21 juni 2015
Rechtop staan: medicijn stopt orthostatische intolerantie bij ME/cvs in labo – volgende stappen Hoopvolle research-resultaten met Fenylefrine
Weinig gezonde mensen bezinnen zich tweemaal voordat ze rechtop gaan staan, maar voor een subgroep van mensen met ME/cvs is staan een daad vol gevaren. Of nu hun hart (POTS) en/of hun ademhaling gaat racen (houdings-hyperventilatie), staan resulteert bij deze mensen vaak in vermoeidheid, waggelen, cognitieve beperkingen en niet helemaal zichzelf zijn. Als je hart te snel slaat, krijgt het niet de tijd om zich met voldoende bloed te vullen om de hersenen te voeden. Als je te snel ademhaalt, zijn je CO2-niveaus te laag, wat resulteert in hypocapnie. Hypocapnie zorgt ervoor dat de bloedvaten in je hersenen vernauwen (vasoconstrictie), wat de bloedtoevoer naar de hersenen belemmert. Dit veroorzaakt duizeligheid, angst en andere symptomen. Het veroorzaakt eveneens alkalose, spierkrampen, “prikkende naalden”sensaties en snijdende tintelingen. In elk geval worden je hersenen (de ontvanger van 20 tot 25% van al het bloed in je lichaam) onderuit gehaald door een gebrek aan bloedtoevoer. Lage neuro-activatie bij ME/cvs De medische technologie is nu zo precies, dat ze kleine veranderingen in bloedtoevoer naar de hersenen kan meten. Wanneer je bijvoorbeeld naar iets zoekt in je omgeving, zullen je visuele neuronen geactiveerd worden. Wanneer je je iets probeert te herinneren, zullen de bij het geheugen betrokken neuronen geactiveerd worden. Iedere mentale activiteit die je uitvoert, zou moeten resulteren in de activatie van de corresponderende neuronen en dit zorgt voor een verhoogde bloedtoevoer naar deze neuronen. Studies hebben echter uitgewezen dat wanneer ME/cvs/POTS-patiënten gekanteld worden en tegelijk een cognitieve test moeten uitvoeren, hun neuronen niet geactiveerd worden. Het is dus geen wonder dat ze niet goed kunnen nadenken als ze staan. Marvin Medow en Julian Stewart onderzoeken nu al een tijdje waarom rechtop staan zulke problemen veroorzaakt voor mensen met ME/cvs en POTS. In meer dan een dozijn artikelen groeven ze steeds dieper en dieper in de fysiologische oorzaken van orthostatische deregulatie bij deze aandoeningen. In dit artikel gingen ze de grote uitdaging aan te proberen om (op zijn minst in het lab) het probleem te verhelpen.
1
Systeemregulatie uit Deregulatie of de onmogelijkheid van systemen om goed met elkaar te communiceren is zowat een apart thema geworden bij ME/cvs en deze deregulatie -dus niet orgaanfalen- lijkt de drijfveer te zijn achter de problemen met orthostatische intolerantie. Wanneer minder bloed (en zuurstof) je hersenen kan bereiken en/of het CO 2-niveau in je bloed vreemd begint te doen, zullen chemoreflex-receptoren in je bloedvaten het probleem proberen te verhelpen door boodschappen naar je hersenstam te sturen om je ademhaling aan te passen. Lage zuurstofwaarden in je bloed zullen ze compenseren door je ademhaling te versnellen. Hoge CO2-waarden in je bloed zullen ze verhelpen door je ademhaling te vertragen. Studies suggereren dat beide auto-correctieprocessen uitgeschakeld zijn bij sommige mensen met ME/cvs/POTS. In een patroon dat doet denken aan de “systeem aan” situatie, ontdekt bij het sympathisch zenuwstelsel, lijkt het chemo-reflexsysteem bij ME/cvs de ademhalingsfrequentie te sterk te verhogen als het zuurstofniveau in de hersenen daalt en hem niet genoeg te verminderen als het CO2-niveau te hoog wordt. Deze problemen worden duidelijk als mensen met ME/cvs / POTS op hun rug liggen en verslechteren wanneer ze staan. Het probleem oplossen. In deze kleine door het NIH (Nationaal Instituut voor Gezondheid) en het “Solve ME/cvs Initiative” gesubsidieerde studie, gebruikte het Medow/Stewart-team een medicijn genaamd fenylefrine om de bloedtoevoer naar de hersenen te verhogen. Fenylyfrine stimuleert α-adrenerge receptoren, wat leidt tot een verhoging van de bloeddruk, baroreflex-stimulatie en een diepe stimulatie van de vagus zenuw met een vermindering van de hartslag. Veel studies suggereren dat de hoofdregulator van het sympathische zenuwstelsel (de vagus-tak van het autonome zenuwstelsel) zijn werk niet doet. Eerst maten ze de bloedtoevoer naar de hersenen en cognitieve functionering (N-back test) terwijl de proefpersonen op hun rug lagen en daarna terwijl ze op een kanteltafel werden gekanteld. Daarna injecteerden ze de proefpersonen met fenylyfrine om de bloedtoevoer naar de hersenen te verhogen en hyperventilatie te voorkomen, kantelden hen vervolgens nogmaals en deden de cognitieve test opnieuw. J Appl Physiol (1985). 2014 Nov 15;117(10):1157-64. doi: 10.1152/japplphysiol.00527.2014. Epub 2014 Oct 2. Fenylyfrine alteration of cerebral blood flow during orthostasis: effect on nback performance in chronic fatigue syndrome.Medow MS1, Sood S2, Messer Z2, Dzogbeta S2, Terilli C2, Stewart JM3. Meeste resultaten normaal in rust. Terwijl ze op hun rug lagen, leken alle ME/cvs-patiënten op één na heel erg op de gezonde controlegroep. Hoewel hun hartslag duidelijk sneller was, waren hun ademhaling, zuurstoftoevoer naar de hersenen, hun uitgeademde CO2 niveau (ETCO2) en hun reactiesnelheid tijdens de N-Back cognitieve test allemaal vergelijkbaar met de controlegroep. ME/cvs patiënten zakken ineen als een kaartenhuis onder de stress van de kanteltafel... Zodra de onderzoekers de ME/cvs-patiënten kantelden, liep het echter helemaal fout met hun cardiovasculaire systeem.
2
Hun hartslag en ademhaling werden significant sneller in vergelijking met de controlegroep (Hartritme 109 vs 77 en Ademhalingssnelheid 21 vs 14) en hun uitgeademde CO2 niveau daalde (34 vs 43). De snelheid van de bloedstroom naar de hersenen van de ME/cvspatiënten was significant minder (58 vs 69) en ze hadden twee keer zo veel daling in bloedtoevoer naar de hersenen (20% vs 10%). Het mag geen verrassing zijn dat de prestatie van de ME/cvs-patiëntengroep op de cognitieve test ook dramatisch verminderde. Wanneer ze op hun rug lagen, was hun reactiesnelheid op de vragen vergelijkbaar met die van de gezonde controlegroep (106 vs 98) maar zodra ze gekanteld werden, waren ze een opmerkelijke 50% langzamer dan de controlegroep (148 vs 97) (hogere waarden weerspiegelen hogere reactietijden red.). Deze studie geeft, net zoals andere, aan hoe belangrijk het is om de systemen van ME/cvspatiënten onder druk te zetten om de aanwezige problemen te ontdekken. Sommige verschillen waren in rust al aanwezig (verhoogd hartritme bij ME/cvs) maar de meeste (ETCO2, ademhalingssnelheid, cognitieve testresultaten) waren dat niet. Maar dan de terugslag! “Bij ME/cvs-patiënten, keerde fenylyfrine de door orthostase geinduceerde terugval in neurocognitieve prestaties zoals gemeten met de N-back test helemaal om” Medow et. al. Zodra de ME/cvs-groep fenylyfrine kreeg, veranderde alles. Elk fysiologisch kenmerk dat doordraaide tijdens de kanteltafeltest (hartritme, ademhalingssnelheid, ETCO2-niveau en bloedtoevoer naar de hersenen) normaliseerde. Nog indrukwekkender was het feit dat hun prestaties op de cognitieve test nu overeen kwamen met die van de controlegroep. Hun brain-fog was weg. Fenylyfrine liet hun problemen tijdens het staan daadwerkelijk verdwijnen. Fenylyfrine Fenylyfrine veroorzaakt een vernauwing van de bloedvaten (vasoconstrictie) door de stimulering van de α-adrenerge-1- receptoractiviteit. Deze receptoren zijn aanwezig in de huid, de darmen, de nieren en de hersenen. Fenylyfrine verhoogt de hartslag of de sterkte van de hartcontracties niet. Het maakt ook geen noradrenaline vrij. Al deze neveneffecten zou je namelijk niet willen bij mensen met ME/cvs. Fenylyfrine kan daarentegen wel iets dat “reflex bradycardia” heet, ofwel een daling in de hartslag veroorzaken die soms optreedt als reactie op verhoogde bloeddruk. Dat zou duidelijk goed zijn voor de patiënten met POTS. Als ik dit moeilijke artikel juist heb begrepen, geloven de auteurs dat fenylyfrine de bloedvaten in de hersenen via zogenaamde perfusiedruk vernauwde. Wanneer fenylyfrine de perfusiedruk in de bloedvaten verhoogde, raakten ze bekneld wat meer bloed naar de neuronen in de hersenen stuurt. Het was een lastige situatie. De onderzoekers wilden de bloedtoevoer naar de hersenen verhogen. Vernauwing van de bloedvaten kan zowel de bloeddoorstroming verbeteren als ze doen stoppen. Als de bloedvaten te erg vernauwd zijn, dan stopt het bloed met stromen. Als de bloedvaten te wijd zijn, is de bloeddruk te laag om het bloed verder door het lichaam te stuwen.
3
Hun bevindingen wezen op twee mogelijke problemen. Er stroomt niet genoeg bloed naar de hersenen om voldoende perfusiedruk te houden en de bloedvaten zijn te wijd om het bloed dieper in de hersenen te laten doorvloeien. Newton vond enkele bewijzen voor verminderde bloeddruk bij ME/cvs. Men vraagt zich af of gezien de bloedvatenproblemen bij de aandoening of een hogere bloeddruk dan normaal nodig is om het bloed voldoende verder te stuwen. Fenylyfrine verhoogde (interessant genoeg) de bloedtoevoer naar de hersenen van de ME/cvs-patiënten zonder ooit effectief tot in de hersenen door te dringen. Fenylyfrine kan niet door de bloed-hersenbarrière dringen. Ofwel verandert het de baroreflex set point ofwel vernauwt het de bloedvaten in het lichaam terwijl het ook de bloeddruk verhoogt in het lichaam en in de hersenen. Stewart geloofde dat fenylyfrine ook bloedophoping (zoals bij sporten er bloed in de spieren achterblijft waardoor het melkzuur niet kan worden afgevoerd hetgeen weer tot pijn en zwellingen kan leiden) vermindert in de buikstreek en de benen, twee vaak voorkomende bijdragers aan orthostatische intolerantie bij ME/cvs. Ontsteking? Wat zou er de oorzaak van kunnen zijn dat bloedvaten opzwellen als kleine ballonnetjes? Verschillende dingen kunnen dit veroorzaken, met ontsteking als vooraanstaande kandidaat. Fenylyfrine wordt vaak gebruikt in ziekenhuizen om bloeddruk te verhogen en bloedvatenverwijding te verminderen bij systemische ontsteking en bloedvergiftiging. Gliacellen genaamd astrocyten kunnen stoffen uitscheiden die bloedvaten openen of dichtdoen. Problemen met de ion-kanalen gevonden op de gladde spieren die hen omringen (Alzheimer en hypertensie) kunnen ook de bloedstroom door de bloedvaten beïnvloeden. Beschadigde neuronen die resulteren in een explosie van astrocyten en schade toebrengen aan de gladde spieren rondom de bloedvaten gedurende de veroudering kunnen ook tot bloedvatverwijding leiden. Fluge en Mella geloven dat de problemen met de bloedvaten mogelijk een kernrol spelen bij ME/cvs en onderzoeken zodoende het functioneren van bloedvaten in hun Rituximabstudie. Verband met sporten? “We ontdekten dat de versnelling van de baroreflex-functie bij aanwezigheid van bloeddruk verlaging kan leiden tot onvoldoende bewegingstolerantie en gemakkelijke sympathische activatie tijdens beweging van lage intensiteit en het is mogelijk de chronotropische incompetentie en slechte prognose bij patiënten met hartproblemen te voorspellen.” Fukuma et. al. Baroreflex-problemen kunnen ook bloedtoevoerproblemen veroorzaken. Baroreceptoren in de belangrijkste bloedvaten reguleren bloeddruk en zorgen ervoor dat het hart langzamer gaat slaan als de bloeddruk te hoog wordt. Als de baroreflex niet correct is ingesteld of de hersenstam de signalen niet correct interpreteert, zal het systeem niet juist reageren op de druk van beweging of staan. Newton vond wat bewijs voor verminderde bloeddruk en verminderde bloeddrukvariabiliteit bij ME/cvs. Het kan ook zo zijn dat gezien de bloedvatproblemen bij de aandoening er een
4
hogere bloeddruk dan normaal nodig is om het bloed voldoende rond te stuwen door het lichaam. Baroreflexproblemen werden al eerder geassocieerd met slecht verdragen van beweging, toegenomen sympathisch zenuwstelsel tijdens beweging en chronotropische incompetentie – drie problemen die men bij ME/cvs vindt. Chronotropische incompetentie refereert naar de onmogelijkheid van het hartritme op een normale manier te versnellen tijdens beweging. Mensen met ME/cvs kunnen twee op het eerste zicht tegenstrijdige hartritmepatronen hebben: hun hartritme in rust is verhoogd in vergelijking met gezonde mensen maar ze springen helemaal uit de band zodra er beweging aan te pas komt. Ik vroeg Stewart of dezelfde baroreflexproblemen die mogelijk voorkomen tijdens het kantelen met de kanteltafel ook aan het werk zouden kunnen zijn bij beweging. Hij zei dat hij daar niet zeker van was. Gevolgen voor behandeling Ik vroeg Dr. Stewart wat voor gevolgen voor behandelingen dit onderzoek heeft, als die er al zijn en of fenylyfrine (in enige vorm) beschikbaar is als medicatie? Stewart vertelde dat hij daar niet zeker van was. Ze injecteerden fenylyfrine in de studie aangezien ze gemerkt hadden dat het medicijn nasaal of oraal innemen weinig tot geen effect had. Hij gelooft er desondanks in dat de bloeddruk (kunstmatig) verhogen om betere bloedtoevoer naar de hersenen te krijgen waarschijnlijk noodzakelijk zal zijn, maar dat dit misschien niet voor elke patiënt een goede optie zal zijn. Voor sommigen denkt hij dat het zelfs andere problemen zou kunnen opleveren. Het volgende op de agenda van deze onderzoekers is uit te zoeken welke van de mogelijkheden die ze vonden nu de echte oorzaak is zodat ze hun therapieën rechtstreeks op het eigenlijke probleem kunnen richten. Conclusie Hoewel er nog veel te leren valt, is het nu al duidelijk dat er een grote vooruitgang geboekt werd in het begrip van de problemen die patiënten met ME/cvs en POTS ondervinden bij het staan. Ook al zijn de behandelingsmogelijkheden nog niet duidelijk, toch heeft deze studie aangetoond dat onvoldoende bloedtoevoer er de oorzaak van is dat een significant deel van de ME/cvs-patiënten in de problemen komen als ze staan en misschien ook wel als ze sporten. De volgende stap voor hen is precies uitdokteren waar de systemen de fout in gaan. Is het de baroreflexreactie zelf of de receptoren in de bloedvaten of nog iets anders? Auteur: Cort Johnson Bron: Health Rising, http://www.cortjohnson.org/blog/2015/02/03/standing-clear-drugstops-orthostatic-intolerance-mecfs-next-steps/
Gezamenlijke vertaling van de WUCBm, ME-gids en de ME/cvs Vereniging
5
Verklarende woordenlijst α-Adrenerge receptoren: Er zijn negen typen adrenerge receptoren, α één (A, B en D) en twee (A, B en C), en β één, twee en drie. De α-receptoren werken op de vaten en de inwendige organen, de β-receptoren op het hart, de hersenen, de longen, de alvleesklier en het vetweefsels. Alkalose: Ophoping van alkali (base, loog) in het bloed, waardoor de pH-waarde van het bloed stijgt; zuurverlies. Astrocyten: gliacellen die contact maken met de bloedvaten en de zenuwcellen, nauw betrokken bij de bloed-hersenbarrière (uitwisseling bloed <-> neuronen) Baroreflex: De baroreceptorreflex of baroreflex is het primaire homeostatische regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk in het lichaam. Dit gebeurt door middel van de baroreceptoren: speciale rek-gevoelige zintuigen die zich onder andere bevinden aan weerszijden aan de binnenzijde van de halsslagaders (arteriae carotides) en in de aortaboog. Chemoreflex: (fysiologie) Een reflex in reactie op een chemische stimulus. Chronotropische incompetentie: het hartritme versnellen of vertragen gaat moeilijk tot niet met behulp van de natuurlijke stoffen en processen in het lichaam. ETCO2: het niveau van koolstofdioxide in de door het lichaam uitgeademde lucht. Normale waarden zijn zo'n 4% tot 6%. Gliacellen: (Oudgrieks: γλία glía = lijm) zijn cellen die in het zenuwstelsel voorkomen en de neuronen verzorgen. Hypocapnie: Hypocapnie of hypocapnia is de benaming voor een verlaagde hoeveelheid koolstofdioxide in het bloed. Hypocapnie is meestal het gevolg van te snel of te diep ademhalen, beter bekend als hyperventilatie. N-back test: De n-back test is een continue performantietest die meestal gebruikt wordt in de cognitieve neurowetenschap om delen van een werkend geheugen te testen. De n-back test werd geïntroduceerd door Wayne Kirchner in 1958. Noradrenaline: Noradrenaline (ook norepinefrine of levarterenol) is een in het lichaam voorkomende neurotransmitter en een hormoon. Noradrenaline is een catecholamine die vaak verward wordt met adrenaline, die een sterk opwekkende werking geeft. Als neurotransmitter komt hij voor in de hersenen, en in de zenuwuiteinden van het sympathische of orthosympathische zenuwstelsel. Als hormoon wordt hij in het bijniermerg geproduceerd, waar de werking vergelijkbaar is met adrenaline. POTS: postural (orthostatic) tachycardia syndrome: een verstoorde regulatie van het autonome zenuwstelsel, waarbij de verandering van liggen naar staan een enorme verhoging van de hartslag (tachycardie) veroorzaakt. Sympatisch: brengt het lichaam in een staat van paraatheid. Werkt hetzelfde als het hormoon adrenaline. Vagus zenuw: De nervus vagus is de tiende hersenzenuw. Hij wordt ook wel afgekort als N. X (nervus met romeins cijfer 10.) Een andere naam voor deze zenuw is zwervende zenuw of zwerfzenuw. Hij behoort tot de twaalf craniale zenuwen of hersenzenuwen, die direct uit de hersenen ontspringen en niet uit het ruggenmerg. Betrokken bij o.a. ademhaling, spijsvertering en werking van het hart.
6
