1.
Naam van het product RheDQuin
2.
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Actief bestanddeel RheDQuin bestaat uit een eiwitfractie verkregen uit menselijk plasma met een hoge titer aan rhesus (D)-antistoffen. Het product bevat 100-180 gram eiwit per liter. De eiwitfractie bestaat uit ten minste 90% immunoglobuline G (IgG), geringe hoeveelheden immunoglobuline A (IgA) en immunoglobuline M (IgM) en sporen van andere plasma-eiwitten. RheDQuin wordt geleverd in afvullingen van 1000 IE (ten minste 400 IE humaan anti-D immunoglobuline per ml) en 375 IE (ten minste 150 IE humaan anti-D immunoglobuline per ml). Het product wordt steriel en pyrogeenvrij geleverd.
3.
Farmaceutische vorm Oplossing voor injectie voor intramusculair gebruik.
4.
Klinische gegevens
4.1
Therapeutische indicaties RheDQuin is bestemd ter preventie van immunisatie tegen het rhesus (D)-antigeen bij rhesus (D)-negatieve vrouwen: * na bevalling van een rhesus (D)-positief kind of van een kind waarvan de rhesus (D)-factor onbekend is; * na sectio caesarea, manuele placentaverwijdering, intra-uteriene vruchtdood, bevalling van anemische baby, meerling zwangerschap; * na spontane of geprovoceerde abortus; * bij amniocentese; * bij chorion-villusbiopsie; * bij navelstrengpunctie; * na beëindiging van extra-uteriene graviditeit; * na stomp buiktrauma tijdens de zwangerschap; * bij uitwendige versie van stuitligging; * bij mola hydatidosa; * als antenatale profylaxe tijdens de 30e week Daarnaast is RheDQuin bestemd ter preventie van immunisatie tegen het rhesus (D)-antigeen bij meisjes en vrouwen jonger dan 45 jaar: * na rhesus (D)-positieve bloedtransfusie of trombocytentransfusie; * na orgaan- of weefseltransplantatie van vooral nier of botweefsel van een rhesus (D)-positieve donor.
4.2
Dosering en wijze van toediening De dosis anti-D immunoglobuline moet vastgesteld worden aan de hand van de maat van blootstelling aan Rh(D) positieve erytrocyten en in de wetenschap dat 0.5 ml Rh(D) positief erytrocytenconcentraat of 1.0 ml Rh(D) positief bloed geneutraliseerd wordt door ongeveer 50 IE anti-D immunoglobuline. 1
Dosering a) 1000 IE RheDQuin wordt in de volgende situaties toegediend aan rhesus (D)-negatieve vrouwen: 1. na bevalling van een rhesus (D)-positief kind. N.B.: in geval van foetomaternale bloeding groter dan 20 ml moet naast de standaard dosis van 1000 IE voor elke ml foetaal bloed meer dan 20 ml 50 IE RheDQuin extra worden toegediend; 2. na uitwendige versie van stuitligging; 3. na amniocentese vanaf de 26e week van de zwangerschap; 4. na spontane of geprovoceerde abortus vanaf week 20; 5. als antenatale profylaxe tijdens 30e week; 6. bij navelstrengpunctie. b) 375 IE RheDQuin wordt in de volgende situaties toegediend aan rhesus (D)-negatieve vrouwen: 1. na abortus voor de 20e week; 2. na amniocentese voor de 26e week van de zwangerschap; 3. na beëindiging van extra-uteriene graviditeit; 4. bij mola hydatidosa; 5. bij chorion-villusbiopsie. c) bij de volgende indicaties dient de dosis op geleide van de hoeveelheid foetaal bloed in de maternale circulatie te worden vastgesteld: 1. na grote transplacentaire bloeding (stomp buiktrauma); 2. sectio caesarea, meerling zwangerschap, intra uteriene vruchtdood, manuele placentaverwijdering, na bevalling van anemische baby, bij fundus expressie. Ad c): De hoeveelheid foetaal bloed in de maternale circulatie wordt door middel van de Kleihauertest of een andere geschikte test zoals flowcytometrische detectie van rhesus-D positieve erytrocyten geschat. De dosering RheDQuin is 50 IE per ml foetaal bloed of 100 IE per ml foetale erytrocyten. Ad a), b) en c): 1. na bevalling van een rhesus (D) positief kind dient altijd 1000 IE RheDQuin te worden gegeven, dus ook als reeds tijdens de zwangerschap na een voorval of ingreep RheDQuin werd toegediend.” 2. “RheDQuin is alleen geïndiceerd in rhesus (D)-negatieve vrouwen die nog geen rhesus(D) antistoffen hebben gevormd. d) 1. Na het transfunderen van incompatibele rhesus (D) positieve erytrocyten is de aanbevolen dosis 100 IE/ml getransfundeerde erytrocyten. Over de dosis dient overleg met een specilaist in bloedtransfusie plaats te vinden. Controle op de aanwezigheid van rhesus(D) positieve erytrocyten dient om de 48 uur plaats te vinden en verdere anti-D immunoglobuline toegediend te worden totdat deze controle negatief wordt. In het geval dat meer dan 300 ml incompatibel rhesus (D) positief erytrocytenconcentraat getransfundeerd is, is een maximum dosis van 15000 IE voldoende. Het gebruik van een alternatief intraveneus product wordt aanbevolen omdat het meteen in het plasma terecht komt. Als er geen intraveneus product beschikbaar is, wordt aangeraden om de toediening van een groot volume over enkele dagen te spreiden. 2. na toediening van rhesus (D)-positieve trombocyten aan een rhesus (D)-negatieve vrouwelijke patiënt. Dosis: 375 IE RheDQuin e) Na transplantatie van een rhesus (D)-positieve nier of rhesus (D)-positief botweefsel in een rhesus (D)-negatief meisje of rhesus (D)-negatieve vrouw dient 375 IE RheDQuin toegediend te worden.
2
Het toedienen moet zo snel mogelijk, maar uiterlijk 48 uur na de bevalling, het voorval of de ingreep, plaatsvinden. Wanneer RheDQuin op een later tijdstip wordt toegediend, is het twijfelachtig of de behandeling nog tot het gewenste resultaat zal leiden. Desondanks wordt aangeraden het product alsnog toe te dienen tot 14 dagen na de bevalling of ingreep. Daarna heeft toediening geen zin meer. Wijze van toediening In het geval dat een groot volume toegediend moet worden (>2 ml bij kinderen of > 5 ml bij volwassenen) dan is het aanbevolen om dit te verdelen over twee injecties op verschillende plaatsen. Het product dient langzaam, diep intramusculair, te worden ingespoten. Het verdient de voorkeur het product op lichaamstemperatuur te brengen alvorens het toe te dienen. Indien rhesus (D)-positieve trombocyten zijn toegediend kan, vanwege de verhoogde bloedingsneiging bij dit soort patiënten, worden overwogen RheDQuin subcutaan toe te dienen (zie rubriek "4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik").
4.3
Contra-indicaties Bekende intolerantie voor het product of andere producten met vergelijkbare samenstelling van de homologe immunoglobulinen. Dit geldt ook voor patiënten met selectieve IgA-deficiëntie bij wie anti-IgA- antistoffen aangetoond zijn. Zie verder onder Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik. Overgevoeligheid voor de overige bestanddelen van het product.
4.4
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Het product is niet geschikt voor intraveneuze toediening. Om er zeker van te zijn dat het uiteinde van de naald zich niet in een bloedvat bevindt, behoort vóór toediening de zuiger van de injectiespuit een beetje te worden teruggetrokken. Bij patiënten met een ernstige trombocytopenie of hemorrhagische diathese kan worden overwogen het product subcutaan toe te dienen. Opgemerkt dient te worden dat niet onderzocht is of de werking van het product ter preventie van immunisatie tegen het rhesus (D)-antigeen bij deze toedieningsroute gegarandeerd is. RheDQuin bevat geringe hoeveelheden immunoglobuline A (IgA). Bij patiënten met een selectieve IgA deficiëntie bij wie anti IgA antistoffen zijn aangetoond een aandoening die zeer zeldzaam is kan een anafylactische reactie optreden. Dergelijke patiënten dienen bij voorkeur niet te worden behandeld met het product en evenmin met andere bloedproducten die IgA bevatten. Indien om enige dringende reden hiervan moet worden afgeweken, dient toediening onder nauwkeurige klinische controle plaats te vinden. De behandelende arts moet de noodzaak van behandelen afwegen tegen de potentiële risico’s van hypersensitiviteitsreacties. Bij patiënten die bij eerder gebruik van bloed of bloedproducten een atypische reactie vertoonden, kan een anafylactische reactie optreden. Dergelijke patiënten dienen bij voorkeur niet te worden behandeld met het product en evenmin met andere bloedproducten. Indien om enige dringende reden hiervan moet worden afgeweken, dient toediening onder nauwkeurige klinische controle plaats te vinden. De behandelende arts moet de noodzaak van behandelen afwegen tegen de potentiële risico’s van hypersensitiviteitsreacties. Na het toedienen van anti-D immunoglobuline komen hypersensitiviteitsreacties slechts zelden voor maar allergische reacties kunnen zich voordoen.
3
In zeldzame gevallen kan humaan anti-D immunoglobuline een bloeddrukdaling gepaard met een anafylactische reactie veroorzaken zelfs bij patiënten die een eerdere behandeling met humaan immunoglobuline goed verdragen hebben. Bij verdenking op een allergische of anafylactische reactie moet de injectie direct gestaakt worden. In geval van shock moet standaard medische behandeling van shock toegepast worden. Bij patiënten die een hoge dosering van anti-D immuunglobuline toegediend hebben gekregen na het toedienen van incompatibele Rh(D) positieve erytrocyten is er risico op hemolytische reacties. Om die reden dient er nauwkeurige klinische controle plaats te vinden, hemolyse parameters bepaald te worden (urine controle op chromaturie (verkleuring van de urine) en hemoglobinurie; reticulocytentelling in het bloed; serum controle van haptoglobine, bilirubine, LDH, hemoglobine) en nierfunctie gecontroleerd te worden. RheDQuin moet na de bevalling toegediend worden aan de moeder, niet aan het kind. Mocht dit toch gebeuren dan zullen de rhesus (D)-positieve erytrocyten van het kind gesensibiliseerd worden met het toegediende RheDQuin, waardoor hemolyse kan optreden. Na spontane abortus kan foetomaternale transfusie en immunisatie optreden. Wanneer echter geen instrumentatie (curettage) plaatsvindt, is dit risico vóór week 10 van de zwangerschap dermate gering dat aan de rhesus (D)-negatieve vrouw in dit geval geen RheDQuin toegediend hoeft te worden. Bij instrumentatie, alsmede ná week 10 dient toediening van RheDQuin wel plaats te vinden. Toediening van RheDQuin in week 30 beïnvloedt de laboratoriumdiagnostiek ten aanzien van de rhesus (D) serologie. De antistofscreening bij de moeder wordt positief en bij het kind wordt de antiglobulinetest positief, terwijl geen afbraak van rode bloedcellen optreedt. Dit is slechts een tijdelijk fenomeen. De toediening van het product in week 30 dient daarom te geschieden nadat bloed is afgenomen voor de screening van rhesus (D)-antistoffen. De patiënt moet gedurende ten minste 20 minuten na toediening onder observatie worden gehouden. Standaard maatregelen ter preventie van infecties door het gebruik van uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen omvatten selectie van donors, het testen van individuele donaties en plasma pools voor specifieke markers van infectie en het toepassen van effectieve productie stappen voor de inactivatie/verwijdering van virussen. Desondanks, wanneer uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen worden toegediend kan de mogelijkheid op overdracht van besmettelijke agentia niet volledig worden uitgesloten. Dat geldt ook voor onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen. Deze procedures worden als effectief beschouwd tegen ‘envelopped’ virussen zoals HIV, HBV en HCV. De procedures kunnen van gelimiteerde waarde zijn tegen ‘non-envelopped’ virussen zoals HAV en Parvovirus B19. Geruststellend is de klinische ervaring dat er geen overdracht is van het hepatitis-A-virus of parvovirus met immunoglobulinen. Er wordt eveneens aangenomen dat het gehalte aan antistoffen een belangrijke bijdrage levert aan de virale veiligheid. In het belang van patiënten wordt geadviseerd om, indien mogelijk, elke keer dat RheDQuin aan hen wordt toegediend, de naam en het chargenummer van het product te registreren om een link te behouden tussen de patiënt en de charge van het product. Tijdens de bewaarperiode kan een lichte troebeling of een kleine hoeveelheid neerslag ontstaan. Voor het klinisch gebruik vormt dit geen beletsel. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie 1. Verzwakt levende vaccins
4
De immuunrespons op bepaalde verzwakt levende vaccins - met name mazelen-, bof-, varicella- en rubellavaccin - kan door immunoglobuline worden verzwakt. Na toediening van een dergelijk vaccin dient binnen drie tot vier weken geen RheDQuin te worden toegediend; indien dat toch noodzakelijk is, dient drie maanden na toediening van RheDQuin te worden gerevaccineerd. Na toediening van RheDQuin dient vaccinatie met verzwakt levend vaccin tot minstens drie maanden daarna te worden uitgesteld. 2. Storing van serologisch onderzoek Na een injectie met immunoglobulinen kan de tijdelijke stijging van de titer van de verschillende passief overgedragen antistoffen in het bloed van de patiënt leiden tot misleidende positieve resultaten bij serologisch onderzoek. Passief overdracht van antistoffen gericht tegen erytrocytenantigenen zoals A, B Rh(D), kan verstoring veroorzaken bij de serologische testen van anti-erytrocyten antistoffen bijvoorbeeld bij de antiglobuline test (Coombs test) in Rh(D) positieve neonaten van moeders die antenataal anti-D profylactisch hebben ontvangen. 4.6
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding De veiligheid van gebruik van RheDQuin tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld in gecontroleerd klinisch onderzoek. Langdurige klinische ervaring met immunoglobulinen heeft aangetoond dat er geen schadelijke effecten op het verloop van de zwangerschap, bij de foetus en bij het pasgeboren kind te verwachten zijn.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Er zijn geen aanwijzingen dat immunoglobulinen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken nadelig kunnen beïnvloeden.
4.8
Bijwerkingen Er zijn geen robuuste data met betrekking tot de frequentie van bijwerkingen uit klinisch onderzoek. De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd: Pijn en gevoeligheid op de injectieplaats kunnen worden waargenomen; dit kan worden verminderd door de grotere doseringen over verschillende toedieningsplaatsen te verdelen. In zeldzame gevallen ontstaan koorts en/of exantheem. Zelden zijn misselijkheid, braken, hypotensie, tachycardie en overgevoeligheidsreacties of anafylactische reacties met inbegrip van shock gerapporteerd.
Standaard systeem/orgaanklassen volgens MedDRA Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huiden onderhuidaandoeningen Skeletspierstelselen bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bijwerking
Overgevoeligheid, anafylactische shock Hoofdpijn Tachycardie Hypotensie Misselijkheid, braken Huidreactie, erytheem, pruritus Artralgie
jeuk,
Koorts, malaise, koude rillingen Op
de
toedieningsplaats: 5
zwelling, pijn, erytheem, verharding, warmte, pruritus, uitslag, jeuk zie rubriek 4.4 voor veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia 4.9
Overdosering Met betrekking tot het voorkomen en de symptomen van eventuele overdosering zijn geen gegevens bekend.
5.
Farmacologische eigenschappen
5.1
Farmacodynamische eigenschappen Het exacte werkingsmechanisme van RheDQuin bij de preventie van immunisatie tegen het rhesus (D)-antigeen is onbekend. Wanneer rhesus (D)-positieve erytrocyten in de circulatie van een rhesus (D)-negatief persoon terechtkomen, treedt een primaire immuunreactie op doordat de rhesus (D)-positieve erytrocyten in de milt door de daar aanwezige dendritische cellen worden afgebroken. Hierbij worden de vreemde antigenen aan het oppervlak van deze cellen aangeboden aan de in de omgeving aanwezige T-lymfocyten, waardoor de vorming van antistoffen op gang komt (men spreekt van rhesus (D)-immunisatie). De huidige theorie omtrent het werkingsmechanisme van anti-rhesus (D) immunoglobuline gaat ervan uit dat foetale erytrocyten die aanwezig zijn in de moederlijke circulatie door toediening van anti-rhesus (D) immunoglobuline beladen worden met rhesus (D)-antistoffen, waarna zij gebonden worden aan de Fc-receptordragende miltmacrofagen en afgebroken worden. Miltmacrofagen zijn, in tegenstelling tot dendritische cellen die geen Fc-receptor hebben, niet in staat tot antigeen-presentatie aan plasmacellen die betrokken zijn bij de primaire immuunrespons. Op deze wijze wordt voorkomen dat rhesus (D)-immunisatie ontstaat.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: na i.m. toediening wordt het aan de patiënt toegediende immunoglobuline geleidelijk afgegeven uit het intramusculaire depot aan de circulatie. De maximale spiegel wordt na twee tot vier dagen bereikt. Metabolisme/eliminatie: De halfwaardetijd van IgG is ca. 21 dagen. Afbraak van IgG als zodanig en van IgG in complexen vindt plaats in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem (mononuclaire fagocyten).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Immunoglobulinen zijn normale bestanddelen van het menselijk lichaam. Bij dieren is onderzoek naar de toxiciteit bij eenmalige toediening niet relevant, aangezien bij hogere doses overdosering optreedt. Onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening en de toxiciteit voor embryo/foetus is niet uitvoerbaar vanwege de inductie van en de storing door antistoffen. Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van het product op het immuunsysteem van het pasgeboren kind. Aangezien klinisch onderzoek geen aanwijzingen voor oncogene en mutagene effecten van immunoglobulinen opgeleverd heeft, wordt experimenteel onderzoek, met name bij heterologe soorten, niet noodzakelijk geacht.
6.
Farmaceutische gegevens
6.1
Lijst van hulpstoffen 6
Het product bevat 100-180 gram eiwit per liter. De eiwitfractie bestaat uit ten minste 90% IgG, geringe hoeveelheden IgA en IgM, en sporen van andere plasma-eiwitten. De afvulling bevat in totaal 1000 IE rhesus (D)-antistofactiviteit per flacon (ten minste 400 IE per ml), resp. 375 IE per flacon (ten minste 150 IE per ml). Daarnaast bevat het product 0,3 mol/l glycine als stabilisator. Het product wordt steriel en pyrogeenvrij geleverd.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid Aan RheDQuin mag in verband met het mogelijk optreden van onverenigbaarheden geen medicatie worden toegevoegd.
6.3
Houdbaarheid RheDQuin is 24 maanden houdbaar. Het product op de aangegeven wijze bewaard is houdbaar tot de datum die op de verpakking is vermeld. Na deze datum mag het niet meer worden gebruikt. Na aanprikken van de flacon dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Restanten dienen te worden vernietigd.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag RheDQuin dient bij 2-8 °C en buiten invloed van licht te worden bewaard.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking RheDQuin wordt geleverd in kleurloze, glazen flacons (glastype I) afgesloten met een broombutylrubberen stop, verzegeld door een aluminium kap.
6.6
Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Het verdient de voorkeur het product op lichaamstemperatuur te brengen alvorens het toe te dienen.
7.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Sanquin, Amsterdam, tel. 020 - 512 3355.
8.
Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen RVG 16928 (375 IE) RVG 16929 (1000 IE)
9.
Datum van eerste registratie/vernieuwing registratie 26 mei 1997
10.
Datering herziening tekst oktober 2007 Laatste gedeeltelijke herziening: 23-04-2010, betreft 2, 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.8. 7
