Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií

13 • 6 • 2003

Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií Doc. MUDr. Jan Roth, CSc., MUDr. Martin Anders, Ph.D.*, prof. MUDr. EvÏen RÛÏiãka, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha; Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn Roth J, Anders M, RÛÏiãka E. Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií. Remedia 2003:13:402–408. Pojmu extrapyramidová onemocnûní se pouÏívá pro poruchy vznikající na podkladû funkãního ãi strukturálního postiÏení bazálních ganglií (BG) a jejich spojÛ. Projevují se skupinou syndromÛ a nemocí omezujících volní a automatické pohyby, abnormálním drÏením ãástí tûla a mimovolními pohyby. Podrobnûji jsou charakterizovány dvû základní nemoci bazálních ganglií: Parkinsonova a Huntingtonova nemoc. U obou onemocnûní se v dÛsledku rÛzn˘ch mechanismÛ ãasto objevují psychické poruchy, pfiedev‰ím deprese a afektivní poruchy. Text se zamûfiuje na souãasné farmakoterapeutické moÏnosti. Klíãová slova: extrapyramidová onemocnûní – poruchy bazálních ganglií – Parkinsonova nemoc – Huntingtonova nemoc – farmakoterapie.

Summary Roth J, Anders M, RÛÏiãka E. Depressive disorders in diseases of the basal ganglia. Remedia 2003; 13:402–408. The name extrapyramidal diseases is used for disorders caused by functional or structural damage of the basal ganglia and their synapses. These disorders manifest by a group of syndromes and maladies which limit the automatic and volitional motility, by an abnormal posture of the body parts and by contravolitional movements. Two basic diseases of the basal ganglia are characterized in greater detail – Parkinson’s disease and Huntington’s disease. In both these diseases mental disorders are frequently observed, such as depressions and affective disorders, caused by various mechanism. The paper describes the current pharmacotherapeutical opportunities. Key words: extrapyramidal diseases – basal ganglia disorders – Parkinson’s disease – Huntington’s disease – pharmacotherapy.

Obecn˘ úvod do problematiky bazálních ganglií Pojmu extrapyramidová onemocnûní se pouÏívá pro skupinu syndromÛ a nemocí, které se projevují omezením volní a automatické hybnosti, abnormálním drÏením ãástí tûla a mimovolními pohyby. Tyto poruchy vznikají na podkladû funkãního ãi strukturálního postiÏení bazálních ganglií (BG) a jejich spojÛ. Systém BG je sloÏen z podkorov˘ch jader napojen˘ch pfiedev‰ím do oblastí frontální kÛry a do descendentních a ascendentních mí‰ních drah. Mezi BG patfií nucleus caudatus a nucleus lentiformis, jenÏ se skládá z putamen a globus pallidus (toto je dále rozdûleno na zevní a vnitfiní ãást). Nucleus caudatus a putamen spolu tvofií corpus striatum (tzv. striatum). Dále se k systému BG fiadí i nucleus accumbens, nucleus basalis Meynerti, nucleus subthalamicus a substantia nigra v mezencefalu. S BG úzce anatomicky a funkãnû souvisejí thalamus, jádra amygdalárního komplexu, nucleus ruber a pedunkulopontinní jádro. Pfienos informací mezi BG a jin˘mi mozkov˘mi oblastmi je zprostfiedkován mnoha neurotransmitery a neuromodulátory. Funkce bazálních ganglií a jejich neuroanatomick˘ podklad Hlavní funkce BG jsou uvedeny v tab. 1. Pro postiÏení BG jsou nejcharakteristiãtûj‰í poruchy hybnosti t˘kající se vrozen˘ch, automatick˘ch i nauãen˘ch pohybov˘ch vzorcÛ a stereotypÛ. BG v‰ak

402

Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií

hrají v˘znamnou roli v motivaãních, afektivních a kognitivních funkcích, v modulování projevÛ komplexního chování. Z hlediska funkãní neuroanatomie je komplex BG navzájem propojen mnoha spoji, drahami a okruhy do jednotliv˘ch funkãních komponent, pracujících paralelnû. Tento systém je úzce napojen na mnoÏství odli‰n˘ch struktur mimo BG. Hlavní „vstupní branou" do BG je striatum ãlenící se na 3 ãásti zapojené do odli‰n˘ch oblastí CNS a plnící rozdílné hlavní funkce. Tzv. dorzální striatum (pfiedev‰ím hlavní ãást putamen a dorzolaterální ãást caudata) je spojeno s tzv. senzoricko-motorick˘m kortexem a hraje dominantní roli v somatomotorick˘ch funkcích. Mediální ãást striata (hlavní ãást caudata a ventrolaterální oblast putamen) dostává informace z prefrontálního, parietálního a temporálního laloku (tzv. asociaãní kortex). Tyto struktury hrají v˘znamnou roli v projevech komplexního chování a v kognitivních funkcích.

Tab. 1 FUNKCE BAZÁLNÍCH GANGLIÍ regulace svalového tonu koordinace pohybÛ udrÏování vzpfiímeného stoje afektivní, motivaãní a kognitivní funkce, psychické integrace

Pro motivaãní a afektivní aspekty chování je nejdÛleÏitûj‰í ventrální striatum (nejventrálnûj‰í ãást caudata, nucleus accumbens, tuberculum olfactorium), které je spojeno pfiedev‰ím s amygdalárním komplexem a dal‰ími ãástmi tzv. limbického kortexu vãetnû hippocampu. Pfies mediální a ventrální striatum jsou zapojeny 3 okruhy BG úãastnící se mnoha „mentálních" procesÛ. Naz˘vají se podle sv˘ch v˘chozích kortikálních okrskÛ (obr. 1): dorzolaterální, laterální orbitofrontální okruh a pfiední cingulátov˘ neboli mediofrontální okruh. Tyto okruhy se dafií definovat nejen anatomicky, ale téÏ funkãnû podle znaãnû specifick˘ch obrazÛ psychick˘ch poruch na podkladû jejich postiÏení. Dorzolaterální syndrom se vyznaãuje postiÏením exekutivních kognitivních funkcí, tj. poruchami cílené ãinnosti a fie‰ení problému, pamûti a uãení. Orbitofrontální syndrom odpovídá klasickému popisu prefrontálního syndromu s dezinhibovan˘m chováním a emoãní labilitou. Pfiední cingulátov˘ (mediofrontální) syndrom je charakterizován pfiedev‰ím v˘raznou apatií aÏ akinetick˘m mutismem. Dal‰í modifikující vlivy na psychopatologii vznikající z dysregulace BG a jejich kortikálních projekcí (napfi. mezolimbick˘, mezokortikální systém) má napfi. transmiterová dysbalance z ascendentních kmenov˘ch spojÛ (napfi. serotoninu z nuclei raphe, noradrenalinu z locus coeruleus, dopaminu ze substantia

13 • 6 • 2003

Zapojení „mentálních" okruhÛ BG a)

b)

c)

dorzolaterální prefrontální kortex

laterální orbitální kortex

přední cingulátový kortex

caudatum (dorzolaterální)

thalamus ventroanteriorní a mediodorzální

globus pallidus (laterální, dorzomediální)

ventroanteriorní kortex (caudatum ventromediální)

thalamus (ventroanteriorní a mediodorzální)

globus pallidus (mediální, dorzomediální)

nucleus accumbens

thalamus mediodorzální

globus pallidus (rostrolaterální)

Obr. 1 Frontosubkortikální okruhy (zjednodušené schéma podle [5] – Cummings, 1993): a) dorzolaterální okruh, b) orbitofrontální okruh, c) přední cingulátový okruh. Tyto okruhy se daří definovat nejen anatomicky, ale též funkčně podle značně specifických obrazů psychických poruch na podkladě jejich postižení.

nigra). Ta v rozdílné mífie vzniká u mnoha pfiedev‰ím neurodegenerativních onemocnûní. Z logiky systému BG vypl˘vá, Ïe podobné pfiíznakové soubory, jaké byly popsány u lézí specifick˘ch oblastí frontální kÛry, mohou vznikat i pfii postiÏení odpovídajících okrskÛ BG. U extrapyramidov˘ch onemocnûní se skuteãnû popisují mentální poruchy, jejichÏ obrazy odpovídají v˘‰e popsan˘m frontálním syndromÛm a souhlasí s pfiedpokládan˘m zapojením postiÏen˘ch struktur. NejrÛznûj‰í – fokální ãi difuzní – postiÏení BG a jejich spojÛ zpravidla zasahují do funkce nûkolika okruhÛ a vedou ke vzniku motorické a psychické symptomatiky, jejíÏ ráz je dán pfiedev‰ím lokalizací a rozsahem léze, a nemusí b˘t zcela specifick˘ pro danou chorobnou pfiíãinu. Komplexní obraz postiÏení se dále modifikuje farmakologick˘mi zásahy, jejichÏ pÛsobení na hybnost

Tab. 2 âLENùNÍ EXTRAPYRAMIDOV¯CH SYNDROMÒ hypokinetick˘ (parkinsonsk˘) syndrom

dyskinetick˘ syndrom

hypokineze, akineze, bradykineze

tfies

tfies s maximem v klidu

chorea

rigidita

dystonie

posturální poruchy

myoklonus tiky

a psychiku mÛÏe mít protichÛdné v˘sledky. âlenûní extrapyramidov˘ch poruch âlenûní extrapyramidov˘ch poruch uvádí tab. 2. Z fenomenologického klinického hlediska lze extrapyramidové poruchy dûlit na hypokinetické, kde je omezena pfiedev‰ím volní hybnost (a dále jsou pfiítomny pfiíznaky uvedené v˘‰e v tabulce), a dyskinetické poruchy, manifestující se jednotliv˘mi druhy mimovolních pohybÛ (opût viz v˘‰e). V následujícím textu budou podrobnûji charakterizovány dvû základní nemoci BG: Parkinsonova a Huntingtonova nemoc.

Parkinsonova nemoc a depresivní porucha Parkinsonova nemoc (PN) je pomalu a plynule progresivní onemocnûní vznikající na podkladû rozvíjejících se chorobn˘ch zmûn v bazálních gangliích. PN je jedno z nejãastûj‰ích neurologick˘ch onemocnûní stfiedního a vy‰‰ího vûku – v celé populaci se vyskytuje asi 1 pfiípad na 1 000 obyvatel, av‰ak ve vûkové skupinû nad 65 let vûku aÏ 1 na 100 obyvatel. Etiopatogeneze Parkinsonovy nemoci Hlavním patofyziologick˘m podkladem vzniku a rozvoje PN je odumírání bunûk v pars compacta substantiae nigrae (SN) s následn˘m sníÏením tvorby dopaminu (DA). Nedostatek DA na synapsích nigrostriatálního okruhu

zapfiíãiní dysregulaci striata a dal‰ích struktur. Tato dysregulace je zodpovûdná za vût‰inu symptomÛ PN. Klinické projevy se dostaví aÏ tehdy, kdy mnoÏství DA poklesne pod 20 % pÛvodní úrovnû. Dopamin v‰ak není obsaÏen v centrálním nervstvu v˘luãnû jen v bazálních gangliích. Je pfiítomen ve vût‰ím mnoÏství i v oblasti hypotalamohypofyzární, retinální, mezolimbické a mezokortikální. Není je‰tû zcela jasné, zda a jak v˘znamnou roli pfii manifestaci klinické symptomatiky PN mohou hrát právû tyto extrastriatální dopaminové systémy. U PN v‰ak dochází i k rozvoji jin˘ch transmiterov˘ch zmûn: napfi. k dysbalanci hladin serotoninu v nuclei raphe, noradrenalinu v locus coeruleus, GABA v substantia nigra a acetylcholinu v kortexu. Nejsou to v‰ak zmûny zcela konstantní a tûÏké, minimálnû ne v ãasn˘ch stadiích PN. Do jaké míry jsou tyto non-DA dysbalance zodpovûdné za vznik a rozvoj nûkter˘ch symptomÛ PN, není doposud zcela jasné. Co pÛsobí odumírání dopaminergních bunûk a sníÏení tvorby DA, není doposud známo. ZvaÏuje se pfiedev‰ím spoluúãast genetick˘ch faktorÛ, pfiedãasné nastartování apoptotick˘ch dûjÛ, nadmûrná tvorba endotoxinÛ (napfi. voln˘ch radikálÛ kyslíku) ãi nedostateãná detoxikace exotoxinÛ (napfi. látek podobn˘ch selektivnímu toxinu dopaminergních bunûk – MPTP). Symptomy Parkinsonovy nemoci Symptomy Parkinsonovy nemoci uvádí tab. 3. PN se obvykle manifestuje v páté


403

13 • 6 • 2003

Tab. 3 SYMPTOMY PARKINSONOVY NEMOCI hlavní motorické pfiíznaky tremor rigidita bradykineze, hypokineze, akineze posturální instabilita a poruchy chÛze vedlej‰í motorické pfiíznaky ztráta sdruÏen˘ch a simultánních pohybÛ hypomimie dysartrie a hypofonie, aprozodie mikrografie dyskineze nenavozené léãbou akatizie ãi „restless legs" syndrom periodické pohyby ve spánku abnormní chování ve spánku porucha pohybÛ oãí a víãek non-motorické symptomy Parkinsonovy nemoci mentální dysfunkce vegetativní dysfunkce senzorická dysfunkce senzitivní dysfunkce motorické a non-motorické symptomy Parkinsonovy nemoci navozené progresí onemocnûní a léãbou fluktuace dyskineze mentální dysfunkce

aÏ ‰esté dekádû. Asi 10 % z celkového poãtu pacientÛ zaãíná mít první obtíÏe jiÏ pfied ãtyfiicát˘m rokem Ïivota. První klinické obtíÏe pacientÛ jsou obvykle nespecifické: bolesti ramen a zad, pocity tíÏe konãetin, pocit ztráty v˘konnosti, poruchy spánku, obstipace, tichost a monotónnost hlasu, nespecifická porucha písma ãi mikrografie, deprese, niÏ‰í potence atd. Teprve pozdûji se objevují hlavní pfiíznaky nemoci. Podrobnûj‰í údaje o symptomatice, prÛbûhu a terapii PN lze nalézt napfi. v monografii RÛÏiãky, Rotha a KaÀovského Extrapyramidová onemocnûní I [10]. Diagnostika Parkinsonovy nemoci Diagnostick˘ postup u PN na prvním místû vyÏaduje rozpoznání jednotliv˘ch „kardinálních" motorick˘ch pfiíznakÛ onemocnûní, pfiípadnû dal‰ích ménû specifick˘ch motorick˘ch a non-motorick˘ch projevÛ. Tyto pfiíznaky se skládají do obrazu parkinsonského syndromu (PS), kter˘ v‰ak kromû PN mÛÏe b˘t

404


zpÛsoben i fiadou dal‰ích pfiíãin. Proto je nutno pátrat po známkách zpochybÀujících diagnózu PN (pfiíznaky neuvedené v tabulce symptomy PN) a svûdãících pro jiné pfiíãiny a hledat jiné onemocnûní, které by v daném pfiípadû mohlo b˘t podkladem obrazu PS. Potvrzení diagnózy PN naopak mohou usnadnit nûkteré typické rysy jednotliv˘ch pfiíznakÛ, charakteristick˘ prÛbûh onemocnûní a dobrá reakce na dopaminergní léãbu. Klinick˘ prÛbûh Parkinsonovy nemoci První pfiíznaky PN b˘vají ãasto nespecifické, aÏ po objevení se pfiíznakÛ charakteristick˘ch pro PN (viz v˘‰e) je jiÏ obvykle stanovena správná diagnóza a zahájena adekvátní léãba. Po rÛznû dlouhé dobû – po 5 aÏ 8 letech léãby – se u vût‰iny pacientÛ zhor‰í odpovûì na léãbu a zaãnou se objevovat pozdní komplikace onemocnûní, které odráÏejí jak progresi základního chorobného procesu, tak vliv dlouhodobého podávání pfiedev‰ím levodopy. Tyto komplikace jsou hlavním limitem dlouhodobé pfiíznivé prognózy nemocn˘ch s PN. Zabránit vzniku pozdních komplikací ãi alespoÀ oddálit jejich nástup je v souãasnosti hlavním klinick˘m problémem strategie léãby PN. Terapie tûchto komplikací b˘vá obtíÏná a je nutno kombinovat léky více skupin a pouÏívat i nefarmakologické postupy. Pokroãilá stadia PN b˘vají komplikována u ãásti pacientÛ rozvojem poruchy intelektu a tûÏk˘mi poruchami hybnosti, které mohou tûÏce limitovat jak˘koliv hybn˘ projev pacienta. Ovlivnûní tûchto projevÛ je jedním z nejobtíÏnûj‰ích – a nûkdy témûfi nefie‰iteln˘ch – úkolÛ léãby PN. Terapie Parkinsonovy nemoci Terapeutické postupy u PN zahrnují pfiedev‰ím medikamentózní léãbu, rehabilitaãní programy a podporu v‰emoÏn˘ch hybn˘ch aktivit pacientÛ s PN a v urãitém procentu pacientÛ s PN neurochirurgick˘ zásah. Hlavní skupiny léãiv pouÏívan˘ch v léãbû PN uvádí tab. 4. Psychické poruchy u Parkinsonovy nemoci Psychické poruchy u Parkinsonovy nemoci uvádí tab. 5. Vznik psychick˘ch poruch u PN mÛÏe mít vícero podkladÛ: – Na základû deficitu dopaminu dochází k dysregulaci striata zapojeného mimo jiné i do 3 okruhÛ BG regulujících rÛzné mentální funkce (viz v˘‰e). – Funkãní zmûny se objevují také v mezolimbickém a mezokortikálním systému, které jsou pfiímo napojeny na dopaminergní dráhy z mezencefala (pfiedev‰ím z oblasti retrorubrální a z ventrální tegmentové arey).

Tab. 4 LÉâIVA POUÎÍVANÁ VE FARMAKOTERAPII PARKINSONOVY NEMOCI levodopa (L-DOPA) agonisté dopaminu bromocriptin, dihydroergocriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol inhibitory MAO-B selegilin léãiva s anticholinergním úãinkem biperiden, procyclidin, benzatropin mesilat amantadin inhibitory COMT entacapon

– Pfiedev‰ím v pokroãilej‰ích stadiích PN dochází k poru‰e tvorby i jin˘ch transmiterÛ, která mÛÏe b˘t zodpovûdná za rozvoj kognitivních (napfi. deficit acetylcholinu v mozkové kÛfie, v ncl. accumbens atd.) ãi afektivních poruch (napfi. deficit serotoninu v ncl. raphe) ãi k jejich rozvoji pfiispívat. – Farmakogenní vlivy antiparkinsonské léãby mohou pÛsobit nepfiíznivû na rozvoj mentálních poruch ãi v pfiítomnosti napfi. demence u nemocn˘ch vytváfiet nûkteré specifické psychické poruchy. Deprese u Parkinsonovy nemoci Deprese je nejãastûj‰í psychopatologickou poruchou pfiítomnou u PN. Vyskytuje se u 50–90 % nemocn˘ch. Její prevalence je vy‰‰í neÏ u mnoha jin˘ch chronick˘ch nemocí. Progrese v˘skytu deprese není vázána na stadia PN a deprese b˘vá ãasto jedním z prvních pfiíznakÛ PN, kter˘ dokonce mÛÏe pfiedcházet manifestaci hybné poruchy. Problémy diagnostiky deprese u Parkinsonovy nemoci Spojené s nemocí: nedostatek specifick˘ch markerÛ deprese (diagnostika je zaloÏena víceménû na rozhovoru a psychologick˘ch testech); pfiekr˘vání somatick˘ch a emoãních projevÛ (hypomimie, flekãní drÏení trupu, pomalost a tichost fieãi; del‰í latence odpovûdí u PN – mohou budit dojem deprese a obrácenû, deprese pÛsobí celou fiadu somatick˘ch rysÛ zamûniteln˘ch s parkinsonsk˘m hybn˘m projevem). Spojené s pacientem: pfiifiknutí du‰evního problému nemoci samé nebo své psychosociální situaci. Spojené s lékafiem: nedostatek ãasu, skotomizace na motorické problémy nemoci, neznalost depresivní symptomatiky, podceÀování depresivních symptomÛ.

13 • 6 • 2003

Spojené se vztahem lékafie a nemocného: spolupráce mezi lékafiem a nemocn˘m. U deprese spojené s PN je patrno více anxiety, iritability, suicidiálních úvah a smutku neÏ u „klasické" deprese. Také je pfiítomno ménû pocitÛ viny, bludÛ a halucinací, sebevraÏedného konání a je men‰í pfiítomnost bipolární poruchy. Objevení se tûÏké deprese u nemocného s PN mÛÏe signalizovat odli‰nou, hor‰í prognózu PN. Pfiedev‰ím je zde vy‰‰í riziko rozvoje kognitivních zmûn v dal‰ím prÛbûhu PN a moÏnost rychlej‰í progrese vlastní nemoci. Také bylo popsáno vy‰‰í riziko polékov˘ch psychick˘ch komplikací. V nûkter˘ch pfiípadech s tûÏk˘mi fluktuacemi hybnosti se v hypodopaminergních stavech (tzv. off stav – náhlé a prudké „parkinsonské" zhor‰ení hybnosti) objevuje akutní epizodická úzkost, která ustupuje zároveÀ se zlep‰ením hybnosti po dávce lékÛ. Akutní úzkost provázená motorick˘m neklidem (akatizie) se obãas u PN vyskytuje také a mÛÏe nab˘t aÏ charakteru panické ataky. Tyto stavy zfiejmû souvisejí s pfiechodn˘m nedostatkem dopaminu a dal‰ích neuromediátorÛ v mozku nemocn˘ch. Biologické podklady deprese u Parkinsonovy nemoci Dopamin Pro pfiíãinn˘ vztah mezi nedostatkem dopaminu a depresí u PN mÛÏe svûdãit fakt, Ïe deprese jako iniciální symptom PN nûkdy vymizí po podání dopaminergní léãby, dále Ïe deprese vzniká nebo se hor‰í v tzv. off stavech (viz v˘‰e). Zmûny dopaminu ve ventrální tegmentové oblasti u depresivních nemocn˘ch s PN jsou vût‰í neÏ u prosté PN. Oproti tomu je v‰ak obecná zku‰enost, Ïe léãba pomocí levodopy neovlivÀuje v˘znamnû depresi u PN. V˘skyt deprese není závisl˘ na prohlubujícím se deficitu dopaminu bûhem rozvoje PN a v hladinû hlavního metabolitu dopaminu kyseliny homovanilové není rozdíl mezi nemocn˘mi PN s depresí a bez deprese. Noradrenalin U PN byly sice prokázány zmûny v locus coeruleus, nejsou v‰ak patrny Ïádné odli‰nosti v tûchto zmûnách mezi nemocn˘mi PN s depresí a bez deprese. Ve studiích zab˘vajících se mnoÏstvím hlavního metabolitu noradrenalinu methoxyhydroxyfenylglykolu nebyly prokázány konzistentní v˘sledky. Serotonin U nemocn˘ch s PN byly prokázány zmûny v nuclei raphe. Tyto zmûny jsou vy‰‰í u PN s depresí neÏ u prosté PN. MnoÏství hlavního metabolitu serotoninu kyseliny 5-hydroxyindoloctové koreluje s tíÏí deprese u PN. V souhrnu lze

Tab. 5 PSYCHICKÉ PORUCHY U PARKINSONOVY NEMOCI typ poruchy

v˘skyt

premorbidní osobnost

sporn˘ pojem

deprese a úzkost

50–90 % nemocn˘ch

exekutivní dysfunkce a dal‰í izolované kognitivní deficity

30–60 % nemocn˘ch

bradyfrenie

sporn˘ pojem

demence

15–20 %

halucinace aÏ psychóza

vlivy léãby, pfieváÏnû u dementních nemocn˘ch

delirium

vlivy léãby, pfieváÏnû u dementních nemocn˘ch

tedy konstatovat, Ïe deprese u PN je zfiejmû zapfiíãinûna multitransmiterovou dysbalancí, v níÏ hraje hlavní roli deficit serotoninu. Co se lokalizace zmûn v pozitronové emisní tomografii t˘ãe, byl nalezen hypometabolismus orbitofrontálního kortexu u nemocn˘ch PN s depresí. Terapie deprese u Parkinsonovy nemoci MoÏnosti léãby se nijak neli‰í od bûÏn˘ch terapeutick˘ch postupÛ (tj. farmakoterapie, psychoterapie, fototerapie, ECT, spánková deprivace). Léky první volby v léãbû deprese u PN jsou v souãasnosti selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI). V âR je to citalopram, fluvoxamin, fluoxetin, sertralin a paroxetin. ·ir‰í pouÏívání SSRI podporuje jejich bezpeãnost, minimum neÏádoucích úãinkÛ, jednoduchost dávkování a nepfiítomnost somatick˘ch kontraindikací. Pouze u fluoxetinu byly pfiíleÏitostnû popsány stavy zhor‰ené hybnosti u nemocn˘ch s PN a depresí, nepovaÏujeme tedy fluoxetin za lék první volby mezi SSRI. Pokud je dominujícím rysem deprese úzkostná agitace, pouÏijeme spí‰e paroxetin ãi fluvoxamin, pokud tûÏ‰í útlum, dáme pfiednost napfi. citalopramu, sertralinu, event. fluoxetinu. Pfii pouÏití SSRI je nutné mít vÏdy na pamûti nesluãitelnost jejich konkomitantní léãby se selegilinem (hrozí vznik serotoninového syndromu spojeného s hypertenzní krizí). Selegilin je nutné vysadit minimálnû 3 t˘dny pfied zapoãetím léãby SSRI. Proto u nemocn˘ch s PN, ktefií vykazují i velmi mírné známky deprese, vysazujeme radûji ihned selegilin, abychom mûli v rezervû bezpeãné nasazení SSRI. Podávání selegilinu samotného ve vysok˘ch dávkách jako antidepresiva není dostateãnû úãinné a nepatfií mezi standardní postupy. V poslední dobû jsou zku‰enosti s kombinací citalopramu spoleãnû s dávkou selegilinu do 10 mg, která se ukázala b˘t bezpeãnou. Pfiesto se domníváme, Ïe je nutné zvaÏovat velmi bedlivû v˘‰e

popsaná rizika a pokud moÏno se této kombinaci vyhnout. Komplikace podávání SSRI, serotoninov˘ syndrom a syndrom z vysazení SSRI, jsou popsány v samostatné kapitole. Za léky druhé volby se povaÏují tzv. antidepresiva 2. generace (maprotilin, mianserin, viloxazin) ãi antidepresiva typu reverzibilních inhibitorÛ monoaminoxidázy typu A (moclobemid). Tricyklická antidepresiva jsou v posledních letech pouÏívána u PN zfiídkakdy. DÛvodem pro jejich opomíjení jsou pfiedev‰ím jejich neÏádoucí úãinky na kardiovaskulární aparát. S nov˘mi antidepresivy v indikaci deprese u PN nejsou je‰tû ucelené zku‰enosti.

Huntingtonova nemoc a depresivní porucha Huntingtonova nemoc (HN) je autosomálnû dominantnû dûdiãné, chronickoprogresivní onemocnûní manifestující se obvykle ve stfiedním vûku (tzv. klasická forma HN). Klasická forma HN se projevuje postupnou progresí zmûn osobnosti a poruch chování, choreatick˘ch dyskinezí a demence. HN probíhá v neodvratitelné progresi, bez moÏnosti ovlivnûní základního patologického procesu. Hlavními strukturálními zmûnami u HN jsou degenerativní zmûny striata a jeho spojÛ, v pokroãilej‰ích stadiích nemoci pov‰echná mozková atrofie. Prevalence nemoci je asi 1 : 20 000, gen je plnû penetrantní. PrÛmûrná doba pfieÏití je 10–15 let. Etiopatogeneze Huntingtonovy nemoci Huntingtonova nemoc (HN) vzniká na podkladû pfienosu mutace na krátkém raménku 4. chromozomu. Porucha je zpÛsobena abnormní multiplikací tripletu CAG (cytosin-adenosin-guanosin). U zdrav˘ch osob dosahuje multiplikace maximálnû 35 tripletÛ (90 % populace ménû neÏ 30). Pfii poãtu 40 a více tripletÛ dan˘ jedinec onemocní HN (pokud se doÏije vûku klinick˘ch projevÛ) zcela jistû, pfii poãtu 36–39 tripletÛ je prognóza nejistá.


405

13 • 6 • 2003

Tab. 6 NEUROLOGICKÉ SYMPTOMY HUNTINGTONOVY NEMOCI ãasté symptomy

ménû ãasté symptomy (mimo juvenilní formu)

porucha volní a automatické hybnosti

epileptické paroxysmy

chorea

cerebellární symptomy

dystonie

symptomy léze pyramidové dráhy

rigidita

myoklonus

zmûny povahy, poruchy chování a poruchy osobnosti: abúzus alkoholu, zmûny sexuálního chování, nezdrÏenlivost, agresivita, kriminalita, apatie, abulie

bradykineze, hypokineze, akineze

afektivní poruchy

poruchy chÛze

iritabilita

poruchy hybnosti oãí

anxieta

dysartrie

obsedantnû-kompulzivní porucha

dysfagie, hyperfagie

psychomotorick˘ neklid

kachexie

schizoformní symptomy

inkontinence

izolované kognitivní deficity

poruchy spánku

demence

Genov˘ produkt mutace je aberantní protein huntingtin. Fyziologick˘, „normální" huntingtin má vitální funkci ve v˘voji centrálního nervstva. Mutace je zodpovûdná za jeho aberantní polyglutaminovou sloÏku. Zmûnûn˘ polyglutamin mûní strukturu a tvar proteinu, coÏ vede ke zmûnám jeho aktivity a pravdûpodobnû i k jeho „nov˘m funkcím". V této souvislosti se hovofií o pfiedãasném nastartování programované bunûãné smrti (apoptózy) ãi o nedostatku tvorby nûkter˘ch neurotrofilních faktorÛ. Hlavní neuropatologickou zmûnou u HN je ztráta tzv. stfiednû velik˘ch ostnit˘ch neuronÛ („medium-size spiny neurons") ve striatu, které jako hlavní neurotransmiter produkují γ-aminomáselnou kyselinu (GABA). Mimoto je pfiítomna i celková atrofie mozku, roz‰ífiení komorového systému, degenerativní zmûny v kortexu, atrofické zmûny palida. Symptomy Huntingtonovy nemoci Poãáteãní symptomy HN mohou b˘t jak neurologické, tak psychiatrické. Jednotlivé neurologické a psychiatrické symptomy jsou shrnuty v tab. 6 a 7. Podrobnosti o symptomatice, klinickém prÛbûhu a moÏnostech terapie viz napfi. monografie RÛÏiãky, Rotha a KaÀovského Extrapyramidová onemocnûní II [11]. Zmûny osobnosti a poruchy chování Osobnost nemocného s HN se mûní ve smyslu zv˘‰eného zájmu o vlastní osobu a potfieby. V poãátku se mohou také objevit i drobná kriminalita (napfi. krádeÏe), hypersexualita ãi vzácnûji problémy s alkoholem. âast˘m symptomem je také ztráta náhledu nemoci (anozognozie) pÛsobící problémy, zejména pokud nemocn˘ chce pokraãovat v ãinnostech, které uÏ nezvládá (napfi. fiízení auta a finanãní záleÏitosti).

406

Tab. 7 PSYCHIATRICKÉ SYMPTOMY HUNTINGTONOVY NEMOCI


Agresivita verbální i brachiální je velmi ãasto namífiena jen vÛãi nejbliÏ‰ím rodinn˘m pfiíslu‰níkÛm. Afektivní poruchy, úzkostné projevy, apatie, abulie, iritabilita Psychotická symptomatika U HN je ãast˘m dominujícím rysem psychotického stavu generalizované paranoidní nastavení (bludy) spojené s iritabilitou a agresivním chováním. Halucinace jsou pomûrnû vzácnûj‰í. Psychotické stavy jsou indikací k okamÏitému zahájení terapie – nasazení antipsychotik. Izolované kognitivní deficity a demence Demence patfií mezi hlavní pfiíznaky HN a vyskytuje se u v‰ech nemocn˘ch. Demence u HN je demencí tzv. subkortikálního typu, kde není obvykle pfiítomna kortikální trias (afázie, apraxie, agnozie) a dominují zde v˘‰e popsané rysy, spoleãnû s apatií a ãastou depresí. Diagnostika Huntingtonovy nemoci Diagnóza je stanovována na podkladû klasické klinické symptomatiky a dûdiãného v˘skytu (nûmá rodinná anamnéza v‰ak a priori neznamená vyluãovací kritérium pro diagnózu). Atrofie caput nuclei caudati v CT ãi MRI obrazu b˘vá obvykle pfiítomna jiÏ v poãáteãní fázi onemocnûní. Potvrzení diagnózy se provádí genetick˘m testem z krve. Genetick˘ test v‰ak potvrzuje pouze a jen pfiítomnost mutace – pozitivita testu pfii absenci symptomÛ neznamená diagnózu, ale pouze pfiítomnost vlohy pro nemoc. Pfii pozitivní rodinné anamnéze a absenci pfiíznakÛ ãi pfiítomnosti pouze neurãit˘ch pfiíznakÛ je tedy obligatorní pouze genetická konzultace, nikoliv provedení vlastního testu.

Genetick˘ test lze provést u nemocné osoby ãi u osoby s dÛvodn˘m podezfiením na HN. Mimoto v‰ak lze provést diagnostick˘ test i u osob v riziku HN, tj. doposud zdrav˘ch potomkÛ nemocného ãi pozitivnû testovaného ãlovûka. Toto tzv. prediktivní testování v‰ak naráÏí na mnoÏství etick˘ch problémÛ a je nutné provádût je za specifick˘ch podmínek ve specializovan˘ch centrech. Je napfi. zcela nepfiípustné provádût test bez souhlasu osoby v riziku a u osob mlad‰ích 18 let. Mimo v˘‰e uvedené moÏnosti lze provádût i prenatální testování z plodové vody ãi biopsie choriov˘ch klkÛ plodu nemocn˘ch ãi pozitivnû testovan˘ch rodiãÛ. Klinick˘ prÛbûh Huntingtonovy nemoci Klinick˘ prÛbûh HN závisí pfiedev‰ím na vûku nemocného na poãátku onemocnûní. Existují 3 základní klinické formy HN: – forma klasická (adultní), poãínající obvykle mezi 35.–50. rokem vûku (90 % v‰ech pfiípadÛ), – forma juvenilní (primární Westphalova varianta, „early onset") poãínající do 20. roku vûku (asi 5 % v‰ech pfiípadÛ), – forma s pozdním poãátkem („late onset“) poãínající po 60. roce vûku (asi 5 % v‰ech pfiípadÛ). Typické rysy jednotliv˘ch forem HN jsou sumarizovány v tab. 8. Deprese u Huntingtonovy nemoci Deprese je ãast˘m psychiatrick˘m syndromem jiÏ u ãasn˘ch stadií nemoci. Vyskytuje se u asi 40 % v‰ech nemocn˘ch. AÏ u 30 % nemocn˘ch se deprese objeví i nûkolik let pfied prvními hybn˘mi symptomy a manifestuje se i u osob, které neznají své riziko. V progresi nemoci depresivních projevÛ ub˘vá.

13 • 6 • 2003

Existují rodiny s HN s vysokou prevalencí deprese a rodiny s nízkou prevalencí. Asi u 10 % pacientÛ b˘vá depresivní fáze stfiídána obdobími hypomanie ãi mánie, jedná se tedy o bipolární afektivní poruchu. Izolovaná mánie se prakticky nevyskytuje. SebevraÏedné jednání je u nemocn˘ch s HN asi 4–6x vy‰‰í oproti bûÏné populaci, více neÏ 2 % v‰ech nemocn˘ch s HN umírají suicidiem. Anxieta b˘vá ãasto souãástí depresivní symptomatiky, mÛÏe se v‰ak vyskytovat i izolovanû jako reakce na bûÏné a nev˘znamné události – pozdní pfiíchod domÛ, rozhodování, co vzít na sebe, zda pfiijmout pozvání na náv‰tûvu apod. Projevuje se ãasto jako panická úzkostná ataka nebo generalizovaná úzkostná porucha. MÛÏe b˘t i souãástí obsedantnû-kompulzivní poruchy (ta se u nemocn˘ch s HN vyskytuje zhruba ve 20–30 %). Mimoto je velmi ãast˘m symptomem HN i apatie a abulie (vyskytující se mnohem ãastûji neÏ napfi. u Alzheimerovy nemoci se stejnou úrovní kognitivního postiÏení). Apatie i abulie se sice ãasto vyskytují pfii depresi, u mnoha nemocn˘ch s HN se v‰ak jedná o nezávisl˘ psychopatologick˘ fenomén. Správné odli‰ení má smysl pro terapeutické pokusy o ovlivnûní – izolovaná apatie, abulie, nereaguje na antidepresiva, mÛÏe v‰ak b˘t ovlivnûna psychostimulancii. Iritabilita u HN b˘vá je‰tû ãastûj‰í neÏ apatie a abulie. Objevuje se aÏ u 50 % pacientÛ, nekoreluje ani s náladou, ani s agresivitou. B˘vá provokována okolnostmi, které by dfiíve takovou odpovûì nevyvolaly a intenzita a trvání takové odpovûdi nejsou úmûrné okolnostem, ãasto dochází k agresivním projevÛm. Iritabilita je symptom závaÏnû naru‰ující souÏití v rodinû nemocného a potfiebuje specifické léãebné pfiístupy. Biologické podklady deprese u Huntingtonovy nemoci Existuje celá fiada dÛkazÛ svûdãících pro abnormní nervové dûje u nemocn˘ch s HN a depresí. Nacházejí se zmûny v mezolimbickém a mezokortikálním dopaminergním systému, je pfiítomna dysregulace orbitofrontálního okruhu, amygdaly a ventrálních striatálních okruhÛ, pfiedev‰ím v nucleus accumbens. Na pozitronové emisní tomografii je patrné sníÏení aktivity orbitofrontální a inferiorní prefrontální kÛry. Mimoto jsou nalézány niÏ‰í hodnoty serotoninu. TíÏe deprese mimo jiné koreluje s dorzomediální bunûãnou ztrátou bunûk v caudatu. V této oblasti dochází k degenerativním zmûnám jiÏ v ãasn˘ch stadiích HN, proto ãasto pozorujeme depresi jako první pfiíznak nemoci.

Tab. 8 OBVYKLÁ A TYPICKÁ âASOVÁ MANIFESTACE HLAVNÍCH SYMPTOMÒ A ZNAKÒ U JEDNOTLIV¯CH FOREM HUNTINGTONOVY NEMOCI symptom

juvenilní forma (poãátek do 20 let vûku)

klasická forma pozdní forma (poãátek mezi (poãátek 35.–50. rokem vûku) po 60. roce vûku)

chorea

není pfiítomna

od ãasného stadia

dystonie

není pfiítomna

od stfiedního stadia

není pfiítomna

parkinsonsk˘ syndrom

od ãasného stadia

od pozdního stadia

není pfiítomen

epileptické paroxysmy

od ãasného stadia

netypick˘ pfiíznak

nejsou pfiítomny

léze pyramidové dráhy

od ãasného stadia

od stfiedního stadia

není pfiítomna

cerebellární symptomy

od ãasného stadia


nejsou pfiítomny

afektivní poruchy

od ãasného stadia, pozdûji mizí

od ãasného stadia, pozdûji mizí

nejsou pfiítomny

demence

od ãasného stadia

od ãasného ãi stfiedního stadia

není pfiítomna

od ãasného stadia

psychotické stavy

od ãasného stadia

kterékoliv stadium


progrese nemoci

velmi rychlá

stfiednû rychlá

pomalá

heredita

obvykle paternální

paternální i maternální

paternální i maternální, ãasto v‰ak nepfiítomna

Terapie deprese u Huntingtonovy nemoci Deprese u HN není ãasto rozpoznána a obvykle není vÛbec léãena (v nûkter˘ch studiích bylo zji‰tûno, Ïe pouze 2–3 % v‰ech nemocn˘ch uÏívají ãi uÏívali antidepresiva, coÏ kontrastuje s vysok˘m v˘skytem deprese u tohoto onemocnûní). Pfiitom mají antidepresiva u této nemoci vysokou úãinnost. V souãasnosti jsou u deprese u HN antidepresivy první volby selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI), napfi. citalopram, fluoxetin ãi sertralin, kter˘ navíc v˘raznû sniÏuje iritabilitu a psychomotorick˘ neklid. Pfii rezistenci na SSRI je vhodné vyzkou‰et venlafaxin. Pokud je pfiítomna závaÏná porucha spánku, lze pouÏít trazodon ãi nefazodon. Pfii dominující apatii a stavech se sníÏenou energií a aktivitou je doporuãován bupropion. U juvenilní formy HN je v‰ak nevhodn˘ pro svÛj úãinek na sníÏení „epileptického prahu" a mÛÏe také ponûkud zhor‰it hybnost. Mirtazapin mimo svÛj antidepresivní úãinek zvy‰uje u nemocn˘ch chuÈ k jídlu. Tento vedlej‰í úãinek mÛÏe b˘t prospû‰n˘ u kachektizujících nemocn˘ch. Pokud jsou pfiítomny u pacienta známky bipolární afektivní poruchy, indikujeme thymoprofylaktickou léãbu. Nedoporuãuje se v‰ak podávat lithium (snadná intoxikace pfii ãasté dehydrataci nemocn˘ch), vhodnûj‰í je valproát ãi carbamazepin. V situacích, kdy je depresivní porucha doprovázena psychotick˘mi stavy, jsou doporuãovány v akutním stadiu kombinace nízk˘ch dávek atypick˘ch anti-

psychotik (napfi. olanzapinu, quetiapinu, sulpiridu) s antidepresivy, pfiípadnû elektrokonvulzivní terapie, která mÛÏe mít i pfiízniv˘ vliv na hybnost. Jde-li o manickou epizodu, jsou plnû indikována thymoprofylaktika (viz v˘‰e) v kombinaci s atypick˘mi antipsychotiky. Pro strategii uÏití tûchto léãiv u HN je nutné zdÛraznit ãastûj‰í v˘skyt vedlej‰ích pfiíznakÛ terapie (zejména agitace, akatizie a deliriózní stavy). Tento jev má podklad ve zmûnûném metabolismu léãiva v terénu kachexie, hypohydratace a nehybnosti. Jako iniciální dávku antidepresiva je proto vhodné pouÏít polovinu doporuãené bûÏné denní dávky u „nativní" deprese ãi psychózy. TotéÏ doporuãení platí pro nasazení neuroleptik. Terapie apatie, abulie, anxiety a OCD Projevy izolované apatie, abulie, jsou ‰patnû terapeuticky ovlivnitelné. Pokud se rozhodneme, Ïe terapeutick˘ pokus je nutn˘, je moÏné pouÏít methylfenidat, pemolin, antidepresiva typu SSRI bez sedativních úãinkÛ. Jsou i zku‰enosti s pouÏitím selegilinu, amantadinu ãi amfetaminu. Pfii terapii akutní úzkosti lze vyuÏít po pfiechodnou dobu krátkodobû pÛsobící benzodiazepiny. Jde-li o chronické stavy, jsou lékem volby antidepresiva typu SSRI, kromû fluoxetinu, kter˘ mÛÏe vyvolat elaci, zv˘‰ení iritability a indukovat panické záchvaty. Úãinné dávky jsou nûkdy vy‰‰í neÏ pfii terapii deprese. V terapii obsedantnû-kompulzivní poruchy je dosahováno dobrého úãinku klomipraminem ãi antidepresivy typu SSRI.


407

13 • 6 • 2003

Jak je patrno z v˘‰e uveden˘ch faktÛ, pfiítomnost antidepresiv u nemocného HN neznamená vÏdy pfiítomnost deprese. Pfiedev‰ím antidepresiva typu SSRI jsou ãasto nasazena k prevenci agresivity, pfii obsedantnû-kompulzivní poru‰e, iritabilitû ãi i u izolované apatie, abulie. Deprese u osob v riziku Huntingtonovy nemoci a u partnerÛ, peãovatelÛ o osoby s HN Vzhledem k tomu, Ïe HN je autosomálnû dominantnû dûdiãné onemocnûní s plnou penetrancí, v‰ichni pfiímí potomci a sourozenci nemocné ãi pozitivnû testované osoby mají 50% pravdûpodobnost pfienosu mutovaného genu. Od roku 1993 existuje moÏnost provedení genetického testu. Tato moÏnost pfiinesla i mnoho negativního (zji‰tûní event. pfiítomnosti mutace neumoÏÀuje v souãasnosti Ïádnou léãebnou strategii zlep‰ující prognózu, osoby v riziku mohou definitivnû ztratit svou nadûji na zdrav˘ Ïivot atd.) a prvotní pfiedpoklad byl, Ïe se zv˘‰í poãet sebevraÏd u mnoha pozitivnû testovan˘ch osob. Je totiÏ známo, Ïe mnoho osob v riziku HN trpí depresí a 11–33 % udává sebevraÏdu jako moÏné budoucí fie‰ení celé situace. Proto je extrémnû v˘znamné peãlivû detekovat ve‰keré depresivní symptomy, a to jak v procesu protokolárního postupu pro prediktivní testování, tak mimo nûj. Poté, co se lidé v riziku dozvûdí o moÏnosti genetického testování, chce si asi 60 % v‰ech osob ihned nechat provést test (hlavní dÛvody jsou obvykle: vûdût s jistotou, na ãem jsou, plánovat budoucnost, event. informovat potomky atd.). PrÛbûh protokolárního postupu toto procento v˘raznû sníÏí. Koneãná akceptace provedení testu je mezi 9–20 % v‰ech pÛvodních ÏadatelÛ (hlavní dÛvody jsou: event. ztráta nadûje v pfiípadû prÛkazu mutace, strach

408


pfied sledováním sebe sama a hledání prvních pfiíznakÛ atd.). Skuteãností je, Ïe osoby, u kter˘ch byl test nakonec proveden, vykazují ménû depresivních a úzkostn˘ch projevÛ neÏ osoby v riziku, které nakonec test nepodstoupí. V nejvy‰‰ím riziku v˘voje deprese jsou bezdûtné osoby ve vûku blíÏícím se obvyklé dobû manifestace HN, které nepodstoupily genetick˘ test. Dlouhodobé mnohaleté dopady na psychiku osob s proveden˘m prediktivním testem zatím nejsou známy. Neoãekávan˘ dÛsledek provedení testu lze pozorovat i u men‰iny osob v riziku, kde nebyla potvrzena mutace, a to ve smyslu „viny za pfieÏití". Partner nemocného HN fie‰í celou fiadu problémÛ: niÏ‰í socioekonomick˘ status, ztráta volného ãasu, ztráta bezpeãného zázemí, role peãovatele zabírající prakticky ve‰ker˘ ãas atd. Dal‰ími závaÏn˘mi problémy jsou riziko pfienosu HN na potomky (pocity viny za pfienos mutace, neschopnost sdûlit dûtem informaci o moÏnosti jejich ohroÏení atd.) a vlastní charakter pfiíznakÛ nemoci, kter˘ obvykle závaÏn˘m zpÛsobem naru‰uje psychiku partnera. Nemocní mûní své chování a osobnost, nûkdy se dopou‰tûjí násilí na partnerech (chorobná Ïárlivost, sexuálnû motivované násilnické jednání) ãi na dûtech. Dûti v rodinách s HN navíc velmi obtíÏnû chápou vzniklou situaci se v‰emi následky (proã je rodiã agresivní, chová se jinak atd.). DÛsledky takov˘ch dlouhodob˘ch problémÛ pro v˘voj dûtí nelze generalizovat, znamená v‰ak jistû dal‰í dopad na fungování celé rodiny. U vût‰iny partnerÛ v prÛbûhu spoleãného Ïivota s nemocnou osobou pod vlivem mnohotné stresové situace dochází k rozvoji tûÏké deprese, úzkostn˘ch stavÛ aÏ panick˘ch poruch, negativistickému chování, k v˘buchÛm agresivity vÛãi nemocnému atd. Jsou popsány pfiípady rozvoje alkoholismu, sebevraÏedn˘ch pokusÛ partnerÛ. Téma HN

v rodinû je ãasto tabu a nesmí se o nûm hovofiit na vefiejnosti ani uvnitfi ‰ir‰í rodiny. Partnefii, stejnû jako osoby v riziku, popisují svÛj stav jako „permanentní smutek". Velmi v˘raznou pomoc pro obû rizikové skupiny poskytují svépomocné spoleãnosti (v âeské republice Spoleãnost pro pomoc pfii HN). Doporuãená literatura [1] Albin RL, Young AB, Penney J.B. The functional anatomy of the basal ganglia. Trends Neurosci 1989;12:366–375. [2] Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986;9:357–381. [3] Bhatia KP, Marsden CD. The behavioral and motor consequences of focal lesions of the basal ganglia in man. Brain 1994;117:859–76. [4] Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:975–990. [5] Cummings JL. Frontal-subcortical circuits and human behavior. Arch Neurol 1993;50: 873–880. [6] Graybiel AM. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends Neurosci 1990;13:244–254. [7] Harper PS. Huntington’s disease. Saunders Co; London, 1996. [8] Mendez MF. Huntington’s disease: Update and review of neuropsychiatric aspects. Int J Psychiatry Med 1994;24(3):189–208. [9] Ring HA, Serra-Mestres J. Neuropsychiatry of the basal ganglia. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002;72:12–21. [10] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk˘ P. Extrapyramidová onemocnûní I. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Galén; Praha, 2000. [11] RÛÏiãka E, Roth J, KaÀovsk˘ P. Extrapyramidová onemocnûní II. Dyskinetické syndromy. Galén; Praha, 2002. [12] Tolosa E, Jankovic J. Tics and Tourette’s syndrome. In: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson’s Disease and Movement Disorders, Williams & Wilkins, Baltimore 1998:491–512.

Depresivní porucha u nemocí bazálních ganglií

Recommend Documents