CT vyšetření pro prognostickou stratifikaci a léčbu nemocných s difuzním B-velkobuněčným lymfomem

Hlavní téma

Přínos časného PET/CT vyšetření pro prognostickou stratifikaci a léčbu nemocných s difuzním B-velkobuněčným lymfomem Zuzana Kapitáňová1, Lenka Henzlová2, Eva Buriánková2, Aleš Obr1, Miroslav Mysliveček2, Tomáš Papajík1 1 Hemato-onkologická klinika FNOL a LF UP v Olomouci 2 Klinika nukleární medicíny FNOL a LF UP v Olomouci Difuzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) představuje agresivní lymfoidní neoplazii, která patří díky moderním léčebným přístupům k vysoce kurabilním nádorovým onemocněním. Ale i v éře imunochemoterapie existuje významná skupina pacientů, kteří jsou primárně refrakterní na podávanou terapii, nebo po jejím ukončení relabují. Výsledek časného PET/CT vyšetření (ePET/CT) v průběhu terapie může být cenným ukazatelem citlivosti nádoru na podávanou léčbu. Možnosti hodnocení ePET/CT jsou dnes poměrně široké a zahrnují jak vizuální popis, tak také různé metody semikvantitivního posouzení léčebné odpovědi. I přes množství dosud získaných dat a řadu slibných předběžných výsledků zůstává role ePET/CT stále předmětem klinického výzkumu a jeho výsledek zatím nemůže být standardně používaným vodítkem pro rozhodování o další léčbě nemocného. Klíčová slova: pozitronová emisní tomografie, výpočetní tomografie, difuzní B-velkobuněčný lymfom, časná léčebná odpověď, prognóza.

Benefit of early PET/CT for prognostic stratification and treatment of patients with diffuse large B cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is an aggressive lymphoid neoplasia, and for modern therapeutic approaches is a highly curable cancer. In the era of immunochemotherapy there is still a significant group of patients who are primarily refractory to a therapy or relapse after treatment. Result early PET/CT (ePET/CT) during therapy can be a valuable indicator of tumor sensitivity to a given treatment. The assessment of ePET/CT today are quite broad and include both visual description, as well as different methods semiquantitative assessment of treatment response. Despite the amount of data acquired so far and the number of promising preliminary results, the role ePET/CT is still the subject of clinical research and its outcome can not yet be normally used to guide decisions about further treatment of the patient. Key words: positron emission tomography, computed tomography, diffuse large B-cell lymphoma, early treatment response, prognosis. Onkologie 2014; 8(3): 102–111

Úvod Pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím 2-[fluorin-18]fluoro-2-deoxy-D-glukózy (18F-FDG) kombinovaná s  výpočetní tomografií (CT) se stala standardní neinvazivní vyšetřovací metodou u pacientů s difuzním B-velkobuněčným lymfomem (DLBCL). 18F-FDG PET využívá toho, že nádorové buňky DLBCL mají významně zvýšený metabolický obrat glukózy, a proto intenzivně zpracovávají také podanou molekulu 18F-FDG. Tato metoda kombinovaná v jednom systému s CT dokáže precizně zobrazit strukturu a lokalizaci patologické léze, a proto je cenným nástrojem jak pro určení stadia a rozsahu onemocnění, tak také při hodnocení léčebné odpovědi po ukončení terapie (1). V současné době je metoda 18F-FDG PET/CT stále více využívaná i v hodnocení časné léčebné odpovědi (ePET/CT) po prvních cyklech protinádorové terapie. I  když se celkové přežití (OS) pacientů s DLBCL v éře rituximabu výrazně zlepšilo, stále existuje významná skupina jak mladších, tak i starších nemocných, kteří na iniciální léčbu

nedostatečně reagují či po dosažení remise relabují a jsou k další terapii rezistentní (2). Cílem hodnocení časné léčebné odpovědi je především identifikovat pacienty nedostatečně citlivé na podávanou terapii a dle výsledku ePET/CT eventuálně časně eskalovat následnou terapii a  zlepšit celkové přežití těchto nemocných. Druhým důvodem ePET/CT vyšetření pak může být identifikace primárně prognosticky nepříznivých nemocných s generalizovanou chorobou, kteří však na podanou léčbu velmi dobře reagují a její další eskalace nebo plánovaná konsolidace vysoce dávkovanou terapií u nich nepřináší zlepšení léčebného výsledku, ale naopak může zvýšit riziko nežádoucích účinků pro nemocné. Tyto dva cíle jsou testovány v řadě klinických studií. I přes řadu zajímavých výsledků a narůstající počet dat zůstává prognostická hodnota ePET/CT kontroverzní. Důvodem není jenom různá metodika či načasování vyšetření, ale i poměrně široké možnosti hodnocení ePET/ CT, které zahrnují jak vizuální popis, tak také různé metody semikvantitativního posouzení léčebné odpovědi (SUVmax, hodnocení meta-

bolického objemu tkáně MTV, hodnocení celkové glykolýzy lézí TLG). Do dnešního dne totiž nebyla jednoznačně stanovena přesná kritéria hodnocení, která by spolehlivě dokázala identifikovat pacienty vyžadující eskalaci či naopak deeskalaci následné terapie. Porovnání výsledků významných prací publikovaných na toto téma ve vztahu k jednotlivým metodám hodnocení je předmětem tohoto přehledného sdělení.

Vizuální hodnocení V roce 2007 byla renomovanými odborníky stanovena podrobná kritéria pro hodnocení léčebné odpovědi u maligních lymfomů pomocí Tabulka 1. Hodnocení 18F-FDG PET/CT pomocí Deauville kritérii (systém 5-PS) Deauville kritéria Skóre 1

Bez zvýšené akumulace

Skóre 2

Akumulace ≤ mediastinum

Skóre 3

Akumulace > mediastinum ale ≤ játra

Skóre 4

Akumulace mírně > játra v jakékoliv lézi

Skóre 5

Akumulace výrazně > játra v jakékoliv lézi a nová ložiska nemoci

www.onkologiecs.cz | 2014; 8(3) | Onkologie

107

108

Hlavní téma

Graf 1. Přežití bez události (EFS) vzhledem k výsledku časného PET vyšetření (ePET) u skupin nemocných rozdělených dle hodnot Mezinárodního prognostického indexu (IPI) - A: pacienti s nízkým a středně nízkým rizikem dle IPI, B: pacienti se středně vysokým a vysokým rizikem dle IPI (podle 8)

Graf 2. Přežití bez progrese onemocnění (PFS – A) a celkové přežití (OS – B) dle výsledku časného PET vyšetření hodnocené pomocí ΔSUVmax s hraniční hodnotou 75 % (podle 13)

Graf 3. Přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle hodnot ΔSUVmax (A) a ΔTLG (C) při hodnocení časného PET (ePET) (podle 20)

18F-FDG PET a CT (International Harmonization project – IHP) (3). Podle nich je každé PET zobrazení hodnoceno vizuálním porovnáním mezi aktivitou struktur mediastinálního krevního poolu a aktivitou utilizace 18F-FDG v místě patologických lézí v lymfatických uzlinách či extranodálních orgánech. Tento postup, doporučený původně jen pro finální hodnocení PET/CT po dokončené léčbě, však v indikaci ePET/CT často naráží na řadu interpretačních úskalí. Jde zejména o situace reziduální nadhraniční pozitivity, která nemusí nutně znamenat detekci viabilního nádoru. Pro zlepšení prediktivní hodnoty vizuálního hodnocení ePET/ Onkologie | 2014; 8(3) | www.onkologiecs.cz

CT byla definována 5stupňová škála, která se dnes označuje jako „Deauville kritéria“ či zkratkou „5PS“ (tabulka 1). 5-PS skórovací systém zlepšuje přesnost interpretace ePET/CT v porovnaní s IHP kritérii, kdy akumulace 18F-FDG v patologické tkáni je porovnávána s akumulací v játrech a skóre 4 nebo 5 je považováno za jednoznačně pozitivní výsledek (2, 12). Römer s kolegy již v roce 1998 pozoroval, že hodnocení časné léčebné odpovědi u agresivních NHL pomocí 18F-FDG-PET je optimální provádět 42 dní po započetí terapie, kdy redukce lymfomové tkáně dosahuje u chemosenzitiv-

ních pacientů maximálních hodnot (4). Vyšetření provedené v tomto období (v praxi po druhém cyklu terapie) dokáže velmi citlivě odlišit nemocné s nadějí na dosažení dlouhodobě trvající CR onemocnění od těch, kteří CR nedosáhnou nebo po jejím dosažení brzy zrelabují a mají nízkou pravděpodobnost vyléčení. Řada dalších prací jeho data potvrdila a v mnoha souborech pacientů léčených chemoterapií pro agresivní lymfomy byl výsledek časného 18F-FDG-PET vyšetření statisticky významně spojen s prognózou nemocných (5, 6, 7). Již v éře nastupující imunochemoterapie Haiounová a kolektiv prokázali prognostický význam vizuálně hodnoceného ePET/CT po 2 cyklech terapie CHOP či R-CHOP u 90 pacientů s agresivním lymfomem (94 % z nich mělo diagnózu DLBCL). Dvouleté přežití bez události (EFS) i OS ePET negativních pacientů bylo statisticky významně vyšší oproti pacientům s ePET pozitivním nálezem (82 % vs. 43 %, p < 0,001 a 90 % vs. 61 %, p < 0,006). Prediktivní význam ePET pro EFS byl pozorován jak ve skupině s nízkým rizikem dle IPI, tak ve skupině s vysokým rizikem (graf 1) (8). Obdobné výsledky publikoval i kolektiv autorů pod vedení Yanga, kteří hodnotili PFS i OS ve vztahu k výsledku ePET/CT u 161 pacientů s DLBCL. Pacienti s ePET pozitivním nálezem měli statisticky významně kratší dobu do progrese (p < 0,01) i celkové přežití (p < 0,01), a to jak ve skupině nízkého, tak ve skupině vysokého rizika podle IPI (9). Některé publikované práce však neprokázaly statistický význam vizuálně hodnoceného ePET/CT a poukázaly na fakt, že ePET/CT má nízkou pozitivní prediktivní hodnotu (PPV), a tak nedokáže spolehlivě identifikovat pacienty jednoznačně primárně rezistentní na léčbu. Proto panuje obecný konsensus, že pozitivní výsledek vizuálně hodnoceného ePET/CT by neměl být automatickým indikátorem intenzifikace další léčby v současné éře imunochemoterapie (10). Vzhledem k výše uvedeným limitacím vizuálního hodnocení ePET/CT byla v  dalších studiích použita metoda skórování dle 5-PS. Fuertes s kolegy publikovala výsledky retrospektivní analýzy 50 pacientů s DLBCL, kteří měli po 2. nebo 3. cyklu R-CHOP provedené ePET/ CT. 5leté PFS bylo 79 % u pacientů se skóre 1–3, u těch, kteří měli skóre 4–5, to bylo jen 50 % (p = 0,02). Pacienti, kteří měli na ePET/CT akumulaci v patologické lézi větší než byla v játrech, měli statisticky významně nižší celkové přežití oproti těm s vychytáváním nižším (5leté OS 92 % vs. 50 %, p = 0,0003) (13). V další publikaci Nols s kolektivem testovala význam ePET/CT hodnoceného pomocí 5-PS skórovacího systému pro

Hlavní téma

Obrázek 1. Série PET/CT snímků u nemocného s difuzním B-velkobuněčným lymfomem a nedostatečnou léčebnou odpovědí po 2 cyklech imunochemoterapie – hodnoceno vizuálně a dle SUV max . Na prvním snímku (A) iniciální PET/CT nález mezenteriální masy lymfomu (SUVmax 14,8). Na snímku po 2 cyklech imunochemoterapie (B) došlo jen k částečné regresi patologického nálezu, lymfatické uzliny i jejich pakety se výrazně zmenšily, přetrvává v nich však stále hypermetabolizmus glukózy (SUVmax 8,8) ΔSUVmax 40 %. Na posledním snímku (C) patrná progrese onemocnění 100 dnů po autologní transplantaci PBSC

Obrázek 2. Série PET/CT snímků u nemocného s difuzním B-velkobuněčným lymfomem a vynikající léčebnou odpovědí po 2 cyklech imunochemoterapie – hodnoceno vizuálně a dle SUVmax. Na prvním snímku (A) iniciální PET/CT nález patologických uzlin mediastina (SUVmax 20,7). Na snímku po 2 cyklech imunochemoterapie (B) došlo k výrazné regresi patologického nálezu v původních lokalitách (SUVmax 3,4) ΔSUVmax 83,5 %. Na posledním snímku (C) je patrná normalizace velikosti lymfatických uzlin, všechny oblasti bez patrného hypermetabolizmu 18F-FDG

A

A

B B

Srovnání vizuálního hodnocení s histologickou verifikací Vysoká frekvence nespecifické či falešné pozitivity ePET/CT je častou limitací při rozhodovaní o případné intenzifikaci následné terapie. Výzkumný tým z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) se rozhodl ve své studii provést histopatologickou verifikaci pozitivních lézí zobrazených na ePET/CT (vizuální hodnocení pomocí IHP kritérií). K překvapení autorů bylo víc než 80 % biopsii negativních ve smyslu perzistujícího viabilního lymfomu (11). Jak autoři dále poznamenávají, je zřejmé, že tento způsob verifikace není v klinické praxi standardně možný a ani pro všechny pacienty vhodný a dostupný. Nicméně z těchto poznatků je jasné, že je zapotřebí mít spolehlivá, jasná a v praxi snadno aplikovatelná kritéria pro hodnocení ePET/CT výsledku, která by zvýšila především PPV, jenž zůstává pro hodnocení ePET/CT stále relativně nízká.

Semikvantitativní hodnocení pomocí porovnání rozdílu SUVmax (ΔSUVmax) Intenzitu akumulace 18F-FDG v patologické lézi lze semikvantitativně vyjádřit u každého nemocného pomocí výpočtu tzv. „standardized uptake value“ (SUV). Hodnotu SUV můžeme vypočítat jako poměr aktivity radiofarmaka vztaženého k objemu tkáně a podané aktivity radiofarmaka vztažené na tělesnou hmotnost: A(kBq/cm3) SUV =

C

C

přežití nemocných. Ve všech třech hodnoceních byl statisticky významný rozdíl mezi pacienty se skóre 1–3 a skupinou pacientů se skóre 4–5 (p < 0,0001; p < 0,001 a p < 0,001). Nicméně i tato práce prokázala, že výsledek ePET/CT má relativně nízkou PPV (50 %) oproti NPV (87 %) (14). Pregno a kolektiv hodnotili také ePET/CT

u pacientů s DLBCL léčených R-CHOP terapií pomocí 5-PS škály a dospěli k závěru, že pozitivní ePET/CT nepredikuje horší prognózu u těchto, z velké části rizikových pacientů (12). Jak je zřejmé z citovaných prací, ani metoda skórování dle 5-PS nezvýšila významně diagnostickou jistotu pozitivních ePET/CT nálezů a není akceptována jako standardně použitelná metoda hodnocení časné léčebné odpovědi u DLBCL.

D(kBq)/ tělesná hmotnost pacienta (g) A je objemová aktivita tkáně a D je aplikovaná aktivita radiofarmaka (1). SUVmax znamená nejvyšší hodnotu SUV ze všech hodnocených patologických nálezů u nemocného. ΔSUVmax pak představuje rozdíl hodnot SUVmax nejaktivnější léze při vstupním 18F-FDG PET/CT a při ePET/CT. Důležité je stanovení hraniční hodnoty ΔSUVmax, která s největší pravděpodobností rozliší pacienty s perzistujícím nádorem od těch, kteří mají vysoce chemosenzitivní onemocnění s dobrou časnou odpovědí na léčbu. Hodnota hranice („cut-off“) se totiž zvyšuje s časem, tzn. je vyšší po 4 cyklech než po 2 cyklech léčby. Po 2 cyklech léčby byla ve valné většině prací stanovena hraniční hodnota na prahu 66 % (16, 17, 18), zatímco po 4 cyklech léčby se prahová hodnota zvyšuje na 70 % až 73 % (17, 19). Mnoho významných studií srovnalo ePET/ CT výsledky pomocí 5-PS skórovacího systému a dle ΔSUVmax. ΔSUVmax se jeví ve většině prací jako vhodnější a přesnější pro hodnocení PFS i OS (14, 15). Nicméně i tato metoda má své limity. Hodnotu ΔSUVmax není možné získat bez vstupního vyšetření www.onkologiecs.cz | 2014; 8(3) | Onkologie

109

110

Hlavní téma

Tabulka 2. Přehled výsledků studií s uvedením statistického významu délky přežití bez progrese (PFS), délky přežití bez události (EFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s ePET negativním nálezem oproti pacientům s ePET pozitivním výsledkem Studie

Počet pacientů

Interval sledování

Hodnocení PFS ePET

EFS

OS

Haioun a kol. (2005)

90

2 roky

Vizuální

nehodnoceno

p < 0,001

p < 0,006

Yang a kol. (2011)

161

30,8 měsíců Vizuální

p < 0,01

nehodnoceno

p < 0,01

Fuertes a kol. (2013)

50

5 let

5-PS

p = 0,02

nehodnoceno

p = 0,0003

ΔSUVmax

p = 0,01

nehodnoceno

p = 0,01

2,4 roku

5-PS

p < 0,0001

p<0,0001

p < 0,0001

2,4 roku

ΔSUVmax

p = 0,023

p=0,023

p = 0,023

Vizuální

p = 0,0475

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔSUVmax

p = 0,144

nehodnoceno

nehodnoceno

5-PS

p = 0,003

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔSUVmax

p = 0,0002

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔSUVmax

p = 0,01

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔTMTV

p = 0,16

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔTLG

p = 0,01

nehodnoceno

nehodnoceno

5-PS

p = 0,001

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔSUVmax

p = 0,002

nehodnoceno

nehodnoceno

ΔTMTV

p < 0,005

nehodnoceno

nehodnoceno

Nols a kol. (2013)

73

Pregno a kol. (2012)

88

2 roky

Itti a kol. (2013)

114

3 roky

Esfahani a kol. (2013)

Yang a kol. (2013)

84

186

4 roky

2 roky

5-PS – 5stupňová škála dle Deauville kritérií; ΔSUVmax – rozdíl hodnot SUVmax nejaktivnější léze při vstupním PET/CT a při ePET/CT; ΔTMTV – rozdíl hodnot TMTV při vstupním PET/CT a ePET/CT; ΔTLG – rozdíl hodnot TLG při vstupním PET/CT a ePET/CT; PFS – přežití bez progrese onemocnění; EFS – délka přežití bez události; OS – celkové přežití

Graf 4. Přežití bez progrese onemocnění (PFS) při hodnocení časného PET (ePET) pomocí: a: skóre5-PS, b: ΔSUVmax , c: dle hodnot ΔSUVmax a ΔMTV, d: kombinace všech tří metod (5-PS, ΔSUVmax a ΔMTV) (podle 21)

Onkologie | 2014; 8(3) | www.onkologiecs.cz

18F-FDG PET/CT, které někdy z logistických důvodů není možné realizovat, neboť stav pacienta vyžaduje okamžitou léčbu. Další limit metody představují pacienti s nízkou vstupní hodnotou SUVmax. V  případě, že na počátečním 18F-FDG PET/CT dosahuje hodnota SUVmax < 10 a při ePET/CT je SUVmax < 5, nejsou tito pacienti vhodní kandidáti na posouzení výsledku pomocí ΔSUVmax (15). Také časové období provedeného ePET/CT hraje při hodnocení ΔSUVmax důležitou roli. Odstup od chemoterapeutického režimu by měl být víc než 10 dnů, což u pacientů se 14denním intervalem mezi cykly chemoterapie je obtížně realizovatelné. Tím u nich ePET/CT ztrácí na síle výpovědní hodnoty oproti nemocným, kteří jsou léčeni chemoterapií v intervalu 21 dnů (R-CHOP-14 versus R-CHOP-21). Fuertes ve své publikaci hodnotila ePET/CT u 50 nově diagnostikovaných pacientů po 2 nebo 3 cyklech chemoterapie, a to jak pomocí IHP kritérii, tak podle Deauville skóre (diskutováno výše) a i pomocí ΔSUVmax. Pro hodnocení ΔSUVmax použila dvě hraniční hodnoty – 65,7 % a 75 %. Prognostický význam ΔSUVmax byl prokázán při použití hranice 75 %, a to jak u přežití bez progrese onemocnění (PFS), tak i u OS (p = 0,01) (graf 2) (13). Nols a kolektiv publikovali výsledky hodnocení ePET/CT u 73 pacientů s DLBCL použitím ΔSUVmax. Pacienti s dosažení redukce ΔSUVmax > 66 % dosáhli statisticky významně vyšší 2leté EFS, PFS i OS v porovnání s pacienty, kteří redukci nedosáhli (73 %, 78 % a 88 % vs. 42 %, 50 %, 52 %). Do hodnocení ePET/CT bylo použito i 5-PS skóre, kdy pacienti tzv. „dvojitě“ negativní (Deauville skóre 1–3 a ΔSUVmax > 66 %) měli excelentní celkové přežití oproti těm, kteří byli „dvojitě“ pozitivní (Deauville skóre 4–5 a ΔSUVmax ≤ 66 %) (p = 0,0032) (14). Podobně také Itti ve své práci porovnával hodnocení ePET/CT pomocí ΔSUVmax a 5-PS skóre. 3leté PFS u pacientů s ΔSUVmax ≤ 66 % bylo statisticky významně nižší oproti pacientům s ΔSUVmax > 66 % (p = 0,0002) a tento rozdíl měl lepší prediktivní hodnotu oproti hodnocení pomocí 5-PS (Deauville skóre). Autoři také upozornili na to, že ΔSUVmax má silnější prognostický význam u rizikových skupin pacientů (dle IPI), s nižší mírou rizika jeho předpovědní hodnoty slábne. Výsledky této rozsáhlé studie (114 pacientů s DLBCL), jakožto i prací předešlých, ukazují, že hodnocení ePET pomocí ΔSUVmax je lépe reprodukovatelné a mělo by být v rámci současných klinických studií preferováno (15). Na dvou sériích PET/CT skenů ilustrujeme nálezy u pacientů s DLBCL před zahájením terapie, v časné fázi léčby a po léčbě choroby (obrázky 1 a 2). Snímky pocházejí z archivu Kliniky nukleární medicíny FNOL A LF UP v Olomouci.

Hlavní téma

Nové metody hodnocení časné léčebné odpovědi Jistou nevýhodou SUVmax může být fakt, že reprezentuje pouze metabolicky nejaktivnější buňky tumoru. Byly proto navrženy nové hodnotící parametry, které reprezentují celou tumorózní masu a tak by se mohly ukázat jako senzitivnější. Jedním z nich je celkový objem nádorové tkáně (TMTV), jenž prezentuje množství metabolicky aktivních buněk nádoru a tedy celkový objem „aktivní“ nádorové tkáně. Je určen jako objem tkáně, která vykazuje SUV vyšší než určená prahová hodnota (SUV 2,5). Dalším z velmi slibných parametrů hodnocení 18F-FDG PET/CT je celková glykolýza patologických lézí (TLG), která je počítaná jako součin střední hodnoty SUV a TMTV všech nádorových lézí. Hodnota TLG tedy závisí jak na metabolickém objemu tkáně, tak také na míře akumulace glukózy. Esfahani a kolektiv publikovali soubor 84 pacientů s DLBCL a hodnotili vstupní a ePET/CT pomocí SUVmax, TMTV a TLG (20). Pacienti, u kterých byla hodnota TLG na vstupním 18F-FDG PET/CT větší nebo rovna 704,77 g měli významně větší riziko progrese onemocnění (p = 0,006). Redukce ΔSUVmax a TLG se na ePET/CT jevila jako významný prognostický faktor pro 4leté PFS (graf 3). V této studii však nebylo nalezeno signifikantní spojení mezi TMTV a PFS, a to jak při vstupním 18F-FDG PET/ CT, tak i jeho rozdíl mezi vstupním a ePET/CT. Recentně zveřejnili výsledky své studie Yang a kolegové. V ní zkombinovali hodnocení časné léčebné odpovědi pomocí 5-PS skóre, ΔSUVmax a redukce metabolického objemu ΔTMTV. Při analýze výsledků zjistili, že uvedená kombinace proměnných vykazuje v hodnocení ePET/CT výborné výsledky a s vysokou pravděpodobností dokáže identifikovat nemocné s rizikem selhání léčby, a to jak ve skupině pacientů s nízkým, tak i ve skupině pacientů s vysokým rizikem dle IPI (graf 4) (21). Přehled výsledků nejvýznamnějších studií shrnuje tabulka (tabulka 2).

Závěr ePET/CT je slibný neinvazivní nástroj, který může pomoci v průběhu léčby identifikovat pacienty s DLBCL primárně refrakterní na doposud podávanou terapii. Nicméně dosud nebyl nalezen spolehlivý hodnotící parametr, který by tuto přesnou stratifikaci umožňoval a mohl být zařazen do klinické praxe. Akumulace FDG v reziduální mase nádoru totiž závisí na řadě faktorů – počtu viabilních nádorových buněk, množství přítomných reaktivních buněk imunitního systému a také na stupni retence 18F-FDG. Každý z těchto

faktorů může kolísat v závislosti na biologickém charakteru onemocnění, ale také na typu použitého léčebného režimu. Vizuální hodnocení a použití 5PS kritérií má stále nízkou PPV, a proto nejsou spolehlivým ukazatelem léčebného selhání. Vyšší spolehlivost má kalkulace ΔSUVmax, přičemž její prahová hodnota závisí na intervalu, počtu a zřejmě i intenzitě předchozích chemoterapeutických cyklů. Navíc pacienti s nízkými vstupními hodnotami SUVmax nejsou vhodnými kandidáty k posuzování ePET/CT pomocí této metody. Z těchto důvodů se studuje význam nových metod hodnocení ePET/CT pomocí rozdílů TMTV, resp. TLG. Na zavedení těchto parametrů či jejich kombinace do běžné klinické praxe je však zapotřebí více spolehlivých dat z velkých klinických studií. I když využití ePET/CT jako nástroje k rozhodnutí o změně následného terapeutického postupu, není v běžné klinické praxi standardně doporučováno, představuje u pacientů s agresivním DLBCL pomocný a cenný ukazatelem v hodnocení časné léčebné odpovědi. Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR NT13072 a IGA-LF-2014–001

Literatura 1. Papajik T, Mysliveček M, Šedová Z, Buriankova E, Prochazka V, Koranda P, Raida L, Kubová Z, Palová M, Kučerova L, Flodr P, Jarkovsky J, Dušek L, Indrak K. Standardized uptake value od 18F-FDG on staging PET/CT in newly diagnosed patients with different subtypes of non-Hodgkin´s lymphoma. Eur J Haematol 2011; 86: 32–37. 2. Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A, Itti E, Huglo D, Haioun C, Morschhauser F. Early interim PET scans in diffuse large B-cell lymphoma: Can there be consensus about standardized reporting, and can PET scans giude therapy choices?. Curr Hematol Malig Rep 2012; 7: 193–199. 3. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J.Clin Oncol 2007; 25(5): 571–578. 4. Römer W, Hanauske AR, Ziegler S, et al. Positron emission tomography in non-Hodgkin‘s lymphoma: assessment of chemotherapy with fluorodeoxyglucose. Blood 1998; 91: 4464–4471. 5. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Persistent tumor 18F-FDG uptake after a few cycles of polychemotherapy is predictive of treatment failure in non-Hodgkin‘s lymphoma. Haematologica 2000; 85: 613–618. 6. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, et al. PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin‘s disease. J. Nucl. Med. 2002; 43: 1018–1027. 7. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. Early restaging positron emission tomography with (18)F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin‘s lymphoma. Ann. Oncol. 2002; 13: 1356–1363. 8. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, Brice P, Rain JD, Belhadj K, Gaulard P, Garderet E, Lepage E, Reyes F, Meignan M. 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 2005; 106: 1376–1381. 9. Yang DH, Min JJ, Song HC, Jeong YY, Chung WK, Bae SY, Ahn JS, Kim YK, Bom HS, Chung IJ, Kim HJ, Lee JJ. Prognostic significance of interim 18F-FDG PET/CT after three or four cycles of R-CHOP chemotherapy in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma. Eur J of Cancer 2011; 47: 1312–1318.

10. Yoo CH, Lee DH, Kim JE, Jo J, Yoon DH, Sohn BS, Kim SW, Lee JS, Suh C. Limited role of interim PET/CT in patients with diffuse large B-cell lymphoma with R-CHOP. Ann Hematol 2011; 90: 797–802. 11. Moskowitz CH, Interim PET/CT in management of diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 397–401. 12. Pregno P, Chiappella A, Bello M, Botto B, Ferrero S, Franceschetti S, Giunta F, Ladetto M, Limerutti G, Menga M, Nicolosi M, Priolo G, Puccini B, Rigacci L, Salvi F, Vaggelli L, Passera R, Vitolo U, Bisi G. Interim 18-FDG-PET/CT failed to predict the outcome in diffuse large B-cell lymphoma patients treated at the diagnosis with rituximab-CHOP. Blood 2012; 119: 2066–2073. 13. Fuertes S, Setoain X, Giullermo AL, Carrasco JL, Rodriguez S, Rovira J, Pons F. Interim FDG PET/CT as a prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 496–504. 14. Nols N, Mounier N, Bouazza S, Lhommel R, Constantini S, Borght TV, Vekemans MCH, Sonet A, Bosly A, Michaux L, Andre M, Neste ED. Quantitative and qualitative analysis of metabolic response at interim positron emission tomography scan combined with international prognostic index is highly predictive of outcome in diffuse large B-cell lymfoma. Leukemia and Lymphoma 2013: 1–8. 15. Itti E, Meignan M, Riedinger AB, Biggi A, Cashen AF, Vera P, Tilly H, Siegel BA, Gallamini A, Casasnovas RO, Haioun C. An international confirmatory study of prognostic value of early PET/CT in diffuse large B-cell lymphoma: comparison between Deauville criteria and ΔSUVmax. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 1312–1320. 16. Casasnovas RO, Saverot A-L, Berriolo-Riedinger A, et al. The 18F-FDG SUVmax reduction after two cycles of R-CHOP regimen predicts progrssion free survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2009; 114(22) abstract 2931. 17. Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A, et al. SUVmax reduction improves early prognosis value of interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2011; 118(1): 37–43. 18. Lin C, Itti E, Haioun C, Petegnief Y, Luciani A, Dupuis J, Paone G, Talbot J-N, Rahmouni A, Miegnan M. Early 18F-FDG PET/CT for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphom: SUV –based assessment versus visual analysis. J Nucl Med 2007; 48(10): 1626–1632. 19. Itti E, Lin C, Dupuis J, Paone G, Capacchione D, Rahmouni A, Haioun C, Meignan M. Prognostic value of interim 18F-FDG PET/CT in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment at 4 cycles of chemotherapy. J Nucl Med 2009; 50(4): 527–533. 20. Esfahani SA, Heidari P, Halpern EF, Hochberg EP, Palmer EL, Mahnood U. Baseline total lesion glycolysis measured with 18F-FDG PET/CT as a predictor of progression-free survival in diffuse large B-cell lymphoma: a pilot study. Ann J Med Mol Imaging 2013; 3(3): 272–281. 21. Yang DH, Ahn JS, Byun BH, Min JJ, Kweon SS, Chae YS, Sohn SK, Lee SW, Kim HW, Jung SH, Kim YK, Kim HJ, Bom HS, Lee JJ. Interim PET/CT-based prognostic model for the treatment of diffuse large B cell lymphoma in the post-rituximab era. Ann Hematol. 2013; 92(4): 471–479.

Článek přijat redakcí: 7. 4. 2014 Článek přijat k publikaci: 12. 5. 2014

MUDr. Zuzana Kapitáňová Hemato-onkologická klinika FNOL a LF UP v Olomouci I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc [email protected]

www.onkologiecs.cz | 2014; 8(3) | Onkologie

111