De impact van milieufactoren op ouderdomsgerelateerde chronische aandoeningen

De impact van milieufactoren op ouderdomsgerelateerde chronische aandoeningen N. van Larebeke & Sam De Coster (13/10/08) Voorwoord. De auteurs wensen Dr. Karen Van Campenhout en haar collega’s van de administratie LNE te bedanken voor talrijke opmerkingen die toegelaten hebben aanzienlijke verbeteringen aan de oorspronkelijke tekst aan te brengen. De inhoudelijke verantwoordelijkheid van dit rapport berust evenwel uitsluitend bij de onderzoekers van het Steunpunt Milieu en Gezondheid. Dit rapport weerspiegelt dus niet noodzakelijk de zienswijze van de administraties van de Vlaamse Overheid. 1.Inleiding De westerse wereld heeft in de loop van de 20ste eeuw een sterke verschuiving gekend van infectieziekten naar chronische degeneratieve ziekten (“beschavingsziekten” waaronder ‘ouderdomsziekten’) als belangrijkste oorzaak van sterfte en verminderde levenskwaliteit. Deze trend is te wijten aan de introductie van de antimicrobiële hygiëne en aan de vooruitgang die geboekt werd in de biomedische wetenschappen (De Flora et al. 2005). Doordat de ontwikkeling van deze chronische degeneratieve aandoeningen sterk beïnvloed kan worden door externe factoren, is het ook belangrijk aandacht te hebben voor de impact van het ons omringende leefmilieu. In dit rapport wordt gepoogd een overzicht te geven van de milieufactoren, die de ontwikkeling van de verschillende ouderdomsziekten kunnen beïnvloeden.Onder ouderdomsziekten wordt hier verstaan ziekten waarvan de incidentie duidelijk toeneemt met de leeftijd. Met betrekking tot kanker worden er ook sommige gegevens die betrekking hebben op kinderen vermeld, omdat deze gegevens ook een zekere relevantie hebben voor kanker op oudere leeftijd. In deze diversiteit van ouderdomsziekten zijn er natuurlijk zeer veel factoren die een rol kunnen spelen, leeftijd is al per definitie een belangrijke factor, maar anderen zoals genetica, immuniteit, infecties en andere aandoeningen, voeding, persoonlijkheidskenmerken, en milieufactoren interageren, en dit waarschijnlijk nog op verschillende tijdsstippen én wijze afhankelijk van de pathologie. Blootstellingen aan toxische stoffen bij het begin van het leven Bijzonder belangrijk is dat blootstelling in de eerste (kritieke) levensfases (van voor de geboorte tot de eerste levensjaren), een hoge impact kunnen hebben, en de ontwikkeling, graad, en leeftijd van ontwikkeling van ouderdomsziekten sterk kunnen beïnvloeden. Dit zou onder andere het geval zijn voor kanker (Prins et al. 2007; Prins et al. 2008; Soto et al. 2008; Soffriti et al. 2008), obesiteit (Vickers et al. 2007; Newbold et a.l 2007; Hanson & Gluckman 2008) metabool syndroom ( Hanson & Gluckman 2008) diabetes (Hanson & Gluckman 2008), hart- en vaatziekten (Hanson & Gluckman 2008), neurondegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson) (Barlow et al. 2004; Cory-Slechta et al. 2005; Carvey et al. 2006; Lloyd et al. 2006; Ross et al. 2007; Ceccatelli et al 2007; Barlow et al. 2007 Wu et al. 2008) en mentale achterstand (Verheyde & Benotmane 2007). Prenatale blootstellingen zouden misschien zelfs psychosen in de hand kunnen werken (Lewis & Levitt 2002; Loganovsky et

1

al. 2005). Deze blootstellingen zijn zeer moeilijk of zelfs onmogelijk te achterhalen, maar kunnen studies naar ouderdomziekten dus wel sterk beïnvloeden (Cameron & Demerath 2002, Landrigan et al. 2005). Recente studies wijzen overigens steeds duidelijker op het belang van pre- en postnatale blootstelling. Inderdaad, blootstellingen tijdens de eerste levensfazen wanneer de verschillende organen tot ontwikkeling komen zijn een grootte-orde belangrijker dan blootstellingen tijdens het latere leven. In het bijzonder tijdens bepaalde tijdsvensters, wanneer kritische proliferatie, differentiatie of migratieprocessen plaatsgrijpen, dient rekening gehouden met een zeer sterk verhoogde gevoeligheid aan verstorende agentia, in het bijzonder wanneer deze inwerken via een receptor (Gluckman et al. 2007; vom Saal 2007b). Dit besef heeft aanleiding gegeven tot het nieuwe paradigma van de “developmental origins of human health and disease” (Gluckman et al. 2007; vom Saal 2007b). Ook blootstelling aan mutagene agenia (direct werkende of indirect werkende doorheen bijvoorbeeld een verstoring van DNA herstel) kan tijdens fasen van intense celdeling (zoals o.m. in utero) een relatief sterker effect hebben (Perera et al. 2002). Bij de geboorte dragen we reeds ongeveer 25% van alle mutaties die we ooit zullen verwerven ( de zeer talrijke mutaties in “ver gevorderde” genetisch instabiele kankercellen niet meegerekend) (Zhang et al., 1995; Paashuis & Heddle, 1998). Uiteraard biedt een vroege initiatie van het carcinogenese proces meer tijd voor de talrijke volgende stappen die nodig zijn om tot een maligne transformatie te komen. Intra-uteriene blootstellingen zijn ook grotendeels bepalend voor andere aandoeningen. Prenatale blootstelling aan bisphenol A stimuleert postnatale groei bij muizen (Takai et al. 2001). Perinatale blootstelling aan exogene oestrogenen of andere toxische invloeden zou kunnen bijdragen tot zwaarlijvigheid (Newbold et al. 2007), diabetes (Holloway et al. 2007; Sinclair et al 2007; Ozanne & Constancia, 2007). Ook zou blootstelling tijdens de zwangerschap aan solventen het risico op zwangerschaps-geïnduceerde hypertensie doen stijgen (Hewitt et al. 1998). De blootstelling in utero aan environmentele tabaksrook, waarvan geweten is dat deze allergische astma bevordert in muis modellen voor allergisch astma, beïnvloedt de genexpressie, in de zin dat genen betrokken bij ontstekingsreacties en allergische reacties differentieel tot expressie komen in de longen op volwassen leeftijd bij muizen (Rouse et al. 2007). Blootstelling in utero aan environmentele tabaksrook versterkt, bij proefdieren, het antwoord op allergenen op volwassen leeftijd (Penn et al, 2007). Men stelde, in een Japanse studie, vast dat er bij de mens een betekenisvolle prenatale blootstelling aan de hormoonverstorende stof bisphenol A bestaat (Ikezuki et al. 2002). Bij proefdieren is er veel evidentie beschikbaar over het gezondheidsschadeden effecten tengevolge van in utero blootstelling aan environmenteel relevante dosissen van bisphenol A (Vom Saal et al. 2007a). Bij proefdieren werd een stijging waargenomen van de incidentie van verschillende pathologien van de vrouwelijke genitale tractus (Newbold et al. 2007b), van het risico op borstkanker (Soto et al. 2008) en op prostaatkanker (Prins et al. 2008) terwijl ook gedragsveranderingen zouden geïnduceerd worden (Kubo et al. 2003; Adriani et al. 2003; Ryan & Vandenbergh 2006; Porrini et al. 2005) In verband met ziekten die zich meestal uiten in de zesde decade van het leven en later, is de impact van deze pre- en postnatale blootstellingen echter zeer moeilijk of zelfs onmogelijk te achterhalen. Naast het feit dat er waarschijnlijk gevoelige tijdsvensters bestaan, is het ook nog eens moeilijk om levenslange milieublootstellingen te kwantificeren. Lage lange termijn blootstellingen zijn moeilijker in te schatten dan hogere kortdurende blootstellingen, maar hun cumulatieve impact kan groter zijn (Barclay et al. 2005). Daarom wordt er in studies naar ouderdomsziekten ook vaak gebruik gemaakt van data rond beroepsblootstellingen, omdat

2

deze blootstellingen duidelijker te linken zijn aan specifieke aandoeningen (Walter et al. 2000). Dit heeft echter ook beperkingen omdat de hoogste beroepsblootstellingen zich situeren in de gezondste populatie (‘healthy worker effect’) (o.a. Viaene et al. 2001). Bovendien bestaan er interacties tussen acute en chronische factoren onderling (Campbell 2004) . Ook is het zo dat milieubelasting bovenop andere belasting (zoals infecties, genetica, …) inwerkt, en er daardoor een kritische drempel overschreden kan worden, die dan tot ziekte kan leiden die zonder extra milieubelasting vermeden kon worden. Milieubelasting kan ook de symptomen van andere ziekten verergeren (Montnemery et al., 2003). Samengevat, er zijn verschillende kenmerken van de toxiciteit van milieublootstellingen (tijdsvensters van impact, kwantificeerbaarheid ,omgevings-gen-interacties, …) die het erg moeilijk maken om sterke en eenduidige verbanden te vinden tussen specifieke milieublootstellingen en specifieke chronische aandoeningen. Blootstelling op oudere leeftijd Alhoewel blootstellingen op oudere leeftijd globaal zeker minder belangrijk zijn dan deze in utero of tijdens de prille jeugd zijn er wel redenen om aan te nemen dat de intrinsieke gevoeligheid aan genotoxische kankerverwekkende stoffen toeneemt met de leeftijd. Inderdaad, met de leeftijd neemt het aantal voor carinogenese geïnitieerde cellen in ons lichaam toe, en waarschijnlijk berust deze initiatie in vele gevallen op een mutatie die de mutatiefrequentie opdrijft. Deze mutatie zal meer frequent betrekking hebben op een gen dat betrokken is bij het herstel van exogene schade, omdat het uitschakelen van een gen betrokken bij het herstel van endogene schade dikwijls letaal zal zijn ( zie Deman & van Larebeke 2001). Belangrijkste ziektelast Wat ernstige ziekten betreft: onder de leeftijd van 75 jaar is kanker (alle kankers samen) de belangrijkste doodsoorzaak in de westerse wereld, vóór cardiovasculaire ziekten (Belpomme et al.2007; Clapp et al. 2006). Kanker heeft, in de USA in 1999 cardiovasculaire aandoeningen overtroffen als belangrijkste doodsoorzaak. Het aandeel dat verschillende ziektes hebben in doodsoorzaak en verlies aan levenskwaliteit is sterk leeftijdsafhankelijk. Tabel 1 geeft een overzicht van de ziektelast1 per leeftijdscategorie. In deze lijst is “kanker” als geheel van verschillende soorten kankers echter niet in rekening gebracht. Tabel 1: Top vijf van ziekten die de meeste ziektelast a veroorzaken naar leeftijd .

0-14 1 aangeboren afwijkingen

15-24 25-44 45-64 Alcoholafhankelijk- angststoorniss coronaire heid en hartziekten

2 verstandelijke handicap

angststoornissen

depressie en dysthymie

65-74 75+ coronaire coronaire hartziekten hartziekten

angststoornis beroerte sen

beroerte

Ziektelast is uitgedrukt in DALY’s. Deze zijn gedefinieerd als de som van het aantal jaren verloren door vroegtijdige sterfte en het aantal jaren verlies aan kwaliteit van leven door het leven met een ziekte (zie Hoe staat het met onze gezondheid? voor verdere uitleg over de ziektelast). 1

3

3 privéongevallen

depressie en dysthymie

Alcoholafhan- longkanker kelijkheid

COPD

4 infecties lage luchtwegen

verkeersongevallen

suïcide

longkanker COPD

5 astma

verstandelijke handicap

Verkeersonge- diabetes vallen

depressie

diabetes

dementie

diabetes

2.Kanker 2.1. Belang: De incidentie van kanker stijgt wereldwijd (Sasco 2007). Deze stijging is niet volledig uit te leggen, noch door verschillen in de effectiviteit waarmee en juiste diagnose gesteld wordt, noch door een verbetering van de registratie. Het dient ook benadrukt dat lang niet alle vormen van kanker in incidentie toenemen. Het is trouwens zo dat de geregistreerde incidentie van sommige vrij moeilijk te diagnosticeren vormen van kanker op vele plaatsen daalt, daar waar men dan eerder zou verwachten dat ze zou stijgen tengevolge van de verbetering van diagnostische methoden.Bovendien is ook de incidentie van kanker bij kinderen gestegen, daar waar de diagnose van kanker bij kinderen minder moeilijk is dan bij oude mensen. Inderdaad, de spontane evolutie van kanker bij kinderen lijdt tot een gezondheidstoestand die sterk contrasteert met de normale situatie, wat niet noodzakelijk het geval is bij oudere mensen. Sommige epidemiologen stellen dat de waargenomen stijging in de kankerincidentie te wijten is aan de ontdekking, middels vroegtijdige screening, van kleine tumoren die zich nooit zouden ontwikkeld hebben tot invasieve kankers. Dit wordt echter tegengesproken door de ervaring met prostaatkankerscreening. Door screening gedetecteerde prostaatkankers bleken dezelfde Gleason score te vertonen als niet-gescreende gevallen, erop wijzend dat gescreende en nietgescreende gevallen vermoedelijk een gelijkaardige histoprognose hebben (Crawford, 2003). In de USA en in verschillende andere industriestaten bedraagt het levenslang risico op kanker voor mannen ongeveer 50% en voor vrouwen ongeveer 30%. In westerse landen is kanker nu de belangrijkste doodsoorzaak onder de leeftijd van 75 jaar (Belpomme et al. 2007; Clapp et al. 2006). Het kankerrisico is onder meer gestegen voor kinderen. Tijdens de laatste decennia tot het midden van de negentiger jaren is de incidentie van kanker bij kinderen in de USA met ongeveer 1% per jaar gestegen, terwijl dergelijke stijging met 1% per jaar zich in Europa ook nog doorzet tot in de meest recente gegevens (Steliarova-Foucher et al. 2004; Kaatsch et al. 2006; Dreifaldt et al. 2004), en in Groot-Britannie zelfs 1.5% per jaar bedraagt. Hoopgevend is dat de kankerincidentie in de USA na 1992 lichtjes is gedaald. Tussen 1973 toen het National Cancer Institute van de USA zijn “Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program” opstartte en 1992 steeg de incidentie van alle kankers met 32 % van 385/100.000 tot 510/100.000 om vervolgens te dalen tot 477/100.000 in het jaar 2000.In de USA steeg de naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie, voor alle kankers samen, met 18,6% bij de mannen en 12,4% bij de vrouwen (1975-1979 vergeleken met 1987-1991) (Devesa et al., 1995). De incidentie van enkele kankers zoals maagkanker en cervixkanker daalt terwijl deze van borst-, prostaat-, testis-, colon-, long-, thyroid-en hersenkanker toeneemt alsmede deze van non-Hodgkin lymphoma’s (Sasco 2007). Het risico op kanker in het algemeen (som van alle kankers samen) stijgt met de leeftijd, en deze stijging is meer uitgesproken bij de man dan bij de vrouw. De incidentie van borstkanker is hoog vanaf de leeftijd van 40 jaar, deze van schildklierkanker vanaf 30 jaar, deze van het hodgkin lymfoom vanaf 20 jaar, deze van longkanker stijgt sterk tot de leeftijd van 70 jaar, de incidentie van prostaatkanker, 4

maagkanker en colorectale kanker stijgt zeer sterk met de leeftijd, de incidentie van testiskanker piekt tussen de 30 en 35 jaar,deze van cervixkanker tussen de 35 en de 39 jaar en deze van kanker van het zenuwstelsel tussen de 75 en de 85 jaar (gegevens afgeleid van het verslag van het Belgisch Nationaal Kankerregister 1990-1992.) 2.2. Interactie met erfelijke factoren Erfelijke factoren kunnen belangrijk zijn, maar zouden slechts verantwoordelijk zijn voor duidelijk minder dan 10% van de kankers zoals deze zich op heden voordoen (Lichtenstein et al. 2000; Czene et al. 2002). Het artikel van Lichtenstein et al. kreeg kritiek (zie N Engl J Med November 16), die voor een deel misverstandelijk is (er wordt verwezen naar de rol van toevallige mutaties, maar deze kunnen uiteraard aan exogene factoren te wijten zijn), en voor een deel wijst op het feit dat de studie in feite niets zegt over milieufactoren in de enge zin van het woord. Deze kritiek werd weerlegd door de auteurs die stellen dat hun studie aantoont dat overerfbare factoren slechts een beperkt aandeel hebben (op het niveau van de populatie) in de variatie van susceptibiliteit. Uiteraard gebruiken Lichtenstein en Czene de term “milieufactoren” voor het geheel van exogene invloeden. In het bijzonder de impact (op het geheel van de populatie) van genen zoals BRCA (een gen betrokken bij het herstel van DNA waarvan sommige polymorfismen (vormen) of mutaties het risico op borstkanker sterk doen toenemen) die rechtstreeks voorbestemmen tot het ontwikkelen van bepaalde types van kanker is zeer beperkt. Colorectal kanker bijvoorbeeld zou voor ongeveer 6% te wijten zijn aan herkenbare overerfbare “germline” mutaties (Jeter et al. 2006), ovariumkankers voor 5-10% (Salehi et al. 2008) . De BRCA1 en BRCA2 genen zijn belangrijke determinanten van het risico op borstkanker. In de bevolking van de USA bedroeg het cumulatieve risico op borstkanker op 70 jaar 0.46 (95% CI, 0.39 to 0.54) in BRCA1 carriers en 0.43 (95% CI, 0.36 to 0.51) in BRCA2 carriers, terwijl het risico op ovarium kanker 0.39 (95% CI, 0.30 to 0.50) in BRCA1 carriers en 0.22 (95% CI, 0.14 to 0.32) in BRCA2 carriers bedroeg ( Chen et al. 2006)). Maar de mate waarin dit het geval is hangt terug af van externe factoren. Zo is het risico voor draagsters van deze genen om op de leeftijd van 50 jaar reeds borstkanker gehad te hebben 24% voor personen geboren voor 1940 en 67% voor deze die na 1940 geboren werden (King et al. 2003). In Ijsland nam de cumulatieve incidentie van borstkanker op de leeftijd van 70 jaar toe van 18.6% (95% CI = 11.0% to 29.5%) in het jaar 1920 tot 71.9% (95% CI = 45.9% to 100%) in 2002 (P < .001) (Tryggvadottir et al. 2006). Genen verantwoordelijk voor het metabolisme van exogene stoffen zouden wel een belangrijke rol spelen in het risico op longkanker (Miller &Fain 2003 ). Ook polymorfismen in DNA herstel genen, in het bijzonder in de “Nucleotide excision Pathway”, zouden door een verhogen van de gevoeligheid aan exogene mutagenen belangrijk kunnen zijn (Lin et al. 2007). De “Population attributable faction” van het geheel van familiale factoren wordt op 11% geschat voor borstkanker in Zweden (Hemminki et al. 2002a) en op 11.63% voor prostaatkanker in Zweden (Hemminki et al. 2002b). Op basis van geografische verschillen, van studies op migranten, van tijdstrends, van studies op ouders waarvan een kind aan kanker leidt, van studies op het voorkomen in families en bij tweelingen kan gesteld worden dat vast staat dat de incidentie van kanker zoals wij die kennen in hoofdzaak te wijten is aan externe factoren. 2.3. Milieufactoren, persoonlijke levenswijze en beroepsmatige blootstellingen die bijdragen tot het ontstaan van kanker

5

Naarmate men meer gegevens verzamelt, wordt het duidelijk dat, éénmaal een genotoxsich agens toegang heeft tot een weefsel, de kans groot is dat het zal bijdragen tot het kankerrisico in dat weefsel. Zo bijvoorbeeld worden nu meer soorten kankers in verband gebracht met roken dan vroeger. Toch vertonen ook genotoxische agentia een zekere weefselspecificiteit, zei het in mindere mate dan kankerverwekkende of kankerbevorderende stoffen die uitsluitend of hoofdzakelijk inwerken via beïnvloeding van de genexpressie. Hieronder wordt een overzicht gegeven berustend op de studies van Clapp et al..2005 en 2007. Beroepsmatige blootstellingen worden eveneens vermeld, niet omdat ze op zichzelf gelijk te stellen zijn aan milieublootstellingen, maar omdat vele blootstellingen in het leefmilieu, alhoewel minder intens, gelijkenissen kunnen vertonen met beroepsmatige blootstellingen. In dit overzicht worden alle blootstellingen vermeld die in functie van de bestaande gegevens duidelijk verdacht zijn op kankerverwekkende eigenschappen. Er werd evenwel geen poging ondernomen om voor elk agens of elke blootstelling het geheel van de bestaande gegevens te verzamelen en te evalueren, dit zou een kolossale hoeveelheid werk vragen. De meeste van de vernoemde blootstellingen zullen ongetwijfeld later definitief als in enige mate kankerverwekkend beschouwd worden, maar sommige van deze agentia zullen later mogelijks uit de lijst geschrapt worden. Inderdaad, men weet dat een belangrijk percentage (grootte-orde: 10%) van niet polymere scheikundige stoffen in zekere mate kankerverwekkende eigenschappen hebben. Dierproeven met 127 niet-verdachte scheikundige stoffen die aan een onderzoek onderworpen werden, omdat ze in zeer grote hoeveelheden geproduceerd werden en/of omdat er een belangrijke blootstelling aan bestond, toonden aan dat 26 (20 %) van deze stoffen carcinogeen waren (Huff, 1993). Vals negatieve epidemiologische studies inzake kankerincidentie zijn veel frequenter dan vals positive. Dit onder meer omdat epidemiologische studies slechts zelden toelaten risico factoren leidend tot relatieve risico's kleiner dan 1,5 à 2 te detecteren (Ehrenberg et al., 1996); omdat negatieve “confounding” zeer frequent is (denk aan de hoge inwendige blootstelling bij oudere volwassenen in Peer); omdat in studies waarin naar een dosis-antwoord verband wordt gezocht, onnauwkeurigheden in het bepalen van de blootstelling (en deze zijn legio) zullen leiden tot een onderschatting van de stijging van het risico (Freudenheim & Marshall, 1988); omdat peri-natale blootstellingen zeer belangrijk zijn maar niet gemakkelijk in rekening kunnen gebracht worden. Evenwel blijft de mogelijkheid van een vals positieve studie uiteraard bestaan. Het dient ook duidelijk gesteld dat zeker niet alle vermelde agentia krachtige carcinogene eigenschappen hebben. Sommige van de vermelde agentia zullen wellicht slechts zwakke carcinogene of kankerbevorderende eigenschappen hebben, die echter, samen met tal van andere invloeden, toch tot het totale kankerrisico kunnen bijdragen. De hieronder weergegeven lijst geeft echter een beeld van de veelheid van agentia en toont ook dat sommige blootstellingen vermoedelijk een rol spelen in meerdere vormen van kanker. Zoals uit experimenteel onderzoek blijkt dat zeer vele stoffen in mindere of meerdere mate kankerverwekkende eigenschappen vertonen, blijkt uit onderstaande lijsten dat een zeer groot aantal blootstellingen van zeer verscheiden aard het risico op kanker doen toenemen. Onderstaande lijst berust in essentie op epidemiologische waarnemingen, vooral betreffende beroepsbloostellingen. De relevantie voor milieublootstelling is nochtans groot, omdat enerzijds er voor genotoxische agentia geen kritische dosis is waaronder geen mutageen effect optreedt, en anderzijds ook vele receptorbindende epigenetische carcinogenen (tumorpromotors) actief kunnen zijn bij blootstellingen van zeer lage intensiteit (zie N. van Larebeke, 2004 MIRA rapport: ”Gezondheidseffecten van blootstelling aan omgevingsconcentraties van mutagene of hormoonverstorende agentia”). In vele gevallen, althans met betrekking tot mutagene of receptorbindende stoffen, zullen ook blootstellingen van zeer lage intensiteit het kankerrisico doen toenemen, althans bij levenslange blootstelling

6

en zeker wanneer die aanvangt in utero, zij het dan op een wijze die in de praktijk moeilijk epidemiologisch kan vastgesteld worden.

7

2.3.1. Per soort kanker (grotendeels naar Clapp et al., 2005 en 2007) 2.3.1.1. Blaaskanker: Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid blaaskanker veroorzaken Arsenicum (Clapp et al. 2005) Tabaksrook (Clapp et al. 2005) Nevenproducten die ontstaan bij de chlorinatie van drinkwater. De evidentie hiervoor is de laatste jaren nog toegenomen en een verdubbeling van het risico werd waargenomen bij een blootstelling langer dan 30 jaar (Morris 1995b;Clapp et al. 2005; Clapp et al.. 2007;Villanueva et al. 2006). Aromatische amines (arylamines) waaronder 2-naphthylamine, benzidine, chlornaphazine, het productieproces van auramine en van magenta kleurstof, O-toluidine, aniline (Clapp et al. 2005; Clapp et al. 2007). Procédés aangewend in de rubber industrie (Clapp et al. 2005) Vloeistoffen gebruikt in de metaalverwerking (Clapp et al. 2007) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijk blaaskanker veroorzaken: Cadmium (met een odds ratio oplopend tot 5.7 (Kellen et al., 2007b) Tetrachloroethyleen, trichloroethyleen (OR 1.54 voor middelmatige blootstelling, 1.98 voor intense blootstelling (Zhao et al. 2005) en andere solventen (Clapp et al. 2005; Clapp et al. 2007) Kleurstoffen gebruikt voor het kleuren van het haar (Clapp et al. 2005) Polycyclische aromatische koolwaterstoffen en hun nitroderivaten (Clapp et al. 2005; Clapp et al. 2007) Uitlaatgassen van dieselmotoren (Clapp et al. 2007) Koolteer (Clapp et al. 2005) Stof van leder (Clapp et al. 2005) Verven (Clapp et al. 2007) Minerale oliën (Clapp et al. 2005) Mogelijks zijn er interacties tussen roken enerzijds en blootstelling aan respectievelijk aromatische aminen, polycyclische aromatische koolwaterstoffen, diesel uitlaatgassen en metabole genetische polymorfismen anderzijds( Kellen et al. 2007a). Beroepsmatige blootstellingen in de textiel en aluminium industrieën en aan silica en aan electromagnetische velden (Band et al., 2005). Beroepsmatige blootstellingen in de olie industrie ( Baena et al. 2006; Lynge et al. 2006) 2.3.1.2. Beenderkanker Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid beenderkanker veroorzaken Ioniserende straling 2.3.1.3. Kanker van de hersenen en het centraal zenuwstelsel in het algemeen Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid kanker veroorzaken van het centraal zenuwstelsel: Ioniserende straling (Clapp et al. 2005)

8

Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks kanker veroorzaken van het centraal zenuwstelsel: Extreem lage frequentie niet-ioniserende elektromagnetische straling (Clapp et al. 2007) Lood, arsenicum, kwik (zwakke evidentie) (Clapp et al. 2007) Solventen waaronder benzeen, tolueen, xyleen,methyleenchloride (Clapp et al. 2007) Verven en inkten (mogelijks) (Clapp et al. 2007) Vrouwen die haarverf producten gebruiken :glioma OR= 1.7 (Clapp et al. 2005; Heineman 2005) Niet-ioniserende straling van het type radiofrequentie (GSM) (met OR oplopend tot 2.6 voor analoge telefoons) (Hardell et al. 2006 a en b). Sommige pesticiden: beroepshalve blootstelling was geassocieerd aan een SIR= 1.85) (Alavanja et al., 2005). Carbamaten (Carreon et al. 2005) en bufencarb, chlorpyrifos, coumaphos, metribuzin en paraquat worden als risicofactoren vernoemd (Lee et al. 2005) Met nitriet behandeld vlees (vooral dan bij kinderen na blootstelling in utero) (Clapp et al. 2005; Clapp et al. 2007) Nitrieten in drinkwater (Mueller et al. 2004). Ward et al. (2005) vonden geen duidelijke aanwijzingen voor een rol van nitraat en nitriet. PCBs (Ruder et al. 2006). Blootstellingen die optreden in laboratoria, rubber industrie,verf en plastiek industrie, metaal industrie, wol en textiel industrie, petroleum rafinaderijen (Clapp et al. 2005), en misschien ook productie van computers en semiconductoren (Clapp et al. 2007 ; Nichols et al. 2005; Beall et al. 2005; Bender et al. 2007) en bij de brandweer (Bates et al. 2007). 2.3.1.4. Borstkanker In de USA nam de incidentie van borstkanker toe met 43% van 99/100.000 in 1973 tot 141/100.000 in 1998 en verminderde dan tot 135/100.000 in het jaar 2000.Voor blanke vrouwen in de USA bedroeg de incidentie in het jaar 2000 142/100.000. Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid borstkanker veroorzaken Ioniserende straling (Clapp et al. 2005) Diethylstilboestrol (DES): dochters van vrouwen die DES namen tijdens hun zwangerschap hebben meer dan tweemaal zoveel risico op borstekanker (Breast Cancer Fund and Breast Cancer Action 2004) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks borstkanker veroorzaken: Xenooestrogenen (waaronder bisphenol A, sommige pesticiden, ftalaten). Dit inzicht berust op in vitro experimenten dierproeven en biomonitoring bij de mens (Ibarluzea et al. 2004). De dierproeven van Soto et al. 2008 wijzen op een stijgen van het risico op borstkanker tengevolge van blootstelling aan bisphenol A bij concentraties zoals die bij de mens voorkomen. Styreen (Brody et al.2003) Solventen, waaronder, benzeen, carbon tetrachloride en mogelijks ethyleen glycol methyl ether (Clapp et al. 2005). Formaldehyde (Brody et al. 2003) Sommige pesticiden (Clapp et al. 2005) waaronder DDT en DDE; blootstelling aan DDT voor de leeftijd van 14 jaar zou gepaard gaan met een tot vijfmaal verhoogd risico voor de

9

meest blootgestelden (Cohn et al. 2007). Vrouwen van mannen die werken met 2,4,5trichlorophenoxypropionic acid of met het fungicide Captan vertoonden een significante stijging van het risico op borstkanker (RR=2,0 en 2,7 respectievelijk) (Engel et al. 2005).Andere pesticiden waarvoor enige epidemiologische aanwijzing bestaat dat ze het borstkankerrisico kunnen opdrijven: Triazine herbiciden, dieldrin, chlordaan, aldrin, lindaan, chlorpyrifos, dichlorvos, terbufos, heptachlor epoxide (metaboliet van het insecticide heptachlor), diazinon en malathion (Clapp et al. 2005; Clapp et al. 2007; Teitelbaum et al. 2007). Vrouwen met borstkanker vertoonden in hun lichaamsvet hogere concentraties van xeno-oestrogenen en in het bijzonder van aldrin en lindane (Ibarluzea et al. 2004). Environmentele tabaksrook (Californian EPA 2005; Clapp et al. 2005; Miller et al. 2007) PCBs: vrouwen met een polymorfisme in het CYP1A1 gen vertonen een verhoogd risico op borstkanker bij blootstelling aan PCBs (Brody et al. 2007) Hexachlorobenzeen (Breast Cancer Fund and Breast Cancer Action 2005;.Clapp et al. 2005) Hexachlorocyclohexaan (lindaan) (Breast Cancer Fund and Breast Cancer Action 2005; Clapp et al. 2005) Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (Clapp et al. 2005).Een hogere blootstelling aan PAKs in termen van “total suspended particulate” op het geboorte adres bleek geassocieerd met een niet-significante verhoging van het borstkanker risico bij postmenopausale vrouwen (OR= 2.42) (Bonner et al. 2005) Dioxines (Clapp et al. 2005) Reactive scheikundige stoffen, waaronder ethylene oxide (Blair et al. 1997; Clapp et al. 2005) Er bestaan beperkte aanwijzingen voor het opdrijven van het risico op borstkanker door: Niet-ioniserende electromagnetische straling (niet duidelijk). Een niet significante verhoging met 16% werd gerapporteerd (McElroy et al. 2007) Zeranol:een niet steridale groeipromotor met oestrogene activiteit (Breast Cancer Fund and Breast Cancer Action 2005;.Clapp et al. 2005) Zonnecrème ingrediënten (Breast Cancer Fund and Breast Cancer Action 2005;.Clapp et al. 2005). Het enige dat met absolute zekerheid kan worden gezegd over het gebruik van zonnecrème is dat het ons beschermt tegen zonnebrand. Voor de rest voorkomt zonnecrème waarschijnlijk plaveisel-cel carcinomen van de huid, maar het is niet zeker dat zonnecrème ook beschermt tegen de inductie van carcinomen van het basaal-cel type en tegen de inductie van melanomen. Omdat zonnecrème, zowel bij proefdieren als bij de mens, bescherming biedt tegen de inductie van mutaties in de huidcellen kan wel vermoed worden dat zonnecrème toch enige bescherming bied tegen huidkankers in het algemeen, maar dit kon dus epidemiologisch niet bewezen worden. Helaas staat ook vast dat sommige zonnecrèmebestanddelen ook hormoonverstorend kunnen werken, maar het is weinig waarschijnlijk dat dit effect belangrijk is en het lijkt zeer waarschijnlijk dat de positieve effecten van zonnecrème (het verminderen van het aantal mutaties) de negatieve effecten van de hormoonverstoring duidelijk overtreffen. Zonnecrème mag niet de eerste keus zijn als preventiemiddel tegen huidkanker en het mag niet als enige middel gebruikt worden tegen de zon. Bescherming tegen UV-straling bekomt men in de eerste plaats door de huid te bedekken met kledij. De toegenomen ongerustheid betreffende de blootstelling aan de zon heeft ondertussen geleid tot het bepalen van de UV beschermingsfactor (UPF) van textiel. Nationale stralingslaboratoria in Australië en het Verenigd Koninkrijk hebben de UPFs van verschillende duizende zomerkleren bepaald. Bijna 90% heeft UPF>10en voorziet dus in een bescherming die equivalent is aan die van een zonnecrème met ‘sun protection factor’ (SPF) 30 of hoger. 80% heeft

10

een UPF>15 en geeft volledige bescherming tegen de zon.Adequate bescherming tegen de zon is het belangrijkst gedurende de kindertijd. Kinderen moeten in de eerste plaats met kleding tegen de zon beschermd worden, en daarnaast ook met zonnecrème. Cosmetica die oestrogenen en/of xeno-oestrogenen bevatten: Donovan et al. (2006) trekken de aandacht op dit probleem dat van bijzonder belang zou kunnen zijn voor AfroAmerikaanse vrouwen. Hierover is weinig bekend. Beroepsblootstellingen als cabinepersoneel in de luchtvaart (Tokumaru et al. 2006)en als verpleegster (Lie et al. 2007) 2.3.1.5. Baarmoederhalskanker Volgende agentia of procédés kunnen mogelijks baarmoederhalskanker veroorzaken Solventen waaronder Trichloroeyhyleen en tetrachloroethyleen (Clapp et al. 2005)

2.3.1.6. Colonkanker Volgende agentia of procédés kunnen mogelijks colonkanker veroorzaken Nevenproducten die ontstaan bij de chlorinatie van drinkwater (Clapp et al. 2005) Xylene en toluene (Lynge et al. 1997) Ioniserende straling (Clapp et al. 2005) Pesticiden, in het bijzonder het herbicide dicamba (met een RR oplopend tot 3.29) (Samanic et al. 2006) Kleurstoffen: blootstelling gedurende minstens 20 jaar was geassoiceerd aan een Hazard ratio van 3.9 (De Roos et al. 2005) Hydrazine (een bestandeel van raketbrandstof): geobserveerde RR= 2.2 bij “aerospace” arbeiders (Ritz et al. 2006). 2.3.1.7. Slokdarmkanker Volgende agentia of procédés kunnen mogelijks slokdarmkanker veroorzaken Solventen, waaronder tetrachloroethyleen (Clapp et al. 2005) (Een Scandinavische studie (Lynge et al. 2006) vond echter geen verhoogd risico) Droogkuis en ververijen (Clapp et al. 2005) Olieën gebruikt bij metaalbewerking (Clapp et al. 2005; Tolbert PE 1997). Minerale olie (Tolbert 1997) Verbrandingsproducten; Californische brandweerlui hebben een verhoogd risico (Bates et al. 2007) Silica stof: hazard ratio 15,8 (Wernli et al. 2006) Blootstelling aan las-stof, lood dampen en staal: Hazard ratio 3,7 (Wernli et al. 2006) 2.3.1.8. Hodgkin’s disease Volgende agentia of procédés kunnen mogelijks of wellicht de ziekte van Hodgkin veroorzaken Solventen waaronder trichloorethyleen en benzeen (Lynge et al. 1997; Wartenber et al. 2000; Clapp et al., 2005)

11

Werken in droogkuis en wasserijen (Miligi et al. 1999; Wartenberg et al. 2000) Pesticiden waaronder phenoxy zuur herbiciden, chlorophenolen, DDT (Clapp et al., 2005) Houtnijverheid (McCunney 1999) 2.3.1.9. Nierkanker Volgende agentia of procédés kunnen mogelijks of wellicht nierkanker veroorzaken Metalen, waaronder arsenic, cadmium en lood (Clapp et al. 2005) Solventen waaronder trichloroethyleen (Boice et al. 2006); blootgestelde arbeiders vertoonden een RR= 4,90 met een significant dosis-effect verband (Zhao et al. 2005) Wasserijen en droogkuis, in het bijzonder blootstelling aan tetrachloroethylene (Lynge et al. 1997; Clapp et al. 2005) Diezel brandstof (Clapp et al. 2005) Pesticiden en Wilm’s tumor (bij kinderen) (Clapp et al. 2007) Pentachlorophenol (Demers et al. 2006) Vaderlijk beroep als lasser of mechanicien en Wilm’s tumor (bij kinderen) (Clapp et al. 2005). Blootstellingen in de computerindustrie (Clapp et al. 2007)- en voedingsindustrieën (Laakkonen et al. 2006). 2.3.1.10. Larynxkanker Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid larynxkanker veroorzaken Olieën gebruikt bij metaalbewerking (Clapp et al. 2005) Asbest (OR=1.9) (Purdue et al. 2006; Clapp et al. 2005) Volgende agentia of procédés kunnen mogelijks of wellicht larynxkanker veroorzaken Beroepsblootstellingen aan Houtstof (Clapp et al. 2005) Kolenstof (OR=6,53) (Shangina et al. 2006) Stof van harde legeringen (OR=2.23) (Shangina et al. 2006) Gechlorineerde koolwaterstoffen (OR=2,18) (Shangina et al. 2006) Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (OR=,20) (Becher et al. 2005) Graanstof (Laakkonen et al. 2006) Reactieve stoffen zoals zwavelzuur (Blair et al. 1997) Rubbernijverheid (Clapp et al. 2005) Productie van mosterdgas, nikkelrafinage,de “sterk zuur” procedure in de productie van isopropylalcohol en blootstelling aan diethyl sulfaat in de productie van ethanol (Clapp et al. 2005). 2.3.1.11. Leukemie Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid leukemie veroorzaken Benzeen: per ppm-jaar beroepsblootstelling werd een verhoging van 10% in het risico op leukemie waargenomen (Glass et al. 2006); blootstellingberoepsmatige blootstelling aan meer dan 8 ppm-jaren : OR= 7.17 voor acute niet-lymfocytaire leukemie, terwijl voor chronische lymfoiede leukemie een OR= 4.52 werd vastgesteld (Glass et al. 2006).

12

Ioniserende straling: kinderen (leeftijd 0-9 jaar) in de nabijheid van nucleaire installaties vertoonden een toename van 14 tot 21% en voor de leeftijdscategorie 0-25 jaar was dit 7%-10% (meta-analyse van Baker & Hoel 2007). Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks leukemie veroorzaken Andere solventen waaronder trichloroethyleen (Clapp et al. 2005; Alexander et al. 2006). Rubber industrie (Clapp et al. 2005) Vaderlijke blootstelling aan solventen waaronder benzeen, koolstof tetrachloride, Trichloorethyleen, en aan verven en pigmenten en leukemie bij kinderen (Clapp et al. 2005). Reactieve stoffen waaronder butadieen (Blair et al. 1997) (ook onafhankelijk van andere industriële blootstellingen (Graff et al. 2005; Cheng et al. 2007), dimethyldithiocarbamate (Graff et al. 2005) en ethyleen oxide (Clapp et al. 2005). Niet ioniserende straling (Clapp et al. 2005) (zowel extreem laagfrequent als radiofrequent); EMF gemeten in de slaapkamer van kinderen was geassocieerd aan een OR= 2.6 voor AML en ALL samengenomen en een OR van 4,7 voor ALL alleen ( Kabuto et al. 2006). Petroleum industrie (beroepsblootstelling) (Clapp et al. 2005) Pesticiden waaronder carbon disulfide, phosphine, methyl bromide en DDT (Clapp et al. 2005).Landbouwarbeiders blootgesteld aan het pesticide mancozeb: OR= 2,35 (Mills et al. 2005). Landbouwarbeiders blootgesteld aan het pesticide toxaphene:OR=2,20 (Mills et al. 2005). Pesticide toepassers: organochlotrine pesticides (Purdue et al. 2006) waaronder aldrin, chlordane en heptachlor (RR=2), DDT, dieldrin, toxaphene, heptachlor en lindane (RR=2). Blootstelling aan de organofosfaat fonofos leidde tot een RR=2.67 (Mahajan et al. 2006). Intens gebruik van simazine (RR=1,21) en methyl bromide (RR= 1.16) (Reynolds et al. 2005). Haarverven (zwarte haarverven): 90% toename in het risico (Miligi et al.2005). Metalen (tungsten en arseen): vermoeden op basis van geografische clustering in associatie met blootstelling aan deze metalen (Rubin et al. 2007) Dioxine: vermoeden op basis van geografische clustering in associatie met blootstelling (Read et al. 2007) 2.3.1.12. Lever en galwegen kanker Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid leverkanker veroorzaken Ioniserende stralingn(Clapp et al. 2005) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks kanker van lever en galwegen veroorzaken Arsenicum (Clapp et al. 2005) Solventen waaronder trichloroethylene (Lynge et al. 1997; Clapp et al. 2005) Methylene chloride (Lynge et al. 1997; Clapp et al. 2005) Reactieve agentia waaronder vinyl chloride (Clapp et al. 2005) PCBs (Clapp et al. 2005). Bevestigd door recente studies die een SMR van 2,11 vermelden (Prince et al. 2006a en 2006b) 2.3.1.13. Longkanker Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid longkanker veroorzaken

13

Ioniserende straling (Clapp et al. 2005) Radon (ook bij concentraties zoals die in huizen voorkomen (Krewski et al. 2006). Reactieve stoffen waaronder Bis(chloromethyl) ether(BCME) en chloromethyl methyl ether (CMME) en mosterd gas (Clapp et al. 2005). Environmentele tabaksrook (Clapp et al. 2005). Levenslang niet rokende vrouwen hebben een toename met 24% van hun longkankerrisico indien hun man roker is (Hackshaw 1998). Luchtpollutie (waaronder deze met Fijn stof). Waargenomen verhogingen van het risico lopen op tot 83% (Edwards et al. 2006); wonen nabij een weg met druk verkeer was geassocieerd met een toename van 46% in de incidentie van longkanker (Vineis et al. 2006). Een toename met 10 ppb NO2 zou geasocieerd zijn aan een toename met 14% in de incidentie van longkanker. Binnenshuisluchtpollutie (verwarming en koken met kolen,blootstelling aan koolstof, olie gebruikt voor het koken) (Zhao et al. 2006). Diesel uitlaatgassen (Clapp et al. 2005) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks longkanker veroorzaken Metalen: Arseen, (zowel via blootstelling doorheen stof als via drinkwater); ook via arsenic houdende pesticiden (Clapp et al. 2005) Beryllium: (Hayes 1997; Siemiatycki et al. 2004; Clapp et al.2005); Cadmium: in Vlaanderen bleken zowel environmentele blootstelling als inwendige blootstelling aan cadmium significant geassocieerd aan een stijging van het risico op longkanker. Het globaal kankerrisico was op significante wijze geassocieerd met een verdubbeling van de 24-uurs urinaire excretie van (hazard ratio 1.31 [95% CI 1.03-1.65], p=0.026. De “population-attributable risk” voor long kanker bedroeg 67% (95% CI 33-101) in de streek met hoge blootstelling, te vergelijken met deze voor roken die 73% (38-108) bedroeg. Voor long kanker bedroeg de “ adjusted hazard ratio” 1.70 (1.13-2.57, p=0.011) voor een verdubbeling van de 24-uurs urinaire cadmium excretie, 4.17 (1.21-14.4, p=0.024) voor residentie in de streek met hoge blootstelling vergeleken met de streek met lage blootstelling, en 1.57 (1.11-2.24, p=0.012) voor een verdubbeling van de cadmium concentratie in de bodem. De cadmium concentratie in de bodem varieerde van 0.8 mg/kg tot 17.0 mg/kg. Bij de start van de studie bedroeg de geometrisch gemiddelde urinaire cadmium excretie 12.3 nmol/day voor bewoners van de streek met hoge blootstelling, tegen 7.7 nmol/day voor de bewoners van de streek met lage blootstelling (p<0.0001) (Nawrot et al. 2006). Chromium waaronder hexavalent chromium (Luippold et al. 2005; Birk et al. 2006), ook bij dosissen onder de huidige norm (Michaels et al. 2006); Nickel (Sorahan et al. 2005 & Grimsrud et al. 2006), Non-ferro metaal stof (Zeka et al. 2006) en misschien ook lood (Landrigan et al. 2000). Benzeen (Clapp et al. 2005)en tolueen (Clapp et al. 2007) Zwavelzuur (Clapp et al. 2005) Petrochemische producten (Clapp et al. 2005) Koolteer (Clapp et al. 2005) Roet (Clapp et al. 2005) Dioxines (Clapp et al. 2005) Pesticiden (Clapp et al. 2005;2007) waaronder DDT. De insecticiden chlorpyrifos, diazinon, en herbiciden metolachlor en pendimethalin bleken bij toepassers geassocieerd met een verhoogd risico op longkanker (Alavanja et al. 2004). Dieldrin (Purdue et al. 2006) en het carbamaat pesticide carbofuran (RR=3,05) (Bonner et al. 2005) bleken bij

14

toepassers significant geasocieerd met een gestegen risico. Een blootstelling aan metachlor bleek geassocieerd aan een , weliswaar niet significant, gestegen risico(RR=2,37) (Rusiecki et al. 2006). Een intense blootstelling aan dicamba bleek geassocieerd aan een verdubbeling van het longkanker risico (Samanic et al. 2006) Olieën gebruikt bij metaalbewerking (Clapp et al. 2005) Natuurlijke Vezels: silica houtstof, alle soorten asbest (Clapp et al. 2005) Man-made fibers (glas wol, rotswol en ceramische vezels): de evidentie is wel minder duidelijk dan voor natuurlijke vezels (Clapp et al. 2005) Minerale olieën (RR=2) (Zhao et al. 2005) Hydrazine (RR=2,5) (Ritz et al. 2006). Ozon. Ozon kan, bij concentraties beneden actuele normen, DNA breuken en oxidatieve schade aan DNA veroorzaken bij cellen in vitro (Cheng et al. 2003). Blootstelling aan omgevingslucht met hogere concentraties aan ozon bleek geassocieerd aan een verhoging van het aantal micronuclei in cellen van het mondslijmvlies van studenten (Chen et al.2006). Ozon bleek carcinogeen bij B6C3F1 muizen (Boorman et al. 1995; Herbert et al. 1996) maar niet bij vrouwelijke A/J muizen (Witschi et al.1999) noch bij Fischer 344/N ratten (Boorman et al.1995). Het National Toxicology Program van de USA vond zwakke carcinogene effecten bij B6C3F1 muizen en inductie van precarcinogene letsels bij F344/N ratten. 2.3.1.14. Mesothelioma Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid mesothelioma veroorzaken Asbest (Clapp et al. 2005). Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks mesothelioma veroorzaken “Multi-wall carbon nanotubes”; veroorzaken mesothelioma’s na intraperitoneale toediening bij muizen (Takagi et al. 2008) Man-made mineral Fibers (Ellouk et al.1994). Na intraperitoneale toediening bij ratten bleken alle ratten die 10 mg of silicon carbide whisker kregen peritoneaal mesothelioma te ontwikkelen binnen het jaar.Na twee jaar was de cumulatieve incidentie van peritoneaal mesothelioma 85% voor 10 mg UICC chrysotile B asbest, 77% voor 10 mg “potassium titanate whisker”, 70% voor 5 mg “silicon carbide whisker”, 20% voor 5 mg potassium titanate whisker, 20% voor 20 mg “refractory fiber 2” en 10% voor 20 mg “refractory fiber 1”.Het carcinogeen vermogen van deze vezels varieerde van een factor 2,4 voor “silicon carbide whisker” tot 0.23 voor “potassium titanate whisker” in vergelijking met de positieve controle, het UICC chrysotile B asbest (Adachi et al. 2001). Keramische vezels (RCF1) bleken na blootstelling doorheen de ademhaling pleurale mesothelioma’s te verwekken bij hamsters maar niet bij ratten (Rutten et al. 1994).

2.3.1.15. Multiple Myeloma Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks Multiple Myeloma veroorzaken Ioniserende straling (Clapp et al. 2005) Solventen waaronder1,1,1 trichloroethane (Lynge et al. 1997). Dit kon niet bevestigd worden door Alexander et al. (2006). Benzeen (RR=2,13) (Infante, 2006).

15

Pesticiden waaronder deze gecontamineerd met dioxines; Pesticide toepassers van glyphosate (Round-up) vertoonden een RR tot 4,4 (De Roos et al. 2005). Haarverven (Clapp et al. 2005). Pentachlorophenol (bij arbeiders in houtzagerijen): viervoudige stijging van het risico (Demers et al. 2006) PCBs (SMR=2,11) (Prince et al. 2006 a en b) 1,3 buradieen blootstelling bij arbeiders in de syntheytische rubber industrie(Graff et al. 2005). Beroepsblootstellingen in de landbouw (OR=10,4), arbeiders in veeteelt, onderhoudsarbeidsters, bouwvakkers (OR tot 4,7), dokwerkers en transportarbeiders (OR tot 8,1) (Mester et al. 2006). Diezel uitlaatgassen (Lee et al. 2003) 2.3.1.16. Kanker van neus en nasopharynx Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks Kanker van neus en nasopharynx veroorzaken Metalen:chromium is een sterke risicofactor voor deze kankers (Clapp et al. 2005). Nickel (Arbeiders in Nickel rafinage vertonen SMR=870 (Grimsrud & Peto 2006)) Benzeen (Lynge et al. 1997) Reactieve stoffen waaronder formaldehyde( Clapp et al. 2005) Olieën gebruikt bij metaalbewerking (Calvert et al. 1998) Houtstof (Clapp et al. 2005) Verven en inkten (RR= 3,6) (Li et al. 2006) Zuren, basen en caustische agentia (HR=2,1) (Li et al. 2006) Ioniserende straling (Clapp et al. 2007). Schoenindustrie (beroepsblootstelling) (Clapp et al. 2005) 2.3.1.17. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks non-Hodgkin lymphoma veroorzaken Solventen waaronder (cijfers van Miligi et al. 2006) benzene (OR=1,6), trichloroethylene (OR=1,2), tetrachloroethylene (OR=1,2), styreen(OR=1,3) toluene (OR=1,8), dichloromethane (OR=1,7). Pesticiden: Dich et al. (1997) en Fritchi et al. (2005) vonden verhoogde risico’s na blootstelling aan fenoxyzuurherbiciden, chlorofenols, organofosfoorinsecticides, koolstofdisulfide, fosfine, methylbromide en ethyleendibromide (Dich et al. 1997). Jaga & Brosius (1999) vonden verhoogde risico’s na blootstelling aan DDT, dieldrin, oxychlordaan, heptachloor Fritchi et al. (2005) vonden in een “population-based case-control” studie dat een belangrijke blootstelling aan pesticiden geassocieerd was aan een drievoudig risico op NHL. Specifiek voor fenoxyherbiciden werd ook een verhoogd risico vastgesteld (OR=1,75) Rafnsson et al. (2006) vonden dat een intense blootstelling aan hexachlorocyclohexaan geassocieerd was aan een significante stijging van het risico (OR 3,86) Lynch et al. 2006 observeerden een stijging van 25% van het risico in associatie met applicatie van cyanazine (een triazine)

16

Mills et al. 2005 vonden een duidelijke stijging van het risico (OR=3,8) in associatie met blootstelling aan 2,4D, alhoewel een review van Garabrant et al. (2002) geen duidelijke aanwijzing voor een gestegen risico vond.. Purdue et al.(2006a) vonden een associatie met blootstelling aan lindaan Pentachlorofenol (vermoedelijk gecontamineerd met dioxines) (Demers et al. 2006; Clapp et al. 2007) Dioxines (Clapp et al. 2005) PCBs (Ruder et al. 2006) Haarverven (Miligi et al. 2005) 2.3.1.18. Ovariumkanker Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks ovariumkanker veroorzaken Drukkerijen en bedrijven voor grafiek (Clapp et al. 2005). Atrazine (Dich et al. 1997). Ioniserende straling (Clapp et al. 2005). Perineaal gebruik van talk (Clapp et al. 2005). Kappers en schoonheidsspecialisten ( Shen et al. 1998). Beroepsblootstellingen als toepassers van pesticiden (SIR=2,97) (Alavanja et al. 2005), in de electronische industrie (RR=3,7)(Bender et al. 2007) en in de verpleegkunde (toename met 14 %) (Lie et al. 2007). . 2.3.1.19. Pancreaskanker Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks pancreaskanker veroorzaken Metalen waaronder cadmium en nickel. Kriegel et al. (2006) stelden vast dat de odds ratio (OR) voor pancreas kanker een significante associatie vertoonde met serum cadmium concentratie [OR=1.12; 95% confidence interval (CI), 1.04-1.23; p=0.0089]. Solventen, op basis van studies op arbeiders in wasserijen en droogkuis (Clapp et al. 2005). Methylene chloride (Lynge et al. 1997). Reactieve stoffen:formaldehyde (zwak verband)(Collins et al. 2001); acrylamide (sterk verband) (Clapp et al. 2005) Pesticiden: DDT (Jaga & Brosius 1999); Lo et al. 2007 stelden vast dat het risico verhoogd was bij personen blootgesteld aan pesticiden (OR, 2.6; 95% CI, 0.97-7.2). Kriegel et al. (2006) stelden vast dat de odds ratio (OR) voor pancreas kanker een significante associatie vertoonde met werken in de landbouw (OR=3.25; 95% CI, 1.03-11.64; p=0.0475).. Olieën gebruikt bij metaalbewerking en minerale olie (Clapp et al. 2005) Beroepsblootstellingen in de computerindustrie (Clapp et al. 2007; Nichols et al. 2005) en in de voedingsindustrie (Laakkonen et al. 2006). 2.3.1.20. Prostaatkanker De incidentie van prostaatkanker steeg in de USA van 85/100.000 in 1973 tot de PSA-test geïnduceerde piek van 237/100.000 in 1992 om dan te dalen tot 179/100.000 in het jaar 2000. Dit is wat men verwacht wanneer een nieuwe diagnostische methode toelaat de diagnose vroeger te stellen. Gevallen die tussen 1992 en 2000 zouden gediagnosticeerd

17

geworden zijn werden dank zij de PSA test in 1992 gediagnosticeerd (Clapp et al. 2005). Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks prostaatkanker veroorzaken Gekende risicofactoren voor prostaatkanker zijn dierlijk vet en rood vlees (mogelijks tengevolge van daarin aanwezige polluenten), cadmium en pesticiden (Schettler 2003). Gebraden rood vlees bevat de aromatische amine 2-amino-1-methyl-6phenylimidazol{4,5-b}pyridine (PhIP). Hormoonverstorende stoffen.Experimenten met proefdieren tonen aan dat blootstelling, zelfs aan zeer lage concentraties, in utero aan hormoonverstorende stoffen zoals Bisphenol A het risico op prostaatkanker in het latere leven doet toenemen (Prins et al. 2008). Ook zijn er epidemiologische waarnemingen bij de mens die erop wijzen dat blootstelling in utero aan diethylstilboestrol (DES) aanleiding gaf tot grotere prostaatklierbuizen en meer Leydigcellen in de testes (Schettler 2003). Metalen waaronder cadmium en arseen (Clapp et al. 2005); hogere lichaamsconcentraties aan cadmium gemeten in teennagels waren geassocieerd aan een OR tot 4,7 (Vinceti et al. 2007). Metaalhoudend stof en metaal dampen (Boers et al. 2005) Pesticiden, waaronder herbiciden, organochlooor pesticiden, een pyrethoied en een fungicide (Clapp et al. 2005).Verschillende, maar niet alle, studies vinden een verhoogd risico geassocieerd met landbouw of het gebruik van pesticiden (Clapp et al. 2007). Toepassers van pesticiden vertoonden een SIR tot 1,37 (Alavanja et al. 2005); toepassers van het organophosphaat pesticiden phorate (RR tot 1,55 bij personen met familiale anamnese) (Mahajan et al. 2006) , fonofos (bij personen met familiale anamnese) (Mazhajan et al. 2006), het triazine pesticide cyanazine (toename met 23%) (Lynch et al. 2006). Hogere concentraties in lichaamsvet van trans-chlordane (OR=3,49), hexachlorobenzene (OR= 2,39) en p,pDDE (OR2,30) bleken geassocieerd met een verhoogde Odds ratio voor prostaatkanker (Hardell et al. 2006). Olieën gebruikt bij metaalbewerking en minerale olie met RR oplopend tot 3,41 voor een blootstelling aan oplosbare vloeistoffen van 270 mg/m³-jaren; voor “straight fluids” nam het risico toe met 12% voor elke toename in de blootstelling met 10 mg/m³-jaren (Agalliu et al. 2005). Het risico steeg sterker voor blootstelling van d adolescentie tot vroege volwassenheid, met een RR=2,4 per 10 mg/m³-jaren cumulatieve blootstelling. Er bleek een sterke associatie te zijn tussen blootstelling voor de leeftijd van 23 jaar en prostaatkankerrisico na de leeftijd van 50 jaar (Agalliu et al. 2005 b). Polycyclische aromatische koolwaterstoffen. Het risico is vooral groot voor mannen onder de leeftijd van 60 jaar die het GSTP1 Val polymorfisme dragen (OR=4,52) (Rybicki et al. 2006). Niet alle studies inzake PAKs vinden een verband (Boers et al., 2005) . Solventen waaronder TCE (OR tot 2,1) (Krishnadasan et al. 2007) en benzene (OR= 1,5) (Krishnadasan et al. 2007). Dioxines: US air force Vietnam veteranen bleken geen gestegen risico op prostaatkanker te vertonen. De studie vond echter een gestegen risico bij veteranen die hoge dioxine bloedconcentraties vertoonden en voor 1969 aktief waren (RR=2,7) (Pavuk et al. 2006) Verbrandingsproducten van vloeibare brandstoffen (Clapp et al. 2005). PCBs bleken geassocieerd meteen stijging van het risico bij arbeiders (fabricatie van electrische capacitators), met een stijgend risico in functie van een stijgende blootstelling (Prince et al. 2006). Hogere concentraties in lichaamsvet van PCB 153 was geassocieerd met een OR=3,15 (Hardell et al. 2006)

18

Beroepsblootstellingen in de landbouw (bij blanken, OR=1,8) (Meyer et al. 2007), brandweer (OR=1,22) (Bates 2007), petroleum industrie(SIR=1,18) (Gun et al. 2006) en personen werkend met semiconductors (SMR=198) (Bender et al. 2007).

2.3.1. 21. Rectum kanker Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks rectumtkanker veroorzaken Solventen waaronder tolueen en xyleen (Lynge et al. 1997) Nevenproducten die ontstaan bij de chlorinatie van drinkwater (Morris 1995), maar de evidentie is niet eensluidend (Mills et al 1998). Olieën gebruikt bij metaalbewerking en minerale olie, vooral dan “straight fluids” met RR=3,2 bij een blootstelling van 40 mg/m³-jaren (Malloy et al. 2007). Metalen:blootstellling aan metalen in de textielindustrie was geassocieerd met een verdubbeling van het risico (De Roos et al. 2005). Pesticiden: toepassers van chlordane (RR= 1,7) en toxaphene (RR=2,0), alsook lichte stijging van het risico bij blootstellling aan aldrin, DDT, dieldrin, heptachlor en lindane (Purdue et al. 2006). Beroepsblootstellingen in de electronische nijverheid (Nichols et al. 2005) en bij vrouwen in de textielnijverheid (De Roos et al. 2005) 2.3.1.22. Sarcoma’s van de zachte weefsels Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid sarcoma’s van de zachte weefsels veroorzaken De reactieve stof vinylchloride (Clapp et al. 2005; Boffeta et al. 2003) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks sarcoma’s van de zachte weefsels veroorzaken Metalen: arseen (Clapp et al. 2005) Ioniserende straling (Clapp et al. 2005) Pesticiden (verhoogde risico bij landbouwers,tuinbouwers, bosbewerkers, personen die pesticiden toepassen)(Clapp et al. 2005; Dich et al. 1997) ).Ewing sarcoma bleek meer frequent na blootstelling aan phenoxy zuur herbiciden,chlorophenolen met en zonder contaminatie door dioxines, DDT (Jaga & Brosius 1999; Dich et al. 1997). Dioxines: er bestaat sterke evidentie voor een associatie tussen blootstelling aan dioxines en een verhoging van het risico op sarcoma’s van de zachtre weefsels. (Clapp et al. 2005; Mukherjee 1998; Cole et al. 2003) Gefluorideert water? (verhoogd risico op osteosarcoma gebaseerd op één enkele case-control studie) (Clapp et al. 2005; Morris 1995). 2.3.1.23. Huidkanker Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid huidkanker veroorzaken Ioniserende straling (Clapp et al. 20005; Wakeford 2004) Ultraviolet licht (Clapp et al. 20005; Wakeford 2004) Arseen (Clapp et al. 2005) Olieën gebruikt bij metaalbewerking en minerale olie (Clapp et al.2005)

19

Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (Clapp et al.2005) Koolteer (Clapp et al.2005) Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks huidkanker veroorzaken Werken in de petroleum industrie is geassocieerd aan een gestegen risico op melanoma en andere huidkankers (Ward et al. 1997; Mehlman 2006), maar niet in studies betaald door de industrie (Mehlman 2006). Pesticiden: incidentie van melanoma bleek verhoogd bij binnenshuis gebruik van pesticiden (OR 2,48 voor een gebruik gedurende minstens tien jaar) (Fortes et al. 2007). Andere studies hebben tegenstrijdige resultaten. Metalen: melanoma is positief geassocieerd met koper en zink lichaamsconcentraties gemeten in teennagels (Vinceti et al. 2005). Dioxines: bij Vietnam veteranen werd een positief verband gevonden tussen serum dioxine en melanoma risico, alsook een zwak verband met het risico op bazaal cel carcinoma en plaveiselcel carcinoma (Pavuk et al. 2006). PCBs: melanoma SMR 2,43, maar er werd geen dosi-response vastgesteld (Ruder et al. 2006). Minerale olie: “Aerospace” arbeiders matig (OR=2,15) of zwaar (OR= 3,32) blootgesteld aan minerale olie vertoonden een verhoogd risico op melanoma (Zhao et al. 2005). Het risico op melanoma bleek geassocieerd aan beroepsactiviteiten bij Californische brandweerlui (OR1,50) (Bates et al. 2007) en tal van andere beroepen waaronder tuinbouwarbeiders, computerindustrie, verpleegsters en vliegend personeel (Clapp et al. 2007). 2.3.1.24. Maagkanker Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks maagkanker veroorzaken Metalen waaronder lood (Landrigan et al. 2000) Drinkwater met hoge nitraat concentraties (Clapp et al. 2005) Ioniserende straling (Clapp et al. 2005) Solventen waaronder tolueen (Lynge et al. 1997) Pesticiden: de bevindingen zijn echter inconsistent (Dich et al. 1997; Clapp et al. 2005) Olieën gebruikt bij metaalbewerking en minerale olie: arbeiders blootgesteld aan minerale olie in de lucht- en ruimtevaartindustrie vertoonden een OR tot 1,99 (Zhao et al. 2005). Asbest (Clapp et al. 2005) PCBs: Een cohort studie op arbeiders blootgesteld aan PCB’s bij de productie van electrische capacitoren vond een verhoogde mortaliteit tengevolge van maagkanker (SMR 1,53) (Prince et al. 2006) Een verhoogd risico op maagkanker werd beschreven bij arbeiders in de rubber-, kool-, ijzer-, lood-, zinc- en goudmijn industrien (Clapp et al. 2005) 2.3.1.25. Testiskanker Volgende agentia of procédés kunnen wellicht of mogelijks testiskanker veroorzaken Hormoonverstorende stoffen, vooral bij blootstelling in utero. Meerdere publicaties, gereviewd door Aitken et al. (2006) wijzen op een stijging in de incidentie van testis kanker samengaand met een vermindering in de kwaliteit van het sperma. Beide fenomenen kunnen berusten op het “ testicular dysgenesis syndrome” dat zijn intraoorsprong zou vinden in een verstoorde intrauteriene ontwikkeling van de testis tengevolge van hormoonverstoring (Skakkebæk et al. 2001; Moller 2001) en resulteert

20

in een cascade van defecten in Sertoli en Leydig cellen in de testis met als uiteindelijk gevolg testiskanker en gedaalde fertiliteit. Het lijkt waarschijnlijk dat zeer vroege blootstellingen, optredend tijdens kritische tijdsvensters gedurende het foetale leven, verantwoordelijk zijn voor het “testicular dysgenesis syndrome” en ook kunnen bijdragen tot het ontstaan van andere vormen van kanker (Birnbaum & Fenton 2003). Blootstelling aan onder meer phthalaten tijdens de zwangerschap zou kunnen bijdragen tot het “testicular dysgenesis syndrome” (Swan et al. 2005). Diethylstilboestrol (DES): intrauteriene blootstellling bleek bij muizen het risico op testiskanker te verhogen (McLachlan et al. 1998). Moeders van mannen met testis kankerbleken, in een case-control studie, 2 tot 4 maal hogere concentraties aan PCBs, hexachlorobenzeen, trans- en cisnonachlordane en som van chlordanen te vertonen (Hardell et al. 2003). Mannen werkend in volgende industrieën bleken een significant verhoogde incidentievan testiskanker te vertonen: landbouw,leerlooierijen,mechanische industrieën, schilders, mijnbouw,plastiekindustrie, metaalbewerking, beroepshalve gebruik van draagbare radars (Faroy-Menciere et al. 2002). Sommige van deze gegevens berusten echter op een klein aantal gevallen Hogere consumptie van melkproducten zou de wijziging in de testiskanker incidentie in Japan kunnen uitleggen (middels contaminatie met estrogenen? Door hogere concentraties aan verzadigd vet?) (Ganmaa et al. 2003) Beroepsblootstellingen bij de brandweer (OR=1,54) (Bates et al. 2007) en bij het toepassen van pesticiden (OR tot 1,24). 2.3.1.26. Schildklierkanker Volgende agentia of procédés kunnen met zekerheid of met zeer grote waarschijnlijkheid schildklierkanker veroorzaken Ioniserende straling (Clapp et al. 2005)

21

2.3.2. Milieufactoren en beroepsmatige blootstellingen die bijdragen tot het ontstaan van kanker. Per soort agens Hieronder een tabel overgenomen uit Clapp et al. 2007, waarin voor de belangrijkste agentia de belangrijkste vormen van kanker zijn samengevat, gevolgd door enkele bijkomende beschouwingen.

22

23

Radon en ioniserende straling Radon is één van de belangrijkste bronnen van blootstelling aan ioniserende straling (Akerblom, 1999 geciteerd door Belpomme).Binnenshuis contaminatie met Radon zou, tenminste in sommige streken (onder meer in China, de USA en Zweden), aan de oorzaak liggen van ongeveer 10% van de longkankers en, in Europa, van 2% van alle kankersterfte (Lubin & Boice, 1997; Darby et al. 2005). De “excess relative risk of lung cancer” bedraagt volgens Darby et al. (2006) (na correctie voor “bias” tengevolge van “random” onzekerheden in de bepaling van de blootstellingsintensiteit) 0.16 (95% CI 0.05-0.31) per 100 Bq/m3 gebaseerd op alle 13 Europese studies terzake. Op basis van deze cijfers bedraagt het risico van levenslange blootstelling aan 0, 100, en 400 Bq/m3, relatief tenopzichte van levenslange niet-rokers zonder radon blootstelling respectievelijk 1.0, 1.2, and 1.6 voor levenslange nietrokers en 25.8, 29.9, and 42.3 voor rokers van 15 tot 24 cigaretten per dag. Een interessant overzicht van de Life Span Study op overlevenden van Hiroshima en Nagasaki m.b.t. het waargenomen effect van ioniserende straling op het kankerrisico wordt gegeven door Preston et al. (2007). De gegevens zijn consistent met een lineair dosis-antwoord tussen de 0 en de 2

24

Gy, met een afvlakken van de kurve bij hogere dosis. Op de leeftijd van 70 jaar, na blootstelling op de leeftijd van 30 jaar, stijgt de incidentie van vaste tumoren met ongeveer 35% per Gy (90% CI 28%; 43%) voor mannen en 58% per Gy (43%; 69%) voor vrouwen. Voor vaste tumoren daalt het “ excess relative risk” (ERR per Gy) met ongeveer 17% per tien jaar stijging van de leeftijd bij blootstelling (90% CI 7%; 25%) rekening houdend met het effect van de bereikte leeftijd, terwijl het EER vermindert in proportie met de macht 1.65 (90% CI 2.1; 1.2) van de bereikte leeftijd, na de leeftijd bij blootstelling in rekening gebracht te hebben (Preston et al. 2007). De neerslag van Cesium 137 tengevolge van de Chernobyl ramp in 1986 was in de periode 1988-1999 in 8 Zweedse provincies geassocieerd met een toename in het totaal aantal kankers, met een excess relatief risico van 0.042 per 100 nGY/uur (Tondel et al., 2006). Zware metalen Voor verschillende metalen werden kankerverwekkende effecten beschreven. Dit kan ondermeer te maken hebben met inhibitie van zinc finger DNA herstel enzymen, zoals beschreven voor arseen, cadmium, nikkel, kobalt en lood (Witkiewicz et al. 2006). Ook andere mechanismen kunnen een rol spelen. Chroom III kan direct interageren met DNA (Snow, 1994), en platinum verbindingen kunnen breuken en cross-links in DNA veroorzaken Donahue et al., 1990). 2.4. Eindbedenking bij het verband tussen milieufactoren en kanker 2.4.1. Kanker is een multicausale aandoening Bij het nadenken over de impact van diverse factoren op de kankerincidentie dient men goed voor de ogen te houden dat het om een multicausale aandoening gaat die altijd het gevolg is van meerdere factoren, wellicht zelfs zeer talrijke factoren. Daarbij is de som van “attributable proportions” noodzakelijkerwijs groter dan 100 (Saracci & Vineis 2007, Environmental Health 6 38 ). 2.4.2. Zowel levensstijl als milieufactoren spelen een rol Zowel mechanistische inzichten, dier-experimentele gegevens als epidemiologische gegevens wijzen erop dat vervuiling van het leefmilieu met chemische of fysische agentia en blootstelling aan agentia die samenhangen met de menselijke activiteit (zoals stoffen die bestanddelen zijn van voorwerpen en andere producten of toegevoegd zijn aan voedingsproducten) een belangrijke rol spelen bij de inductie van kanker bij de mens. Andere belangrijke factoren zijn uiteraard roken, het drinken van te grote hoeveelheden alcohol, obesiteit, een voeding die deficiënt is in termen van vitamines of anticarcinogene micronutriënten, aangebrande voedingswaren met mutagenen tengevolge van pyrolyse of van de bruiningsreactie tussen suikers en aminozuren, sommige infecties (human papillloma virus, helicobacter pylori, blaasparasieten), zeer laattijdig voor de eerste maal zwanger worden, en wellicht ook chronische inflammatie. Op deze levensstijl gebonden factoren, die zeer belangrijk kunnen zijn, wordt in het kader van dit rapport, dat handelt over milieufactoren, niet ingegaan.

25

2.4.3. Het belang van milieufactoren wordt onderschat door het Establishment Tal van officiële en privé-organismen verstrekken informatie over deze levensstijlgebonden factoren, terwijl het belang van vervuiling van het leefmilieu en agentia die samenhangen met de menselijke activiteit dikwijls als zeer laag wordt ingeschat door diverse instanties. Zo bijvoorbeeld werd door het International Agency for Research on Cancer het kankerrisico verbonden aan een aantal belangrijke agentia de laatste jaren als lager ingeschat dan voorheen het geval was (Huff 2002). Recent werd door een aantal officiële organismen een rapport gepubliceerd (Boffetta et al. 2008) waarin polluenten verantwoordelijk worden geacht voor minder dan 1% van de kankersterfteDat kolossale materiële belangen in het spel zijn is een feit dat erkend dient te worden en dat wellicht niet vreemd is aan sommige minimalistische inschattingen. Een groot deel van het toxicologisch onderzoek wordt rechtstreeks of onrechtstreeks betaald of beïnvloed door industriële groepen(Huff 2007), en een aantal grote nationale of internationale organisaties (zoals de Environmental Protection Agency en de International Agency for Research on Cancer) blijken niet ongevoelig voor de wensen van de industrie (Huff 2007). Er zijn ook problemen met belangenconflicten en met geheime banden tussen “onafhankelijke” onderzoekers en industriële belangen (Hardell et al. 2006). Het is een publiek geheim dat dergelijke fenomenen een rol gespeeld hebben bij het vertragen van het ernstig nemen van de klimaatproblematiek (zie OpinionNature 412, 103 (12 July 2001) , alsmede bij het optrekken van een mist (in naam van wetenschappelijke onzekerheid) rond de gezondheidseffecten van aktief roken (in de vijftiger en zestiger jaren) en van passief roken (in de tachtiger en negentiger jaren). De publicaties en rapporten die stellen dat vervuiling van het leefmilieu en blootstelling aan agentia die samenhangen met de menselijke activiteit slechts voor enkele procenten of zelfs maar voor een fractie van één procent van de gevallen van kanker verantwoordelijk zijn nemen telkens maar een klein deel van de beschikbare evidentie en inzichten in overweging. Zo bijvoorbeeld is het veel geciteerde artikel van Doll & Peto van 1981 slechts relevant m.b.t. de kankerverwekkende agentia die toendertijd bekend waren en door de auteurs in hun berekeningen opgenomen werden: zij hielden rekening met slechts 16 substanties of nijverheden. Het aantal kankerverwekkende agentia is echter zeer groot en divers (Belpomme et al. 2007b). 2.4.4. Het aantal kankerverwekkende agentia is zeer groot. Stoffen die op basis van hun scheikundige eigenschappen of op basis van in vitro tests verdacht werden, bleken in 168 gevallen op 255 (66%) inderdaad carcinogeen te zijn. Dierproeven met 127 niet-verdachte scheikundige stoffen die aan een onderzoek onderworpen werden, omdat ze in zeer grote hoeveelheden geproduceerd werden en/of omdat er een belangrijke blootstelling aan bestond, toonden aan dat 26 (20 %) van deze stoffen carcinogeen waren (Huff, 1993). Volgens de informatie van Huff & Hoel (1992) zouden in de Verenigde Staten 8.500 scheikundige stoffen geproduceerd worden in hoeveelheden groter dan 10.000 pond (4,5 ton) per jaar (polymeren, anorganische stoffen en natuurlijk voorkomende stoffen niet meegeteld). Op grond van de ervaring met dierproeven schatten zij dat 10 à 20% daarvan, hetzij 1.000 à 2.000 stoffen, kankerverwekkende eigenschappen hebben (Huff & Hoel, 1992) en relevante carcinogenen voor de mens kunnen zijn. Van de meer dan 900 stoffen die tot dusver door het het “International Agency for research on Cancer” bestudeerd werden bleek 44% kankerverwekkende eigenschappen te hebben en mogelijks, waarschijnlijk of zeker kanker bij de mens te veroorzaken (Cogliano, 2004). De overgrote meerderheid der kankerverwekkende agentia is echter niet als dusdanig geïdentificeerd. Een bijkomend probleem is dat diertests die gebruikt worden om carcinogene activiteit op te sporen dikwijls slechts bij hoge dosis en op weinig dieren worden uitgevoerd

26

(omwille van de kostprijs) en dat de dieren over een onvoldoend lange periode van hun leven worden opgevolgd. De “Ramazzini Foundation for Oncology and Environmental Sciences” in Italië is de enige instelling waar dieren tijdens carcinogeniciteitsexperimenten van onmiddellijk na de geboorte (om de gevoelige periode waarin complexe evoluties plaatsgrijpen in te sluiten) tot op hoge leeftijd (om ook late kankers op het spoor te komen) worden blootgesteld (Soffritti et al. 20002). Wij zijn blootgesteld aan vele polluenten, onder meer middels de nabijheid van stortplaatsen. In 1991 schatte de National Research Council van de USA dat één op de zes Amerikanen binnen een afstand van 4 mijl van een stortplaats met toxisch afval woont. Van eind de jaren 50 tot eind de jaren 90 werd meer dan 750 miljoen ton aan toxisch scheikundig afval gestort in de USA. 2.4.5. Hoe het kankerverwekkend vermogen van een agens detecteren en inschatten? Velen zullen van mening zijn dat we niet mogen wachten op epidemiologische gegevens bij de mens, waarop tientallen jaren moet gewacht worden en waarachter massa’s menselijk lijden verscholen gaan, om chemische stoffen en andere agentia (zoals stralingen) te reguleren. Een epidemiologische benadering is absoluut noodzakelijk, maar het zijn vooral de positieve bevindingen die belangrijk zijn. Inderdaad, epidemiologische studies inzake de oorzaken van kanker bij de mens hebben een zeer beperkte gevoeligheid, zodat niet veel waarde kan gehecht worden aan negatieve bevindingen. In vitro experimenten kunnen zeer nuttig zijn maar ook dierproeven blijven essentiëel (Sasco, 2007). Een echt rationele en wetenschappelijk verantwoorde benadering voor de identificatie van kankerverwekkende stoffen dient echter in essentie te berusten op mechanistische gegevens, op gegevens over de biologische effecten van een agens in moleculaire termen (Cogliano, 2004). 2.4.6. Kankerpreventie vereist fysisch-chemische hygiëne Er zijn goede redenen om aan te nemen dat de introductie van een fysisch-chemische hygiëne een nodige voorwaarde is om tot een effectieve preventie van kanker en andere milieugebonden aandoeningen te komen (van Larebeke, 2004). De fysisch chemische hygiëne bestaat erin de blootstelling aan sommige types van stralingen, aan reactieve scheikundige stoffen en aan receptor-bindende en hormoonverstorende stoffen zoveel mogelijk te beperken. Een en ander in analogie met de invoering van de anti-microbiële hygiëne, die heeft toegelaten de gevallen van infectieziekten in een belangrijke mate te verminderen, lang voor de introductie van de antibiotica. Inderdaad: -

het aantal kankerverwekkende stoffen is zeer groot. Ongeveer 10% van de scheikundige stoffen zou een carcinogene activiteit hebben (Huff, 1993); structuuractiviteit analyses (QSAR) doen vermoeden dat 2 à 3% van de volumetrisch meest geproduceerde stoffen in Europa een oestrogene werking bezitten (Karcher, 1996)

-

de onzekerheden m.b.t. hun potentie en de verhoudingen tussen de verschillende risico's zijn groot. Het stellen van prioriteiten met behulp van vergelijkende risicoanalyse is zeer moeilijk en gaat gepaard met grote onzekerheden (Finkel, 1995).

-

de blootstelling aan reactieve scheikundige stoffen en aan stoffen met een hormoonachtige werking dient zoveel mogelijk beperkt.

27

3. Diabetes Diabetes is stofwisselingsziekte die het gevolg is van een verminderde productie van insuline door pancreas B-cellen (type-I diabetes) of door het opbouwen van een weerstand tegen insulinewerking, waardoor een relatief insulinetekort ontstaat (type-II diabetes) (Harrisson’s Principles of Internal Medicine 16 th edition). 3.1 Persistente Organische Polluenten: Verschillende studies hebben verhoogde PCB-niveau’s aangetoond bij diabetes-patienten (Carpenter 2006, Fierens et al. 2003), en er werd ook een duidelijk dosis-respons verband gevonden tussen inwendige blootstelling aan PCBs en risico op diabetes (Longnecker et al. 2001). Inwoners van Seveso die blootgesteld werden aan zeer hoge gehaltes dioxines tijdens de milieuramp in 1976 vertoonden significant vaker diabetes dan niet blootgestelde inwoners (Pesatori et al. 1998). Ook bij arbeiders die beroepsmatig blootgesteld werden aan dioxines in de pesticide- en chlorofenol-industrie werd deze waarneming gemaakt (Carpenter 2006). (Cranmer et al. 2000) hebben verhoogde insulineconcentraties in plasma aangetoond in personen met verhoogde dioxineconcentraties, wat kan wijzen op een door dioxines veroorzaakte insulineresistentie. Diabetes werd ook gelinkt aan verhoogde concentraties van andere POP’s zoals p,p-DDE en organochloorpesticides (Lee et al. 2006, Rylander et al. 2005). Lee et al. (2006) rapporteerden een sterke associatie tussen serum concentraties van persistente organische polluenten (2,2',4,4',5,5'-hexachlorobiphenyl, 1,2,3,4,6,7,8heptachlorodibenzo-p-dioxin, 1,2,3,4,6,7,8,9-octachlorodibenzo-p-dioxin, oxychlordane, p,p'dichlorodiphenyltrichloroethane, and trans-nonachlor), voornamelijk organochloor pesticiden en niet-dioxine-achtige PCBs, en de prevalentie van diabetes. Odds ratio’s oplopend tot 38,3 werden waargenomen, met p voor trend <0,001 van stijgende risico’s op diabetes met stijgende inwendige blootstelling na correctie voor leeftijd, geslacht, ras en etnische akomst, inkomen, BMI en buikomtrek. Bij niet-diabetische volwassenen bleken serumconcentraties van persistente organische polluenten ook geassocieerd aan insulineresistentie (gemeten volgens het homeostasis model) (Lee et al. 2007). Gechloreerde pesticiden waren het sterkst geassocieerd met insulineresistentie. Gecorrigeerde geometrische gemiddelden voor “homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) bedroegen 3,27, 3.36, 3,48, en 3,85 voor de kwartielen van inwendige blootstelling aan organochloorpesticiden. De associatie steeg in kracht in functie van stijgende HOMA-IR waarde: de gecorrigeerde Odds ratio voor vergelijking van de hoogste met de laagste kwartiel bedroeg 1,8 om een IR waarde te hebben gelijk of groter dan de 50° percentiel, 4,4 voor de 75° percentiel en 7,5 voor de 90° percentiel. Dit wil zeggen dat, wanneer men personen met intense blootstelling vergelijkt met personen met lagere blootstelling, de odds ratio voor een sterk abnormale insuline resistentie duidelijk groter is dan voor een licht hogere insuline resistentie. 3.2.Nitraten, nitrieten, nitrosamines: Enkele studies tonen een verband aan tussen drinkwaterconcentraties aan nitraten hoger dan 10-25 mg/l en type-1 diabetes, of tussen de dagelijkse inname aan stikstofhoudende voedingsstoffen en type-1 diabetes (Longnecker & Daniels 2001). 3.3. Metalen: Epidemiologische gegevens wijzen op een verhoogde kans op de ontwikkeling van type-2 diabetes bij populaties blootgesteld aan arseen. Deze verbanden werden echter enkel gevonden bij vrij hoge, beroepsmatige blootstellingen, of in streken met zeer hoge

28

drinkwaterconcentraties aan arseen, zoals in delen van Bangladesh en Taiwan (Longnecker & Daniels 2001).

3.4. Kunststofcomponenten Het xeno-oestrogen Bisphenol A verstoorde de werking van de endocriene pancreas en de homeostase van bloedsuiker bij proefdieren: een post-prandiale hyperinsulinemie en insuline resistentie werden geïnduceerd na injectie van 100µg/kg per dag gedurende 4 dagen bij muizen (Ropero et al. 2008). 4. Het Metabool Syndroom (gekenmerkt door een verhoogde bloeddruk, verhoogde glycemie en triglyceridemie, lage HDL concentratie en een te grote hoveelheid vet rond de lenden.) Lee et al. (2007b) vonden een verband tussen serumconcentraties van persistente organische polluenten en de prevalentie van het metabool syndroom bij niet-diabetische volwassenen. De organochloor pesticiden vertoonden de sterkste associatie met gecorrigeerde odds ratio’s gelijk aan 1,0, 1,5, 2,3 en 5,3 over de organochloor quartielen. Dioxine-achtige PCBs vertoonden ook een positieve relatie met ORs = 1,0, 1,1, 2,2 en 2,1. Niet-dioxine-achtige PCBs vertoonden een omgekeerde U verband met ORs 1,0, 1,3, 1,8, en 1,0. 5. Obesitas Vetoplosbare xenobiotica kunnen zich opstapelen in vetweefsel, dat dan functioneert als een reservoir van waaruit deze stoffen terug in de bloedcirculatie gebracht worden, waar ze kunnen gemeten worden in dosissen die, voor sommige xenobiotica, een positieve correlatie vertonen met de Body mas index (Hutcheon et al. 1983). Irigaray et al. (2006) stelden vast dat benzo(a)pyreen zwaarlijvigheid kan bevorderen bij muizen door de Beta-adrenerge stimulatie van de lipolyse in vetweefsel te inhiberen. Opmerkelijk is dat bij adolescenten in Vlaanderen een significante negatieve associatie wordt gevonden tussen inwendige blootstelling aan organochloor verbindingen (dit zowel in termen van merker PCB’s en Hexachlorobenzeen als, in minder uitgesproken mate, in termen van PCB118 en DDE) en de Body Mass Index (BMI) (Biomonitoring van het Steunpunt Milieu en Gezondheid). 6. Osteoporose Osteoporose is een complexe aandoening, die hoofdzakelijk verband houdt met een verlaagde beendensiteit. Ook microarchitecturale abnormaliteiten in de beenstructuur spelen een rol (Goyer et al. 1994). Metalen: Blootstelling aan cadmium, zowel gemeten in bloed als in urine, wordt geassocieerd aan verlaagde beendensiteit en osteoporose (Alfven et al. 2002, Zhu et al. 2004). Alfven et al. (2002) vonden een drie maal hoger risico in de groep met hoge cadmium blootstelling tegenover de groep met lage cadmiumblootstelling bij 60plussers. De zogenaamde ‘itai-itai’-ziekte is een combinatie van verstoring van de nierwerking en ostromalacie (beenderverweking) en osteoporose, die het gevolg is van een ernstige cadmiumblootstelling (Zhu et al. 2004). Ook bij matige cadmiumblootstelling (vb. in de nabijheid van zink-smelters) werd echter een associatie gevonden tussen cadmium in urine en een verminderde beendensiteit, met 29

een duidelijk dosis-effectverband (Kazantzis 2004). Het is reeds een aantal jaren geweten dat zelfs vrij lage environmentele blootstellling aan cadmium de botdensiteit vermindert op indirecte wijze doorheen hypercalciurie tengevolge van renale tubulaire dysfunctie (Staessen et al. 1999). Recent onderzoek toont aan dat milieublootstelling aan cadmium de botdensiteit ook op directe wijze vermindert en de botresoptie stimuleert in afwezigheid van tubulaire dysfunctie door een direct osteotoxisch effect met een verhoogde calcieurie en reactieve veranderingen in de calciotropê hormonen (Schutte et al. 2008). Lood accumuleert in het been en is een potentiële risicofactor voor osteoporose, door de centrale rol die de beenderen spelen bij de Loodtoxicokinetiek. Het opslaan en vrijgeven van lood in/uit de beenderen volgen dezelfde fysiologie als het Calcium-metabolisme (Berglund et al. 2000). De relatie aluminium en osteoporose is momenteel onduidelijk. Bij in vitro en dierenstudies werden zowel positieve, negatieve, als de afwezigheid van invloeden op de beenvorming aangetoond. Bij studie naar osteoporose bij mensen werd geen verband met verhoogde aanwezigheid van aluminium in het been aangetoond (Hellstrom et al. 2006). PM10, PM2.5 en NO2: Osteoporose blijkt relatief meer voor te komen in steden dan op het platteland, en luchtvervuiling was negatief geassocieerd met algemene beendensiteit in een studie bij oudere mannen (75-76 jaar). Luchtvervuilingparameters die in rekening werden gebracht zijn fijn stof (PM2.5 en PM10) en stikstofdioxide. Deze associaties waren sterker bij rokers (Alvaer et al. 2007). Tabaksrook: een veelvoud aan studies op proefdieren heeft een verband aangetoond tussen tabaksconsumptie en verlaagde beenmassa en een verhoogd risico op breuken (Akhter et al. 2003; 2005). 7. De ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door functieverlies en afsterven van zenuwcellen op diverse plaatsen in de hersenen die leidt tot het verlies van cognitieve functies zoals geheugen en taalvaardigheid. Het is de meest voorkomende oorzaak van dementie. De oorzaak van het afsterven van deze zenuwcellen is onbekend, maar de cellen worden gekenmerkt door het verschijnen, van ongewone helicale eiwitfilamenten en door de degeneratie in corticale regionen van de hersenen, vooral in de frontale en temporale lobben (Brown et al. 2005) . Persistente Organische Polluenten: bij arbeiders werden een significante relatie gevonden tussen blootstelling aan pesticiden en de ziekte van Alzheimer in verschillende studies (Baldi et al. 2003, Santibanez et al. 2007). Metalen: Van diverse metalen is gekend dat ze de ontwikkeling en werking van de hersenen kunnen beïnvloeden. Verschillende transport systemen kunnen metalen door de bloedhersen barrière laten doordringen (Yokel 2006). In het bijzonder de blootstelling aan aluminium zou mogelijk de ontwikkeling van Alzheimer kunnen bevorderen of induceren. Verschillende studies hebben een verband aangetoond tussen blootstelling aan aluminium via drinkwater, deodorants of beroepsmatige blootstelling en de ontwikkeling van Alzheimer. Andere studies konden echter geen verband aantonen, wat Brown et al. (2005) deed besluiten dat het precieze aandeel van aluminium in de ziekte van Alzheimer nog niet is ekend (Brown et al. 2005). Een recent review artikel kwam echter tot de conclusie dat, van 34 studies die de “Relevance Test” doorstonden, 68% wel degelijk een relatie tussen blootstelling aan aluminium en Alzheimer vonden, terwijl slechts 8,5% geen relatie vonden en de andere artikels niet conclusief waren (Ferreira et al. 2008). Andere metalen zijn

30

minder goed bestudeerd, maar verhoogde concentraties van zink, ijzer, kwik en selenium werden gevonden in hersenen van Alzheimerpatiënten in vergelijking met controles (Cornett et al. 1998). Luchtvervuiling (smog): bewoners van steden met een ernstige luchtvervuiling vertonen, in de hersenen, significant meer ontstekingsverschijnselen en anatomopathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Inwoners van steden met zware luchtpollutie hadden , in een autopsie-onderzoek van de hersenen, een hogere expressie van het COX2 enzyme in de frontale cortex en in de hippocampus en een grotere opstapeling van Aβ42 in neuronen en astrocyten dan inwoners van steden met minder luchtpollutie (Calderon-Garciduenas et al., 2004). . Solventen: bij studies naar het effect van beroepsmatige solventblootstelling (het betreft diverse solventen) op de ontwikkeling van Alzheimer werd een positief verband gevonden (Graves et al. 1998, Kukull et al. 1995). Andere studies (zie Santibanez et al. 2007) konden echter geen verband aantonen en de associatie tussen solventen en Alzheimer zou minder consistent zijn dan tussen Alzheimer en pesticiden (Santibanez et al. 2007). Elektromagnetische velden: verschillende studies hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling de ziekte van Alzheimer gevonden bij personen die beroepsmatig blootgesteld werden aan laagfrequente elektromagnetische velden. Bij een grote studie (n=1931) bleek dat 2.1% resp. 5.4% van de Alzheimerpatienten werd blootgesteld aan hoge resp. matig hoge elektromagnetische velden, terwijl dit bij de controlepopulatie zonder Alzheimer 0.8% resp. 3.0% was. Dit verband is mogelijk ook van toepassing voor de algemene bevolking (Davanipour et al. 2007). Pesticiden Studies van betere kwaliteit vonden statistisch significante positieve verbanden tussen beroepsmatige blootstelling aan pesticiden en de ziekte van Alzheimer (Santibanez et al. 2007). Het relatieve risico op Alzheimer voor mannen zou 2,39 (95% confidence interval: 1.02, 5.63) bedragen in een prospectieve cohort studie op 1507 ouderen in Frankrijk (Baldi et al. 2003). 8. De ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson is een progressieve, degeneratieve ziekte van onbekende etiologie die gekenmerkt wordt door ritmische trilling van de lidmaten, gebogen houding, traagheid van vrijwillige bewegingen, en verstarde gelaatsuitdrukking. Pathologisch is er het verlies zenuwcellen in voornamelijk, maar niet uitsluitend, de substantia nigra in de hersenstam en een overeenkomstige vermindering van dopamine niveaus van corpus striatum. Lewylichamen zijn aanwezig in de substantia nigra en de locus coeruleus (Brown et al. 2003). Persistente Organische Polluenten: een aanzienlijk aantal epidemiologische studies hebben een positieve associatie gevonden tussen Parkinson en blootstelling aan pesticiden. Deze associaties werden onder andere gevonden bij landbouwers en boomgaardarbeiders blootgesteld aan pesticiden, bewoners van landelijke gebieden en gebruik van grondwater (Brown et al. 2005). De meeste studies vonden ook een positieve correlatie tussen de kans op Parkinson en de blootstellingsduur (Lai et al. 2002). Fleming et al. 1994 vonden hogere pesticideconcentraties in de hersenen van Parkinson-patiënten in vergelijking met controles. Metalen: verschillende studies hebben verband kunnen aantonen tussen blootstelling aan metalen en de ontwikkeling van Parkinson (Brown et al. 2005, Lai et al. 2002). Resultaten van studies naar het verband tussen specifieke metalen en de ontwikkeling van Parkinson zijn echter variabel. Metalen die correleerden aan de ziekte van Parkinson waren mangaan, koper,

31

lood, kwik, ijzer, en met name combinaties van verschillende blootstellingen (Brown et al. 2005). Solventen: Verschillende studies hebben een verband aangetoond tussen blootstelling aan solventen en de het voorkomen van Parkinson, de ernst ervan, en de leeftijd waarbij de symptomen tot ontwikkeling kwamen (Brown et al. 2005, Gralewicz & Dyzma 2005). Waarnemingen in Vlaanderen: Een groep Vlaamse onderzoekers (Pals et al. 2003) heeft een retrospectieve casecontrol studie verricht in Vlaanderen 423 Parkinson patiënten en 205 echtgenoten als controle werden betrokken. De gemiddelde leeftijd bij het begin van de ziekte bedroeg 58 jaar, meteen man/vrouw verhouding van 1.53. In 15% van de gevallen werd een familiale factor gedetecteerd, en bij de vrouwen zouden nulliparen (vrouwen die geen kinderen op de wereld hebben gebracht) een groter risico lopen dan anderen (95%CI/ 1.085.76). Volgende waarnemingen zouden kunnen wijzen op het belang van blootstelling aan polluenten in het ontstaan van de ziekte van Parkinson: Roken bleek een licht beschermend effect te hebben. Matige consumptie van alcohol bleek geen effect te hebben, en in Vlaanderen bleek er geen associatie te zijn met het drinken van putwater. Tewerkstelling in de metallurgie bleek wel een risicofactor te zijn, in het bijzonder echt contact met industriële metallurgische processen. Vooral blootstelling aan zink zou een risicofactor zijn . Ook blootstelling aan organofosfaat pesticiden zou mogelijks een risicofactor zijn, alsmede blootstelling aan tolueen. 9. Chronische respiratoire aandoeningen Chronische bronchitis is een permanente ontsteking van de bronchiën, met verhoogde afscheiding van slijm. Longemfyseem is een aandoening die veroorzaakt wordt door een verminderde elasticiteit van het longweefsel en door een verlies van alveoli en haarvaten van de alveoli. Samen vormen deze aandoeningen de “Chronic Obstructive Pulmonary Diseases” (COPD), die gekenmerkt worden door een chronische en meestal irreversibele belemmering van de luchtstroom in de longen, en die vaak voorkomen bij rokers en personen blootgesteld aan toxische stoffen. De ontwikkeling van COPD is afhankelijk van processen die longgroei en –ontwikkeling beïnvloeden tijdens de eerdere levensfases, alsook van processen die op latere leeftijd ingrijpen. Er is bovendien aangetoond dat er belangrijke interacties bestaan tussen genetische factoren en milieufactoren, waardoor bepaalde personen gevoeliger zijn voor de ontwikkeling van COPD (Caramori & Adcock 2006, Walter et al. 2000). Tabaksrook: Dit de best gekende en bestudeerde milieugerelateerde oorzaak van COPD. De werking zou te wijten zijn aan de inductie van ontstekingsprocessen. Ook oxidatieve stress zou een rol spelen. Passieve blootstelling aan tabaksrook eveneens de ontwikkeling van COPD bevorderen. Bij kinderen waarvan de ouders roken wordt een verlaagde longcapaciteit waargenomen, hetgeen een vermindering van longfunctie op latere leeftijd kan veroorzaken (Walter et al. 2000). Stof: beroepsmatige blootstelling aan diverse soorten organisch en anorganisch stof is een risicofactor gebleken voor COPD. Dit is onder andere het geval voor stof dat vrijkomt in de verwerking of bewerking van graan, katoen, kurk, hout suiker en papier, en in de mijnbouw (goud, steenkool) en bij arbeiders blootgesteld van krijt en/of kalk (Walter et al. 2000). Gassen op de werkplaats: COPD werd gelinkt aan blootstelling aan onder andere metaaldampen, SO2-gassen, chloor-bevattende gassen, H2S, styreen, en PVC-dampen (Walter et al. 2000). Luchtpollutie: algemene luchtvervuiling wordt beschouwd als een risicofactor voor COPD. Hoewel het precieze aandeel van elke factor hierin moeilijk te bepalen is, wijzen studies erop dat verhoogde concentraties van fijn stof, NO2, SO2 en ozon een

32

verergering symptomen kan veroorzaken in COPD patiënten. Langetermijneffecten zijn nog moeilijker te bepalen, maar bij volwassenen zijn verminderde longfuncties en een verhoogd voorkomen van longobstructie gevonden. Bij kinderen die wonen op plaatsen met hoge concentraties aan NO2, ozon en deeltjes in de atmosfeer, werd een verminderde longfunctie waargenomen. Ook een woonplaats in de buurt van een industriële site bleek hiermee gecorreleerd. Cohortestudies wijzen op een verband tussen het leven op plaatsen met hoge deeltjesvervuiling en chronische longaandoeningen, met een dosis-effectverband. Verschillende studies duiden ook op het verhoogde risico van een ongezond binnenhuismilieu op COPD. Zo worden er verbanden gevonden tussen binnenhuisverbranding (koken, verwarmen) en COPD (Alfaro-Moreno et al. 2007, Brugge et al. 2007, Walter et al. 2000).

10. Nierfalen Metalen: Cadmiumblootstelling, zowel gemeten in bloed als in urine, wordt geassocieerd met een hogere kans op nierschade, met een kans op tubulaire proteinuria die viermaal hoger licht bij de groep met hoge blootstelling in vergelijking met de groep met lage blootstelling. Het verband tussen environmentele en inwendige blootstelling aan cadmium en nierziekten werd in België grondig onderzocht door Staessen en medewerkers (Lauwerys 1991; Staessen et al 1994; 1996; 2001). Een toename tot 2 microgram per dag in de urinaire cadmiumexcretie was geassocieerd met een probabiliteit van ongeveer 10% op tubulaire dysfunctie (Lauwerys 1991). 11. Hart- en Vaatziekten. Hart- en vaatziekten vormen een zeer belangrijke doodsoorzaak in Europa bij personen ouder dan ca. 50 jaar . Atheromatose is onderliggend aan het merendeel der cardiovasculaire ziekten. Atheromata zijn multicausale letsels waarbij metabole factoren (hyperlypidemie), virussen (Benditt et al. 1988), chlamydiae (Kuo et al. 1995) en polluenten aan wezig in het leefmilieu een rol kunnen spelen. Een belangrijke vaststelling is dat atheromata monoclonaal zijn, dus een soort goedaardige tumoren zijn (Benditt 1976). Het is dan ook waarschijnlijk dat allerhande mutagene (kanker-initiërende) agentia en tumorpromotors een rol kunnen spelen bij de inductie van atheromata. In overeenstemming daarmee vonden Majesky et al.(1983) dat duiven die gevoelig zijn aan atherosclerosis een meer efficiënte activatie van benzo(a)pyreen vertonen in hun aortaweefsel dan duiven die resistent zijn aan deze ziekte. Ook konden Majesky et al. (1985) een focale proliferatie van gladde spiercellen in de intima van de aorta van kippen veroorzaken middels een initiatie-promotie procedure zoals deze die tumoren verwekt in proefdieren. Recente gegevens wijzen op het grote belang van luchtpollutie als oorzaak van cardiovasculaire ziekten (Brook 2007; Simkhovich et al. 2008) 11.1. Luchtvervuiling. Effecten van chronische blootstelling op hart- en vaatziekten Het moet dan ook geen verwondering wekken dat er nu heel wat gegevens beschikbaar zijn die wijzen op een belangrijke rol van milieuvervuiling als oorzaak van cardiovasculaire aandoeningen. De prevalentie van ischemische hartziekten bedroeg 9,6% bij personen (behorend tot de algemene populatie) die waren blootgesteld aan vervuilde lucht met een jaarlijks gemiddelde fijne stofdeeltjes (PM2,5) “Air Quality Index” boven de 60 tegen over 5,9% bij personen blootgesteld aan vervuilde lucht met een jaarlijks gemiddelde fijne stofdeeltjes (PM2,5) “Air Quality Index” gelijk aan of kleiner dan 60 (Balluz et al. 2007). Een “Air Quality Index” voor PM2,5 gelijk aan 100 stemt overeen met een 24 uurs gemiddelde van

33

40 microgram per m³ ( USA regeringswebsite http://airnow.gov/index.cfm?action=aqibroch.aqi#aqipar). Personen met de hogere blootstelling hadden een grotere kans (adjusted odds ratio =1,72, 95% confidence Interval 1,11-2,66) dan personen met de lagere blootstelling na correctie voor leeftijd, geslacht, etnische factoren, roken, body mass index, diabetes, arteriële hypertensie en hypercholesterolemie. Volgende figuur, gegevens van de WHO (Ostro 2004), geeft een beeld van de relatie tussen PM10 en het risico op mortaliteit tengevolge van cardiopulmonaire aandoeningen.

Miller K.A. et al. (2007) bestudeerden 65893 postmenopausale vrouwen zonder voorafgaande cardiovasculaire pathologie in 36 stedelijke gebieden in de USA van 1994 to 1998, met een mediane follow-up van 6 jaar. De blootstelling van de vrouwen aan luchtpollutie werd gemeten middels de monitor die het dichtst gesitueerd was bij de woning van de vrouw. Risico’s werden berekend voor het eerste cardiovasculair accident, na correctie voor leeftijd, ras of ethnische afkomst, tabaksgebruik, opleidingsniveau, inkomen van het huishouden, body mass index, en aan- of afwezigheid van diabetes, hypertensie of hypercholesterolemie. In totaal hadden 1816 vrouwen een of meer fatale of niet fatale cardiovasculaire incidenten, waaronder sterfte tengevolge van kroonslagaderziekte of cerebrovasculaire ziekte, revascularisatie van een kroonslagader, hartinfarct of beroerte. In het jaar 2000 varieerdende blootstelllingen aan PM2.5 van 3,4 tot 28,3 µg/m3 (gemiddeld 13,5 µg/m3).Elke stijging van PM2.5 met 10 µg/m3 was geassocieerd met een toename van 24% in het risico op een cardiovasculair incident (hazard ratio, 1,24; 95% confidence interval [C.I.], 1,09 tot 1,41) en een toename met 76% in het risico op overlijden tengevolge van cardiovasculaire ziekte (hazard ratio, 1,76; 95% CI, 1,25 tot 2,47).

34

11.2. Effecten van acute blootstelling aan fijn stof op hart- en vaatziekten : Zelfs korte termijn-blootstelling aan PM2.5 gedurende enkele uren zou aanleiding kunnen geven aan hartinfarcten, hartischemie, arrhytmia, hartfalen, beroerte, verergeren van aandoeningen van de perifere bloedvaten and plots overlijden. Lange termijn-blootstelling aan lage concentraties PM2.5 wordt gelinkt aan hypertensie en atheroscleoris (Brook 2007, Maitre et al. 2006).. PM0.1, de ultrafijne deeltjes, uitgestoten door voornamelijk dieselmotoren, die verantwoordelijk zijn voor het grootste aantal deeltjes in de atmosfeer, kunnen direct binnendringen in de bloedbaan, en vasculaire effecten uitoefenen. Naast met inflammatoire effecten, worden deeltjes ook geassocieerd met onder andere verhoogde fibrinogeen- en bloedplaatjesconcentraties (Brook, 2007; Maitre et al., 2006). 11.3. Reactieve stoffen en hart en vaatziekten Wat reactieve stoffen betreft, blootstelling aan styreen bleek geassocieerd te zijn, bij arbeiders werkend tussen 1943 en 1984 in twee styreen-butadieen rubber fabrieken in de USA, met overlijden tengevolge van acute ischemische hartziekte. Het relatief risico i.v.m. blootstelling gedurende de laatste 2 jaar bij actieve arbeiders bedroeg respectievelijk 2.95 (95% confidence interval: 1.02, 8.57) bij een tijdsgewogen styreenconcentratie van 0.2-<0.3 ppm en 4.30 (95% confidence interval: 1.56, 11.84) bij een blootstelling > of =0.3 ppm voor dezelfde periode van blootstelling. (Matanoski et al. 2003). 11.4. Metalen en hart en vaatziekten: Talrijke studies hebben positieve associatie aangetoond tussen lood en hart- en vaatziekten. Deze verbanden werden gevonden zowel met hypertensie als met klinische uitkomsten zoals kransslagader-aandoeningen en hartstilstand (Navas-Acien et al. 2007). Een verhoogde inwendige blootstelling aan cadmium is niet geassocieerd aan een verhoogd risico op arteriële hypertensie (Staessen et al. 2000) maar wel met wijzigingen in de eigenschappen van de wand van arteriën, met een lagere snelheid van de aortische pols golf, een lagere pols druk doorheen het arteriëel systeem en met een hogere femorale vervormbaarheid. (Schutte et al. 2008b).

35

12. Algemeen besluit Uit dit ten dele bondig overzicht van de gezondheidsbedreigende effecten van de vervuiling van het leefmilieu blijkt dat niet alleen kanker, maar ook andere chronische aandoeningen in aanzienlijke mate hun oorsprong vinden in de vervuiling. Dit geldt in het bijzonder, maar niet alleen, voor aandoeningen die vooral op latere leeftijd voorkomen. Men dient echter wel voor ogen te houden dat de belangrijkste blootstellingen in vele gevallen plaatsgrijpen in utero of bij het begin van het leven. Blootstellingen in utero kunnen dus niet alleen de ontwikkeling van het jonge kind beïnvloeden, maar kunnen ook leiden tot een aantal pathologieën op latere leeftijd. Daarnaast is het ook zo dat blootstellingen tijdens het volwassen leven uiteraard bijdragen tot het ontstaan van pathologieën, of deze zoals in het geval van astma, in aanzienlijke mate verergeren.

36

Bibliografie Adachi S, Kawamura K, Takemoto K. A trial on the quantitative risk assessment of manmade mineral fibers by the rat intraperitoneal administration assay using the JFM standard fibrous samples. Ind Health 2001 Apr;39(2):168-74. Adriani W, Seta DD, ssi-Fulgheri F, Farabollini F, Laviola G. Altered profiles of spontaneous novelty seeking, impulsive behavior, and response to D-amphetamine in rats perinatally exposed to bisphenol A. Environ Health Perspect 2003 Apr;111(4):395-401. Agalliu I, Eisen EA, Kriebel D. A biological approach to characterizing exposure to metal working fluids and risk of prostate cancer (United States), Cancer Causes and Control. 2005b; 16(4):323-331. Agalliu I, Kriebel D, Quinn MM et al. Prostate cancer incidence in relation to time windows of exposure to metalworking fluids in the auto industry, Epidemiology, 2005a; 16(5):664-671. Aitken RJ, Skakkebaek NE, Roman SD. Male reproductive health and the environment. Med J Aust 2006 ;185:414-415. Akhter, M. P., Lund, A. D., & Gairola, C. G. (2005). Bone biomechanical property deterioration due to tobacco smoke exposure. Calcif. Tissue Int. 77, 319-326. Akhter MP, Iwaniec UT, Haynatzki GR, Fung YK, Cullen DM, Recker RR. Effects of nicotine on bone mass and strength in aged female rats. J Orthop Res 2003 Jan;21(1):14-9. Akhter MP, Lund AD, Gairola CG. Bone biomechanical property deterioration due to tobacco smoke exposure. Calcif Tissue Int 2005 Nov;77(5):319-26. Alavanja MCR, Dosemeci M, Samanic C, et al. Pesticides and lung cancer risk in the agricultural health study cohort. American Journal of Epidemiology. 2004; 160(9):876-885. Alavanja MCR, Sandler DP, Lynch CF, et al. Cancer incidence in the Agricultural Health Study, Scandinavian Journal of Work, Environment and Health. 2005;31(suppl 1):39-45. Alexander DD, Mink PJ, Mandel JH, et al. A meta-analysis of occupational trichloroethylene exposure and multiple myeloma or leukaemia, Occupational Medicine. 2006; 56(7):485-493. Alfaro-Moreno, E., Nawrot, T. S., Nemmar, A., & Nemery, B. (2007). Particulate matter in the environment: pulmonary and cardiovascular effects. Curr. Opin. Pulm. Med. 13, 98-106. Alfven, T., Jarup, L., & Elinder, C. G. (2002). Cadmium and lead in blood in relation to low bone mineral density and tubular proteinuria. Environ. Health Perspect. 110, 699-702. Alvaer, K., Meyer, H. E., Falch, J. A., Nafstad, P., & Sogaard, A. J. (2007). Outdoor air pollution and bone mineral density in elderly men - the Oslo Health Study. Osteoporos. Int. 18, 1669-1674. Baena AV, Allam MF, Diaz-Molina C, et al. Urinary bladder cancer and the petroleum industry: a quantitative review, European Journal of Cancer Prevention. 2006; 15: 493-497.

37

Baker PJ and Hoel D. Meta-analysis of standardized incidence and mortality rates of childhood leukaemia in proximity to nuclear facilities, European Journal of Cancer Care. 2007; 16(4):355-363. Baldi I., P. Lebailly, B. Mohammed-Brahim, L. Letenneur, J. F. Dartigues, and P. Brochard. Neurodegenerative diseases and exposure to pesticides in the elderly. Am.J.Epidemiol. 157 (5):409-414, 2003. Baldi, I., Cantagrel, A., Lebailly, P., Tison, F., Dubroca, B., Chrysostome, V., Dartigues, J. F., & Brochard, P. (2003). Association between Parkinson's disease and exposure to pesticides in southwestern France. Neuroepidemiology 22, 305-310. Balluz L., X. J. Nen, M. Town, J. D. Shire, J. Qualter, and A. Mokdad. Ischemic heart disease and ambient air pollution of particulate matter 2.5 in 51 counties in the U.S. Public Health Rep. 122 (5):626-633, 2007. Band PR, Nhu DL, MacAurthur AC et al. Identification of occupational cancer risks in British Columbia: a population-based case-control study of 1129 cases of bladder cancer, Journal of Occupational & Environmental Medicine. 2005; 47(8):854-858. Barclay, J., Hillis, G., & Ayres, J. (2005). Air pollution and the heart : cardiovascular effects and mechanisms. Toxicol. Rev. 24, 115-123. Barlow BK, Cory-Slechta DA, Richfield EK, Thiruchelvam M. The gestational environment and Parkinson's disease: evidence for neurodevelopmental origins of a neurodegenerative disorder. Reprod Toxicol 2007 Apr;23(3):457-70. Barlow BK, Richfield EK, Cory-Slechta DA, Thiruchelvam M. A fetal risk factor for Parkinson's disease. Dev Neurosci 2004 Jan;26(1):11-23. Bates, MN. Registry-based case-control study of cancer in California firefighters, American Journal of Industrial Medicine. 2007; 50(5):339-344. Beall Cl, Bender TJ, Cheng H, et al. Mortality among semiconductor and storage devicemanufacturing workers, Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2005; 47:9961014. Becher H, Ramroth, H, Ahrens W, et al. Occupation, exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and laryngeal cancer, International Journal of Cancer. 2005; 116:451-457. BELPOMME D.1,2, P. IRIGARAY2, A.J. SASCO3, J.A. NEWBY4, V. HOWARD5, R. CLAPP6 and L. HARDELL7: The growing incidence of cancer: Role of lifestyle and screening detection (Review). INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 30: 10371049, 2007 Belpomme, D., P. Irigaray, L. Hardell, R. Clapp, L. Montagnier, S. Epstein, and A. J. Sasco. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ.Res. 105 (3):414-429, 2007b.

38

Bender TJ, Beall C, Cheng H, et al. Cancer incidence among semiconductor and electronic storage device workers, Occupational and Environmental Medicine. 2007; 64:30-36. Benditt EP. Implications of the monoclonal character of human atherosclerotic plaques. Beitr Pathol 1976 Sep;158(4):405-16. Benditt EP. Implications of the monoclonal character of human atherosclerotic plaques. Beitr Pathol 1976 Sep;158(4):405-16. Benditt EP. Origins of human atherosclerotic plaques. The role of altered gene expression. Arch Pathol Lab Med 1988 Oct;112(10):997-1001. Berglund, M., Akesson, A., Bjellerup, P., & Vahter, M. (2000). Metal-bone interactions. Toxicol. Lett. 112-113, 219-225. Birch JM, Alston RD and Kelsey AM: Classification and incidence of cancers in adolescents and young adults in England 1979-1997. Br J Cancer 87: 1267-1274, 2002. Birk T, Mundt KA, Dell LD, et al. Lung cancer mortality in the German chromate industry, 1958-1998, Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2006; 48(4):426-433. Birnbaum LS, Fenton SE. Cancer and developmental exposure to endocrine disruptors. Environ Health Perspect. 2003;111:389-394. Blair A, Hartge P, Stewart PA, McAdams M, Lubin J. Mortality and cancer incidence of aircraft maintenance workers exposed to trichloroethylene and other organic solvents and chemicals: extended follow up. Occup Environ Med 1998 Mar;55(3):161-71. Blair A, Kazerouni N. Reactive chemicals and cancer. Cancer Causes & Control. 1997; 8:473490. Boers D, Zeegers MPA, Swaen GM, et al. The influence of occupational exposure to pesticides, polycyclic aromatic hydrocarbons, diesel exhaust, metal dust, metal fumes, and mineral oil on prostate cancer: a prospective cohort study, Occupational and Environmental Medicine. 2005; 62:531-537. Boice,J. D. Jr., D. E. Marano, S. S. Cohen, M. T. Mumma, W. J. Blot, A. B. Brill, J. P. Fryzek, B. E. Henderson, and J. K. McLaughlin. Mortality among Rocketdyne workers who tested rocket engines, 1948-1999. J.Occup.Environ.Med. 48 (10):1070-1092, 2006. Boffetta P, Matisane L, Mundt KA, Dell LD. Meta-analysis of studies of occupational exposure to vinyl chloride in relation to cancer mortality. Scandinavian Journal of Work, Environment & Health. 2003; 29(3):220-229. Boffetta P., M. Tubiana, C. Hill, M. Boniol, A. Aurengo, R. Masse, A. J. Valleron, R. Monier, The G. de, P. Boyle, and P. Autier. The causes of cancer in France. Ann.Oncol., 2008.

39

Bonner MR, Han D, Nie J, et al. Breast cancer risk and exposure to early life polycyclic aromatic hydrocarbons using total suspended particulates as a proxy measure, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2005; 14(1):53-60. Bonner MR, Lee WJ, Sandler DP, et al. Occupational exposure to carbofuran and the incidence of cancer in the Agricultural Health Study, Environmental Health Perspectives. 2005; 113(3):285-289. Boorman GA, Sills RC, Grumbein S, Hailey R, Miller RA, Herbert RA. Long-term toxicity studies of ozone in F344/N rats and B6C3F1 mice. Toxicol Lett 1995 Dec;82-83:301-6. Breast Cancer Fund and Breast Cancer Action. State of the Evidence: What is the connection between the environment and breast cancer? Third edition 2004: edited by Nancy Evans, Accessed February 4, 2005 at http://www.bcaction.org/PDF/StateofEvidence.pdf. Brody JG, Moysich KB, Humblet O, et al. Environmental pollutants and breast cancer, epidemiologic studies, Cancer (Supplement). 2007; 109(12):2667-2711. Brody JG, Rudel RA. Environmental pollutants and breast cancer. Environmental Health Perspectives. June 2003; 111(8):1007-1019. Brook, R. D. (2007). Is air pollution a cause of cardiovascular disease? Updated review and controversies. Rev. Environ. Health 22, 115-137. Brown P. Oscillatory nature of human basal ganglia activity: relationship to the pathophysiology of Parkinson's disease. Mov Disord. 18 (4):357-363, 2003. Brown, R. C., Lockwood, A. H., & Sonawane, B. R. (2005). Neurodegenerative diseases: an overview of environmental risk factors. Environ. Health Perspect. 113, 1250-1256. Brugge, D., Durant, J. L., & Rioux, C. (2007). Near-highway pollutants in motor vehicle exhaust: a review of epidemiologic evidence of cardiac and pulmonary health risks. Environ. Health 6, 23. Calderon-Garciduenas, L., Reed, W., Maronpot, R. R., Henriquez-Roldan, C., gado-Chavez, R., Calderon-Garciduenas, A., Dragustinovis, I., Franco-Lira, M., ragon-Flores, M., Solt, A. C., Altenburg, M., Torres-Jardon, R., & Swenberg, J. A. (2004). Brain inflammation and Alzheimer's-like pathology in individuals exposed to severe air pollution. Toxicol. Pathol. 32, 650-658. California Environmental Protection Agency. Proposed identification of environmental tobacco smoke as a toxic air contaminant: California Air Resources Board, June, 2005, Accessed at http://www.arb.ca.gov/toxics/ets/dreport/dreport.htm. Calvert GM, Ward E, Schnorr TM, Fine LJ. Cancer risks among workers exposed to metalworking fluids: a systematic review. American Journal of Industrial Medicine. 1998; 33:282-292. Cameron, N. & Demerath, E. W. (2002). Critical periods in human growth and their relationship to diseases of aging. Am. J. Phys. Anthropol. Suppl 35, 159-184.

40

Campbell, A. (2004). Inflammation, neurodegenerative diseases, and environmental exposures. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1035, 117-132. Caramori, G. & Adcock, I. (2006). Gene-environment interactions in the development of chronic obstructive pulmonary disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 6, 323-328. Carpenter, D. O. (2006). Polychlorinated biphenyls (PCBs): routes of exposure and effects on human health. Rev. Environ. Health 21, 1-23. Carreon T, Butler MA, Ruder AM et al. Gliomas and farm pesticide exposure in women: the upper Midwest Health Study, Environmental Health Perspectives. 2005; 113(5):546-551. Carvey PM, Punati A, Newman MB. Progressive dopamine neuron loss in Parkinson's disease: the multiple hit hypothesis. Cell Transplant 2006;15(3):239-50. Ceccatelli S, Tamm C, Zhang Q, Chen M. Mechanisms and modulation of neural cell damage induced by oxidative stress. Physiol Behav 2007 Sep 10;92(1-2):87-92. Chen C, Arjomandi M, Qin H, Balmes J, Tager I, Holland N. Cytogenetic damage in buccal epithelia and peripheral lymphocytes of young healthy individuals exposed to ozone. Mutagenesis 2006 Mar;21(2):131-7. Chen S, Iversen ES, Friebel T, Finkelstein D, Weber BL, Eisen A, et al. Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large United States sample. J Clin Oncol 2006 Feb 20;24(6):863-71. Cheng , Sathiakumar N, Graff J, et al. 1,3-Butadiene and leukemia among synthetic rubber industry workers: exposure-response relationships, Chemico-Biological Interactions. 2007; 166:15-24. Cheng TJ, Kao HP, Chan CC, Chang WP. Effects of ozone on DNA single-strand breaks and 8-oxoguanine formation in A549 cells. Environ Res 2003 Nov;93(3):279-84. Clapp RW, Howe GK and Jacobs M (2005): Environmental and occupational causes of cancer. A review of recent Scientific Literature. Published by the Lowell Center for Sustainable Production, University of Massachusetts, Lowell. Clapp RW, Howe GK and Jacobs M: Environmental and occupational causes of cancer revisited. J Public Health Policy 27: 61-76, 2006. Clapp RW, Jacobs M M and Loechler EL (2007): Environmental and occupational causes of cancer. New evidence, 2005-2007. Published by the Lowell Center for Sustainable Production, University of Massachusetts, Lowell. Clapp RW. Mortality among US employees of a large computer manufacturing company: 1969-2001, Environmental Health: A Global Access Science Source. 2006; 5:30-39. Cogliano V.J., R. A. Baan, K. Straif, Y. Grosse, M. B. Secretan, Ghissassi F. El, and P. Kleihues. The science and practice of carcinogen identification and evaluation. Environ.Health Perspect. 112 (13):1269-1274, 2004.

41

Cohn, BA, Wolfe MS, Cirillo PM, et al. DDT and breast cancer in young women: new data on the significance of age at exposure, Environmental Health Perspectives. 2007;115:1406– 1414. Cole P, Trichopoulos D, Pastides H, Starr T, Mandel JS. Dioxin and cancer: a critical review. Regulatory Toxicology & Pharmacology. 2003; 38:378-388. Collins JJ, Esmen NA, Hall TA. A review and meta-analysis of formaldehyde exposure and pancreatic cancer.American Journal of Industrial Medicine. 2001; 39:336-345. Cornett, C. R., Markesbery, W. R., & Ehmann, W. D. (1998). Imbalances of trace elements related to oxidative damage in Alzheimer's disease brain. Neurotoxicology 19, 339-345. Cory-Slechta DA, Thiruchelvam M, Barlow BK, Richfield EK. Developmental pesticide models of the Parkinson disease phenotype. Environ Health Perspect 2005 Sep;113(9):126370. Cranmer, M., Louie, S., Kennedy, R. H., Kern, P. A., & Fonseca, V. A. (2000). Exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) is associated with hyperinsulinemia and insulin resistance. Toxicol. Sci. 56, 431-436. Crawford ED. Epidemiology of prostate cancer. Urology 2003 Dec 22;62(6 Suppl 1):3-12. Czene K, Lichtenstein P, Hemminki K.. Environmental and heritable causes of cancer among 9.6 million individuals in the Swedish Family-Cancer Database. Int J Cancer 2002; 99:260-6. Darby, S., Hill, D., Auvinen, A., Barros-Dios, J.M., Baysson, H., Bochicchio, F., Deo, H., 755 Falk, R., Forastiere, F., Hakama, M., Heid, I., Kreienbrock, L., Kreuzer, M., Lagarde, F., 756 Makelainen, I., Muirhead, C., Oberaigner, W., Pershagen, G., Ruano-Ravina, A., 757 Ruosteenoja, E., Rosario, A.S., Tirmarche, M., Tomasek, L., Whitley, E., Wichmann, H.E., 758 Doll, R., 2005. Radon in homes and risk of lung cancer: collaborative analysis of individual 759 data from 13 European case-control studies. B.M.J. 330, 223-228. Darby S., D. Hill, H. Deo, A. Auvinen, J. M. Barros-Dios, H. Baysson, F. Bochicchio, R. Falk, S. Farchi, A. Figueiras, M. Hakama, I. Heid, N. Hunter, L. Kreienbrock, M. Kreuzer, F. Lagarde, I. Makelainen, C. Muirhead, W. Oberaigner, G. Pershagen, E. Ruosteenoja, A. S. Rosario, M. Tirmarche, L. Tomasek, E. Whitley, H. E. Wichmann, and R. Doll. Residential radon and lung cancer--detailed results of a collaborative analysis of individual data on 7148 persons with lung cancer and 14,208 persons without lung cancer from 13 epidemiologic studies in Europe. Scand.J.Work Environ.Health 32 Suppl 1:1-83, 2006. Davanipour, Z., Tseng, C. C., Lee, P. J., & Sobel, E. (2007). A case-control study of occupational magnetic field exposure and Alzheimer's disease: results from the California Alzheimer's Disease Diagnosis and Treatment Centers. BMC. Neurol. 7, 13. De Flora, S., Quaglia, A., Bennicelli, C., & Vercelli, M. (2005). The epidemiological revolution of the 20th century. FASEB J. 19, 892-897.

42

de Hollander, A. E. M., Hoeymans, N., Melse, J. M., van Oers, J. A. M., & Polder, J. J. (2006). Zorg voor Gezondheid - Volksgezondheid Toekomst Verkenning 2006, RIVM rapport 270061003; Volksgezondheid Toekomst Verkenning. De Roos AJ, Blair A, Rusiecki JA, et al. Cancer incidence among glyphospate-exposed pesticide applicators in the Agricultural Health Study, Environmental Health Perspectives. 2005; 113(1):49-54. De Roos AJ, Gao DL, Wernli KJ , et al. Colorectal cancer incidence among female textile workers in Shanghai, China: a case-cohort analysis of occupational exposures, Cancer Causes and Control. 2005; 16 (10):1177-1188. Deman J.& N. van Larebeke: Carcinogenesis: "Mutations and mutagens." Tumour Biol. 2001 Mar;22(3):191-202. (The journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and medicine). Demers PA, Davies HW, Friesen MC, et al. Cancer and occupational exposure to pentachlorophenol and tetrachlorophenol (Canada), Cancer Causes and Control. 2006; 17:749-758. Devesa, S.S., Blot, W.J., Stone, B.J., Miller, B.A., Tarone, R.E., Fraumeni, J.F.Jr (1995) Recent cancer trends in the United States. J. Natl. Cancer Inst., 87(3): 175-82. Dich J, Zahm SH, Hanberg A, Adami H. Pesticides and cancer. Cancer Causes & Control. 1997; 8:420-443. Dich J, Zahm SH, Hanberg A, Adami H. Pesticides and cancer. Cancer Causes & Control. 1997; 8:420-443. Dick, F. D. (2006). Solvent neurotoxicity. Occup. Environ. Med. 63, 221-6, 179. Donahue, B.A., Augot, M., Bellon, S.F., Treiber, D.K., Toney, J.H., Lippard, S.J., Essigmann, J.M., 1990. Characterization of a DNA damage-recognition protein from mammalian cells that binds specifically to intrastrand d(GpG) and d(ApG) DNA adducts of the anticancer drug cisplatin. Biochemistry. 29, 5872-5880 Donovan M, Tiwary CM, Axelrod D, Sasco AJ, Jones L, Hajek R, Sauber E, Kuo J, Davis DL. Personal care products that contain estrogens or xenoestrogens may increase breast cancer risk. Med Hypotheses, 2006; 68:756-66. Dreifaldt AC, Carlberg M and Hardell L: Increasing incidence rates of childhood malignant diseases in Sweden during the period 1960-1998. Eur J Cancer 40: 1351-1360, 2004. Edwards R, Pless-Mulloli T, Howel D, et al. Does living near heavy industry cause lung cancer in women? A case-control study using life grid interviews, Thorax. 2006;61(12):10761082. Ehrenberg, L., Granath, F., Törnqvist, M. (1996): Macromolecule adducts as biomarkes of exposure to environmental mutagens in human populations. Environ Health Perspect 1996 May;104 Suppl 3:423-8

43

Ellouk SA, Jaurand MC. Review of animal/in vitro data on biological effects of man-made fibers. Environ Health Perspect 1994 Jun;102 Suppl 2:47-61. Engel LS, Hill DA, Hoppin, JA, et al. Pesticide use and breast cancer risk among farmers’ wives in the Agricultural Health Study, American Journal of Epidemiology. 2005; 161(2):121-135. Faroy-Menciere B, Deschamps F. Relationships between occupational exposure and cancer of the testis. Annales de Medicine Interne. 2002; 153(2):89-96. Ferreira P.C., Kde A. Piai, A. M. Takayanagui, and S. I. Segura-Munoz. Aluminum as a risk factor for Alzheimer's disease. Rev.Lat.Am.Enfermagem. 16 (1):151-157, 2008. Fierens, S., Mairesse, H., Heilier, J. F., De, B. C., Focant, J. F., Eppe, G., De, P. E., & Bernard, A. (2003). Dioxin/polychlorinated biphenyl body burden, diabetes and endometriosis: findings in a population-based study in Belgium. Biomarkers 8, 529-534. Finkel, A.M. (1995) Toward less misleading comparisons of uncertain risks: the example of aflatoxin and alar. Environ. Health. Perspect., 103(4): 376-85. Fleming, L., Mann, J. B., Bean, J., Briggle, T., & Sanchez-Ramos, J. R. (1994). Parkinson's disease and brain levels of organochlorine pesticides. Ann. Neurol. 36, 100-103. Fortes C, Mastroeni S, Melchi F, et al. The association between residential pesticide use and cutaneous melanoma, European Journal of Cancer. 2007; 43:1066-1075. Freudenheim, J.L., Marshall, J.R. (1988) The problem of profound mismeasurement and the power of epidemiological studies of diet and cancer. Nutr. Cancer, 11(4): 243-50. Fritschi L, Benke G, Hughes AM, et al. Occupational exposure to pesticides and risk of nonHodgkin’s lymphoma, American Journal of Epidemiology. 2005; 162: 847-857. Ganmaa D, Li XM, Qin LQ, et al. The experience of Japan as a clue to the etiology of testicular and prostatic cancers. Medica l Hypothesis. 2003; 60(5):724-730. Garabrant DH, Philbert MA. Review of 2,4-Diclorophenoxyacetic acid (2,4-D) epidemiology and toxicology. Critical Reviews in Toxicology. 2002; 23(4):233-257. Glass DC, Gray CN, Jolley DJ, et al. The health watch case-control study of leukemia and benzene, Annals of the New York Academy of Science. 2006; 1076:80-89. Gluckman PD, Hanson MA, Beedle AS. Early life events and their consequences for later disease: a life history and evolutionary perspective. Am J Hum Biol 2007 Jan;19(1):1-19. Gluckman PD, Hanson MA. Developmental origins of disease paradigm: a mechanistic and evolutionary perspective. Pediatr Res 2004 Sep;56(3):311-7. Goyer, R. A., Epstein, S., Bhattacharyya, M., Korach, K. S., & Pounds, J. (1994). Environmental risk factors for osteoporosis. Environ. Health Perspect. 102, 390-394.

44

Graff J, Sathiakumar, N, Macaluso M, et al. Chemical exposures in the synthetic rubber industry and lymphohematopoietic cancer mortality, Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2005; 47(9):916-932. Gralewicz, S. & Dyzma, M. (2005). Organic solvents and the dopaminergic system. Int. J. Occup. Med. Environ. Health 18, 103-113. Graves, A. B., Rosner, D., Echeverria, D., Mortimer, J. A., & Larson, E. B. (1998). Occupational exposures to solvents and aluminium and estimated risk of Alzheimer's disease. Occup. Environ. Med. 55, 627-633. Grimsrud TK and Peto J. Persisting risk of nickel related lung cancer and nasal cancer among Clydach refiners, Occupational and Environmental Medicine. 2006; 63:365-366. Gun RT, Pratt N, Ryan P, et al. Update of mortality and cancer incidence in the Australian petroleum industry cohort, Occupational and Environmental Medicine. 2006; 63:476-481. Hackshaw AK. Lung cancer and passive smoking. Statistical Methods in Medical Research. 1998; 7:119-136. Hanson MA, Gluckman PD. Developmental origins of health and disease: new insights. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008 Feb;102(2):90-3. Hardell L, Andersson SO, Carlberg M, et al. Adipose tissue concentrations of persistent organic pollutants and the risk of prostate cancer, Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2006; 48(7):700-707. Hardell L, Calberg M and Mild KH. Case-control study of the association between the use of cellular and cordless telephones and malignant brain tumors diagnosed during 2000-2003, Environmental Research. 2006a; 100(2):232-241. Hardell L, Carlber M, Hansson Mild, K. Pooled analysis of two case-control studies on use of cellular and cordless telephones and the risk for malignant brain tumours diagnosed in 19972003, International Archives of Occupational and Environmental Health. 2006b; 79(8):630639. Hardell L, Van Bavel B, Lindstrom G, et al. Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene, and chlordanes in mothers of men with testicular cancer. Environmental Health Perspectives. 2003;111(7):930-934. Hardell L, Walker MJ, Walhjalt B, Friedman LS, Richter ED. RE: a rebuttal: secret ties to industry and conflicting interests in cancer research. Am J Ind Med 2007 Sep;50(9):697-8. Hardell L, Walker MJ, Walhjalt B, Friedman LS, Richter ED. Secret ties to industry and conflicting interests in cancer research. Am J Ind Med 2007 Mar;50(3):227-33. Hardell L, Walker MJ, Walhjalt B. RE: A rebuttal: Secret ties to industry and conflicting interests in cancer research, March 2007;50(3):227-233. Am J Ind Med 2008 Sep;51(9):7178.

45

Hayes RB. The carcinogenicity of metals in humans. Cancer Causes & Control. 1997; 8:371385. Heineman EF, Ward MD, McComb RD, et al. Hair dyes and risk of glioma among Nebraska women, Cancer Causes and Control. 2005; 16(7):857-64 Hellstrom, H. O., Mjoberg, B., Mallmin, H., & Michaelsson, K. (2006). No association between the aluminium content of trabecular bone and bone density, mass or size of the proximal femur in elderly men and women. BMC. Musculoskelet. Disord. 7, 69. Hemminki K, Czene K. Age specific and attributable risks of familial prostate carcinoma from the family-cancer database. Cancer 2002 Sep 15;95(6):1346-53. Hemminki K, Granstrom C, Czene K. Attributable risks for familial breast cancer by proband status and morphology: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Int J Cancer 2002 Jul 10;100(2):214-9. Herbert RA, Hailey JR, Grumbein S, Chou BJ, Sills RC, Haseman JK, et al. Two-year and lifetime toxicity and carcinogenicity studies of ozone in B6C3F1 mice. Toxicol Pathol 1996 Sep;24(5):539-48. Hewitt JB, Tellier L. Risk of adverse outcomes in pregnant women exposed to solvents. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 1998 Sep;27(5):521-31. Holloway AC, Cuu DQ, Morrison KM, Gerstein HC, Tarnopolsky MA. Transgenerational effects of fetal and neonatal exposure to nicotine. Endocrine 2007 Jun;31(3):254-9. Huff J. IARC monographs, industry influence, and upgrading, downgrading, and undergrading chemicals: a personal point of view. International Agency for Research on Cancer. Int J Occup Environ Health 2002 Jul;8(3):249-70. Huff, J. (1993) Issues and controversies surrounding qualitative strategies for identifying and forecasting cancer causing agents in the human environment. Pharmacol. Toxicol., 72 (Suppl 1): 12-27. Huff J.. Industry influence on occupational and environmental public health. Int.J.Occup.Environ.Health 13 (1):107-117, 2007. Huff, J., Hoel, D (1992) Perspective and overview of the concepts and value of hazard identification as the initial phase of risk assessment for cancer and human health. Scand. J. Work. Environ. Health., 18 (Suppl 1): 83-9. Hutcheon DE, Kantrowitz J, Van Gelder RN and Flynn E: Factors affecting plasma benzo[a]pyrene levels in environmental studies. Environ Res 32: 104-110, 1983. Ibarluzea JJ, Fernandez MF, Santa-Marina L, Olea-Serrano MF, Rivas AM, Aurrekoetxea JJ, et al. Breast cancer risk and the combined effect of environmental estrogens . Cancer Causes Control 2004 Aug;15(6):591-600.

46

Ikezuki Y, Tsutsumi O, Takai Y, Kamei Y, Taketani Y. Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluids reveals significant early prenatal exposure. Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2839-41. Infante PF. Benzene exposure and multiple myeloma: a detailed meta-analysis of benzene cohort studies. Ann N Y Acad Sci 2006 Sep;1076:90-109. Irigaray P., V. Ogier, S. Jacquenet, V. Notet, P. Sibille, L. Mejean, B. E. Bihain, and F. T. Yen. Benzo[a]pyrene impairs beta-adrenergic stimulation of adipose tissue lipolysis and causes weight gain in mice. A novel molecular mechanism of toxicity for a common food pollutant. FEBS J. 273 (7):1362-1372, 2006. Jaga K, Brosius D. Pesticide exposure: Human cancers on the horizon. Reviews on Environmental Health. 1999; 14(1):39-50 Jeter JM, Kohlmann W, Gruber SB. Genetics of colorectal cancer. Oncology (Williston Park) 2006 Mar;20(3):269-76. Kaatsch P, Steliarova-Foucher E, Crocetti E, Magnani C, Spix C and Zambon P: Time trends of cancer incidence in European children (1978-1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 42: 1961-1971, 2006. Kabuto M, Nitta H, Yamamoto S, et al. Childhood leukemia and magnetic fields in Japan: A case-control study of childhood leukemia and residential power-frequency magnetic fields in Japan, International Journal of Cancer. 2006; 119:643-650. Karcher W., Hansen B.G., van Leeuwen C., Clements R., Hiromatsu K. The US-EU-Japanese trilateral collaborative project on QSARs; Lecture on the 7th international Workshop on QSAR in Environmental Sciences. QSAR 96 “Past, Present and Future”. Org. by National Environmental Reserarch Institute of Denmark. June 24-28, 1996. Elsinore (Helsingor) Denmark (1996). Kazantzis, G. (2004). Cadmium, osteoporosis and calcium metabolism. Biometals 17, 493498. Kellen E, Zeegers M, Paulussen A, et al. Does occupational exposure to PAHs, diesel and aromatic amines interactwith smoking and metabolic genetic polymorphisms to increase the risk on bladder cancer?; The Belgian casecontrol study on bladder cancer risk, Cancer Letters. 2007a; 245:51-60. Kellen E, Zeegers MP, Den Hond E, et al. Blood cadmium may be associated with bladder carcinogenesis: the Belgian case-control study on bladder cancer, Cancer Detection and Prevention. 2007b; 31:77-82. King MC, Marks JH and Mandell JB: New York Breast Cancer Study Group: breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 302: 643646, 2003.

47

Krewski D, Lubin JH, Zielinski JM, et al. A combined analysis of North American casecontrol studies of residential radon and lung cancer, Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A. 2006; 69:533-597. Kriegel AM, Soliman AS, Zhang Q, El-Ghawalby N, Ezzat F, Soultan A, et al. Serum cadmium levels in pancreatic cancer patients from the East Nile Delta region of Egypt. Environ Health Perspect 2006 Jan;114(1):113-9. Krishnadasan A, Kennedy N, Zhao Y, et al. Nested case-control study of occupational chemical exposures and prostate cancer in aerospace and radiation workers, American Journal of Industrial Medicine. 2007; 50:383-390. Kubo K, Arai O, Omura M, Watanabe R, Ogata R, Aou S. Low dose effects of bisphenol A on sexual differentiation of the brain and behavior in rats. Neurosci Res 2003 Mar;45(3):34556. Kukull, W. A., Larson, E. B., Bowen, J. D., McCormick, W. C., Teri, L., Pfanschmidt, M. L., Thompson, J. D., O'Meara, E. S., Brenner, D. E., & van, B. G. (1995). Solvent exposure as a risk factor for Alzheimer's disease: a case-control study. Am. J. Epidemiol. 141, 1059-1071. Kuo CC, Grayston JT, Campbell LA, Goo YA, Wissler RW, Benditt EP. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15-34 years old). Proc Natl Acad Sci U S A 1995 Jul 18;92(15):6911-4. Laakkonen A, Kauppinen T, Pukkala E. Cancer risk among Finnish food industry workers, International Journal of Cancer. 2006; 118:2567-2571. Lai, B. C., Marion, S. A., Teschke, K., & Tsui, J. K. (2002). Occupational and environmental risk factors for Parkinson's disease. Parkinsonism. Relat Disord. 8, 297-309. Landrigan PJ, Boffetta P, Apostoli P. The reproductive toxicity and carcinogenicity of lead: a critical review. American Journal of Industrial Medicine. 2000; 38:231-243. Landrigan, P. J., Sonawane, B., Butler, R. N., Trasande, L., Callan, R., & Droller, D. (2005). Early environmental origins of neurodegenerative disease in later life. Environ. Health Perspect. 113, 1230-1233. Lauwerys R., A. Bernard, J. P. Buchet, H. Roels, P. Bruaux, F. Claeys, G. Ducoffre, Plaen P. De, J. Staessen, A. Amery, and . Does environmental exposure to cadmium represent a health risk? Conclusions from the Cadmibel study. Acta Clin.Belg. 46 (4):219-225, 1991. Lee DH, Lee IK, Jin SH, Steffes M, Jacobs DR, Jr. Association between serum concentrations of persistent organic pollutants and insulin resistance among nondiabetic adults: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 2007a Mar;30(3):622-8. Lee DH, Lee IK, Porta M, Steffes M, Jacobs DR, Jr. Relationship between serum concentrations of persistent organic pollutants and the prevalence of metabolic syndrome among non-diabetic adults: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002. Diabetologia 2007b Sep;50(9):1841-51.

48

Lee DH, Lee IK, Song K, Steffes M, Toscano W, Baker BA, et al. A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 2006 Jul;29(7):1638-44. Lee DH, Lee IK, Steffes M, Jacobs DR, Jr. Extended analyses of the association between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes. Diabetes Care 2007 Jun;30(6):1596-8. Lee WJ, Baris D, Jarvholm B, Silverman DT, Bergdahl IA, Blair A. Multiple myeloma and diesel and other occupational exposures in swedish construction workers. Int J Cancer 2003 Oct 20;107(1):134-8. Lee WJ, Colt, JS, Heineman EF, et al. Agricultural pesticide use and risk of glioma in Nebraska, United States, Occupational and Environmental Medicine. 2005; 62:786-792. Lee, D. H., Lee, I. K., Song, K., Steffes, M., Toscano, W., Baker, B. A., & Jacobs, D. R., Jr. (2006). A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 29, 1638-1644. Lewis DA, Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci 2002;25:409-32. Li W, Ray RM, Gao DL, et al. Occupational risk factors for nasopharyngeal cancer among female textile workers in Shanghai, China, Occupational and Environmental Medicine. 2006; 63:39-44. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N Engl J Med 2000; 343:78-86. Lie JS, Andersen A, Kjaerheim K. Cancer risk among 43,000 Norwegian nurses, Scandinavian Journal of Work, Environment and Health. 2007; 33(1):66-73. Lin J, Swan GE, Shields PG, Benowitz NL, Gu J, Amos CI, et al. Mutagen sensitivity and genetic variants in nucleotide excision repair pathway: genotype-phenotype correlation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007 Oct;16(10):2065-71. Lloyd SA, Faherty CJ, Smeyne RJ. Adult and in utero exposure to cocaine alters sensitivity to the Parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neuroscience 2006 Feb;137(3):905-13. Lo AC, Soliman AS, El-Ghawalby N, bdel-Wahab M, Fathy O, Khaled HM, et al. Lifestyle, occupational, and reproductive factors in relation to pancreatic cancer risk. Pancreas 2007 Aug;35(2):120-9. Loganovsky KN, Volovik SV, Manton KG, Bazyka DA, Flor-Henry P. Whether ionizing radiation is a risk factor for schizophrenia spectrum disorders? World J Biol Psychiatry 2005;6(4):212-30.

49

Longnecker, M. P. & Daniels, J. L. (2001). Environmental contaminants as etiologic factors for diabetes. Environ. Health Perspect. 109 Suppl 6, 871-876. Longnecker, M. P., Klebanoff, M. A., Brock, J. W., & Zhou, H. (2001). Polychlorinated biphenyl serum levels in pregnant subjects with diabetes. Diabetes Care 24, 1099-1101. Lubin, J.H., Boice, J.D., 1997. Lung cancer risk from residential radon: a meta analysis of eight epidemiologic studies. Natl. Cancer Ins. 89, 49-57. Luippold RS. Low-level hexavalent chromium exposure and rate of mortality among US chromate production employees, Journal of Occupational & Environmental Medicine. 2005; 47(4):381-385. Lynch SM, Rusiecki JA, Blair A, et al. Cancer incidence among pesticide applicators exposed to cyanazine in the Agricultural Health Study, Environmental Health Perspectives. 2006; 114(8):1248-1252. Lynge E, Andersen A, Rylander L, et al. Cancer in persons working in dry cleaning in the Nordic countries, Environmental Health Perspectives. 2006; 114(2):213-219. Mahajan R, Blair, A Lynch CF, et al. Fonofos exposure and cancer incidence in the Agricultural Health Study, Environmental Health Perspectives. 2006; 114(12):1838-1842. Mahajan R, Bonner MR, Hoppin JA, et al. Phorate exposure and incidence of cancer in the Agricultural Health Study, Environmental Health Perspectives. 2006; 114(8):1205-1209. Maitre, A., Bonneterre, V., Huillard, L., Sabatier, P., & de, G. R. (2006). Impact of urban atmospheric pollution on coronary disease. Eur. Heart J. 27, 2275-2284. Majesky MW, Reidy MA, Benditt EP, Juchau MR. Focal smooth muscle proliferation in the aortic intima produced by an initiation-promotion sequence. Proc Natl Acad Sci U S A 1985 May;82(10):3450-4. Majesky MW, Yang HY, Benditt EP, Juchau MR. Carcinogenesis and atherogenesis: differences in monooxygenase inducibility and bioactivation of benzo[a]pyrene in aortic and hepatic tissues of atherosclerosis-susceptible versus resistant pigeons. Carcinogenesis 1983;4(6):647-52. Malloy, EJ, Miller KL, Eisen EA. Rectal cancer and exposure to metalworking fluids in the automobile manufacturing industry, Occupational and Environmental Medicine. 2007; 64: 244-249. Matanoski GM, Tao X. Case-cohort study of styrene exposure and ischemic heart disease. Res Rep Health Eff Inst 2002 May;(108):1-29.(1-42) Matanoski GM, Tao XG. Styrene exposure and ischemic heart disease: a case-cohort study. Am J Epidemiol 2003 Nov 15;158(10):988-95. McCunney RJ. Hodgkin's disease, work, and the environment. A review. J.Occup.Environ.Med. 41 (1):36-46, 1999.

50

McElroy JA, Egan KM, Titus-Ernstoff L, et al. Occupational exposures to electromagnetic field and breast cancer risk in a large, population-based, case-control study in the United States, Journal of Occupational and Environmental Medicine.2007; 49(3):266-274. McLachlan JA, Newbold RR, Li S, Negishi M. Are estrogens carcinogenic during development of the testes? APMIS. 1998; 106(1):240-242. McNally RJQ, Alexander FE and Birch JM: Space-time clustering analyses of childhood and acute lymphoblastic leukaemia by immunophenotype. Br J Cancer 87: 513-515, 2002. Mehlman MA. Causal relationship from exposure to chemicals in oil refining and chemical industries and malignant melanoma, Annals of the New York Academy of Sciences. 2006; 1076:822-828. Mester B, Nieters A, Deeg E, et al. Occupation and malignant lymphoma: a population based case-control study in Germany, Occupational and Environmental Medicine. 2006; 63:17-26 Meyer TE, Coker AL, Sanderson M, et al. A case-control study of farming and prostate cancer in African-American and Caucasian men, Occupational and Environmental Medicine. 2007; 64(3):155-160. Michaels D, Lurie P, Monforton C. Letter to the editor. Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2006; 48(10): 995-996. Miligi L, Costantini AS, Benvenuti A, et al. Personal use of hair dyes and hematolymphopoietic malignancies, Archives of Environmental and Occupational Health. 2005; 60(5):249-256. Miligi L, Costantini AS, Bevenuti A, et al. Occupational exposure to solvents and the risk of lymphomas, Epidemiology. 2006; 17(5):552-561. Miller KA, Siscovick DS, Sheppard L, Shepherd K, Sullivan JH, Anderson GL, Kaufman JD. Long-term exposure to air pollution and incidence of cardiovascular events in women. N Engl J Med 2007 Feb 1;356(5):447-58. Miller MD, Marty MA, Broadwin R, et al. The association between exposure to environmental tobacco smoke and breast cancer: a review by the California Environmental Protection Agency, Preventative Medicine. 2007; 44:93-106. Miller YE, Fain P. Genetic susceptibility to lung cancer. Semin Respir Crit Care Med 2003 Apr;24(2):197-204. Mills CJ, Bull RJ, Cantor KP, Reif J, Hrudey SE, Huston P. Health risks of drinking water chlorination by-products: report of an expert working group. Chronic Diseases in Canada. 1998; 19(3):91-102. Mills PK, Yang R, Riordan D. Lymphohematopoietic cancers in the United Farm Workers of America (UFW), 1988-2001, Cancer Causes and Control. 2005; 16:823-830.

51

Moller H. Hormones and endocrine disrupters in food and water: possible impact on human health. Epidemiology of human disorders. APMIS Suppl. 2001;103:557-559. Montnemery P., M. Popovic, M. Andersson, L. Greiff, P. Nyberg, C. G. Lofdahl, C. Svensson, and C. G. Persson. Influence of heavy traffic, city dwelling and socio-economic status on nasal symptoms assessed in a postal population survey. Respir.Med. 97 (8):970-977, 2003. Morris RD. Environmental health issues. Environmental Health Perspectives. 1995a; 103(S8):225-231. Morris R.D. . Drinking water and cancer. Environ.Health Perspect. 103 Suppl 8:225-231, 1995b.

Mueller BA, Nielsen SS, Preston-Martin S, et al. Household water source and the risk of childhood brain tumours: results of the SEARCH International Brain Tumor Study, International Journal of Epidemiology. 2004; 33(6):1209- 1216. Mukherjee D. Health impact of polychlorinated dibenzo-p-dioxins: a critical review. Journal of the Air & Waste Management Association. 1998; 48:157-165. National Cancer Institute – DCCPS – Surveillance Research Program – Cancer Statistics Branch. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov). (SEER*Stat Database: Incidence – SEER 9 Regs Public-Use, November 2003 Sub (1973–2001), SEER Cancer Query Systems, released April 2004, based on theNovember 2003 submission). Available at http://seer.cancer.gov/ canques/, accessed January 2005. National Cancer Institute – DCCPS – Surveillance Research Program – Cancer Statistics Branch. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov). (SEER*Stat Database: Mortality – All COD, Public-Use With State, Total US (1969–2001), SEER Cancer Query Systems, released April 2004). Underlying mortality data provided by NCHS (www.cdc.gov/nchs). Available at http://seer. cancer.gov/canques/, accessed January 2005. Navas-Acien, A., Guallar, E., Silbergeld, E. K., & Rothenberg, S. J. (2007). Lead exposure and cardiovascular disease--a systematic review. Environ. Health Perspect. 115, 472-482. Nawrot T, Plusquin M, Hogervorst J, Roels HA, Celis H, Thijs L, et al. Environmental exposure to cadmium and risk of cancer: a prospective population-based study. Lancet Oncol 2006 Feb;7(2):119-26. Newbold RR, Jefferson WN, Padilla-Banks E. Long-term adverse effects of neonatal exposure to bisphenol A on the murine female reproductive tract. Reprod Toxicol 2007 Aug;24(2):253-8. Newbold RR, Padilla-Banks E, Snyder RJ, Jefferson WN. Perinatal exposure to environmental estrogens and the development of obesity. Mol Nutr Food Res 2007a Jul;51(7):912-7. Nichols L and Sorahan T. Cancer incidence and cancer mortality in a cohort of UK semiconductor workers, 1970- 2002, Occupational Medicine. 2005;55:625-630. 52

Ostro B (2004) Outdoor air pollution: assessing the environmental burden of disease at national and local levels. Geneva, World Health Organization (WHO Environmental Burden of Disease Series, No. 5) Ozanne SE, Constancia M. Mechanisms of disease: the developmental origins of disease and the role of the epigenotype. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007 Jul;3(7):539-46. Paashuis-Lew-YR; Heddle-JA (1998) Spontaneous mutation during fetal development and post-natal growth. Mutagenesis. 13(6): 613-7. Pals P., Everbroeck B. Van, B. Grubben, M. K. Viaene, R. Dom, Linden C. van der, P. Santens, J. J. Martin, and P. Cras. Case-control study of environmental risk factors for Parkinson's disease in Belgium. Eur.J.Epidemiol. 18 (12):1133-1142, 2003. Pavuk M, Michalek JE, Ketchum NS, et al. Prostate cancer in US Air Force veterans of the Vietnam war, Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology. 2006; 16:184190. Penn AL, Rouse RL, Horohov DW, Kearney MT, Paulsen DB, Lomax L. In utero exposure to environmental tobacco smoke potentiates adult responses to allergen in BALB/c mice. Environ Health Perspect 2007 Apr;115(4):548-55. Perera F, Hemminki K, Jedrychowski W, Whyatt R, Campbell U, Hsu Y, et al. In utero DNA damage from environmental pollution is associated with somatic gene mutation in newborns. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 Oct;11(10 Pt 1):1134-7. G. PershagenG., G. Akerblom, O. Axelson, B. Clavensjo, L. Damber, G. Desai, A. Enflo, F. Lagarde, H. Mellander, M. Svartengren, and . Residential radon exposure and lung cancer in Sweden. N.Engl.J.Med. 330 (3):159-164, 1994. Pesatori, A. C., Zocchetti, C., Guercilena, S., Consonni, D., Turrini, D., & Bertazzi, P. A. (1998). Dioxin exposure and non-malignant health effects: a mortality study. Occup. Environ. Med. 55, 126-131. Philippe Pals1,2, Bart Van Everbroeck1, Bart Grubben2, Maria Kristina Viaene3, Rene´ Dom4, Chris van der Linden5, Patrick Santens6, Jean Jacques Martin7 & Patrick Cras1,2,7 Case–control study of environmental risk factors for Parkinson’s disease in Belgium European Journal of Epidemiology 18: 1133–1142, 2003. Porrini S, Belloni V, Della SD, Farabollini F, Giannelli G, ssi-Fulgheri F. Early exposure to a low dose of bisphenol A affects socio-sexual behavior of juvenile female rats. Brain Res Bull 2005 Apr 15;65(3):261-6. Preston DL, Ron E, Tokuoka S, Funamoto S, Nishi N, Soda M, Mabuchi K, Kodama K.: Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998. Radiat Res. 2007 Jul;168(1):164. Prince MM, Hein MJ, Ruder AM, et al. Update: cohort mortality study of workers highly exposed to polychlorinated by-phenyls (PCBs) during the manufacture of electrical

53

capacitors, 1940-1998, Environmental Health: A Global Access Science Source. 2006a; 5:1322. Prince MM, Ruder AM, Hein MJ, et al. Mortality and exposure response among 14,458 electrical capacitor manufacturing workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs), Environmental Health Perspectives. 2006b; 114(10):1508-1514. Prins GS, Birch L, Tang WY, Ho SM. Developmental estrogen exposures predispose to prostate carcinogenesis with aging. Reprod Toxicol 2007 Apr;23(3):374-82. Prins GS, Tang WY, Belmonte J, Ho SM. Perinatal exposure to oestradiol and bisphenol A alters the prostate epigenome and increases susceptibility to carcinogenesis. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008 Feb;102(2):134-8. Purdue MP, Hoppin JA, Blair A, et al. Occupational exposure to organochlorine insecticides and cancer incidence in the Agricultural Health Study, International Journal of Cancer. 2006a; 120:642-649. Purdue MP, Jarvholm B, Bergdahl IA, et al. Occupational exposures and head and neck cancers among Swedish construction workers, Scandinavian Journal of Work, Environment and Health. 2006; 32(4):270-275. Rafnsson V. Risk of non-Hodgkin’s lymphoma and exposure to hexachlorocyclohexane, a nested case-control study, European Journal of Cancer. 2006; 42:2781-2785. Read D, Wright C, Weinstein P, et al. Cancer incidence and mortality in a New Zealand community potentially exposed to 2,3,7,8-p-dioxin from 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid manufacture, Australian and New Zealand Journal of Public Health. 2007; 31:13-18. Reynolds P, VonBehren J, Gunier R, et al. Agricultural pesticides and lymphoproliferative childhood cancer in California, Scandinavian Journal of Work, Environment and Health. 2005; 31 (Suppl 1):46-54. Richter CA, Birnbaum LS, Farabollini F, Newbold RR, Rubin BS, Talsness CE, Vandenbergh JG,Walser-Kuntz DR, Vom Saal FS. In vivo effects of bisphenol A in laboratory rodent studies.Reprod Toxicol. 2007; 24:199-224. Ritz B, Zhao Y, Krishnadasan A, et al. Estimated effects of hydrazine exposure on cancer incidence and mortality in aerospace workers, Epidemiology. 2006; 17(2):154-161. Ropero A.B., P. onso-Magdalena, E. Garcia-Garcia, C. Ripoll, E. Fuentes, and A. Nadal. Bisphenol-A disruption of the endocrine pancreas and blood glucose homeostasis. Int.J.Androl 31 (2):194-200, 2008. Ross MG, Desai M, Khorram O, McKnight RA, Lane RH, Torday J. Gestational programming of offspring obesity: a potential contributor to Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res 2007 Apr;4(2):213-7.

54

Rouse RL, Boudreaux MJ, Penn AL. In utero environmental tobacco smoke exposure alters gene expression in lungs of adult BALB/c mice. Environ Health Perspect 2007 Dec;115(12):1757-66. Rubin CS, Holmes AK, Belson MG, et al. Investigating childhood leukemia in Churchill County, Nevada, Environmental Health Perspectives. 2007; 115(1):151-157. Ruder AM, Hein MJ, Nilsen N, et al. Mortality among workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs) in an electrical capacitor manufacturing plan in Indiana: an update, Environmental Health Perspectives. 2006; 114(1):18-23. Rusiecki JA, Hou L, Lee WJ, et al. Cancer incidence among pesticide applicators exposed to metalchlor in the Agricultural Health Study, International Journal of Cancer. 2006; 118:31183123. Rutten AA, Bermudez E, Mangum JB, Wong BA, Moss OR, Everitt JI. Mesothelial cell proliferation induced by intrapleural instillation of man-made fibers in rats and hamsters. Fundam Appl Toxicol 1994 Jul;23(1):107-16. Ryan BC, Vandenbergh JG. Developmental exposure to environmental estrogens alters anxiety and spatial memory in female mice. Horm Behav 2006 Jun;50(1):85-93. Rybicki BA, Neslund-Dudas C, Nock NL, et al. Prostate cancer risk from occupational exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons interacting with the GSTP1 Ile105Val polymorphism, Cancer Prevention and Detection. 2006; 30(5):412-422. Rylander, L., Rignell-Hydbom, A., & Hagmar, L. (2005). A cross-sectional study of the association between persistent organochlorine pollutants and diabetes. Environ. Health 4, 28. Salehi F, Dunfield L, Phillips KP, Krewski D, Vanderhyden BC. Risk factors for ovarian cancer: an overview with emphasis on hormonal factors. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2008 Mar;11(3-4):301-21. Samanic D, Rusiecki J, Dosemeci M, et al. Cancer incidence among pesticide applicators exposed to dicamba in the Agricultural Health Study, Environmental Health Perspectives. 2006; 114(10):1521-1526. Santibanez, M., Bolumar, F., & Garcia, A. M. (2007). Occupational risk factors in Alzheimer's disease: a review assessing the quality of published epidemiological studies. Occup. Environ. Med. 64, 723-732. Saracci R.and P. Vineis. Disease proportions attributable to environment. Environ.Health 6:38, 2007. Sasco A. (2007). Cancer and globalization. Biomedicine & Pharmacotherapy in press. Schettler T. Prostate cancer, 2003. Accessed January 10, 2005 at www.protectingourhealth.org/newscience/prostate/2003-04peerreviewprostate.htm.

55

Schutte R, Nawrot TS, Richart T, Thijs L, Vanderschueren D, Kuznetsova T, et al. Bone resorption and environmental exposure to cadmium in women: a population study. Environ Health Perspect 2008a Jun;116(6):777-83. Schutte R., T. Nawrot, T. Richart, L. Thijs, H. A. Roels, L. M. Van Bortel, H. StruijkerBoudier, and J. A. Staessen. Arterial structure and function and environmental exposure to cadmium. Occup.Environ.Med. 65 (6):412-419, 2008b Shangina O, Brennan P, Szeszeniz-Dabrowska N, et al. Occupational exposure and laryngeal and hypopharyngeal cancer risk in central and eastern Europe, American Journal of Epidemiology. 2006; 164(4):367-375. Shen N, Weiderpass E, Antilla A, et al. Epidemiology of occupational and environmental risk factors related to ovarian cancer. Scandinavian Journal of Work, Environment & Health. 1998; 24:175-182. Siemiatycki J, Richardson L, Straif K, et al. Listing occupational carcinogens. Environmental Health Perspectives. 2004; 112(15):1447-1459. Accessed February 25, 2005, http://ehp.niehs.nih.gov/docs/2004/112-15/toc.html. Simkhovich Z., M. T. Kleinman, and R. A. Kloner. Air pollution and cardiovascular injury epidemiology, toxicology, and mechanisms. J.Am.Coll.Cardiol. 52 (9):719-726, 2008. Sinclair KD, Lea RG, Rees WD, Young LE. The developmental origins of health and disease: current theories and epigenetic mechanisms. Soc Reprod Fertil Suppl 2007;64:425-43. Skakkebæk, NE, E Rajpert-De Meyts, KM Main. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod. 2001;16:972-978 Snow, E.T., 1994. Effects of chromium on DNA replication in vitro. Environ. Health 1396 Perspect. 102, 41-44. Soffritti M, Belpoggi F, Minardi F, Maltoni C. Ramazzini Foundation cancer program: history and major projects, life-span carcinogenicity bioassay design, chemicals studied, and results. Ann NY Acad Sci 2002; 982:26-45. Sorahan T, Williams SP. Mortality of workers at a nickel carbonyl refinery, 1958-2000. Occupational and Environmental Medicine. 2005; 62(2):80-5. Soto AM, Vandenberg LN, Maffini MV, Sonnenschein C. Does breast cancer start in the womb? Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008 Feb;102(2):125-33. Staessen J.A., T. Kuznetsova, H. A. Roels, D. Emelianov, and R. Fagard. Exposure to cadmium and conventional and ambulatory blood pressures in a prospective population study. Public Health and Environmental Exposure to Cadmium Study Group. Am.J.Hypertens. 13 (2):146-156, 2000.

56

Staessen JA, Buchet JP, Ginucchio G, Lauwerys RR, Lijnen P, Roels H, et al. Public health implications of environmental exposure to cadmium and lead: an overview of epidemiological studies in Belgium. Working Groups. J Cardiovasc Risk 1996 Feb;3(1):26-41. Staessen JA, Lauwerys RR, Ide G, Roels HA, Vyncke G, Amery A. Renal function and historical environmental cadmium pollution from zinc smelters. Lancet 1994 Jun 18;343(8912):1523-7. Staessen JA, Nawrot T, Hond ED, Thijs L, Fagard R, Hoppenbrouwers K, et al. Renal function, cytogenetic measurements, and sexual development in adolescents in relation to environmental pollutants: a feasibility study of biomarkers. Lancet 2001 May 26;357(9269):1660-9. Staessen JA, Roels HA, Emelianov D, Kuznetsova T, Thijs L, Vangronsveld J, et al. Environmental exposure to cadmium, forearm bone density, and risk of fractures: prospective population study. Public Health and Environmental Exposure to Cadmium (PheeCad) Study Group. Lancet 1999 Apr 3;353(9159):1140-4. Steliarova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P, et al: Geographical patterns and time trends of cancer incidence and survival among children and adolescents in Europe since the 1970s (the ACCIS project): an epidemiological study. Lancet 364: 2097-2105, 2004. Stiller C: Epidemiology of cancer in adolescents. Med Pediatr Oncol 39: 149-155, 2002. Swan SH, Main KM, Liu F, Stewart SL, Kruse RL, Calafat AM, et al. Study for Future Families Research Team. Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect. 2005;113:1056-1061. Takagi A, Hirose A, Nishimura T, Fukumori N, Ogata A, Ohashi N, et al. Induction of mesothelioma in p53+/- mouse by intraperitoneal application of multi-wall carbon nanotube. J Toxicol Sci 2008 Feb;33(1):105-16. Takai Y, Tsutsumi O, Ikezuki Y, Kamei Y, Osuga Y, Yano T, et al. Preimplantation exposure to bisphenol A advances postnatal development. Reprod Toxicol 2001 Jan;15(1):71-4. Teitelbaum SL, Gammon MD, Britton JA, et al. Reported residential pesticide use and breast cancer risk on Long Island, New York, American Journal of Epidemiology. 2007; 165(6): 643-651. Tokumaru O. K. Haruki, K. Bacal, T. Katagiri, T. Yamamoto, and Y. Sakurai. Incidence of cancer among female flight attendants: a meta-analysis. J.Travel.Med. 13 (3):127-132, 2006. Tolbert PE. Oils and cancer. Cancer Causes & Control. 1997; 8:386-405. Tondel, M., Lindgren, L., Hjalmarsson, P., Hardell, L., Persson, B., 2006. Increased incidence of malignancies in Sweden after the Chernobyl accident—a promoting effect? Am. J. Ind. Med. 49, 159–168. Tryggvadottir L, Sigvaldason H, Olafsdottir GH, Jonasson JG, Jonsson T, Tulinius H, et al. Population-based study of changing breast cancer risk in Icelandic BRCA2 mutation carriers, 1920-2000. J Natl Cancer Inst 2006 Jan 18;98(2):116-22. 57

van Larebeke N., 2004. MIRA rapport: ”Gezondheidseffecten van blootstelling aan omgevingsconcentraties van mutagene of hormoonverstorende agentia” Verheyde J, Benotmane MA. Unraveling the fundamental molecular mechanisms of morphological and cognitive defects in the irradiated brain. Brain Res Rev 2007 Feb;53(2):312-20. Viaene MK, Pauwels W, Veulemans H, Roels HA, Masschelein R. Neurobehavioural changes and persistence of complaints in workers exposed to styrene in a polyester boat building plant: influence of exposure characteristics and microsomal epoxide hydrolase phenotype. Occup Environ Med 2001 Feb;58(2):103-12. Vickers MH, Krechowec SO, Breier BH. Is later obesity programmed in utero? Curr Drug Targets 2007 Aug;8(8):923-34. Villanueva CM, Cantor KP, Grimalt JO. Bladder cancer and exposure to water disinfection by-products through ingestion, bathing, showering, and swimming in pools, American Journal of Epidemiology. 2006; 165(2):148-156. Vinceti M, Bassissi S, Malagoli C et al. Environmental exposure to trace elements and risk of cutaneous melanoma, Journal of Exposure Analysis and Environmental Epidemiology. 2005; 15:458-462. Vinceti M, Venturelli M, Sighinolfi C, et al. Case-control study of toenail cadmium and prostate cancer risk in Italy, Science of the Total Environment. 2007; 373(1):77-81. Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M, et al. Air pollution risk of lung cancer in a prospective study in Europe, International Journal of Cancer. 2006; 119:169-174. vom Saal FS, Akingbemi BT, Belcher SM, Birnbaum LS, Crain DA, Eriksen M, et al. Chapel Hill bisphenol A expert panel consensus statement: integration of mechanisms, effects in animals and potential to impact human health at current levels of exposure. Reprod Toxicol 2007a Aug;24(2):131-8. vom Saal FS, Timms BG, Montano MM, Palanza P, Thayer KA, Nagel SC, et al. Prostate enlargement in mice due to fetal exposure to low doses of estradiol or diethylstilbestrol and opposite effects at high doses. Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Mar 4;94(5):2056-61. vom Saal FS. Could hormone residues be involved?. Hum Reprod 2007b Jun;22(6):1503-5. Wakeford R. The cancer epidemiology of radiation. Oncogene. 2004; 23:6404-6428.

Walter, R., Gottlieb, D. J., & O'Connor, G. T. (2000). Environmental and genetic risk factors and gene-environment interactions in the pathogenesis of chronic obstructive lung disease. Environ. Health Perspect. 108 Suppl 4, 733-742. Ward E, Burnett C, Ruder A, Davis-King K. Industries and cancer. Cancer Causes & Control. 1997; 8:356-370.

58

Ward MH, Heineman EF, McComb EF, et al. Drinking water and dietary sources of nitrate and nitrite and risk ofglioma, Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2005; 47:1260-1267. Wartenberg D, Reyner D, Scott CS. Trichloroethylene and cancer: epidemiologic evidence. Environ Health Perspect 2000 May;108 Suppl 2:161-76. Wernli KJ, Fitzgibbons ED, Ray RM, et al. Occupational risk factors for esophageal and stomach cancers among female textile workers in Shanghai, China, American Journal of Epidemiology. 2006; 163 (8):717-725. Witkiewicz-Kucharczyk, A., Bal, W., 2006. Damage of zinc fingers in DNA repair proteins, a 1542 novel molecular mechanism in carcinogenesis. Toxicol. Lett. 162, 29-42. Witschi H, Espiritu I, Pinkerton KE, Murphy K, Maronpot RR. Ozone carcinogenesis revisited. Toxicol Sci 1999 Dec;52(2):162-7. Wu J, Basha MR, Zawia NH. The environment, epigenetics and amyloidogenesis. J Mol Neurosci 2008;34(1):1-7. Yokel R.A.. Blood-brain barrier flux of aluminum, manganese, iron and other metals suspected to contribute to metal-induced neurodegeneration. J.Alzheimers.Dis. 10 (2-3):223253, 2006. Zeka A. Mannetje A, Zaridze D, et al. Lung cancer and occupation in non-smokers, a multicenter case-control study in Europe, Epidemiology. 2006; 17(6):615-623. Zhang-XB; Urlando-C; Tao-KS; Heddle-JA (1995) Factors affecting somatic mutation frequencies in vivo. Mutat Res.338(1-6): 189-201. Zhao Y, Krishnadasan A, Kennedy N, et al. Estimated effects of solvents and mineral oils on cancer incidence and mortality in a cohort of aerospace workers, American Journal of Industrial Medicine, 2005; 48:249-258. Zhao Y, Wang S, Anuan K, et al. Air pollution and lung cancer risks in China- a metaanalysis, The Science of the Total Environment. 2006; 366(2-3):500-513. Zhu, G., Wang, H., Shi, Y., Weng, S., Jin, T., Kong, Q., & Nordberg, G. F. (2004). Environmental cadmium exposure and forearm bone density. Biometals 17, 499-503.

59