De behandeling van ernstige Diabetische Keto-acidose bij kinderen. Piet L. Leroy, Kinderarts-Intensivist, Maastricht Universitair Medisch centrum E-mail:
[email protected]
Disclosure De auteur heeft wat betreft de inhoud van dit artikel geen enkele band met eventueel belanghebbende commerciële of andere organisaties.
Afkortingen ECF = Extracellular Fluid Compartment ICF = Intracellular Fluid Compartment DKA = Diabetische Keto-Acidose ADA = American Diabetes Association ISPAD = International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes
Leerdoelen Na het lezen van dit artikel… Weet u dat de belangrijkste ernstige complicatie van diabetische ketoacidose (DKA) bij kinderen hersenoedeem is en dat de kwaliteit van de acute behandeling een belangrijke rol zou kunnen spelen bij het ontstaan daarvan. Begrijpt u de pathofysiologische overwegingen die het vocht- en insulinebeleid bepalen tijdens de acute fase van de behandeling van een kind met DKA. Heeft u kennis gemaakt met het begrip ‘effectieve osmolaliteit’ en met een aantal aanbevelingen die kunnen sturen bij de behandeling van DKA. Kent u de allernieuwste inzichten in het ontstaan van hersenoedeem bij DKA.
Samenvatting Diabetische ketoacidose (DKA) is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen met type I diabetes. De gevaarlijkste complicatie van DKA is hersenoedeem. Omdat hersenoedeem meestal ontstaat in de eerste uren na opname, bestaat het sterke vermoeden dat de kwaliteit van de behandeling belangrijke oorzakelijke rol kan spelen. Er bestaan aanwijzingen dat het toedienen van te veel vocht, het snel laten dalen van de effectieve osmolaliteit en het toedienen van natriumbicarbonaat de kans op hersenoedeem significant doen toenemen. Vermoedelijk kan hersenoedeem in vele gevallen worden voorkomen door een voorzichtige, beredeneerde behandeling die gebaseerd is op beperkte vaatvulling, een langzame rehydratie, het bewaken van de effectieve osmolaliteit en een voorzichtige insulinedosering. Natriumbicarbonaat wordt beter nooit gebruikt, ongeacht de ernst van de acidose. Het rekenkundig corrigeren van de plasma natriumconcentratie is niet zinvol. Zeer recente inzichten suggereren dat cerebrale hypoperfusie een belangrijke rol speelt in het ontstaan van hersenoedeem.
Trefwoorden Diabetische ketoacidose Behandeling Effectieve osmolaliteit Vochtbeleid Natriumbicarbonaat Insuline
Inleiding Diabetische ketoacidose (DKA) is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen met type I diabetes.
1
De behandeling van DKA scoort laag op de ladder van het ‘Evidence based’ ideaal.
Prospectief vergelijkend onderzoek tussen verschillende behandelprotocollen zijn zeldzaam. Nochtans werden vooral wat betreft de pathogenese van hersenoedeem, de belangrijkste ernstige complicatie van DKA, in de afgelopen tijd nieuwe wetenschappelijke inzichten gepubliceerd die verstrekkende gevolgen hebben voor de behandeling. Dit artikel vat de belangrijkste elementen van de behandeling én de achterliggende pathofysiologische overwegingen samen die kunnen helpen in het voorkómen van hersenoedeem. Tevens wordt een aantal aanbevelingen geformuleerd en beargumenteerd. Het pathofysiologisch mechanisme van DKA is goed bekend: als gevolg van een insulinetekort ontstaan uiteindelijk een metabole acidose, ernstige dehydratie en een toestand van hyperosmolaliteit. (Figuur 1) De belangrijkste klinische kenmerken, de diagnostische criteria en de indeling van ernst worden samengevat in tabel 1. Een DKA wordt voorafgegaan door een periode van polyurie, polydipsie en gewichtsverlies, maar bij jonge kinderen kunnen de aanloop en presentatie atypisch zijn. DKA moet onderscheiden worden van het hyperglycemische hyperosmolair syndroom (HHS). Hoewel een aantal kenmerken van HHS lijkt op DKA, is de metabole acidose bij HHS veel minder uitgesproken en is er amper sprake van ketogenese. HHS werd oorspronkelijke beschreven als een ernstige complicatie van type 2 diabetes. Rhabdomyolyse, hypovolemische shock en multi-orgaan falen zijn de belangrijkste 2
levensbedreigende complicaties van HHS. De mortaliteit van HHS is ook veel hoger dan die van DKA.
3-5
Nochtans bestaat er een overlap tussen HHS en DKA: met name bij kinderen met type I diabetes die vóór opname grote hoeveelheden suikerhoudende dranken hebben ingenomen kan het beeld eerder lijken op HHS dan op DKA. De vaak extreme hyperosmolaliteit, in combinatie met een meestal hoge gevoeligheid voor insuline, maakt deze patiënten extra gevoelig voor het ontwikkelen van hersenoedeem tijdens de behandeling.
6
Bij DKA patiënten met een milde acidose maar uitgesproken dehydratie en
hyperosmolaliteit moet in de eerste plaats aan HHS worden gedacht. Vroegtijdig overleg met een ervaren specialist is dan aan te bevelen. Recent onderzoek toont aan dat de incidentie van HHS stijgt. Dat heeft oa te maken met de explosieve toename van obesitas op de kinderleeftijd en de daarmee gepaard gaande hogere incidentie van type 2 diabetes bij kinderen.
7
De belangrijkste ernstige complicatie bij DKA is hersenoedeem. Symptomatisch hersenoedeem compliceert het beloop van DKA in 0.5-1% der gevallen en heeft een slechte prognose: 20-25 % van de patiënten overlijdt terwijl 10-25% van de overlevenden blijvende neurologische schade oploopt. Recent
onderzoek met MRI scans toonde aan dat 54% van de kinderen met ernstige DKA subklinisch hersenoedeem heeft.
8
Hersenoedeem als complicatie van DKA komt eigenlijk alleen op de kinderleeftijd voor. Onrijpe cerebrale compensatiemechanismen, een ‘kwetsbare’ vocht- en elektrolytenhuishouding, een hoger basaal metabolisme en een relatief laattijdige diagnose worden genoemd als verklaringen.
9
Bijgevolg zijn
internisten en intensivisten voor volwassenen doorgaans weinig vertrouwd met deze complicatie. Hoewel het hersenoedeem soms reeds bij presentatie van de DKA patiënt klinisch duidelijk kan zijn, ontstaat symptomatisch hersenoedeem in het merendeel der gevallen tussen de 5 en 15 uur na opname. Daarom wordt aangenomen dat de behandeling een belangrijke rol kan spelen bij het ontstaan ervan. Hoewel de exacte pathofysiologie van hersenoedeem bij DKA onderwerp van discussie blijft, bestaat er een toenemend aantal aanwijzingen voor een verband tussen de aard van de behandeling en de kans op hersenoedeem.
10
Daarom moet de acute behandeling van DKA zich niet alleen richten op het herstel van
de metabole ontregeling en de rehydratie maar tevens op de continue preventie van hersenoedeem. De recentste internationale behandelrichtlijnen houden daar in toenemende mate rekening mee.
1,9,11
Het staat
niet op voorhand vast dat de nieuwste inzichten ook zullen leiden tot een betere outcome (i.e. minder vaak hersenoedeem als complicatie) maar op basis van huidige evidence is dat wel te verwachten.
Internationale richtlijnen De International Association for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) publiceert regelmatig (updates) van behandelrichtlijnen voor DKA. De meest recente richtlijn dateert van 2014.
12
Een
Nederlandstalige richtlijn (Leroy & De Vroede. 2012) is beschikbaar op de website van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (http://www.nvk.nl/Portals/0/richtlijnen/DKA/diabetesDKA.pdf).
Algemeen behandelprincipe: don’t panic and go slow ! Kinderen die zich presenteren met een DKA zijn vaak (maar niet altijd) ernstig ziek: ze zijn uitgedroogd, kunnen een gedaald bewustzijn hebben en hebben vaak indrukwekkende biochemische afwijkingen (waaronder een hoge bloedsuikerspiegel en een ernstige metabole acidose. Door deze combinatie aan kenmerken die lijkt op andere ernstige aandoeningen (zoals shock, sepsis,…) ontstaat bij de hulpverlener niet zelden paniek en/of wordt direct agressief behandeld. Nochtans moet bij DKA juist langzaam en voorzichtig worden gehandeld.
Het vochtbeleid Patiënten met DKA hebben enerzijds een belangrijk vochttekort dat gecorrigeerd moet worden. Anderzijds beïnvloeden de hoeveelheid en de samenstelling van het IV vochtbeleid de kans op hersenoedeem. In een retrospectief vergelijkend onderzoek tussen DKA patiënten mét en zonder hersenoedeem toonden Hoorn et al. aan dat hersenoedeem geassocieerd is met een significante daling van de plasma-osmolaliteit en met een significant hogere vochttoediening tijdens de eerste uren van de behandeling.
10
De vochttherapie moet daarom voorzichtig, doordacht en gecontroleerd gebeuren. We
maken in dit artikel een onderscheid tussen de acute fase (i.e. onmiddellijk na opname) en de subacute fase.
A. De acute fase: vaatvulling Kinderen met een ernstige DKA worden meestal eerst behandeld met vaatvulling. Niet zelden wordt tijdens de eerste uren royaal (> 30 ml/kg) gevuld, waarbij soms reeds substantiële fracties van het vochttekort worden teruggegeven. Vaak vormt een persisterende klinische indruk van hypovolemie hiertoe de aanleiding. Vermoedelijk is deze indruk meer het gevolg van de metabole acidose dan van daadwerkelijke ondervulling. Hoewel hypovolemie bij DKA kán voorkomen, blijkt ernstige hypovolemie met weefselhypoperfusie een uiterst zeldzame complicatie te zijn. Op de kinderleeftijd is weinig onderzoek verricht naar de betrouwbaarheid van de klinische inschatting van hypovolemie. Bij volwassenen werd aangetoond dat in geval van dehydratie hypovolemie niet betrouwbaar is in te schatten met de klassieke klinische parameters (capillaire refill, bloeddruk, hartfrequentie).
13
Omdat de hypovolemie meestal minder uitgesproken is dan klinisch wordt vermoed en
hersenoedeem bij DKA (gedeeltelijk) in verband lijkt te staan met een overmatige vochtinfusie, is het aan te raden om eerder terughoudend te zijn met vaatvullingen. De recentste richtlijnen bevelen aan om met maximaal 30 ml/kg NaCl 0.9% te vullen.
11
AANBEVELING: ‘Agressieve’ vaatvulling met NaCl 0.9% is bij DKA zelden nodig en over het algemeen niet wenselijk. Het is aan te bevelen om in totaal met niet meer dan 30 ml/kg te vullen.
B. De subacute fase: rehydratie Alle patiënten met DKA zijn gedehydreerd en moeten dus worden gerehydreerd.
Ook hier gelden
belangrijke adviezen die nopen tot voorzichtigheid: B.1. Inschatten mate van dehydratie De hoeksteen van alle rehydratieprotocollen is het inschatten van de mate van dehydratie. Meestal wordt op basis van gewichtsverlies en/of klinische criteria een onderscheid gemaakt tussen < 5% (milde), 5-10% (matige) en > 10% (ernstige) dehydratie. Een betrouwbaar uitgangsgewicht is echter zelden beschikbaar. Bovendien blijken ook de klinische parameters onbetrouwbaar. Mackenzie et al. toonden bij 102 kinderen met gastro-enteritis aan dat de mate van dehydratie met gemiddeld 3.2% werd overschat. Het vermogen van de meeste klinische parameters om te discrimineren tussen de verschillende gradaties van ernst van dehydratie bleek zeer beperkt: verminderde perifere circulatie, diepe acidotische ademhaling, verminderde huidturgor en toegenomen dorst waren aanwezig vanaf respectievelijk 4.0 %, 3.6 %, 3.4% en 3.4% dehydratie. Andere variabelen zoals ingevallen ogen, droge mond, ingezakte fontanel en afwezige urine productie bleken niet te correleren met de mate van dehydratie.
14
Het klinisch inschatten van dehydratie
bij kinderen met DKA is nóg onbetrouwbaarder. In het onderzoek van Koves et al. correleerde geen enkele klassieke klinische parameter significant met de mate van dehydratie. Bovendien bleek er geen overeenstemming te bestaan tussen de ingeschatte en de objectieve dehydratiegraad. Bij kinderen met milde dehydratie werd meestal overschat, terwijl bij ernstige dehydratie meestal van een onderschatting sprake was.
15
AANBEVELING: Omdat de klassieke klinische parameters voor het inschatten van de ernst van de dehydratie onbetrouwbaar en daardoor misleidend zijn, moeten ze slechts met grote voorzichtigheid worden toegepast.
B.2. Berekenen van de hoeveelheid vocht. Aangezien de mate van dehydratie niet betrouwbaar valt te bepalen, is het onmogelijk om de hoeveelheid rehydratievloeistof nauwkeurig te berekenen. Uit onderzoek bij kinderen met DKA blijkt dat de mate van dehydratie meestal < 10 % bedraagt.
15
De ISPAD richtlijn raadt aan om bij matig-ernstige DKA uit te gaan
van 5-7% dehydratie en bij ernstige DKA van maximaal 7-10% dehydratie.
11
Anderen bevelen zelfs aan
om bij de vochtberekening de dehydratie nooit hoger dan 8% in te schatten. 2
geadviseerd om in totaal nooit meer dan 4 liter/m /dag te geven.
17
16
Anderen hebben
Wellicht is het veiliger om de
dehydratie te onderschatten dan ze te overschatten. Er werd bij DKA geen onderzoek gedaan naar de optimale rehydratiesnelheid. Nochtans ligt in de laatste richtlijnen steeds meer nadruk op trage rehydratie waarbij het tekort in 48 uur of meer wordt teruggegeven.
AANBEVELING:
De hoeveelheid rehydratievloeistof wordt waarschijnlijk het best bepaald op basis van de ernst van de presentatie: 5-7 % dehydratie bij matig-ernstige DKA, 7-10% bij ernstige DKA. Anderen bevelen aan om nooit meer dan 8% te rehydreren. Onderschatting van de dehydratie lijkt veiliger dan overschatting.
Een trage, voorzichtige rehydratie in tenminste 48 uur verdient de voorkeur.
In de eerste 48 uur moet de totale hoeveelheid vocht per 24 uur bestaan uit de helft van het berekende rehydratie volume + het volume van een normaal dag onderhoud.
B.3. Rehydratie: met welk type intraveneus vocht? Alvorens in te gaan op de samenstelling van het vochtbeleid moet een aantal begrippen worden verduidelijkt, namelijk de begrippen ‘Gecorrigeerd natrium’, ’Te snelle daling van de bloedsuikerspiegel’ en ‘Effectieve Osmolaliteit’ Het gecorrigeerde natrium +
Veel behandelrichtlijnen adviseren om bij DKA de gemeten natriumconcentratie in het bloed ([Na ]) rekenkundig te corrigeren. Het toetsen aan de wetenschappelijke en fysiologische achtergrond leert echter dat deze correctie op zijn minst omstreden is. +
Bij een DKA kan de [Na ] om twee redenen verlaagd zijn. In de eerste plaats kan er sprake zijn van een echte pseudohyponatriëmie. Dit is uitsluitend het gevolg van een laboratoriumtechnisch fenomeen dat
zich kan voordoen bij standaard analysetechnieken zoals vlamfotometrie en indirecte potentiometrie. Wanneer in een volume-eenheid plasma de waterarme (en dus natriumarme) fractie toeneemt, zal - bij +
gebruik van analysetechnieken die het natrium in de volledige volume-eenheid meten - de [Na ] dalen. Dit is het geval bij hypertriglyceridemie of hyperproteïnemie. Als gevolg van de lipolyse kan bij DKA een hypertriglyceridemie bestaan. Voor een pseudohyponatriëmie bestaan geen correctieformules. Alleen bij +
directe potentiometrie wordt de [Na ] uitsluitend in het waterige deel van het plasma gemeten, waardoor een pseudohyponatriëmie onmogelijk is. Natriumbepaling via een bloedgasanalyse gebeurt steeds via +
directe potentiometrie en laat daardoor een correcte meting van de [Na ] toe. De belangrijkste reden voor de hyponatriëmie is echter een zogenaamde hypertone hyponatriëmie. Deze vorm van hyponatriëmie is bijzonder omdat ze in tegenstelling tot de meeste andere hyponatriëmieën niet gekenmerkt wordt door hypotonie (i.e. een verlaagde osmolaliteit), maar juist door een gestegen osmolaliteit. Hierin schuilt ook het ontstaansmechanisme: wanneer aan het serum extra osmotisch actieve partikels (bijvoorbeeld glucose in afwezigheid van voldoende insuline) worden toegevoegd dan ontstaat als gevolg van een toegenomen osmotische gradiënt een shift van water van het intracellulair vocht compartiment (ICF) naar het extracellulair vocht compartiment (ECF). (Figuur 3) Hierdoor wordt het ECF verdund en ontstaat een hypertone hyponatriëmie. Dit fenomeen werd ook bij humaan experimenteel onderzoek aangetoond, evenwel slechts bij in totaal 11 volwassenen en uitsluitend in het kader van een kortdurende hyperglycemie na een glucose bolus.
18,19
+
Als gevolg van dit fenomeen correleert de [Na ]
niet goed meer met de mate van ECF contractie (en dus met de mate van dehydratie). Daarom hebben verschillende auteurs gezocht naar correctieformules, waarvan er tenminste 6 verschillende in de literatuur te vinden zijn. Deze verschillende formules leiden tot sterk uiteenlopende natriumcorrecties. Alleen de formules van Hillier steunen
op humaan onderzoek na een eenmalige glucose bolus bij
volwassen vrijwilligers waarbij de insulineproductie werd onderdrukt.
18
De formules van de ADA en ISPAD
lijken eerder het rekenkundig gemiddelde te zijn van de factor van Katz en de laagste factor van Hillier. De richtlijn van de European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) vermeldt geen correctieformule.
1
+
Het is volstrekt onbekend wat het netto-effect is op de [Na ] van de (langer bestaande) hyperglycemie, hyperosmolaliteit én de vullings- en rehydratietherapie tijdens een DKA bij een kind. Het is zeer waarschijnlijk dat er (tenminste gedeeltelijk) van een hypertone hyponatriëmie sprake is, maar het is hoogst onwaarschijnlijk dat de correctieformules daarbij toepasbaar zijn. De behandelaar moet zich wel bewust zijn van het bijzondere pathofysiologische mechanisme van deze hyponatriëmie en niet zomaar terugvallen op de behandelprincipes van de frequenter voorkomende hypotone hyponatriëmie. Het is onduidelijk hoe een hypertone hyponatriëmie het best kan worden behandeld. In onze eigen ervaring zien +
we dat de [Na ] stijgt tijdens de rehydratie met NaCl 0.9%, zonder dat een specifieke correctie met hypertoon zout noodzakelijk is. AANBEVELINGEN:
Door natrium te meten via een bloedgasanalyse (i.e. directe potentiometrie) wordt een pseudohyponatriëmie vermeden
Het gebruik van correctieformules voor natrium valt af te raden omdat ze bijna zeker niet correct zijn in de setting van een DKA bij een kind.
Hoe gevaarlijk is een snelle daling van de bloedsuikerspiegel ? Snelle daling van de bloedsuikerspiegel kan leiden tot een te snelle afname van de plasma-osmolaliteit. Omdat dit laatste tot hersenoedeem kan leiden, wordt algemeen aangeraden de bloedsuikerspiegel traag te laten dalen. Multivariaat onderzoek kon echter geen relatie aantonen tussen de snelheid van de glucosedaling en het risico op hersenoedeem. Onderzoek heeft ook aangetoond dat de glucosespiegel meestal veel sneller daalt dan wat de behandelprotocollen als veilig definiëren.
20
Vooral in de acute fase
van de behandeling kan door vaatvulling de concentratie scherp dalen. Uiteraard moet een hypoglycemie worden voorkomen en zal een DKA patiënt die met insuline wordt behandeld op een bepaald moment ook glucose moeten krijgen. Recent onderzoek toont aan dat niet zozeer een scherpe daling van de bloedsuikerspiegel maar vooral een te snelle daling van de Effectieve eff
Osmolaliteit (Osm ) moet worden voorkomen (zie verder). Dat houdt in dat een glucosedaling die +
gepaard gaat met een voldoende stijging van de [Na ] (waardoor de effectieve osmolaliteit gelijk blijft) ongevaarlijk is zolang er geen sprake is van hypoglycemie. Daarnaast is het vroegtijdig starten van glucose-infusie (bijvoorbeeld onder de vorm van glucose-natrium mengsels) niet zonder risico: glucosehoudende oplossingen kunnen, in combinatie met insuline, een hypotoon effect hebben op de samenstelling van het ECF omdat na glucoseopname door de cel alleen water achter blijft. In afwezigheid van een voldoende natriuminfusie kan hierdoor de effectieve osmolaliteit dalen en de kans op hersenoedeem toenemen.
10
AANBEVELINGEN:
Om een snelle daling van de plasma-osmolaliteit te voorkomen is het aan te raden de bloedsuikerspiegel tijdens de rehydratiefase traag te laten dalen. Dit kan het best door te kiezen voor een voorzichtig insulinebeleid (zie verder)
Nochtans is een snelle daling van de bloedsuikerspiegel ongevaarlijk zolang een +
hypoglycemie wordt voorkomen én zolang door een evenredige stijging van de [Na ] de Osm
eff
min of meer gelijk blijft.
‘Effectieve osmolaliteit’ als leidraad bij de behandeling Hyperglycemie en dehydratie leiden tot een hyperosmolaliteit van het ECF. Acute hyperosmolaliteit van het ECF leidt tot verlies van water uit het ICF en dus tot cellulaire dehydratie. Langzaam toenemende hyperosmolaliteit, daarentegen, induceert de aanmaak van intracellulaire osmoles waardoor de waterbalans tussen beide compartimenten herstelt. Wanneer in deze hypertone situatie de osmolaliteit van het ECF snel normaliseert ontstaat een osmotische gradiënt waardoor het ICF compartiment water aantrekt en er celoedeem ontstaat. Bij een trage afname van de ECF osmolaliteit krijgt de cel voldoende tijd om de extra osmoles weg te werken en ontstaat er geen osmotische gradiënt. Om celoedeem (en dus hersenoedeem) te voorkomen moet tijdens de eerste uren van de rehydratiefase een daling van de osmolaliteit absoluut worden voorkomen.
Het meten van de osmolaliteit gaat echter traag. Daarom is het aan te bevelen om te werken met de effectieve osmolaliteit (Osm
eff
+
+
= [Gluc] + (2 x {[Na ]+[K ]})). In deze formule wordt gerekend met de
concentraties van de belangrijkste effectieve osmoles van het ECF.
LET OP: in deze formule moet de glycemie worden ingevuld onder de vorm van mmol/L. Een glycemie uitgedrukt in mg/dL moet daartoe worden omgerekend met de volgende formule: y (mmol/l) = x mg/dl gedeeld door 18. (Voorbeeld: glycemie van 630 mg/dL = 35 mmol/L)
De negatief geladen osmoles (i.e. chloor en bicarbonaat) worden meegerekend door de concentratie van de belangrijkste positieve (i.e. Natrium en Kalium) te verdubbelen. Ureum wordt niet beschouwd als een effectief osmol omdat het vrij kan bewegen tussen ECF en ICF. Onderzoek heeft aangetoond dat zowel het dalen van de (effectieve) osmolaliteit als het onvoldoende +
stijgen van de [Na ] tijdens de eerste uren van de behandeling significant correleren met het risico op hersenoedeem.
10,21,22
Omdat de glucose-concentratie zal dalen als gevolg van de vocht- en de +
insulinetherapie, moet de [Na ] parallel stijgen om de Osm
eff
stabiel te houden. Dit vereist voldoende
+
+
natriuminfusie en een stijging van de [Na ], vaak tot het niveau van een (matige) hypernatriëmie ([Na ] >145 mmol/L), met name bij die patiënten die zich presenteren met een zeer hoge bloedsuikerspiegel en +
een lage of normale [Na ].
AANBEVELINGEN:
De Osm
eff
is een prima hulpmiddel bij het titreren van het vochtbeleid en moet regelmatig (bvb bij
elke bloedsuikerspiegel controle) worden bepaald. Met name in de eerste 8 uren van de behandeling
moet
een
daling
van
de
Osm
eff
worden
voorkomen.
Bij
een
dalende
+
bloedsuikerspiegel vereist dit een parallelle stijging van de [Na ].
De Osm
Na het starten van insuline moet men zeer voorzichtig zijn met glucose-infusie omdat hierdoor de
eff
kan het best als volgt worden berekend: Osm
eff
+
+
= [Gluc]* + (2 x {[Na ]+[K ]})
effectieve osmolaliteit snel kan dalen. Bij snelle glucosedaling moet daarom ook overwogen worden de insulinedosis te reduceren. Snelle glucosedalingen kunnen worden vermeden door met een (zeer) lage insulinedosis te starten. (zie verder)
Indien toch glucose wordt toegediend, moet tegelijk voldoende natrium worden geïnfundeerd zodat de Osm
eff
niet acuut daalt.
* in mmol/L ! Om een glycemie (in mg/dL) om te rekenen naar een getal in mmo/L moet ze gedeeld worden door 18 Wat is nu een verstandig rehydratie beleid? Er bestaat nog maar weinig prospectief gecontroleerd onderzoek dat verschillende rehydratiestrategieën bij DKA met elkaar heeft vergeleken. Op basis van de nieuwste pathofysiologische inzichten, kunnen wel de volgende aanbevelingen worden geformuleerd:
Bij voorkeur wordt tijdens de meest risicovolle fase van de rehydratie (i.e. de eerste 6-8 uur) uitsluitend NaCl 0.9% of Ringerlactaat toegediend. Omdat glucosehoudende infusies, in combinatie met insuline, tot een snelle daling van de osmolaliteit kunnen leiden, adviseren sommige auteurs om zelfs langer (tot 24 uur) uitsluitend NaCl 0.9% te geven en de bloedsuikerdaling onder insulinebeleid.
23
controle te houden
met een voorzichtig, laag-gedoseerd
Uitgebreide infusie van NaCl 0.9% kan leiden tot een hyperchloremische
acidose waarbij de high-anion gap keto-acidose progressief verschuift naar een normal anion-gap acidose met hyperchloremie. Indien de pH schijnbaar laag blijft ondanks afname van de keto-acidose, is het aan te bevelen om ook het chloorgehalte te meten en bij herhaling de anion gap te berekenen. Het is onbekend of de transiënte hyperchloremische acidose bij DKA schadelijk is, zoals wel bij andere klinische settings werd gesuggereerd.
24
Het gebruik van Ringerlactaat kan deze bijwerking voorkomen.
Niet eerder dan na 6-8 uur rehydratie wordt eventueel met glucose infusie gestart. Indien dat gebeurt moet de totale infusievloeistof tenminste een natriumconcentratie van 0.45% bevatten. Concreet betekent dit dat het volume van de glucose infusie nooit hoger mag zijn dan het volume NaCl 0.9%.
Volgens de ISPAD richtlijn is het verstandig glucose toe te voegen van zodra de bloedsuikerspiegel <17 mmol/L bedraagt of indien de bloedsuikerspiegel tijdens de rehydratiefase sneller daalt dan met 5 mmol/l/uur. Hoewel een hypoglycemie absoluut moet worden voorkomen, zijn deze richtlijnen niet gebaseerd op humaan onderzoek of pathofysiologische overwegingen. Overvloedige infusie van glucosehoudende vloeistoffen houdt in combinatie met insuline een risico in dat de osmolaliteit te snel daalt. De mogelijke risico’s daarvan werden eerder in dit artikel benoemd.
Tijdens de eerste 8 uren van de rehydratie moet bloedsuikerspiegel de Osm
eff
+
de [Na ] stijgen om bij een dalende
stabiel te houden. Dit vereist voldoende natriuminfusie en een eff
regelmatige berekening van de Osm .
Bij ernstige DKA is het aan te raden om tijdens de rehydratiefase (met name de eerste 24 uur) de orale intake te stoppen. Water en andere dranken zijn natrium-arm en kunnen de plasma-osmolaiteit snel doen dalen. Bij kinderen die vóór opname veel water hebben gedronken werd aangetoond dat de maagontlediging tot plotse dalingen van de plasmaosmolaliteit kunnen leiden.
25
Insuline en elektrolyten beleid Het doel van de insulinetherapie is in de eerste plaats het uitschakelen van de ketogenese en daardoor het terugdringen van de keto-acidose. Het is onbekend hoe snel de keto-acidose moet verdwijnen, maar er bestaan geen aanwijzingen dat dit snel zou moeten. Er bestaat overtuigende evidence voor de superieure veiligheid van een voorzichtig insulinebeleid: niet eerder dan 1 á 2 uur na de start van de vochttherapie wordt gestart met een lage dosis insuline. Een bolus insuline is absoluut af te raden.
26
De
meeste richtlijnen noemen een aanvangsdosis van 0.1 IE/kg/uur. Sommigen hebben goede ervaringen met zeer lage initiële dosissen van 0.025-0.05 IE/kg/uur.
27
Met deze zeer lage dosissen wordt meestal
een adequate afname van de ketose, een geleidelijke afname van de acidose en een trage daling van de bloedsuikerspiegel gezien, terwijl snelle dalingen van de osmolaliteit en uitgesproken hypokaliëmie minder vaak zouden voorkomen. Recent onderzoek toont an dat een dosis van 0,05 IE/kg/uur even effectief en waarschijnlijk veiliger is dan de klassieke 0,1 IE/kg/uur.
28
In de Nederlandse richtlijn is, op basis van
ervaringen in enkele centra, gekozen voor een lage startdosis van 0,025 IE/kg/h. Door middel van bedside ketonemie meting kan uitstekend de daling van de ketonemie worden gemonitored: enkele uren na aanvang van de insuline behandeling wordt een langzame daling gezien. Indien deze daling niet doorzet kan de insulinedosis worden opgehoogd (vb met een voorzichtige stap van 10%).
27
Bij snelle dalingen van de bloedsuikerspiegel raden de meeste richtlijnen aan om glucose-infusie te starten of op te hogen. Eerder gaven we de potentiële risico’s daarvan aan, met name voor wat betreft de eerste 6-8 uren van de behandeling. Zolang de keto-acidose verbetert, kan overwogen worden om bij snelle glucosedaling ook de insulinedosis te verminderen, zonder die evenwel helemaal te stoppen. Indien glucose-infusie wordt gestart, dan moet de Osm
eff
nauwkeurig worden opgevolgd zodat een afname van
de osmolaliteit bijtijds kan worden gecorrigeerd.
Kinderen met DKA hebben een kaliumtekort. De relatieve hyperkaliëmie die vaak bij opname wordt gezien is het gevolg van relatief nierfalen en cellulaire buffering. Door de vochttherapie en insulinetoediening kan de plasma kalium concentratie scherp dalen. Daarom hebben DKA patiënten van bij het begin van de behandeling extra kalium nodig. Patiënten die reeds bij opname hypokaliëmisch zijn, kunnen kort na de start van de behandeling levensbedreigende ritmestoornissen ontwikkelen indien niet onmiddellijk voldoende kalium wordt gesuppleerd. AANBEVELINGEN:
Voor wat betreft de insulinetherapie bij DKA gelden de volgende aanbevelingen: 1. opstarten ná de eerste 1 á 2 uur van de vochtbehandeling 2. geef geen insuline bolus 3. streef naar een langzame afname van de keto-acidose 4. start met een lage dosis (0.025-0.1 IE/kg/uur). 5. Monitor de effectiviteit aan de hand van bed-side ketonemie (1 keer per 2 uur) en de veiligheid aan de hand van bed-side glycemie (1 keer per uur).
Patiënten met DKA hebben altijd extra kalium nodig.
Behandeling van de metabole acidose Bij DKA is de metabole acidose in de eerste plaats veroorzaakt door ketonzuren (met name hydroxyboterzuur), die vrijkomen bij de toegenomen lipolyse. Bij ernstige DKA neemt de metabole acidose verder toe als gevolg van de hypoperfusie van de weefsels, waardoor een bijkomende lactaat acidose ontstaat. Afname van de glomerulaire filtratie kan ook leiden tot verminderde zuurexcretie. De behandeling bestaat in essentie uit het toedienen van intraveneus vocht en het toedienen van insuline. Een indrukwekkend lage pH (tot zelfs <6.9) is geen zeldzame maar meestal wel een alarmerende bevinding bij de presentatie van een kind met DKA. Hoewel de ernst van DKA wordt gedefinieerd aan de
hand van de pH en de bicarbonaatconcentratie van het bloed (tabel 1), blijken deze parameters bij multivariaat analyse niet significant te correleren met de kans op hersenoedeem.
29
Nochtans kan het
verleidelijk zijn om bij zeer lage pH (bijvoorbeeld <7.0) eveneens bicarbonaat toe te dienen. Er bestaat echter geen enkel bewijs dat de toediening van bicarbonaat zinvol is.
30,31
Daarentegen is er een sterker
wordende evidence dat de behandeling met bicarbonaat schadelijk is. In proefdiermodellen van DKA leidt de toediening van bicarbonaat tot een lactaatacidose, cerebrale hypoxie en hersenoedeem.
32,33
. Ook bij
kinderen met DKA blijkt de toediening van bicarbonaat een onafhankelijke voorspeller voor hersenoedeem te zijn.
29
In de meeste recente richtlijnen wordt daarom aanbevolen om terughoudend te zijn met
bicarbonaattherapie. De ISPAD richtlijn adviseert om bicarbonaat te overwegen indien de pH <6.9 is én er tevens noodzaak tot resuscitatie en/of behandeling met catecholaminen bestaat. Dit laatste is gebaseerd op de aanname dat de contractiliteit en het hemodynamische effect van catecholaminen verbetert indien een metabole acidose wordt gebufferd met bicarbonaat. Er bestaat evenwel geen enkel humaan bewijs voor deze wijd verspreide veronderstelling.
34-36
AANBEVELING: Bicarbonaat is - ongeacht de maat van acidemie - nooit geïndiceerd bij de behandeling van DKA, behalve bij hyperkaliëmische ritmestoornissen.
Nieuwste inzichten Zeer recent onderzoek biedt verrassende nieuwe inzichten in the pathogenese van hersenoedeem bij DKA. Het lijkt erop dat de ‘osmotische hypothese’, die de rode draad van dit artikel vormt, niet het enige en misschien zelfs niet eens het belangrijkste mechanisme is. Uit case reports en onderzoek blijkt dat het hersenoedeem ook reeds vóór de start van de behandeling aanwezig kan zijn. Glaser et al onderzochten bij kinderen met DKA dmv MRI diffusie gewogen opnames de relatie tussen het optreden van hersenoedeem en de belangrijkste klinische en biochemische kenmerken. Het hersenoedeem bleek vasogeen en niet osmotisch van oorsprong te zijn. Vooral een hoog ureum en een lage paCO2 bij opname correleerden significant met het ontstaan van hersenoedeem.
37
Hieruit ontstond de hypothese dat
bij DKA de ernstige dehydratie (gekenmerkt door een hoog ureum) en de door hyperventilatie veroorzaakte hypocapnische cerebrale vasoconstrictie kunnen leiden tot cerebrale hypoperfusie. Als gevolg van de behandeling kan vervolgens een reperfusie optreden met vasogeen oedeem tot gevolg. Het is vooralsnog onduidelijk wat de gevolgen voor de behandeling zijn van deze nieuwe inzichten. Mogelijk helpen ze bij het vroegtijdig herkennen van kinderen die at risk zijn voor de ontwikkeling van hersenoedeem. De oude indeling van ernst op basis van pH en bicarbonaat lijkt achterhaald en vooral onvolledig. DKA patiënten met een van de volgende kenmerken hebben een verhoogd
risico voor
hersenoedeem: jonge leeftijd (< 5 jaar), hoog ureum en zeer lage pCO2 bij opname, bewustzijnsdaling, +
behandeling met bicarbonaat, een beperkte stijging van de [Na ] en een daling van de Osm
eff
tijdens de
eerste uren van de behandeling, toediening van grote hoeveelheden vocht tijdens de eerste uren en toediening van insuline tijdens het eerste uur van de vochttherapie. Kinderen met een van deze kenmerken moeten worden behandeld door een medisch team dat tekenen van hersenoedeem kan
herkennen en adequaat kan behandelen. Overleg met of verwijzing naar een Pediatrische Intensive Care Unit is meestal aangewezen. Hypocapnie blijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van hersenoedeem. Nochtans werd eveneens gesuggereerd dat het laten normaliseren van de paCO2 na intubatie van een DKA patiënt met hersenoedeem tot toename van het oedeem zal leiden. cerebrale autoregulatie.
39
38
Mogelijk heeft dit te maken met een veranderde
Daarom zal, onder continue CO2-meting, de hyperventilatie van de patiënt
aanvankelijk moeten worden overgenomen aan de beademing. Intubatie en beademing van een DKA patiënt moeten daarom alleen gebeuren door professionals die voldoende inzicht hebben in dit ziektebeeld en in de onderliggende pathofysiologische mechanismen. Om dezelfde reden kan het verkieslijk zijn om de intubatie van een patiënt met een ernstige DKA zo lang mogelijk uit te stellen en de patiënt niet-beademd naar een PICU over te plaatsen, begeleid door een ervaren PICU team.
Tabel 1: Klinische kenmerken en biochemische criteria voor de diagnose en de indeling van de ernst van een diabetische ketoacidose (DKA) Klinische kenmerken DKA Dehydratie Snelle, diepe ademhaling (Kussmaul ademhaling) Misselijkheid, braken en buikpijn (soms lijkend op een ‘acute buik’) Sufheid, bewustzijnsdaling Biochemische diagnostische criteria Hyperbloedsuikerspiegel >11 mmol/l PH verneus bloed <7.3 of bicarbonaat concentratie <15 mmol/l Ketonemie of ketonurie Indeling van ernst Mild: veneuze pH <7.3 of bicarbonaat concentratie <15 mmol/l Matig: veneuze pH <7.2 of bicarbonaat concentratie <10 mmol/l Ernstig: veneuze pH <7.1 of bicarbonaat concentratie <5 mmol/l
Tabel 2: Klinische kenmerken en biochemische criteria van het Hyperglycemisch Hyperosmolair Syndroom (HHS) in vergelijking met die van DKA
HHS
DKA
Hyperglycemie
+++
+ tot +++
Ketose/Acidose
-/+
++ tot +++
Dehydratie
+++
+ tot +++
Osmolaliteit
+++
+ tot +++
(> 330 mOsm/Kg) Elektrolyten tekort
+++
+ tot +++
Figuur 1: Pathofysiologie van DKA
Referenties 1.
2.
3. 4. 5.
6.
7. 8. 9.
10.
11. 12.
13. 14. 15. 16.
17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.
Dunger DB, Sperling MA, Acerini CL, et al. European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics. 2004;113(2):e133-140. Cochran JB, Walters S, Losek JD. Pediatric hyperglycemic hyperosmolar syndrome: diagnostic difficulties and high mortality rate. The American journal of emergency medicine. 2006;24(3):297301. Alharfi IM, Singh R, Clarson C, Foster JR. Hyperosmolar hyperglycemic state without ketosis in a toddler with type 1 diabetes. Pediatr Emerg Care. 2014;30(7):485-487. Bagdure D, Rewers A, Campagna E, Sills MR. Epidemiology of hyperglycemic hyperosmolar syndrome in children hospitalized in USA. Pediatric diabetes. 2013;14(1):18-24. Zeitler P, Haqq A, Rosenbloom A, Glaser N, Drugs, Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine S. Hyperglycemic hyperosmolar syndrome in children: pathophysiological considerations and suggested guidelines for treatment. The Journal of pediatrics. 2011;158(1):9-14, 14 e11-12. Kershaw MJ, Newton T, Barrett TG, Berry K, Kirk J. Childhood diabetes presenting with hyperosmolar dehydration but without ketoacidosis: a report of three cases. Diabet Med. 2005;22(5):645-647. Rosenbloom AL. Hyperglycemic hyperosmolar state: an emerging pediatric problem. The Journal of pediatrics. 2010;156(2):180-184. Glaser NS, Wootton-Gorges SL, Buonocore MH, et al. Frequency of sub-clinical cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Pediatric diabetes. 2006;7(2):75-80. Wolfsdorf J, Glaser N, Sperling MA. Diabetic ketoacidosis in infants, children, and adolescents: A consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes care. 2006;29(5):11501159. Hoorn EJ, Carlotti AP, Costa LA, et al. Preventing a drop in effective plasma osmolality to minimize the likelihood of cerebral edema during treatment of children with diabetic ketoacidosis. The Journal of pediatrics. 2007;150(5):467-473. Wolfsdorf J, Craig ME, Daneman D, et al. Diabetic ketoacidosis. Pediatric diabetes. 2007;8(1):2843. Wolfsdorf JI, Allgrove J, Craig ME, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatric diabetes. 2014;15 Suppl 20:154-179. McGee S, Abernethy WB, 3rd, Simel DL. The rational clinical examination. Is this patient hypovolemic? Jama. 1999;281(11):1022-1029. Mackenzie A, Barnes G, Shann F. Clinical signs of dehydration in children. Lancet. 1989;2(8663):605-607. Koves IH, Neutze J, Donath S, et al. The accuracy of clinical assessment of dehydration during diabetic ketoacidosis in childhood. Diabetes care. 2004;27(10):2485-2487. Edge J. BSPED Recommende DKA guidelines http://www.bsped.org.uk/professional/guidelines/docs/DKAGuideline.pdf. 2009; http://www.bsped.org.uk/professional/guidelines/docs/DKAGuideline.pdf. Accessed 30 juni 2009, 2009. Duck SC, Wyatt DT. Factors associated with brain herniation in the treatment of diabetic ketoacidosis. The Journal of pediatrics. 1988;113(1 Pt 1):10-14. Hillier TA, Abbott RD, Barrett EJ. Hyponatremia: evaluating the correction factor for hyperglycemia. The American journal of medicine. 1999;106(4):399-403. Seldin DW, Tarail R. Effect of hypertonic solutions on metabolism and excretion of electrolytes. The American journal of physiology. 1949;159(1):160-174. Bradley P, Tobias JD. Serum glucose changes during insulin therapy in pediatric patients with diabetic ketoacidosis. American journal of therapeutics. 2007;14(3):265-268. Bello FA, Sotos JF. Cerebral oedema in diabetic ketoacidosis in children. Lancet. 1990;336(8706):64. Durr JA, Hoffman WH, Sklar AH, el Gammal T, Steinhart CM. Correlates of brain edema in uncontrolled IDDM. Diabetes. 1992;41(5):627-632. Bohn D. Management of Pediatric Diabetic Ketoacidosis. . GeneveWorld Conference Pediatric Criotical Care 2007.
24. 25. 26. 27.
28. 29.
30. 31.
32. 33.
34.
35.
36.
37.
38. 39.
Kellum JA, Song M, Almasri E. Hyperchloremic acidosis increases circulating inflammatory molecules in experimental sepsis. Chest. 2006;130(4):962-967. Davids MR, Edoute Y, Stock S, Halperin ML. Severe degree of hyperglycaemia: insights from integrative physiology. Qjm. 2002;95(2):113-124. Edge JA, Jakes RW, Roy Y, et al. The UK case-control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children. Diabetologia. 2006;49(9):2002-2009. Noyes KJ, Crofton P, Bath LE, et al. Hydroxybutyrate near-patient testing to evaluate a new endpoint for intravenous insulin therapy in the treatment of diabetic ketoacidosis in children. Pediatric diabetes. 2007;8(3):150-156. Nallasamy K, Jayashree M, Singhi S, Bansal A. Low-dose vs standard-dose insulin in pediatric diabetic ketoacidosis: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014;168(11):999-1005. Glaser N, Barnett P, McCaslin I, et al. Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. The Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. The New England journal of medicine. 2001;344(4):264-269. Green SM, Rothrock SG, Ho JD, et al. Failure of adjunctive bicarbonate to improve outcome in severe pediatric diabetic ketoacidosis. Annals of emergency medicine. 1998;31(1):41-48. Okuda Y, Adrogue HJ, Field JB, Nohara H, Yamashita K. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1996;81(1):314-320. Bureau MA, Begin R, Berthiaume Y, Shapcott D, Khoury K, Gagnon N. Cerebral hypoxia from bicarbonate infusion in diabetic acidosis. The Journal of pediatrics. 1980;96(6):968-973. Rose KL, Pin CL, Wang R, Fraser DD. Combined insulin and bicarbonate therapy elicits cerebral edema in a juvenile mouse model of diabetic ketoacidosis. Pediatric research. 2007;61(3):301306. Cooper DJ, Herbertson MJ, Werner HA, Walley KR. Bicarbonate does not increase left ventricular contractility during L-lactic acidemia in pigs. The American review of respiratory disease. 1993;148(2):317-322. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR, Russell JA. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Annals of internal medicine. 1990;112(7):492-498. Mathieu D, Neviere R, Billard V, Fleyfel M, Wattel F. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Critical care medicine. 1991;19(11):1352-1356. Glaser NS, Marcin JP, Wootton-Gorges SL, et al. Correlation of clinical and biochemical findings with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema in children using magnetic resonance diffusionweighted imaging. The Journal of pediatrics. 2008;153(4):541-546. Tasker RC, Lutman D, Peters MJ. Hyperventilation in severe diabetic ketoacidosis. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(4):405-411. Roberts JS, Vavilala MS, Schenkman KA, Shaw D, Martin LD, Lam AM. Cerebral hyperemia and impaired cerebral autoregulation associated with diabetic ketoacidosis in critically ill children. Critical care medicine. 2006;34(8):2217-2223.
