CVS

Multidisciplinaire Richtlijn ME/CVS Hoofdstuk 5: Testen Uitgangsvraag: Welke diagnostische testen zijn nodig voor het stellen van de diagnose CVS en voor het uitsluiten van andere aandoeningen? versie Guido den Broeder, 20 februari 2008

Inleiding Literatuur over de etiologie van ME/CVS, die overigens in het kader van deze richtlijn niet nader is onderzocht, beschouwt neurologische, endocriene, virologische, immunologische, genetische, metabolische en cardiovasculaire factoren. Op al deze terreinen zijn afwijkingen gerapporteerd. Vooralsnog is er geen test waarmee de diagnose met zekerheid te geven is. Wel worden enkele afwijkingen in de praktijk als diagnostische marker gebruikt. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft ME/CVS geclassificeerd als een postvirale neurologische aandoening (G93.3). Dit was niet onomstreden: de classificatie werd bekritiseerd door David en Wessely (1993), die een classificatie onder neurasthenie voorstonden. Deze benadering wordt weerspiegeld in de Oxford-criteria. Een psychosomatisch model, geformuleerd door Vercoulen (1998), bleek evenwel bij bevolkingsonderzoek door Song en Jason (2005) geen betrekking te hebben op ME/CVS maar op chronische vermoeidheid bij psychiatrische aandoeningen. In deze richtlijn is ervoor gekozen om de WHO-classificatie te volgen. De diagnostische criteria voor ME/CVS geven aan dat andere diagnoses nadrukkelijk moeten worden uitgesloten voordat de diagnose ME/CVS kan worden gesteld. Dat is vaak geen eenvoudige opgave, omdat zich zowel qua klachten als qua afwijkingen overlappingen voordoen. Hoewel veel differentiaaldiagnoses hun eigen diagnostische testen hebben, is het niet doenlijk om die alle uit te voeren. Een goede anamnese moet duidelijk maken welke differentiaaldiagnoses overblijven. Aandachtspunten bij de anamnese zijn voor wat de diagnostiek betreft: - Wanneer zijn de klachten begonnen? Is er een duidelijk beginpunt of zijn de klachten geleidelijk ontstaan? Was er een voorafgaande virale infectie, zoals EBV (ziekte van Pfeiffer), of was er juist sprake van een trauma, een verwonding, een bevalling, of van sociaal-maatschappelijke problematiek? - Is het klachtenbeeld volledig? Is de patiënt in staat om zijn klachten te duiden en te uiten, en heeft deze daarvoor voldoende ruimte gekregen in het gesprek? Is er genoeg tijd verstreken om een goed beeld van de klachten te kunnen hebben? Zijn er terugkerende klachten die toevallig niet op het moment van de anamnese spelen? - Wat geeft de patiënt aan als belemmeringen in diens functioneren? Ontstaat de vermoeidheid na inspanning of is het eerder lusteloosheid? Zijn er problemen met het verwerken van informatie? Heeft de patiënt bij inspanning last van duizeligheid, spierpijn, spierzwakte, dubbelzien? - Zijn er specifieke omstandigheden die een andere diagnose suggereren, zoals blootstelling aan gifstoffen, een tekenbeet, ziektes die in de familie voorkomen, factoren die de nachtrust bemoeilijken?

1

-

Is er voor de aanvang van de klachten iets veranderd in de levensomstandigheden of de leefwijze? Is er sprake van een stabiele situatie in hoe de patiënt met de ziekte omgaat?

In veel criteria wordt een periode van 6 maanden genoemd die verstreken moet zijn voordat de diagnose kan worden gesteld. Dit zijn echter citeria die in de eerste plaats voor wetenschappelijk onderzoek zijn bedoeld. De in 2007 voor Engeland en Wales gepubliceerde NICE Guideline beveelt aan om al na 3-4 maanden rekening te houden met de mogelijkheid van ME/CVS, en dit vervolgens in tweede instantie al dan niet te bevestigen. De anamnese kan worden ondersteund door het van tevoren laten invullen van vragenlijsten zoals de SF36, die ME/CVS kunnen onderscheiden van aandoeningen zoals een klinische depressie, en tevens een indicatie kunnen geven van de ernst van de aandoening (Buchwald, 1996). Hierbij dient erop te worden gelet dat de patiënt voldoende op zijn gemak is om alle vragen naar waarheid te beantwoorden, zich niet schaamt en niet bagatelliseert of overdrijft, en ook denkt aan klachten die niet permanent aanwezig zijn. In de spreekkamer kunnen bloeddruk, ademhaling en spierspanning worden gecontroleerd. Een standaard bloed- en urinebeeld laat bij ME/CVS geen opvallende afwijkingen zien, maar wel bij andere diagnoses, en is om die reden verstandig. Daarna zullen er in veel gevallen nog differentiaaldiagnoses overblijven. Enkele bekende aandoeningen met een ziektebeeld dat op ME/CVS kan lijken zijn: multiple sclerose (MS), lupus (SLE), de ziekte van Lyme, een aangeboren mitochondriële stoornis, hypothyreoïdie, chronische infecties, vergiftiging, cardiomyopathie, slaapapneu, fibromyalgie, inspanningsastma, anorexia, overspannenheid. Sommige differentiaaldiagnoses kunnen ook als comorbiditeit optreden. Veel van deze differentiaaldiagnoses kennen hun eigen testen. Hier bespreken wij vooral de mogelijkheden om ME/CVS als diagnose uit te sluiten. Dit onderdeel van de diagnostiek wordt bemoeilijkt doordat er weliswaar in de literatuur bij ME/CVS veel afwijkingen zijn gevonden, maar slechts zelden is gekeken of dit telkens dezelfde patiëntengroep betreft. Met andere woorden: de vraag doet zich voor of er sprake is van een eenduidige ziekte-entiteit, of dat er sprake is van subgroepen (bijvoorbeeld bij verschillende virussen en/of met verschillende clustering van prominente klachten) of van een restgroep. Tot voor kort was er ook nauwelijks onderzoek gedaan naar het voorkomen van de veronderstelde ontstekingen, behoudens enkele autopsies bij praktijkgevallen. Recent vonden Chia & Chia (2007) evenwel ontstekingen bij nagenoeg alle patiënten in de maag, alsmede bij meer dan 80% de aanwezigheid van (niet nader geduide) enterovirussen. Onderzoekers in Japan en Nederland (Okada, 2004 en De Lange, 2005) troffen bij ME/CVSpatiënten een lager volume van de grijze hersenstof aan, met name in de cognitieve en autonome centra (Okada). De vraag hoe dit is veroorzaakt is daarmee echter niet beantwoord, omdat niet bekend is of en wanneer een duidelijke afname van het volume, dat ook een aspect van het normale verouderingsproces is, is opgetreden. Wel kan het optreden van cognitieve en autonome klachten hiermee worden voorspeld. Caseras (2006) vond bij het toepassen van functionele MRI op 17 ME/CVS-patiënten en 11 controles dat de patiënten bij sommige taken ook de rechter hersenhelft (right inferior/medial temporal cortex) inschakelen, terwijl de controles alleeen de linker hersenhelft gebruiken.

2

Een lager volume van de grijze hersenstof komt ook voor bij andere diagnoses als slaapapneu.(Macey, 2002) en hartfalen (Woo, 2003). In een studie van Dowsett (1990) naar 420 praktijkpatiënten gedurende 1973-1987 werd, naast enterovirussen waaronder Coxsackie B, gevonden dat ca. een derde een infectiegerelateerde cardiomyopathie blijkt te hebben. Een lopende studie van Vermeulen naar inspanningsintolerantie (CVS Research Centrum Amsterdam; nog ongepubliceerd) telt eveneens een aanzienlijk deel met cardiologische problematiek. Andere complicaties voor de diagnostiek van ME/CVS zijn: - de klachten bij ME/CVS kunnen sterk wisselen; - een lange periode tussen het begin van de klachten en het onderzoeken van de diagnose; - mogelijke comorbideit en secundaire klachten, waaronder psychische problematiek. Vaak zien patiënten er niet ziek uit en wordt bij kortstondig contact niets bijzonders waargenomen. Het diagnostisch traject kan daarom lang zijn. Een intensief onderzoekstraject, met soms weinig opbrengst, kan bij patiënt en arts een gevoel van frustratie geven met het risico op conflicten. De term CVS wordt door sommige artsen eerder gebruikt dan ME, omdat hierin geen aanname zit over de oorzaak van de aandoening. Sommige patiënten ervaren deze term echter als trivialiserend. Daarnaast benoemen artsen de klachten en symptomen die passen bij ME/CVS niet altijd als zodanig. Vanwege de wisselende klachtenpresentatie is het voor artsen meestal moeilijk te bepalen welk diagnostisch traject gebruikt moet worden. Methode De te beantwoorden vraag bestaat feitelijk uit twee subvragen: - welke diagnostische testen zijn nodig voor het stellen van de diagnose CVS? - welke diagnostische testen zijn nodig voor het uitsluiten van andere aandoeningen? In de in 2007 gepubliceerde NICE Guideline wordt vooral de eerste subvraag behandeld: “Are there any substantiated or validated evaluations to support the diagnosis of CFS/ME in adults and children?” In die richtlijn werden, naast de gebruikelijke evidence-based aanpak, formele consensusmethodes gebruikt bij het formuleren van aanbevelingen, omdat naar het oordeel van de auteurs over bepaalde aspecten van ME/CVS nog weinig goed onderzoek was gedaan. De voor dit hoofdstuk uitgevoerde zoekactie in Medline en Embase vanaf 1996 leverde voor een belangrijk deel andere literatuur op als vermeld in de NICE Guideline. Op basis van 101 abstracts werden 25 artikelen geselecteerd. Daarvan vielen er 12 alsnog af (o.a. niet over diagnostiek, niet over ME/CVS). Daarnaast is aanvullende literatuur ingebracht door een van de werkgroepleden, en is literatuur uit de NICE-search (5 artikelen) en uit andere hoofdstukken (eveneens 5) toegevoegd. Bij de uitgangsvraag zij opgemerkt dat testen ook kunnen dienen om een inschatting te kunnen maken van de ernst of de prognose, of om beperkingen te objectiveren. Veel testen zullen voor meer dan een doel gebruikt kunnen worden. Bespreking literatuur De literatuur over testen bij ME/CVS is vaak sterk verweven met onderzoek naar en modellen van causaliteit, of tenminste met een bepaalde invalshoek. Onderscheid is mogelijk naar discipline of aard van de onderzochte klachten . De voor dit hoofdstuk gevonden literatuur bestrijkt de volgende onderwerpen:

3

-

inspanningsfysiologie; neuropsychologie; immunologie; slaap; cardiovasculair systeem; stofwisseling.

Inspanningsfysiologie Als iemand meldt bij inspanning snel vermoeid te raken, in samenhang met klachten als spierpijn, spierzwakte en duizeligheid, ligt het voor de hand om te kijken wat er gebeurt als deze persoon een inspanning verricht. Eenvoudige testen op arm- en beenkracht, of het enkele meten van de inspanningscapaciteit in een tredmolen of op de fietsergometer, kunnen ME/CVS niet onderscheiden van andere aandoeningen of een zwakke conditie, en hebben daarom uit diagnostisch oogpunt weinig nut. Een lage inspanningscapaciteit geeft natuurlijk wel een verklaring voor beperkingen die de onderzochte persoon, door welke oorzaak ook, op dat moment ervaart, en diens resterende arbeidsvermogen. De Becker (2000) meldt bij ME/CVS een 50% lager zuurstofopnamevermogen. Volgens een onderzoek van Cook (2003) onder 19 patiënten en 20 controles gaat het bij ME/CVS om een reëel beeld: de relatie tussen gemelde vermoeidheid en de maximale inspanningscapaciteit is hetzelfde als bij de controles. Er lijkt dus geen sprake van een perceptieprobleem. Inspanningsfysiologisch onderzoek dat specifiek op ME/CVS is gericht betreft in elk geval het herstelvermogen na inspanning, de aerobische/anearobische drempel, en de ademhaling. VanNess (2006) vond een reductie van 20% in de zuurstofconsumptie van ME/CVS-patiënten bij de herhaling van een fietstest na 24 uur, en een daling in cognitief functioneren. In twee onderzoeken wordt een verband gelegd tussen inspanningsvermogen en bloedcirculatie. In een studie met 38 patiënten onderverdeeld naar ernst, en 27 controles, vond Peckerman (2003) een verlaagd pompvermogen van het hart. Dit bevestigt een eerder resultaat van Cordero (1996) bij een kleine groep (11 patiënten en controles). Farquhar (2002) constateert in een studie met 17 patiënten en controles een relatie tussen inspanningscapaciteit en bloedvolume. Nieuwe methoden van inspanningsfysiologisch onderzoek lijken goede perspectieven te bieden om ME/CVS van een aantal belangrijke differentiaaldiagnoses te onderscheiden, en tevens inzicht te geven in de fysieke beperkingen van de patiënt. Validering van een specifiek op ME/CVS gerichte test is dan wel een voorwaarde. Neuropsychologie Patiënten met ME/CVS rapporteren diverse cognitieve klachten, zoals concentratieproblemen, en deze worden ook gehanteerd als criterium. Om deze klachten in kaart te brengen - ten bate van zowel diagnostiek als beoordeling - wordt vaak gebruik gemaakt van neuropsychologische testen. Een beperking van neuropsychologisch onderzoek is het risico dat de uitkomsten door de testpersoon worden beïnvloed. Zo geeft Tiersky (1997) aan dat de emotie van het moment effect kan hebben op de uitkomsten. Stemmingswisselingen zijn bij ME/CVS een bekend verschijnsel. Het onderzoek dient dan ook zo te zijn opgezet dat hierop controle is ingebouwd. Uit dit review blijkt verder dat het met name de verwerking van informatie is waarbij ME/CVS-patiënten problemen ervaren. Een later onderzoek onder 141 patiënten en 76 controles gaf als duidelijkste problemen aan: aandacht, snelheid van informatieverweking en snelheid van beweging, maar geen afwijkingen bij geheugen en planmatigheid (Busichio, 2004).

4

De Nightingale Research Foundation (Hyde) geeft anno 2007 aan dat sommige neuropsychologische functies hard achteruit gaan na fysieke of mentale inspanning en vraagt naast cognitief disfunctioneren aandacht voor korte-termijn-geheugenverlies, irritabiliteit, verwarring en perceptie, en meer specifiek afasie, concentratie, niet op woorden of rekenregels kunnen komen, afleiding, multi-tasking, fijne motoriek, ruimtelijke perceptie, abstracte redenering, visueel onderscheid en volgorde. Bastien (1992) onderzocht 81 patiënten, zowel volwassenen als kinderen, en vond tevens een achteruitgang in intelligentiequotiënt. Opmerkelijk was dat bij jongere kinderen vooral de verbale intelligentie was aangetast, maar bij volwassenen en adolescenten juist het minst. Het afnemen van een neuropsychologische test lijkt de diagnostiek bij ME/CVS te kunnen ondersteunen, op voorwaarde dat de test voldoet aan een kwaliteitsnorm teneinde oneigenlijke invloeden op de resultaten te minimaliseren, en dat rekening wordt gehouden met energetische beperkingen. Immunologie Vermoed wordt wel dat bij ME/CVS het immuunsysteem constant actief is om een chronische infectie te bestrijden, zonder deze te kunnen uitbannen (Hyde, 1992). Bij wetenschappelijk onderzoek wordt regelmatig een verhoogde activiteit van het immuunsysteem gerapporteerd. Dit leidt echter niet direct tot een bruikbare test. Buchwald (1997) onderzocht 153 patiënten met chronische vermoeidheid en vond geen verschillen tussen ME/CVS en CV in diverse markers voor immuunactivering. Anderzijds lijkt de respons van het immuunsysteem disfunctioneel, hetgeen aanleiding was voor de alternatieve benamingen Chronic Fatigue and Immune Dysfunction Syndrome (CFIDS) en Low Natural Killer Cell Syndrome. Overzichten zijn onder meer Whiteside (1998) en Englebienne (2002). Een afwijking die in de praktijk wordt gebruikt als een marker voor ME/CVS (zie Englebienne, 2002) is de fragmentatie van het enzym RNAse L. Dit enzym wordt geactiveerd voor het opruimen van aangetaste cellen. In diens validatiestudie vond De Meirleir (2000) significante fragmentatie bij 88% van 57 patiënten. Deze fragmentatie is tevens bekend bij andere condities zoals blootstelling aan sommige chemische stoffen (Vojdani, 1999). De afwezigheid van (significante) fragmentatie lijkt een uitsluitingsgrond voor ME/CVS te zijn. In een brief meldt Tiev (2005) over 28 patiënten en 24 controles wel dat de waarden bij verschillende metingen, telkens met een maand ertussen, bij patiënten variabel waren, terwijl de vermoeidheidsklachten gelijk bleven. Het is niet bekend of de patiënten medicijnen gebruikten. Nijs (2005) vond bij 16 patiënten een statistisch verband tussen inspanningsvermogen en elastase. In een onderzoek onder 66 ME/CVS-patiënten, 61 controles en 52 depressie-patiënten constateerde Suhadolnik (2004) dat zowel natural-killer-cell-respons als RNAse-Lfragmentatie het onderscheid kan maken. Diepgaand immunologisch onderzoek lijkt, ondanks de veronderstelde etiologie, niet het eerst aangewezen diagnostisch onderzoek bij ME/CVS. Een marker als RNAse L fragmentatie kan in tweede instantie in aanmerking komen als het onderscheid met sommige differentiaaldiagnoses moeilijk is. Aan de exacte waarde dient niet teveel betekenis te worden toegekend. Slaap Een van de klachten bij ME/CVS, en veel genoemd als criterium, is dat men door nachtrust onvoldoende herstelt van de inspanningen van de vorige dag. Patiënten melden daarnaast specifieke slaapproblemen zoals moeite met inslapen, gemakkelijk wakker worden van licht

5

en geluid tijdens de slaap en soms een omgekeerd dag/nacht-ritme. Tevens kunnen sommige slaapstoornissen, zoals slaapapneu, deels vergelijkbare klachten verzoorzaken als ME/CVS. Unger (2004) legde 339 personen uit het bevolkingsonderzoek van de CDC in Wichita gestandaardiseerde vragenlijsten voor over slaap. ME/CVS-patiënten bleken significant meer klachten te hebben over niet-restoratieve slaap en rusteloosheid, maar scoorden laag op factoren die samenhangen met slaapapneu. Stough (2004) vergeleek 14 ME/CVS-patiënten met 12 CV-patiënten en vond alleen een verschil in inslaaptijd. Williams (1996) vond bij 20 patiënten, tegenover 17 controles, dat bij ME/CVS de samenhang tussen temperatuurverlaging en de secretie van melatonine ontbreekt. Op basis van deze resultaten lijkt er geen aanleiding voor het doen van slaaponderzoek bij ME/CVS, tenzij er een indicatie is voor een slaapstoornis als alternatieve of comorbide diagnose. Cardiovasculair systeem Onderzoek naar de bloedcirculatie bij ME/CVS houdt verband met klachten over duizeligheid, koude in extremiteiten, nachtzweten en bleek zien, problemen met lang staan of zelfs met gaan staan of rechtop gaan zitten en met boven het hoofd werken. Om dit te onderzoeken zijn verschillende testmethoden in gebruik: - tilt-testen, waarbij de testpersoon van liggende in opgerichte positie wordt gebracht; - meting van bloedvolume; - scans van bloeddoorstroming. Het cardiovasculaire systeem is verantwoordelijk voor de toevoer van zuurstof en voor het evenwicht in allerlei lichaamsprocessen (homeostase). Nachitz (2003) vergeleek de resultaten van een „head-up tilt test‟ bij 40 ME/CVS-patiënten met controles en diverse andere patiëntengroepen op een score samengesteld uit bloedruk en hartslag. De test kon ME/CVS onderscheiden van onder andere fibromyalgie en CV maar niet significant van angststoornissen. Negen ME/CVS-patiënten ondervonden dermate ernstige problemen dat zij niet in staat waren om de test te voltooien. De Becker (1998) onderzocht 21 ME/CVS-patiënten en 13 controles op verschillen in onder meer bloeddruk en hartslag in rugligging en opgerichte positie. Bij oprichting nam de hartslag bij ME/CVS veel sneller toe. Onderzoeken van Yamamoto (2003) onder 24 vrouwelijke ME/CVS-patiënten bij 22 controles en van Wyller (2007) met een nieuwe versie van de tilt-test onder 27 adolescenten en 33 controles bevestigden de uitkomst voor deze categorieën. In een studie van Richardson onder 39 praktijkpatiënten met de diagnose ME/CVS vertoonden er 35 hypoperfusie op een SPECT-scan, in verschillende regio‟s waaronder de hersenstam. Farquhar (2002), reeds aangehaald bij inspanningsfysiologie, vond bij 17 patiënten tegen evenveel controles een verminderd bloedvolume, gecorreleerd aan de inspanningscapaciteit. Orthostatische intolerantie lijkt een belangrijke diagnostische marker te zijn voor ME/CVS. Om dit te onderzoeken lijken diverse methoden geschikt, waarvan de head-up tilt test direct aansluit bij de klachten. Het wetenschappelijk onderzoek hiernaar bevindt zich evenwel nog in een vroeg stadium. Stofwisseling Vermoeidheid bij ME/CVS kan samenhangen met chronische ontstekingen. Inspanningsintolerantie doet echter ook een probleem in de energieproductie vermoeden. Er zijn aandoeningen waarbij dat bekend is, zoals een aangeboren mitochondriële stoornis, waarvan veel klachten overeenkomen met ME/CVS. Het onderscheiden van beide aandoeningen is op basis van de klachten niet eenvoudig en zal, naast het vaststellen van de aanvang, via de immunologie moeten geschieden.

6

Bij een aangeboren mitochondriële stoornis wordt vaak een spierbiopsie uitgevoerd; bij ME/CVS is dat evenwel ongebruikelijk. Behan (1999) stuitte bij spierbiopsies onder 16 ME/CVS-patiënten, bij 10 controles, op diverse afwijkingen die duiden op defecten in de aerobische energieproductie. Doyle (1992) vond in zijn praktijk bij 30 van 100 uitgevoerde naaldbiopsies onvolledig afgestorven spiervezels aan, met de speculatie dat de score hoger zou zijn bij grotere biopten. Biopsies bij anderen dan ME/CVS-patiënten vertoonden deze afwijking niet. Baraniuk (2005) onderzocht de proteïne-expressie in het ruggenmergvocht van in totaal 19 ME/CVS-patiënten, 10 patiënten met het golfoorlogsyndroom en 22 controles, en trof bij beide patiëntengroepen proteïnes aan die de controles niet hadden. De uitkomsten lijken te wijzen op fouten in de vouwing van bepaalde proteïnen. Tevens lijkt de gevonden vrije hemoglobine te wijzen op minuscule bloedingen. De stofwisseling is een terrein waarop nog veel moet worden ontdekt, niet alleen bij ME/CVS. Het is voorstelbaar dat in de toekomst proteïne-expressie een diagnostische test kan opleveren. Zover is het echter nog niet. Daarentegen lijkt er geen reden om in voorkomende gevallen niet hetzelfde mitochondriële onderzoek te doen als ook bij aangeboren mitochondriële stoornissen wordt gedaan. Conclusies [1] Er is onvoldoende evidence voor gevalideerde diagnostische testen die ME/CVS kunnen aantonen of uitsluiten. Dit geldt zowel voor volwassenen als voor kinderen. Niveau 4. [2] RNAse-L-fragmentatie wordt door diverse auteurs gezien als marker voor ME/CVS. Niveau 3. De Meirleir (2000), Suhadolnik (2004), Nijs (2005) [3] Inspanningsfysiologische testen kunnen de diagnostiek voor ME/CVS ondersteunen ten aanzien van inspanningsintolerantie. Niveau 3. De Becker (2000), Peckerman (2003), Nijs (2005), VanNess (2006) [4] Neuropsychologische testen kunnen de diagnostiek voor ME/CVS ondersteunen ten aanzien van cognitieve problematiek. Niveau 3. Bastien (1992), Tiersky (1997), Busichio (2004) [5] Head-up tilt-testen kunnen de diagnostiek voor ME/CVS ondersteunen ten aanzien van orthostatische intolerantie, zowel bij volwassenen als bij adolescenten. Niveau 3. De Becker (1998), Nachitsz (2003), Yamamoto (2003), Wyller (2007) Overige overwegingen Binnen de werkgroep is er consensus dat een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek de hoeksteen zijn voor de diagnostiek van ME/CVS en bij iedere patiënt moeten plaatsvinden, voordat eventuele aanvullende diagnostiek wordt gedaan. Hierbij dient niet alleen aandacht te zijn voor somatische factoren maar ook voor psychosociale factoren. Suggesties voor lichamelijk onderzoek zijn onder meer te vinden in Hilgers (1996), Hyde (2003) en de NICE Guideline (2007). Stein (2001) geeft een synthese over het onderscheid tussen ME/CVS en psychiatrische aandoeningen. De nog steeds regelmatig gehoorde stelling, dat er bij ME/CVS geen afwijkingen worden gevonden, kan in het licht van de beschikbare literatuur niet worden volgehouden. Het heeft er integendeel juist alle schijn van dat er bij deze ziekte veel afwijkingen voorkomen.

7

Vooralsnog is er wel een tekort aan in het kader van deze richtlijn hoog te waarderen wetenschappelijke publicaties, en heeft het een en ander nog niet geleid tot een diagnostische test die volgens de moderne inzichten is gevalideerd. De RNAse-L-fragmentatietest is niet openbaar; fietstesten, tilt-testen en andere bevinden zich vaak nog in een eerste fase van wetenschappelijk onderzoek. Het lijkt erop dat, juist omdat er zoveel verschillende afwijkingen worden gevonden, het onderzoek daarnaar en het ontwikkelen van testen zeer versnipperd plaatsvindt, zonder enige vorm van coördinatie. Er zijn in Nederland geen onderzoeksprogramma's die het ontwikkelen van testen voor ME/CVS beogen. Ook is nog nauwelijks bekend, in hoeverre in de literatuur genoemde afwijkingen telkens dezelfde patiënten betreft, of dat er in de diagnostiek subgroepen zijn te onderscheiden, mogelijk afhankelijk van de gehanteerde criteria. Recent onderzoek van Kerr (2007) en Jason (2007) lijkt te wijzen op het laatste. Het bovenstaande betekent, dat er volgens de werkgroep momenteel geen diagnostische testen concreet kunnen worden aanbevolen, anders dan een minimum aan screenend bloed- en urineonderzoek om andere oorzaken van de klachten uit te sluiten, zulks uiteraard in aanvulling op anamnese en observatie. Dat houdt evenwel niet in, dat wordt aanbevolen om dan verder maar helemaal geen testen te doen. De werkgroep erkent dat de in dit hoofdstuk genoemde testen in de praktijk worden toegepast en regelmatig door zowel patiënten als artsen als informatief worden beschouwd. Bij de huidige stand van zaken kan echter in deze richtlijn voor niets anders worden gekozen dan om dit over te laten aan het inzicht van de arts-specialist, per individuele patiënt. Daarbij wijst de werkgroep op het risico van overdiagnostiek. Van de eerste lijn mag in het algemeen niet worden verwacht dat deze voldoende diagnostische kennis heeft over ME/CVS om te bepalen welke nadere testen zinvol zijn. De diagnose zal dan ook doorgaans door de arts-specialist worden gesteld. De werkgroep meent dat het zowel mogelijk als wenselijk is om op korte termijn diverse testen voor ME/CVS te valideren, en denkt daarbij in eerste instantie aan inspanningstesten, testen voor orthostatische intolerantie en neuropsychologische testen. Om zulks te bereiken acht zij een onderzoeksprogramma zinvol en noodzakelijk. Aanbevelingen [1] Bij patiënten met langdurige vermoeidheidsklachten vindt een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek plaats. Deze omvatten zowel de verschillende somatische als psychosociale kanalen. [2] Patiënten met symptomen die lijken te duiden op ME/CVS worden, als geen andere verklaring voor hun klachten is gevonden, na twee maanden verwezen naar de tweede lijn ter uitsluiting van andere pathologie. [3] Als de diagnose ME/CVS wordt overwogen, worden, ter uitsluiting van andere pathologie, de volgende testen verricht: In eerste instantie door de huisarts Hb, BSE, TSH, glucose, Kreat, ALAT Na verwijzing door de specialist aangevuld met  Volwassenen: leuko‟s, ferritine, gGT, bili, AF, albumine, Ht en leuko-diff.; urine: eiwit, bloed, leuko‟s; ECG en x-thorax.

8



Kinderen: leuko‟s, Ht en leuko-diff , ferritine, gGT, bili, albumine, serologie op EBV; urine: eiwit, bloed, leuko‟s; eventueel ECG en x-thorax.

[4] Overige aanvullende diagnostiek wordt alleen verricht als anamnese en lichamelijk onderzoek daar aanleiding toe geven. [5] Een onderzoeksprogramma wordt gestart teneinde op korte termijn diverse testen voor ME/CVS te valideren, waaronder inspanningstesten, testen voor orthostatische intolerantie en neuropsychologische testen. Literatuur Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess S (2005), "A chronic fatigue syndrome – related proteome in human cerebrospinal fluid", BMC Neurology, 5:22 Bastien S (1992), “Patterns of Neuropsychological Abnormalities and Cognitive Impairment in Adults and Children”, in: Hyde BM (red.) (1992), "The Clinical and Scientific Basis of Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome", Nightingale Research Foundation, Ottawa, Canada, hoofdstuk 51, 453-460 Behan WMH, Holt J, Kay DH, Moonic P (1999), "In vitro Study of Muscle Aerobic Metabolism in Chronic Fatigue Syndrome", Journal of Chronic Fatigue Syndrome Buchwald D, Pearlman T, Umali J, Schmaling K, Katon W (1996), "Functional Status in Patients with CFS, Other Fatiguing Ilnesses and Healthy Individuals", American Journal of Medicine, 171, 364-370 Buchwald D, Wener MH, Pearlman T, Kith P (1997), "Markers of inflammation and immune activation in chronic fatigue and chronic fatigue syndrome", J Rheumatol. 24[2], 372-376 Busichio K, Tiersky LA, Deluca J, Natelson BH (2004), “Neuropsychological deficits in patients with chronic fatigue syndrome”, J Int Neuropsychol Soc. Mar;10(2):278-85 Caseras X, Mataix-Cols D, Giampietro V, Rimes KA, Brammer M, Zelaya F, Chalder T, Godfrey EL (2006), "Probing the Working Memory System in Chronic Fatigue Syndrome: A Functional Magnetic Resonance Imaging Study Using the n-Back Task", Psychosomatic Medicine 68:947-955 Chia JKS, Chia AY (2007), "Chronic fatigue syndrome is associated with chronic enterovirus infection of the stomach", Journal of Clinical Pathology Cordero DL, Sisto SA, Tapp WN, Lamanca JJ, Pareja JG, Natelson BH (1996), "Decreased vagal power during treadmill walking in patients with chronic fatigue syndrome", Clin Auton.Res 6[6], 329-333 Cook DB, Nagelkirk PR, Peckerman A, Poluri A, Lamanca JJ, Natelson BH (2003), "Perceived exertion in fatiguing illness: civilians with chronic fatigue syndrome", Med Sci Sports Exerc. 35[4], 563-568 David A, Wessely S (1993), "Chronic fatigue, ME, and ICD-10", Lancet 342 (8881): 1247–8

9

De Becker P, Dendale P, De Meirleir K, Campine I, Vandenborne K, Hagers Y (1998), "Autonomic testing in patients with chronic fatigue syndrome", Am J Med 105[3A], 22S-26S De Becker P, Roeykens J, Reynders M, McGregor N, De Meirleir K (2000), "Exercise capacity in chronic fatigue syndrome", Arch Intern.Med 160[21], 3270-3277 De Lange FP, Kalkman JS, Bleijenberg G, Hagoort P, Van der Meer JWM, Toni I (2005), "Gray matter volume reduction in the chronic fatigue syndrome", NeuroImage 26, pp. 777781 De Meirleir K, Bisbal C, Campine I, De Becker P, Salehzada T, Demettre E, et al (2000), "A 37 kDa 2-5A binding protein as a potential biochemical marker for chronic fatigue syndrome", Am J Med 108[2], 99-105 Dowsett EG, Ramsay AM, McCartney RA, Bell, EJ (1990), “Myalgic Encephalomyelitis (M.E.) – A Persistent Enteroviral Infection?”, Postgraduate Medical Journal, Vol 66, 526-530 Doyle D (1992), “An account of 100 Muscle Biopsies in Epidemic Myalgic Encephalomyelitis (EME)”, in: Hyde BM (red.) (1992), "The Clinical and Scientific Basis of Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome", Nightingale Research Foundation, Ottawa, Canada, hoofdstuk 39, 352-356 Englebienne P, De Meirleir K (red.) (2002), "Chronic Fatigue Syndrome. A Biological Approach", CRC Press, Boca Raton, ISBN 0-8493-1046-6 Farquhar WB, Hunt BE, Taylor JA, Darling SE, Freeman R (2002), "Blood volume and its relation to peak O2 consumption and physical activity in patients with chronic fatigue", Am J Physiol Heart Circ Physiol 282: H66-H71 Hilgers A, Frank J (1996), "Chronic Fatigue Syndrome: Evaluation of a 30-Criteria-Score and Correlation with Immune Activation", Journal of Chronic Fatigue Syndrome, Vol. 2(4) Hyde BM (red.) (1992), "The Clinical and Scientific Basis of Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome", Nightingale Research Foundation, Ottawa, Canada with editorial and conceptual advice from Levine P and Goldstein J Hyde BM (2003), "The Complexities of Diagnosis", in: Jason LA, Fennel PA, Taylor RR, "Handbook of Chronic Fatigue Syndrome", John Wiley & Sons, ISBN 0-471-41512-X Hyde BM (2007), "The Nightingale Myalgic Encephalomyelitis (M.E.) Definition", The Nightingale Research Foundation, Ottawa, Canada Jason LA, Corradi K, Torres-Harding S (2007), "Toward an Empirical Case Definition of CFS", Journal of Social Service Research; Vol 34 (2) p43-54 Kerr J, Burke B, Petty R, Gough J, Fear D, David M, Axford J, Dalgleish A, Nutt D (2007), "Seven genomic subtypes of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME): a detailed analysis of gene networks and clinical phenotypes", J Clin Pathol. Dec 5, PMID: 1805707

10

Macey PM, Henderson LA, Macey KE, Alger JR, Frysinger RC, Woo MA, Harper RK, YanGo FL, Harper RM (2002), "Brain morphology associated with obstructive sleep apnea", Am J Respir Crit Care Med. 166:1382-1387 Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, Naschitz S, Musafia PR, Shaviv N, et al (2003), "The head-up tilt test with haemodynamic instability score in diagnosing chronic fatigue syndrome", QJM Monthly Journal of the Association of Physicians 96(2): 133-142 Nijs J, Meeus M, Mcgregor NR, Meeusen R, De Schutter G, Van Hoof E, De Meirleir K (2005), "Chronic Fatigue Syndrome: Exercise Performance Related to Immune Dysfunction", Medicine and Science in Sports and Exercise Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N (2004), "Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of chronic fatigue syndrome", BMC Neurology, oktober Peckerman A, LaManca JJ, Dahl KA, Chemitiganti R, Qureishi B, Natelson BH (2003), "Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in chronic fatigue syndrome", Am J Med Sci 326[2], 55-60 Richardson J, Costa DC (1998), "Relationship between SPECT scans and buspirone tests in patients with ME/CFS", Journal of Chronic Fatigue Syndrome. 4(3): 23-38 Schwartz RB, Komaroff AL, Garada BM, Gleit M, Doolittle TH, Bates DW, Vasile RG, Holman BL (1994), "SPECT imaging of the brain: comparison of findings in patients with chronic fatigue syndrome, AIDS dementia complex, and major unipolar depression", AJR Am J Roentgenol, Apr;162(4):943-51 Song, S, Jason, LA (2005), "A population based study of CFS experienced in differing patient groups. An effort to replicate Vercoulen et al.'s model of CFS", Journal of Mental Health, 14, 3, 277-289 Stein E (2001), "How to differentiate CFS from Psychiatric Disorder", Presented at The Alison Hunter Memorial Foundation Third International Clinical and Scientific Conference, Sydney, Australia Stough C, Withers G (2000), "Sleep disturbance in patients with chronic fatigue syndrome and chronic fatigue", Journal of Chronic Fatigue Syndrome. 6(2): 37-43 Suhadolnik RJ, Peterson DL, Reichenbach NL, Roen G, Metzger M, McCahan J, O'Brien K, Welsch S, Gabriel J, Gaughan JP, McGregor NR (2004), "Clinical and Biochemical Characteristics Differentiating Chronic Fatigue Syndrome from Major Depression and Healthy Control Populations: Relation to Dysfunction and RNase L Pathway", Journal of Chronic Fatigue Syndrome, Vol. 12, Number 1, pp. 5-35 Tiersky LA, Johnson SK, Lange G, Natelson BH, DeLuca J (1997), “Neuropsychology of chronic fatigue syndrome: a critical review”, J Clin Exp Neuropsychol. Aug;19(4):560-86

11

Tiev KP, Briant M, Ziani M, Cabane J, Demettre E, Lebleu B (2005), “Variability of the RNase L Isoform Ratio (37 Kilodaltons/83 Kilodaltons) in diagnosis of chronic fatigue syndrome”, Clin Diagn Lab Immunol 12:366 Unger ER, Nisenbaum R, Moldofsky H, Cesta A, Sammut C, Reyes M, et al. (2004), "Sleep assessment in a population-based study of chronic fatigue syndrome", BMC.Neurol. 4, 6 VanNess JM, Snell CR, Stevens SR, Bateman L, Keller BA (2006), "Using Serial Cardiopulmonary Exercise Tests to Support a Diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome", Medicine & Science in Sports & Exercise: Volume 38(5) Supplement May p S85 Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Jongen PHJ, Hommes OR, Van der Meer JWM, Bleijenberg G. (1998), "The persistence of fatigue in chronic fatigue syndrome and multiple sclerosis: Development of a model. Journal of Psychosomatic Research", 45, 507-517 Vojdani A, Lapp CW (1999), "The relationship between chronic fatigue syndrome and chemical exposure", Journal of Chronic Fatigue Syndrome. 5(3-4): 207-221 Whiteside TL, Friberg D (1998), “Natural killer cells and natural killer cell activity in chronic fatigue syndrome”, Am J Med. Sep 28;105(3A):27S-34S Williams G, Pirmohamed J, Minors D, Waterhouse J, Buchan I, Arendt J, et al (1996), "Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with chronic fatigue syndrome", Clin Physiol 16[4], 327-337 Woo MA, Macey PM, Fonarow GC, Hamilton MA, Harper RM (2003), "Regional brain gray matter loss in heart failure", J Appl Physiol 95: 677-684 Wyller VB, Due R, Saul JP, Amlie JP, Thaulow E (2007), "Usefulness of an abnormal cardiovascular response during low-grade head-up tilt-test for discriminating adolescents with chronic fatigue from healthy controls", Am J Cardiol. 99[7], 997-1001 Yamamoto Y, LaManca JJ, Natelson BH (2003), “A measure of heart rate variability is sensitive to orthostatic challenge in women with chronic fatigue syndrome”, Exp Biol Med 228:167-74

12