzij bevacizumab in combinatie met irinotecan. Uiteindelijk bleek dat 30-40% van de deelnemers een objectieve respons (partieel of compleet volgens de criteria van Macdonald) op bevacizumab had, en dat 40-50% van de patiënten na zes maanden nog progressievrij was. Gerelateerde graad-3-adverse events in de bevacizumabarm betroffen voornamelijk hypertensie en trombo-embolieën, in de bevacizumab-irinotecanarm neutropenie, vermoeidheid en trombo-embolieën.7 Deze data worden bevestigd door een single arm bevacizumab-irinotecanonderzoek met 48 recidief glioblastoompatiënten.8 Dit lijkt een aanzienlijke verbetering ten opzichte van andere behandelingen van recidief glioblastoom. Uit het BRAINonderzoek bleek geen duidelijke toegevoegde waarde van irinotecan, een middel dat ook als single agent bij glioblastomen geen activiteit van betekenis heeft. Op basis van de in het BRAIN-onderzoek gerapporteerde response rate heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een conditional approval afgegeven voor bevacizumab bij recidief glioblastomen, maar wegens het ontbreken van een goed gecontroleerd onderzoek heeft de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) dezelfde registratieaanvraag afgewezen. Overigens heeft de FDA haar conditional approval verleend onder de voorwaarde dat in vervolgonderzoek patient benefit wordt aangetoond van de behandeling van glioblastomen met bevacizumab. Ondanks de afwijzing door de EMEA wordt bevacizumab in veel Europese landen op grote schaal gebruikt bij recidief glioblastomen, wat de clinically unmet need van deze patiëntengroep en de behoefte aan nieuwe effectieve medicijnen onderstreept.
Het BRAIN-onderzoek nader bekeken De resultaten van het BRAIN-onderzoek lijken een aanzienlijke verbetering ten opzichte van bestaande behandelingen, maar naast het ontbreken van een echte controlearm is er nog een aantal methodologische problemen. De interpretatie van response rate en progressievrije overleving wordt bemoeilijkt doordat het geven van bevacizumab en andere VEGF-remmers ook de abnormale permeabiliteit van tumorbloedvaten doet afnemen.9 Deze abnormale permeabiliteit is voor een deel verantwoordelijk voor de klinische verschijnselen van een hersentumor doordat zij oedeem en een stijging van de druk in de tumor veroorzaakt. Remming van de abnormale permeabiliteit met bijvoorbeeld dexamethason verbetert de klinische conditie van de patiënt ook zonder antitumoreffect. En het is deze abnormale permeabiliteit die zorgt voor de contrastlekkage door de bloedvatwand in de tumor, die zichtbaar is op MRI- en CT-scans. De contrastlekkage in de tumor wordt ook gebruikt als maat om de tumoractiviteit van hooggradige tumoren te monitoren. Van oudsher gebruikt men hiervoor de criteria van Macdonald: de verandering in oppervlakte van het gebied waarin contrastmiddel wordt opgenomen op T1-gewogen MRI-scans.10 Een afname van deze oppervlakte geldt bij klassieke cytostatica als bewijs voor de effectiviteit van de behandeling. Dexamethason, maar ook bevacizumab en andere angiogeneseremmers, kunnen deze contrastopname doen afnemen zonder dat de tumoractiviteit afneemt: er treedt een pseudorespons op doordat de abnormale bloedvatpermeabiliteit in de tumor vermindert.11 De normalisatie van abnormale tumorbloedvaten werd fraai gedemonstreerd in onderzoek naar de VEGFtyrosinekinaseremmer cediranib.9 Op MRI-scans was na de start van de behandeling een snelle afname van de aankleuring te zien. Deze afname bleek na een korte onderbreking van de behandeling snel te verdwijnen, om na hervatten van de behandeling opnieuw op te treden. Deze normalisatie van abnormale vaatfunctie bij glioblastomen is kenmerkend gebleken voor deze categorie middelen. Voor de veronderstelling dat de door VEGF-remmers geïnduceerde normalisatie van bloedvaten zou kunnen leiden tot een betere perfusie van de tumor en daardoor betere penetratie van cytostatica, is op dit moment weinig hard bewijs.12 In dierexperimentele glioblastoommodellen is bijvoorbeeld een tegengesteld effect van een andere VEGF-kinaseremmer, vandetanib, op de effectiviteit van temozolomide geobserveerd.13 Ook in andere modellen kon deze veronderstelling niet worden onderbouwd of werd een averechts effect gevonden op de penetratie van cytostatica.14 Gliomatosis cerebri na behandeling met bevacizumab Ook andere observaties hebben bijgedragen aan veranderde
Angiogeneseremmers in de neuro-oncologie: het BELOB-onderzoek
11
Figuur 1 MRI-opnamen van een met cediranib behandelde patiënt met een recidief glioblastoom. a-d: T1-gewogen beelden na contrast. e-h: T2-gewogen beelden. De baselineopnamen (a, e) laten de uitgangssituatie zien. Van links naar rechts volgen de evaluatiescans, steeds met zes weken interval, na één kuur (b, f), na twee kuren (c, g) en na drie kuren (d, h). Duidelijk zichtbaar is de afname van de met contrast aankleurende laesie, terwijl tegelijkertijd een diffuse zwelling ontstaat van het temporo-occipitale gebied van de rechter hemisfeer, met een verhoogde signaalintensiteit op de T2-gewogen opnamen, hetgeen past bij gliomatosis cerebri. De patiënt verslechterde klinisch gedurende de behandeling.
inzichten over de eindpunten van onderzoek naar de werking van VEGF-remmers bij glioblastomen. Bij sommige glioblastoompatiënten werd tijdens de behandeling een duidelijke progressie van niet-aankleurende afwijkingen zichtbaar op T2-gewogen en FLAIR-MRI-scans (figuur 1).15,16 Deze veranderingen zijn suggestief voor het ontstaan van gliomatosis cerebri, een diffuse uitbreiding van de tumor door het hersenparenchym. Bij sommige patiënten kunnen de glioomcellen door de aanwezigheid van VEGF-antagonisten klaarblijkelijk een meer migrerend fenotype aannemen. Soortgelijke bevindingen zijn gedaan in dierexperimentele modellen waarin na behandeling met angiogeneseremmers een toegenomen metastasering of een lokale tumorinvasie werd waargenomen.17-19 Ook is in dierexperimentele glioblastoommodellen gerapporteerd dat na behandeling met pegaptanib, een gepegyleerde oligonucleotide die inactiverend bindt aan VEGF, meer invasieve tumorgroei optrad in vergelijking met radiotherapie.20 Bij deze patiënten lijkt het stilleggen van de angiogenese een meer invasief tumorfenotype te induceren, waarschijnlijk onder invloed van andere signaalcascades die de VEGF-blokkade compenseren. Dit benadrukt temeer de beperkte betekenis van veranderingen op T1-gewogen MRI-scans na contrasttoediening, en dat een vermindering van de contrastopname en het oedeem niet automatisch gelijkstaat aan patient benefit. In sommige onderzoeken was het percentage patiënten waarbij gliomatosis cerebri werd gezien wel 30%, maar andere konden dit niet bevestigen.21,22 Overleving als eindpunt Deze en andere observaties hebben ertoe geleid dat respons en progressievrije overleving ter discussie staan als eindpunten voor onderzoek naar VEGF-remmers.11,23 Tegenwoordig legt men meer de nadruk op overall survival, ook bij recidief glioblastomen. Dit mede omdat de progressievrije overleving van met bevacizumab behandelde patiën
12
a
b
c
d
e
f
g
h
ten weliswaar sterk verbeterde, maar de mediane overleving daarbij achterbleef. Inderdaad is de mediane overleving van recidief glioblastomen in het BRAIN-onderzoek (negen maanden) niet veel beter dan die in andere onderzoeken. De mediane overleving na erlotinib bijvoorbeeld, ondanks een response rate van slechts 10%, is zeven maanden.24 Hoewel er mogelijk wel overlevingswinst is na bevacizumab, zijn goed gecontroleerde onderzoeken nodig om deze eventuele winst vast te stellen. In ieder geval achtte de EMEA de response rate alleen, zonder goede controlearm, onvoldoende om tot registratie voor deze indicatie te besluiten. Andere maten voor patient benefit Toch zijn er andere parameters die suggereren dat VEGFantagonisten kunnen zorgen voor klinische winst bij glioblastomen. Zo neemt het gebruik van dexamethason bij met bevacizumab behandelde patiënten vaak af en is er een correlatie tussen radiologische klassieke respons en overleving.25,26 Ook bleken in het BRAIN-onderzoek de neurocognitieve functies in de eerste 24 weken van de behandeling doorgaans behouden bij patiënten met respons of met zes maanden progressievrije overleving, in tegenstelling tot patiënten met progressie. Dit suggereert klinische winst voor responderende patiënten, maar beantwoordt niet de vraag wat nu precies het effect is van bevacizumab: een antitumoreffect met ook overlevingswinst of ‘alleen’ een steroïdachtig effect. Op dit moment zijn de ‘kwaliteit van leven’-eindpunten onvoldoende gevalideerd om ze als primaire uitkomstmaat te kunnen gebruiken. Daartoe zou men met het afnemen van dergelijke tests en vragenlijsten ook na het optreden van tumorprogressie moeten doorgaan. Andere beeldvormende technieken Er zijn aanwijzingen dat de respons of het ontbreken daarvan ook betrouwbaar is vast te stellen met andere beeld-
Angiogenese Journaal 1-2012
vormende technieken, zoals PET-scans, perfusie-imaging en diffusie-imaging.27-29 Dat zou vroege responsbepaling mogelijk maken – met name van patiënten die niet op de behandeling reageren hoewel de T1-gewogen MRI-scan een respons suggereert. De resultaten die de waarde van deze technieken suggereren, zijn echter afkomstig uit ongecontroleerde en vaak kleine onderzoeken, en geven geen uitsluitsel over de vraag of de bevindingen specifiek zijn voor behandeling met bevacizumab. Ook het ontbreken van validatieonderzoek maakt de praktische betekenis van deze technieken en hun voorspellende waarde voor de overleving onzeker. Daarbij vereisen zij de nodige expertise, technieken en apparatuur die niet overal beschikbaar zijn. Andere angiogeneseremmers Het onderzoek naar andere angiogeneseremmers is overwegend beperkt gebleven tot ongecontroleerd fase-IIonderzoek, en bovendien vaak niet gepubliceerd. Opmerkelijk zijn de resultaten met aflibercept, een recombinant fusie-eiwit dat zowel VEGF als placenta growth factor (PlGF) wegvangt. Het werkingsmechanisme vertoont daarmee enige gelijkenis met bevacizumab, en in sommige onderzoeken is gesuggereerd dat PlGF een ontsnappingsroute zou kunnen zijn voor met VEGF-remmers behandelde glioblastomen. Desondanks was een ongecontroleerd fase-II-onderzoek met aflibercept bij recidief glioblastomen geheel negatief: ondanks een response rate van 24% (!) was slechts 8% van de patiënten na zes maanden progressievrij.30 Cediranib, een VEGF-tyrosinekinaseremmer, is tot nu toe het enige middel dat bij glioblastomen is uitgetest en gerapporteerd in een fase-III-onderzoek (REGAL). Ook met cediranib is in ongecontroleerd onderzoek een response rate van meer dan 25% vastgesteld In drie onderzoeksarmen werd cediranib als single agent vergeleken met de combinatie cediranib-lomustine en met lomustine als single agent.31 De response rate en de progressievrije overleving waren beter in de beide cediranib armen (zij het niet significant), maar de totale overleving was eerder beter in de beide lomustinearmen (ruim negen maanden, opnieuw geen significant verschil). De zesmaands progressievrije overleving was in de cediranibarm 16,2%, in de combinatiearm 34,5% en in de lomustinearm 24,5%. De wat hogere response rate en de gemiddeld wat langere progressievrije overleving met cediranib vertaalden zich dus niet in een (trend naar) betere overleving, en dat onderstreept het belang van overall survival als eindpunt. Opvallend genoeg was de response rate in de cediranibarm lager dan in het eerdere ongecontroleerde fase-II-onderzoek (15% versus 27%).32 Ook valt op dat de overall survival na lomustine in de controlearm van REGAL (9,8 maanden)
vergelijkbaar is met de overleving na bevacizumab in beide armen van BRAIN (9 maanden). Meer gecontroleerde trials met bevacizumab bij glioblastoom Een belangrijke vraag is of toevoeging van een VEGFremmer aan de standaardbehandeling van nieuw gediagnosticeerde glioblastomen de overleving zal verbeteren. De standaardbehandeling bestaat uit gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide. In experimenteel onderzoek is gebleken dat VEGF-secretie geassocieerd is met resistentie tegen radiotherapie, en in sommige modelsystemen verbeterde de toevoeging van VEGF-remmers het resultaat van radiotherapie.33,34 Dit maakt onderzoek naar de effectiviteit van bevacizumab bij nieuw gediagnosticeerde glioblastomen interessant. Als kernonderzoek naar patient benefit van bevacizumab bij glioblastomen (de voorwaarde bij de conditional approval van de FDA ) heeft de firma Roche het AVAGLIO-onderzoek opgezet, waarvan recentelijk de eerste klinische resultaten bekend geworden zijn (Chinot et al., mondelinge mededeling). In AVAGLIO is onderzocht of bevacizumab toegevoegd aan de standaard chemoradiotherapie met temozolomide bij nieuw gediagnosticeerde glioblastomen het behandelingsresultaat verbetert. De primaire eindpunten van dit placebogecontroleerde onderzoek zijn overall survival en progressievrije overleving. Uit het bovenstaande zal duidelijk zijn geworden dat het vaststellen van progressievrije overleving bij bevacizumab lastig kan zijn. Dit wordt nog eens versterkt door het optreden van pseudoprogressie bij 20-30% van de met radiotherapie en temozolomide behandelde patiënten.35,36 (Pseudoprogressie is een voorbijgaande toename van aankleuring op T1-gewogen MRI na contrasttoediening, door therapie-effecten en zonder dat er sprake is van echte tumorprogressie.37) Het is aannemelijk dat VEGFsignaaltransductie een rol speelt bij het optreden van deze pseudoprogressie.38 Na de eerste analyse van de resultaten is vastgesteld dat de progressievrije overleving na behandeling met bevacizu mab toenam van 6,2 maanden tot 10,6 maanden (hazard ratio 0,64; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,55-0,74). In deze eerste analyse kon nog geen significante overlevingswinst worden vastgesteld (p = 0,89), maar het moment van analyse was prematuur met 44% van de patiënten nog in leven (Chinot et al., mondelinge mededeling). De analyses suggereren ook dat de kwaliteit van leven in de progressievrije periode behouden bleef, terwijl het steroïdengebruik in de bevacizumabarm duidelijk lager was. Dit alles wijst er opnieuw op dat analyse van de overall survival analyse hier cruciaal is voor een oordeel over de toegevoegde waarde van bevacizumab bij glioblastoom. Overigens heeft een ongecon-
Angiogeneseremmers in de neuro-oncologie: het BELOB-onderzoek
13
Figuur 2 Randomisatieschema van het BELOB-onderzoek CR = complete remissie; PD = progressieve ziekte; PR = partiële remissie; SD = stabiele ziekte.
arm 1: bevacizumab/ lomustine
inclusie
randomisatie
arm 2: bevacizumab
CR of PR of SD
behandeling wordt voortgezet tot: PD, of onacceptabele toxiciteit, of weigering van patiënt, of stoppen in belang van patiënt
PD
stoppen met geprotocolleerde behandeling en verder behandelen naar eigen inzicht
evaluatie na elke cyclus
arm 3: lomustine
troleerde serie, waarin nieuw gediagnosticeerd glioblastoom behandeld met gecombineerde chemoradiotherapie plus bevacizumab vergeleken werd met historische controles die zonder bevacizumab waren behandeld, alleen een verbeterde progressievrije overleving laten zien en geen overlevingswinst.39 Bevacizumab bij recidief glioblastomen: het BELOB-onderzoek Cruciaal voor een goed begrip van de betekenis van bevacizumab bij glioblastomen zijn goed gecontroleerde klinische trials. Het design van het BRAIN-onderzoek was eigenlijk bedoeld om vast te stellen of het zinvol is om in fase-IIIonderzoek irinotecan toe te voegen aan bevacizumab bij glioblastomen (en het antwoord op die vraag is: nee). Er is in feite nog steeds geen goed gecontroleerd onderzoek naar het effect van bevacizumab bij recidief glioblastomen beschikbaar. Daarom is in Nederland een gerandomiseerd fase-II-onderzoek gestart met een lomustine-controlearm. Deze zogeheten Randomized phase II study of Bevacizumab versus Bevacizumab plus Lomustine versus Lomustine in patients with recurrent Glioblastoma (BELOB, NTR1929) heeft als primaire uitkomstmaat overall survival op 9 maanden en wordt uitgevoerd in het netwerk van de Landelijke Werkgroep voor Neuro-Oncologie. In het BELOB-onderzoek zullen 44 patiënten met een eerste recidief glioblastoom na chemoradiotherapie met temozolomide worden gerandomiseerd tussen drie onderzoeksarmen: lomustine single agent, bevacizumab single agent en de combinatie lomus-
14
tine/bevacizumab (figuur 2). Omdat er geen gegevens waren over de veiligheid van de combinatie lomustine/bevacizumab zijn de eerste tien patiënten uit de combinatiearm gebruikt als safety cohort. Nadat in dit cohort klinisch relevante trombocytopeniën waren opgetreden waarvoor dosisuitstel van bevacizumab nodig was, is de dosis lomustine in de combinatiearm verlaagd van 110 naar 90 mg/m2. Het BELOB-onderzoek is het eerste onderzoek naar bevacizumab bij recidief glioblastomen dat een controlearm heeft zonder bevacizumab. Het is daarmee ook het eerste onderzoek met een eindpunt dat niet afhankelijk is van MRI-scans, die voor deze vraagstelling minder valide zijn. De overall survival zal duidelijk maken of er meerwaarde te verwachten is van de combinatie lomustine/bevacizumab, en of verder onderzoek naar deze combinatie geïndiceerd is. De inclusiefase was eind 2011 voltooid, de resultaten zullen naar verwachting tijdens de ASCO 2013 worden gepresenteerd. Literatuur 1 Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radio therapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2 Klagsbrun M, Knighton D, Folkman J: Tumor angio genesis activity in cells grown in tissue culture. Cancer Res 1976;36:110-4. 3 Nghiemphu PL, Green RM, Pope WB, et al. Safety of anticoagulation use and bevacizumab in patients with glioma. Neuro Oncol 2008;10:355-60.
Angiogenese Journaal 1-2012
4 Norden AD, Bartolomeo J, Tanaka S, et al. Safety of concurrent bevacizumab therapy and anticoagulation in glioma patients. J Neurooncol 2012;106:121-5. 5 Besse B, Lasserre SF, Compton P, et al. Bevacizumab safety in patients with central nervous system meta stases. Clin Cancer Res 2010;16:269-78. 6 Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25:4722-9. 7 Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:4733-40. 8 Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of singleagent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:740-5. 9 Batchelor TT, Sorensen AG, di TE, et al. AZD2171, a pan- VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 2007;11:83-95. 10 Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8:1277-80. 11 Van den Bent MJ, Vogelbaum MA, Wen PY, et al. End point assessment in gliomas: novel treatments limit usefulness of classical Macdonald's Criteria. J Clin Oncol 2009;27:2905-8. 12 Goel S, Wong AH, Jain RK: Vascular normalization as a therapeutic strategy for malignant and nonmalignant disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006486. 13 Claes A, Wesseling P, Jeuken J, et al. Antiangiogenic compounds interfere with chemotherapy of brain tumors due to vessel normalization. Mol Cancer Ther 2008;7:71-8. 14 Van der Veldt AA, Lubberink M, Bahce I, et al. Rapid decrease in delivery of chemotherapy to tumors after
anti-VEGF therapy: implications for scheduling of antiangiogenic drugs. Cancer Cell 2012;21:82-91. 15 Norden AD, Young GS, Setayesh K, et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008;70:779-87. 16 Narayana A, Kelly P, Golfinos J, et al. Antiangiogenic therapy using bevacizumab in recurrent high-grade glioma: impact on local control and patient survival. J Neurosurg 2009;110:173-80. 17 Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009;15:220-31. 18 Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, et al. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 2009; 15:232-9. 19 Loges S, Mazzone M, Hohensinner P, et al. Silencing or fueling metastasis with VEGF inhibitors: antiangio genesis revisited. Cancer Cell 2009;15:167-70. 20 Verhoeff JJ, Stalpers LJ, Claes A, et al. Tumour control by whole brain irradiation of anti-VEGF-treated mice bearing intracerebral glioma. Eur J Cancer 2009;45:3074-80. 21 Gallego Perez-Larraya J, Lahutte M, Petrirena G, et al. Response assessment in recurrent glioblastoma treated with irinotecan-bevacizumab: comparative analysis of the Macdonald, RECIST, RANO, and RECIST + F criteria. Neuro Oncol 2012;14:667-73. 22 Radbruch A, Lutz K, Wiestler B, et al. Relevance of T2 signal changes in the assessment of progression of glioblastoma according to the Response Assessment in Neurooncology criteria. Neuro Oncol 2012;14:222-9. De volledige literatuurlijst is op aanvraag verkrijgbaar bij de uitgever.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Avastin®. Samenstelling: Avastin 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. De flacons bevatten respectievelijk 100 mg bevacizumab in 4 ml of 400 mg bevacizumab in 16 ml. Avastin is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 flacon. Indicaties: Avastin (bevacizumab) in combinatie met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom. Avastin in combinatie met paclitaxel is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Avastin in combinatie met capecitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie behandeling met andere opties voor chemotherapie, waaronder taxanen of antracyclinen, niet geschikt wordt geacht. Patiënten die in de 12 voorafgaande maanden op taxanen- en antracycline-gebaseerde regimes in de adjuvante setting hebben ontvangen, dienen te worden uitgesloten van behandeling met Avastin in combinatie met capecitabine. Avastin, toegevoegd aan platinabevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-reseceerbare, gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie. Avastin (bevacizumab) in combinatie met interferon alfa-2a is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker. Avastin in combinatie met carboplatine en paclitaxel is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde (FIGO-stadia IIIB, IIIC en IV) epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaalcarcinoom. Avastin, in combinatie met carboplatine en gemcitabine, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een eerste teruggekeerde platina-sensitieve epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die niet eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere VEGF-inhibitoren of middelen die aan de VEGF-receptor binden. Contra-indicaties: Avastin is gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, bij overgevoeligheid voor Chinese hamsterovarium (CHO)-celproducten of andere recombinant humane of gehumaniseerde antilichamen en bij zwangerschap. Werkingsmechanisme: bevacizumab bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste factor voor vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren, Flt-1 (VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2), op het oppervlak van de endotheelcellen. Neutralisering van de biologische activiteit van VEGF verzwakt de vascularisatie van tumoren, normaliseert de achtergebleven tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur en daarmee de tumorgroei. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering voor de behandeling van gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC), toegediend als intraveneuze infusie, is 5 mg/kg of 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken. De aanbevolen dosering voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. De aanbevolen dosis Avastin voor de behandeling van nietkleincellige longkanker (NSCLC) is 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. De aanbevolen dosering voor de behandeling van gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken, toegediend als intraveneuze infusie. Bij epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaalcarcinoom wordt Avastin naast carboplatine en paclitaxel toegediend tot 6 behandelingskuren, gevolgd door voortgezet gebruik van Avastin als monotherapie totdat ziekteprogressie optreedt óf gedurende maximaal 15 maanden óf totdat onacceptabele toxiciteit zich voordoet, afhankelijk van wat als eerste optreedt. De aanbevolen dosis van Avastin is 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. Bij behandeling van teruggekeerde epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaalcarcinoom wordt Avastin in combinatie met carboplatine en gemcitabine toegediend gedurende 6 kuren en tot 10 kuren, gevolgd door voortgezet gebruik van Avastin als monotherapie tot ziekteprogressie. De aanbevolen dosering van Avastin is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. Waarschuwingen: patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontstaan van maagdarmperforatie wanneer zij behandeld worden met Avastin. Een ontsteking in de buikholte kan een risicofactor zijn voor maag-darmperforaties bij patiënten met mCRC, voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. Patiënten die behandeld worden met Avastin kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van fistels. Avastin kan het proces van wondgenezing nadelig beïnvloeden. Behandeling dient niet gestart te worden binnen ten minste 28 dagen na een ingrijpende operatie of voordat de operatiewond geheel genezen is. Een verhoogde incidentie van hypertensie is waargenomen bij met Avastin behandelde patiënten. In zeldzame gevallen is bij Avastin patiënten melding gemaakt van het ontwikkelen van symptomen die overeenkomen met het Reversibel Posterieur Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS). Patiënten met hypertensie in de anamnese kunnen een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van proteïnurie wanneer ze behandeld worden met Avastin. In klinische studies was de incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen hoger bij patiënten die Avastin kregen in combinatie met chemotherapie dan bij degenen die alleen chemotherapie kregen. Patiënten kunnen tijdens behandeling met Avastin risico lopen op ontwikkeling van veneuze trombo-embolische aandoeningen, waaronder pulmonaire embolie. Patiënten die behandeld worden met Avastin hebben een verhoogd risico op bloedingen, vooral op tumorgeassocieerde bloedingen. Patiënten met NSCLC die behandeld worden met Avastin hebben mogelijk risico op ernstige, en in enkele gevallen fatale, pulmonaire bloedingen/ hemoptyse. Voorvallen die samenhangen met congestief hartfalen (CHF) werden tijdens klinische onderzoeken gemeld. Een toename in het aantal voorvallen van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met ernstige neutropenie zijn waargenomen bij patiënten die behandeld zijn met enkele myelotoxische chemotherapiekuren in combinatie met Avastin in vergelijking met chemotherapie alleen. Dit werd voornamelijk gezien in combinatie met platina- of taxanen-bevattende therapieën bij de behandeling van NSCLC en gemetastaseerde borstkanker. Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op het optreden van infusie-/overgevoeligheidsreacties. Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld. Bij de meerderheid van deze gevallen betrof het patiënten die voorafgaand of gelijktijdig waren behandeld met i.v.-bisfosfonaten. Avastin is niet geformuleerd voor intravitreaal gebruik. Ernstige oculaire bijwerkingen en systemische bijwerkingen zijn gemeld na niet goedgekeurd intravitreaal gebruik van Avastin. Avastin kan de vruchtbaarheid van de vrouw verstoren (ovariumfalen). Bijwerkingen: de meest ernstige bijwerkingen zijn maagdarmperforaties, bloedingen, waaronder pulmonaire bloedingen/hemoptyse die vaker voorkomen bij patiënten met NSCLC, en arteriële trombo-embolie. De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die Avastin kregen zijn hypertensie, vermoeidheid of asthenie, diarree en buikpijn. Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn febriele neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, anorexie, perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, hoofdpijn, spraakstoornis, oogaandoening, toegenomen tranenvloed, dyspnoe, epistaxis, rinitis, misselijkheid, braken, obstipatie, stomatitis, rectale bloeding, ovariumfalen, exfolatieve dermatitis, droge huid, huidverkleuring, artralgie, proteïnurie, pyrexie, pijn en slijmvliesontsteking. Afleverstatus: U.R. Uitgebreide en meest recente productinformatie is beschikbaar op www.roche.nl of kan worden aangevraagd bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN, 0348-438171. Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Datum: 10/2012.
Avastin bijsluiterad-Angiogenese Journaal-190x70mm 2012-12-18.indd 1
18-12-12 10:49
