Comorbide stoornissen bij kinderen met een autismespectrumstoornis met een afwijkend genetisch testresultaat

Faculteit Psychologie en Pedagogische wetenschappen Academiejaar 2014-2015 1ste examenperiode

Comorbide stoornissen bij kinderen met een autismespectrumstoornis met een afwijkend genetisch testresultaat

Masterproef II neergelegd tot het behalen van de graad van Master of Science in de psychologie, afstudeerrichting Klinische Psychologie Promotor: Prof. dr. Herbert Roeyers

01000697 Maaike De Bruyne

Woord Vooraf ‘Kinderen met een autismespectrumstoornis, dat is zóveel en zó weinig, allemaal ineen.’ Met deze dubbelzinnige woorden wekte Mevrouw Ilse Mertens, zonder het waarschijnlijk zelf te beseffen, twee jaar geleden mijn interesse voor kinderen me een autismespectrumstoornis

op

tijdens

de

practica

over

kinderen

met

ontwikkelingsstoornissen. Langs deze weg wil ik haar dan ook graag bedanken om mij een volledige nieuwe kant van mijn interesses te laten ontdekken. Daarnaast wil ik mijn promotor, Prof. dr. Herbert Roeyers, uitgebreid bedanken voor de mooie kansen, kritische blik en opbouwende feedback. Prof. dr. Roeyers liet mij, met dit onderwerp, een volledig nieuwe kant van mezelf ontdekken en gaf mij de kans om hierin te groeien. In het bijzonder wil ik hem dan ook bedanken voor de nauwe begeleiding en het blijvend vertrouwen. Ook aan alle werknemers van het COS en Centrum voor Medische Genetica, Dr. Faes en Prof. dr. Vanakker in het bijzonder, een welgemeende dankjewel. Zonder hun behulpzaamheid en begeleiding was deze masterproef nooit tot stand gekomen. Ook Olaf verdient een bijzonder woord van dank voor het kritisch nalezen van deze masterproef. Als laatste Lana, mijn medestudente orthopedagogiek, nog welgemeend bedanken voor de leuke en vlotte samenwerking. Ze gaf me het gevoel altijd ‘aanwezig’ te zijn en klaar te staan met een motiverend woord of passend advies. Lana gaf me het gevoel dat ik er niet alleen voor stond en vormde een belangrijke steun doorheen deze masterproef.

A

Abstract De huidige studie spitst zich toe op het voorkomen van comorbide stoornissen bij kinderen met een autismespectrumstoornis. Comorbiditeit is eerder de regel dan de uitzondering bij ASS, waardoor de vraag rijst naar een de link met genetische factoren. In dit onderzoek wordt comorbiditeit vanuit zowel categorisch als dimensioneel perspectief bekeken en gelinkt genetische factoren zoals hoeveelheid CNV’s, soort mutatie en sterkte van de associatie van de genen met ASS. Via studie van de resultaten van de uitgevoerde microarrayCGH’s en van de patiëntendossiers werden genetische factoren, gegevens betreffende comorbide problemen en verschillende testscores verzameld. Om ook de reeds eerder gestelde ASS-diagnose kwantitatief te staven, werden de vragenlijst Sociale Communicatie (SCQ) en Social Responsiveness Scale (SRS) naar de ouders opgestuurd. Alle kinderen waarvan scores beschikbaar waren, behaalden zowel op de SCQ als de SRS een score hoger dan de cut-off, wat als een bevestiging van de aanwezige ASS-diagnose gezien kan worden. Comorbiditeit werd inderdaad vaak waargenomen. Slechts 15% van de kinderen had uitsluitend ASS en gemiddeld werden nog ongeveer 2 bijkomende diagnoses gesteld. Genetische factoren blijken een rol te spelen, waarbij kinderen met CNV’s zonder associatie gemiddeld meer comorbide stoornissen vertoonden dan kinderen bij wie wel een gekende associatie aanwezig was. Ook het soort mutatie speelt een rol. Zo werd een verstandelijke beperking vaker aangetroffen bij kinderen met een deletie en scoorde deze groep ook significant hoger op externaliserende problemen. Toekomstig onderzoek om meer CNV’s te identificeren en het causale pad met ASS verder uit te diepen is noodzakelijk.

B

Inhoudsopgave Inleiding………………………………………………………………………………….1 Autismespectrumstoornis………………………………………………………...2 Geschiedenis Genetisch Onderzoek……………………………………………..6 Genetische Basis van een Autismespectrumstoornis………………………….....8 Comorbide Stoornissen bij een Autismespectrumstoornis……………………..12 Verstandelijke beperking…………………………………………...…..13 Developmental Coordination Disorder (DCD)…………………………14 Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)…………………….15 Genetische Basis Comorbide Stoornissen………………...……………………17 Verstandelijke beperking………………………………...……………..17 Developmental Coordination Disorder (DCD)…………………………18 Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)…………………….19 Probleemstelling………………………………………………………………..20 Methode………………………………………………………………………………...23 Steekproef……………………………………………………………………....23 Procedure……………………………………………………………………….23 Materiaal…………………………………………….…………………………24 Opgevraagd en gescoord…………………………………………..…...24 Vragenlijst voor Sociale Communicatie (SCQ)………………..24 Social Responsiveness Scale (SRS)……………………………25 Dossierstudie……………………………………………………….......25

C

Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Revised.26 Wechtsler Preschool and Primary Scale of Intelligence………..26 Wechsler Intelligence Scale for Children ……………………...26 Snijders-Oomen niet-verbale intelligentietest……………….....26 Bayley II Mentale Ontwikkelingsschalen………………………27 Movement Assessment Battery for Children ……………..……27 Beery-Buktenice Developmental Test op Visual Motor Integration………………………………………………………27 Child Behavior Checklist……………………………………….28 Teacher’s Report Form…………………………………………28 Statistische Analyses……………………………………………………………28 Resultaten………………………………………………………………………………30 Genetische Constitutie en het Voorkomen van Comorbide Stoornissen……….30 Comorbide Verstandelijke Beperking………………………………………….33 Intelligentiescores………………………………………………………34 Comorbide Motorische Problematiek…………………………………………..36 Motorische Testscores………………………………………………….36 Comorbide ADHD-diagnose…………………………………………………...38 Gedragsvragenlijsten (CBCL en TRF)…………………………………40 Conclusie…………….........................................................................................41 Bespreking……………………………………………………………………………...45 Interpretatie van de Resultaten…………………………………………………45

D

Genetische Constitutie van Kinderen met een Autismespectrumstoornis………………………………………………45 Comorbide Stoornissen…………………………………………………46 Comorbide Verstandelijke beperking…………………………………..48 Comorbide Motorische Problemen……………………………………..49 Comorbide ADHD-diagnose…………………………………………...50 Implicaties van de Studie……………………………………………………….52 Beperkingen en Sterkten van de Studie en Suggestie voor Toekomstig Onderzoek………………………………………………………………………54 Conclusie……………………………………………………………………………….54 Referenties……………………………………………………………………………..55 Appendix……………………………………………………………………………….72 Bijlage A. DSM-5 criteria voor Autismespectrumstoornis……………………72 Bijlage B. DSM-5 criteria voor Verstandelijke Beperking…………………….75 Bijlage C. DSM-5 criteria voor DCD…………………………………………..78 Bijlage D. DSM-5 criteria voor ADHD………………………………………...79

E

Inleiding Een autismespectrumstoornis (ASS) is een levenslange neurobiologische ontwikkelingsstoornis die bij ongeveer 62 op 10 000 personen voorkomt (Elsabbagh et al., 2012) en 3 tot 4 maal vaker bij jongens dan meisjes te zien is (Autism Society of America, 2009). Er is geen vast patroon in de manier waarop de stoornis zich openbaart en ook de leeftijd waarop de symptomen voor het eerst verschijnen, kan sterk variëren (Deisinger et al., 2012). Er gaat steeds meer aandacht naar de diagnostiek van ASS, wat ervoor zorgt dat ASS sneller herkend wordt. Toch kan dit er ook toe leiden dat de diagnose sneller ten onrechte gesteld wordt. Bovendien richt de diagnosticus zich dan vooral op ASS, waardoor comorbide stoornissen over het hoofd gezien kunnen worden. Comorbiditeit is nochtans eerder regel dan uitzondering bij kinderen met een ontwikkelingsstoornis zoals ASS (Gillberg & Billstedt, 2000; Watson, Baranck, & DiLavore, 2003). Het goed in kaart brengen van de comorbide stoornissen is belangrijk om een compleet beeld te krijgen van de problematiek en de juiste behandeling op te starten (Lecavalier, 2006; Simonoff et al., 2008). Aangezien het voorkomen van comorbide stoornissen de fenotypering van ASS compliceert, bemoeilijkt dit ook het uitvoeren van genetisch onderzoek (Louwerse et al., 2009). Wetenschappers vermoeden al jaren dat genetische factoren een rol spelen bij het ontstaan van ASS, mede doordat de stoornis vaak meerdere keren in eenzelfde familie voorkomt (de Jong, 2009). Ook bij comorbide stoornissen zoals verstandelijke beperking, ADHD en DCD blijken genetische factoren een rol te spelen (Mill & Petronis, 2008; Vissers et al., 2010). Toch is de zoektocht naar de genetische oorzaak nog lang niet afgerond. Een grondige kennis omtrent de genen die een rol spelen, zal nog niet voor morgen zijn. Bovendien betekent deze kennis ook nog niet onmiddellijk een grote doorbraak in de behandeling. Het wordt immers steeds duidelijker dat deze genetische mechanismen wel een verhoogd risico geven, maar niet met zekerheid bepalen of iemand de aandoening ontwikkelt (Steyaert, 2014). Zodra de genen gekend zijn, zou kunnen achterhaald worden welke hersensystemen hier ook een rol bij spelen en kunnen eventueel toch verdere ontwikkelingen qua behandeling bereikt worden. Het is dus duidelijk dat de zoektocht naar de oorzakelijke rol van genen en de link met de gedragsmatige uitkomsten een ‘hot topic’ is in hedendaags onderzoek.

1

Autismespectrumstoornis De eerste omschrijving kwam er door Leo Kanner. Die bracht in 1943 de term vroegkinderlijk autisme naar boven omwille van het feit dat de stoornis die hij waarnam binnen een cohort van 11 kinderen, niet binnen de tot dan toe gekende stoornissen viel. Autisme is afgeleid van het Griekse woord autos (zelf) en betekent dus ‘in zichzelf zijn’, of ‘in zichzelf gekeerd zijn’ (Zeevalking, 2000). In de huidige gezondheidszorg wordt een autismespectrumstoornis gezien als een neurobiologische ontwikkelingsstoornis waarvan de symptomen reeds aanwezig kunnen zijn in de vroege kindertijd en dit onder de vorm van aanhoudende tekorten in sociale communicatie en sociale interactie en het optreden van beperkte repetitieve patronen van gedrag, interesses of activiteiten (APA, 2013). Tot 2013 werd het diagnostisch systeem DSM-IV (APA, 1994) wereldwijd gebruikt om mentale stoornissen te classificeren. Binnen dit systeem viel autisme binnen de groep ‘pervasieve ontwikkelingsstoornissen’, die alle stoornissen bevatte waarvan reeds symptomen in de vroege kindertijd te zien waren en waarbij een negatieve invloed op de ontwikkeling van de geestelijke vermogens of vaardigheden uitgeoefend werd (Zeevalking, 2000). Soms sprak men ook over stoornissen van het autistisch spectrum (Wing, 1988), waarbij men veronderstelde dat er een spectrum van stoornissen bestond die een aantal kenmerken gemeen hadden en niet om één ‘hoofdstoornis’ waarop een aantal ‘varianten’ mogelijk waren. Sinds kort is de DSM-5 (APA, 2013) geïntroduceerd als diagnostisch classificatiesysteem. Daarbij werden enkele zaken aangepast, zoals het toevoegen van sommige stoornissen, het weglaten van anderen en het veranderen van bepaalde criteria. Ook voor autisme gebeurden enkele aanpassingen. Zo verdwenen de subcategorieën en blijft er momenteel slecht één stoornis over. Ook worden het syndroom van Rett en andere etiologische subgroepen in de huidige DSM-5 beschreven door gebruik te maken van een zogenaamde ‘specifier’ en wordt ‘pervasieve ontwikkelingsstoornis’ vervangen door ‘autismespectrumstoornis’. Als laatste manifesteren de symptomen zich enkel nog op 2 domeinen.

2

De nieuwe criteria voor autismespectrumstoornis (299.00) zijn (APA, 2013): A. Persisterende deficiënties in de sociale communicatie en sociale interactie in uiteenlopende situaties, zoals blijkt uit de volgende actuele of biografische kenmerken (de voorbeelden zijn bedoeld als illustratie en geven geen volledig beeld): 1. Deficiënties in de sociaal-emotionele wederkerigheid, variërend van bijvoorbeeld op een abnormale manier sociaal contact maken en niet in staat zijn tot een normale gespreksinteractie, het verminderend delen van interesses, emoties of affect, een onvermogen om sociale interacties te initiëren en te beantwoorden tot het niet in staat zijn om een sociale interactie te beginnen of erop in te gaan. 2. Deficiënties in het non-verbale communicatieve gedrag dat gebruikt wordt voor sociale interactie, variërend van bijvoorbeeld slecht geïntegreerde verbale en non-verbale communicatie, abnormaal gedrag bij oogcontact en lichaamstaal of deficiënties in het begrijpen en gebruiken van gebaren tot een totaal ontbreken van gezichtsuitdrukkingen en non-verbale communicatie. 3. Deficiënties in het ontwikkelen, onderhouden en begrijpen van relaties, variërend van bijvoorbeeld problemen met het aanpassen van gedrag aan verschillende sociale omstandigheden, moeite met deelnemen aan fantasiespel of vrienden maken tot afwezigheid van belangstelling voor leeftijdsgenoten. Specificeer actuele ernst: de ernst is gebaseerd op beperkingen in de sociale communicatie en beperkte, repetitieve gedragspatronen. B. Beperkte, repetitieve gedragspatronen, interesses of activiteiten zoals blijkt uit minstens twee van de volgende actuele of biografische kenmerken (de voorbeelden zijn bedoeld als illustratie en geven geen volledig beeld): 1. Stereotiepe of repetitieve motorische bewegingen, gebruik van voorwerpen of spraak (zoals eenvoudige motorische stereotypieën, speelgoed in een rij zetten of voorwerpen ronddraaien; echolalie; idiosyncratische uitdrukkingen).

3

2. Hardnekkig vasthouden aan hetzelfde, inflexibel gehecht zijn aan routines of geritualiseerde patronen van verbaal of non-verbaal gedrag (bijvoorbeeld extreem overstuur bij kleine veranderingen, moeite met overgangen, rigide denkpatronen, rituele wijze van begroeten, de behoefte om steeds dezelfde route te volgen of elke dag hetzelfde te eten). 3. Zeer beperkte, gefixeerde interesses die abnormaal intens of gefocust zijn (bijvoorbeeld een sterke gehechtheid aan of preoccupatie met ongebruikelijke voorwerpen, bijzonder specifieke of hardnekkige interesses). 4. Hyper-of hyporeactiviteit op zintuiglijke prikkels of ongewone belangstelling voor de zintuiglijke aspecten van de omgeving (bijvoorbeeld duidelijk ongevoelig voor pijn en/of temperatuur, een negatieve reactie op specifieke geluiden of texturen, excessief ruiken aan of aanraken van voorwerpen, visuele fascinatie met lichten of bewegingen). Specificeer actuele ernst: de ernst is gebaseerd op beperkingen in de sociale communicatie en beperkte, repetitieve gedragspatronen. Hierboven zijn enkel hoofdcriterium A en B weergegeven. Voor de volledige criteria, zie bijlage A. Aanvankelijk dacht men dat autisme een psychogene stoornis was. Onder de invloed van een theorie, ontwikkeld door Bruno Bettelheim, geloofden veel onderzoekers dat de stoornis veroorzaakt werd door het gedrag van moeders ten opzichte van hun kinderen. De zogenaamde ‘diepvriesmoeders’ zouden met hun apathisch en onverschillig gedrag autisme bij hun kinderen veroorzaken (Bursztyn, 2007). Bovendien werd de etiologie van autisme tussen 1950 en 1960 nauwelijks onderzocht. In 1964 toonde Bernard Rimland aan dat autisme een duidelijk biologische oorzaak had en nam het geloof in de theorie van Bettelheim af (Bursztyn, 2007).

4

Vanaf 1970 werd meer onderzoek verricht naar de medische oorzaken van deze stoornis en gezocht naar associaties met medische condities zoals het fragiel Xsyndroom en tubereuze sclerose (Coleman & Gillberg, 1985). In deze periode werd ook een eerste indicatie gevonden dat autisme een genetische oorzaak zou hebben (Folstein & Rutter, 1977). In 1989 bevestigden Bailey en collega’s de eerdere veronderstellingen: autisme is wel degelijk een genetische aandoening en heeft bovendien een erfelijkheidsfactor van ongeveer 30-40% (Beaudet, 2007; Hallmayer et al., 2011). Vanaf dan werd de stoornis ook geassocieerd met verschillende medische condities zoals tubereuze sclerose (Smalley, 1999), tetrasomie chromosoom 15 (Cook et al., 1997), het fragiele X-syndroom (Bailey et al., 1996) en dergelijke. Bovendien werd in die periode ook de link met specifieke chromosomen zoals chromosoom 15q en 7q gelegd. Ondertussen bevestigden verscheidene onderzoeken het belang van genetische factoren en werden reeds een tiental kandidaatgenen aan het licht gebracht (Steyaert, 2014). Bovendien groeide er recentelijk meer belangstelling voor het voorkomen van grote ‘Copy Number Varianten’ (CNV’s). Een CNV is een genetische variatie die een deletie of duplicatie van 10 tot 10 000 kilobasen met zich kan meebrengen. CNV’s blijken regelmatig voor te komen in normale omstandigheden, maar vormen ook een belangrijk aspect van de zogenaamde ‘genetische stoornissen’ (Beaudet, 2011). Tot eind vorige eeuw was het technisch niet mogelijk om submicroscopische wijzigingen, zoals CNV’s, te detecteren. De beschikbare technieken lieten enkel toe om ofwel zeer kleine, ofwel zeer grote structurele veranderingen te detecteren. Daar kwam echter verandering in door de ontwikkeling van verschillende technieken zoals de microarray-CGH-techniek (Solinas-Toldo et al., 1997). De microarray-CGH-techniek maakt gebruik van microarrays. Dit zijn kleine glaasjes waarop duizenden gekende DNA-stukjes op een geordende wijze worden aangebracht (Froyen, 2009) en waarop vooraf reeds een oplossing van fluorescent gelabeld enkelstrenging referentie-DNA werd aangebracht. Ook met het DNA van de patiënt wordt dit uitgevoerd, al wordt hiervoor een andere kleur gebruikt. De deeltjes DNA van de patiënt en deeltjes referentie-DNA zullen hybridiseren met hun overeenkomstige sequentie op de microarray. Aan de hand van de kleur van de fluorescentie kan nagegaan worden of het aantal kopieën van de patiënt gelijk is aan dat

5

van het referentie-DNA. Een array-CGH kan dus aantonen of er bij een patiënt winst of verlies is in het aantal kopieën van een bepaalde sequentie, zelfs wanneer dit niet met de microscoop te zien is (Mefford, Batshaw, & Hoffman, 2012; Nussbaum, McInnes, & Willard, 2007; Sykulski et al., 2013). Gebalanceerde herschikkingen kunnen echter niet worden aangetoond. Bij de eerste microarrays was de resolutie nog beperkt tot 100 kb, maar dankzij verschillende verbeteringen kunnen steeds kleinere CNV’s gedetecteerd worden. Tegenwoordig kunnen microarrays uit enkele miljoenen stukjes DNA bestaan, waardoor het mogelijk is om veel kleinere veranderingen op te sporen. In combinatie met andere technieken kunnen microarrays een juist idee geven van het totale aantal, de grootte en locatie van verschillende CNV’s (Foyer, 2009). De microarray-CGH-techniek leverde een belangrijke bijdrage bij de ontdekking van veel, tot dan toe ongekende, genetische oorzaken van aandoeningen. Daardoor wordt deze techniek als een belangrijke doorbraak in de huidige diagnostiek beschouwd (Froyen, 2009). Recentelijk werd consensus bereikt dat chromosomale microarray een eerste stap zou moeten zijn bij diagnostische tests voor individuen met ASS (Miller et al., 2010) aangezien het kennen van de genetische oorzaak rust en comfort kan brengen. Bovendien kan het ook toelaten om voorspellingen te doen en helpen om de kans op herhaling te bepalen (Battaglia et al., 2013). Geschiedenis van Genetisch Onderzoek Genetisch onderzoek kent reeds een lange geschiedenis. Tweelingonderzoeker Irving Gottesman identificeerde in 1996 familiestudies, tweelingstudies en adoptiestudies als belangrijke methodes die mee het pad hielpen vormen naar het hedendaagse genetisch onderzoek (Joseph, 2004). De eerste stap in de richting van de hedendaagse tweelingmethode werd gezet door Sir Francis Galton toen hij een manier zocht om een inschatting te maken van de verhouding tussen nature en nurture. Galton bracht de evolutie van tweelingen doorheen hun leven wel in kaart en koppelde dit wel aan gelijke of verschillende omgevingsfactoren, maar slaagde er eigenlijk niet in om tot de tweelingmethode, zoals we die vandaag kennen, te komen. Het was Hermann Siemens die als eerste in

6

Duitsland veronderstelde dat het vergelijken van monozygote en dizygote tweelingen een manier kan zijn om de rol van genetische factoren te bepalen bij een ziekte of trek (Rende, Plomin, & Vandenberg, 1990). De huidige tweelingmethode vergelijkt identieke (monozygote) met nietidentieke (dizygote) tweelingen. De tweelingen zijn steeds samen opgevoed en hebben ook hetzelfde geslacht. Er wordt verondersteld dat de sterkere correlatie of concordantie tussen monozygote tweelingen betreffende een bepaalde trek veroorzaakt wordt door de grotere overlap in genetische factoren. Deze conclusie gaat er dus van uit dat zowel monozygote als dizygote tweelingen dezelfde omgeving ervaren en houdt geen rekening met de vaststelling dat monozygote tweelingen vaak in een meer gelijke omgeving opgroeien dan dizygote tweelingen (Joseph, 2004).Ook tweelingen die apart opgevoed worden, zijn een interessante doelgroep aangezien zo de effecten van gelijke omgeving uitgesloten worden en de pure effecten van genetische factoren worden nagegaan (Joseph, 2004). Als laatste kunnen ook familiestudies een belangrijke bijdrage leveren. Dit is een systematische methode waarbij iemands persoonlijke trekken in kaart gebracht worden om na te gaan of verwanten meer gelijke trekken vertonen dan in de algemene populatie of controleroep het geval is (Joseph, 2004). Dit soort onderzoek wordt vaak uitgevoerd wanneer het vermoeden bestaat dat er een bepaalde afwijking in de familie zou kunnen voorkomen. Op zichzelf kunnen deze studies niet bepalen hoe de transmissie precies verloopt. Iets kan familiaal zijn omdat het genetisch bepaald is of omwille van het feit dat de leden van de familie in een gelijke omgeving opgroeien (Faraone & Tsuang, 1995). Dat bijvoorbeeld zes van de negen kinderen van Johann Sebastian Bach componisten werden, kan onmiddellijk gelinkt worden aan de genen die ze van hun vader meekregen. Maar vermoedelijk zullen de kinderen ook wel enigszins in die richting gestuwd zijn via hun opvoeding (Craeynest & Cokelaere, 2007). Om tot een eenduidige interpretatie te kunnen komen, moet men beide factoren volledig van elkaar kunnen loskoppelen. Men gaat ervan uit dat familiestudies niet voldoende bewijs geven voor het bestaan van genetische factoren en dat adoptiestudies en tweelingstudies nog steeds de meeste evidentie te bieden omtrent het belang van deze invloed.

7

In 1990 werd in de Verenigde Staten het Humaan Genoom Project (HGP) opgestart dat liep tot de jaren 2000. Het HGP was een wereldwijd project met als doel het in kaart brengen van alle menselijke genen, het in een model weergeven van het volledige menselijke genoom en het vaststellen van de volgorde van de basen van alle 24 verschillende menselijke chromosomen (National Human Genome Resarch Institute, 2012). Er werd veel tijd en geld aan dit project besteed omdat het in kaart brengen van alle genen en basenvolgorde een rol kan spelen bij het opsporen van genen die ziekten veroorzaken en zo de ontwikkeling van gentherapie kan vergemakkelijken. Het project bracht bovendien al aan het licht dat er waarschijnlijk ongeveer 20 500 menselijke genen zijn en heeft bovendien de wereld gedetailleerde informatie gegeven over de structuur, organisatie en functie van de complete set aan menselijke genen (National Human Genome Research Institute, 2012). Intussen blijft men ijverig op zoek naar specifieke genen die een invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van bepaalde gedragskenmerken. Met de regelmaat van de klok worden diverse genen gevonden die op de een of andere manier betrokken zijn bij bepaalde aspecten van gedrag, maar vaak gaat het slechts om een beperkte bijdrage bij het ontstaan van feitelijk gedrag. De meeste gedragskenmerken worden beïnvloed door een samenspel aan genen en wellicht door een nog groter aantal omgevingsfactoren (Craeynest & Cokelaere, 2007). Genetische Basis van een Autismespectrumstoornis Een autismespectrumstoornis is, zoals reeds eerder vermeld, een neuropsychologische stoornis met een grote genetische component. Zoals bij veel andere ontwikkelingsstoornissen is de oorzaak van ASS nog steeds niet helemaal opgehelderd. Wel is duidelijk dat er, naast de fenotypische heterogeniteit, ook van een etiologische heterogeniteit gesproken kan worden (Geschwind, 2011). Het feit dat zowel de fenotypische expressie als de genetische contributie erg heterogeen zijn, kan betekenen dat de complexe fenotypische heterogeniteit deels een reflectie vormt van de complexe onderliggende genetische basis (Persico & Napolioni, 2013). Recente studies tonen aan dat ASS beïnvloed kan worden door bepaalde zeldzame puntmutaties, deleties, duplicaties en grotere chromosomale abnormaliteiten

8

die zowel ‘de novo’ kunnen verschijnen als overgeërfd kunnen zijn (Bucan et al., 2009; Neale et al., 2012; O’Roak et al., 2012; Sanders et al., 2012; Szatmari et al., 2011). Bij een puntmutatie kan het gaan om een deletie, insertie of substitutie van één of meerdere nucleotiden door een andere (Griffiths, Wessler, Carroll, & Doebley, 2012; Nussbaum, McInnes, & Willard, 2007). In geval van een deletie of insertie verandert de hoeveelheid nucleotiden in de DNA-sequentie, terwijl deze bij een substitutie gelijk blijft. ASS kent verschillende monogenische (Lai, Lombardo, & Baron-Cohen, 2014; Persico & Napolioni, 2013) en chromosomale oorzaken (Lombardo & Baron-Cohen, 2013; Molloy et al., 2009). Monogene stoornissen liggen aan de basis van 5-10% van de syndromische oorzaken. Het fragiele X-syndroom is de meest voorkomende oorzaak, gevolgd door macrocefalie en tubereuze sclerose (Barton & Volkmar, 1998; Persico & Napolioni, 2013). Een monogene vorm van ASS betekent dat het voorkomen van de stoornis kan herleid worden tot wijzigingen ter hoogte van één enkel gen (Nussbaum, McInnes & Willard, 2007). Deze wijzigingen kunnen structurele wijzingen (vb. CNV’s) of puntmutaties zijn (Hurles, Dermitzakis, & Tyles-Smith, 2008; Persico & Napolioni, 2013; Zhang, Carvalho, & Lupski, 2009). Afhankelijk van het effect van de mutatie en het chromosoom waarop het gen gelegen is, wordt de aandoening al dan niet overgeërfd (Devriendt et al., 2003). Deze vorm van ASS komt slechts in 10% van de gevallen voor en treft, in tegenstelling tot geïsoleerd autisme waar de man-vrouwverhouding 4:1 is (Devriendt et al., 2003), ongeveer evenveel mannen als vrouwen (Devlin & Scherer, 2012; Lintas & Persico, 2008; Toriello, 2012). Aan de hand van stamboomanalyse kan het overervingspatroon van de aandoening worden nagegaan. In het geval van monogenische aandoeningen kan het patroon meestal duidelijk waargenomen worden. Wanneer deze vorm van ASS dus frequent voorkomt, zou er veel vaker een familiaal voorkomen van de stoornis gevonden worden. Men veronderstelt dan ook dat deze oorzaak van ASS slechts bij een minderheid van de personen voorkomt (Devriendt et al., 2003). Ook chromosomale oorzaken zijn voor ongeveer 5-10% van de gevallen van ASS verantwoordelijk (Persico & Napolioni, 2013). ASS komt in deze context meestal

9

voor als onderdeel van een syndroom met een eigen man-vrouw verhouding en eigen herhalingsrisico (Persico & Napolioni, 2013). Zowel ASS als verstandelijke beperking worden vaak gevonden bij fragiele Xsyndroom en tubereuze sclerose (Curatolo, Napolioni, & Moavero, 2010; Krueger & Bear, 2011). Bovendien worden beide stoornissen gelinkt aan een toegenomen proteïne synthese, veroorzaakt door mutaties in genen en een abnormale mRNA translatie (Curatolo, Napolioni, & Moavero, 2010; Kelleher & Bear, 2008; Santini et al., 2013). De prevalentie van ASS bij het fragiele X-syndroom is ongeveer 30% (Hagerman, Hoem, & Hagerman, 2010) en wordt meestal gekenmerkt door beperking in interactie met anderen, verminderde socio-emotionele wederkerigheid en problemen in theorie of mind en pragmatisch taalgebruik (Kaufmann et al., 2004; Losh et al., 2012; McDuffie et al., 2010). Tubereuze sclerose is een autosomaal dominante ziekte, gekenmerkt door tumorgelijkende letsels in meerdere organen. De ziekte gaat vaak gepaard met epilepsie, leerproblemen en gedragsproblemen en wordt veroorzaakt door inactiverende mutaties in een van de twee TSC-genen (Napolioni & Curatolo, 2008). Ook hier komt ASS vaker voor dan in de algemene populatie met een prevalentie van 30% (Gutierrez, Smalley, & Tanguay, 1998). Interessant bij tubereuze sclerose is het feit dat de ernst van de autismespectrumstoornis onlosmakelijk gelinkt is aan de intelligentie en het zich voordoen van epilepsie (van Eeghen et al., 2013) en dat FMR1-mutaties aan de basis kunnen liggen van hoog-functionerend, niet syndromisch ASS dat voorkomt bij vrouwen (Chaste et al., 2012). De grote ‘Copy Number Varianten’ (CNV’s) worden in 5%-10% van de patiënten met ASS gevonden. CNV’s zijn DNA-segmenten die een deletie, insertie, inversie, duplicatie of complexe recombinatie ondergaan hebben (Redon et al., 2006). Voor verschillende CNV’s werden al statistische significante associaties aangetoond met ASS (Marshall et al., 2008). In de meeste gevallen gaat het om CNV’s die aanleiding geven tot een monogenische of chromosomale aandoening (Guilmatre et al., 2009; Levy et al., 2011; Sanders et al., 2011). Recent werd ook ontdekt dat een verhoogde CNV-load een risicofactor zou zijn voor ASS, onafhankelijk van het al dan niet pathogene effect (Girirajan et al., 2013). De associatie tussen CNV’s, het specifiek

10

genetisch functioneren en bepaalde stoornissen is al langer gekend, maar dat deze vorm van variaties zo vaak invloed uitoefent, werd pas recentelijk onder ogen gezien. Eerdere studies vonden al een verhoogd voorkomen van CNV’s, en dan vooral ‘de novo’ CNV’s, in een populatie kinderen met autisme wanneer deze vergeleken werden met een controlegroep (Sebat et al., 2007). Toch werden deze bevindingen in latere studies niet steeds teruggevonden (Bucan et al., 2009; Glessner et al., 2009; Pinto et al., 2010). Hoeveelheid en grootte van de CNV’s blijken niet zozeer een rol spelen, maar eerder locatie en functie (Levy et al., 2011; Sanders et al., 2011). CNV’s bij individuen met ASS verstoren vaak genen die synaptische proteïnes produceren, zoals ‘neuroligins’ en SHANKS of neuronale proteïnes. Deze genen spelen een belangrijke rol in de neurologische ontwikkeling en transmissie (Nava et al., 2014) en een verstoring hierin levert bijna altijd problemen op. Genen die coderen voor de ‘scaffolding proteïne’(SHANKS) blijken dus vaak verstoord. Dit zijn de genen die zorgen voor een goede vorming en functionering van de neuronale synapsen. Bij 0,85% van alle personen met ASS kan een zeldzame mutatie of deletie bij SHANK 3 teruggevonden worden, welke predominant is bij de expressie van de cerebrale cortex en het cerebellum (Durand et al., 2012). Bij een deletie of mutatie van SHANK3 wordt de personen gekenmerkt door een ernstige taalbeperking, een neuro-ontwikkelingsvertraging en verstandelijke beperking. Toch kan de fenotypische expressie bij deze mutaties erg heterogeen zijn (Lintas & Persico, 2008). Zo zal een novo mutatie van R536W en R1117X nooit gepaard gaan met ASS, maar wel schizofrenie reveleren (Gauthier et al., 2010). Ook de andere SHANK-genen worden aan een autismespectrumstoornis gelinkt. Zo worden zowel bij ASS als bij een verstandelijke beperking verschillende mutaties van SHANK2 gevonden (Berkel et al., 2010) en worden zowel overgeërfde als ‘de novo’ SHANK1 deleties teruggevonden bij mannen met hoog-functionerend autisme (Leblond et al., 2012; Sato et al., 2012). Recente studies benadrukken echter het polygene karakter van overerving waarbij een bepaalde genetische abnormaliteit geassocieerd is met heel variabele fenotypes, en deze insufficiënt lijkt om de stoornis volledig op zichzelf te veroorzaken (O’Roak et al., 2012; Leblond et al., 2012; Schaaf et al., 2011). Verschillende variaties

11

van genen zullen dus, in combinatie, een kwetsbaarheid voor of bescherming tegen een bepaalde stoornis vormen. Niet één genetische variant komt bij elke persoon met ASS voor, maar combinaties van verschillende genetische varianten creëren een kwetsbaarheid voor of bescherming tegen ASS en deze combinatie kan variëren van persoon tot persoon (Persico & Napolioni, 2013). De genetische varianten worden dan susceptibiliteitsfactoren genoemd: individueel leiden ze niet rechtstreeks tot een bepaalde aandoening, maar ze verhogen wel de kwetsbaarheid voor deze aandoening (Readg & Donnai, 2011). Blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren zou dan bij een individu met deze susceptibiliteit de trigger vormen tot het vertonen van het ziektebeeld (Nussbaum, McInnes & Willard, 2007). De balans tussen beschermende factoren en risicofactoren bepaalt dus of een multifactoriële pathologie tot uiting komt of niet (Read & Donnai, 2011). Toch zorgt de variabele verschijning en de grote fenotypische heterogeniteit van CNV’s ervoor dat het moeilijk is om te bepalen of de CNV nu de oorzaak is van autisme, een kwetsbaarheidsfactor vormt of vertegenwoordigt bij toeval. Comorbide Stoornissen bij een Autismespectrumstoornis Comorbiditeit is eerder de regel dan de uitzondering bij kinderen met een ontwikkelingsstoornis zoals een autismespectrumstoornis (Gillberg & Billstedt, 2000; Watson, Baranek, & DiLavore, 2003). Zo vertoont meer dan 70% van de kinderen met ASS minimaal één comorbide stoornis en heeft 41% er zelfs twee of meer (Matson & Nebel Schwalm, 2007; Simonoff et al., 2008). Een verstandelijke beperking blijkt de bekendste en meest voorkomende comorbiditeit te zijn en komt in ongeveer 50% van de gevallen van ASS voor (Matson & Shoemaker, 2009). Ook met verschillende neuropsychiatrische problemen zoals ADHD en motorische problematieken zoals DCD, kent ASS een hoge graad van comorbiditeit (Gillberg & Billstedt, 2000; Van Waelvelde & De Mey, 2013). Comorbiditeit betekent letterlijk ‘een ziekte erbij’ (Boer, 2012) en gaat over het zich voordoen van twee of meer stoornissen of aandoeningen bij eenzelfde persoon (Willaye, 2015). Het samen voorkomen van stoornissen of aandoeningen kan meerdere betekenissen hebben. Zo kunnen meerdere stoornissen toevallig gelijktijdig aanwezig zijn, maar kunnen ze ook een gemeenschappelijke oorzaak hebben en dus verschillende

12

uitingen zijn van eenzelfde onderliggend probleem. Het kan ook zijn dat de ene stoornis veroorzaakt wordt door de andere (Boer, 2012). Verstandelijke beperking. Zoals reeds eerder aangehaald, blijkt een verstandelijke beperking de meest voorkomende problematiek bij een autismespectrumstoornis te zijn (Matson & Shoemaker, 2009). Lange tijd werd aangenomen dat 70 tot 80% van de personen met ASS ook verstandelijk beperkt was, maar meer recente onderzoeken tonen aan dat de verhouding tussen het wel of niet verstandelijk beperkt zijn, opschuift naar een 50/50verhouding (Roeyers, 2008). In sommige onderzoeken worden zelfs cijfers als 30% met een verstandelijke beperking en 70% normaal begaafd, gerapporteerd (Fernell & Gillberg, 2010). Slechts 7% van de individuen met een autismespectrumstoornis heeft een ernstige intellectuele beperking. De meesten blijken mild of matig verstandelijk beperkt en zijn in staat om zelfstandig te leven (Wombles, 2010). Toch maakt een combinatie van ASS en een verstandelijke beperking een zelfstandig leven meer uitdagend, maar is het dan vooral de autismespectrumstoornis die extra uitdagingen creëert (Wombles, 2010). Personen met een verstandelijke beperking hebben een aangeboren of een later in de ontwikkeling optredende beperking in het intellectueel functioneren . Deze beperking gaat vaak gepaard met tekortkomingen in de sociale (zelf) redzaamheid (Buntinx, Curfs, & Meijer, 2014). Deze personen hebben dus zowel te maken met intellectuele als sociale beperkingen. Wereldwijd blijkt 1-4% van de bevolking een verstandelijke beperking te hebben. Bovendien blijken deze cijfers hoger te liggen in ontwikkelingslanden en bij kinderen en jongeren (Gemsa & Franken, 2014). De mate waarin een persoon een intellectuele of cognitieve stoornis vertoont, wordt bepaald door het intelligentiequotiënt (IQ) en de ondersteuning die een persoon nodig heeft om te functioneren op een manier die past bij de leeftijd en cultuur van de persoon (Buntinx, Curfs, & Meijer, 2014; De Bruijn et al., 2014; Schalock et al., 2010). Een laag IQ (lager dan 70/75) is dus wel een noodzakelijke, maar geen voldoende voorwaarde voor een diagnose ‘verstandelijke beperking’. De volledige DSM-5 criteria voor een verstandelijke beperking zijn te raadplegen in bijlage B.

13

Traditioneel wordt het niveau van intellectueel functioneren als volgt onderverdeeld (Buntinx, Curfs, & Meijer, 2014): 

Zwakbegaafdheid: IQ van 70/75 tot 85/90



Lichte verstandelijke beperking: IQ van 50/55 tot 70



Matige verstandelijke beperking: IQ van 35/40 tot 50/55



Ernstige mentale beperking: IQ van 20/25 tot 35/40



Diepe mentale beperking: IQ lager dan 20/25

De groep personen waarbij een verstandelijke beperking gediagnosticeerd wordt, is heel heterogeen. Zo kunnen ernstige bijkomende problemen en de leeftijd waarop de stoornis zich manifesteert sterk verschillen, alsook de oorzaak van een verstandelijke beperking (Buntinx, Curfs, & Meijer, 2014). Genetische condities zoals het Downsyndroom of fragiele X-syndroom kunnen aan de oorzaak liggen, maar ook problemen gedurende de zwangerschap of bij de geboorte kunnen een verstandelijke beperking veroorzaken (Gemsa & Franken, 2014). Developmental Coordination Disorder (DCD). Heel wat kinderen met ASS vertonen ook motorische problemen (Green et al., 2009; Kopp, Beckung, & Gillberg, 2010; Piek & Dyck, 2004;). Alhoewel motorische problemen frequenter blijken voor te komen bij kinderen met zowel ASS als een laag IQ, vertoont ongeveer 50% van de kinderen met een IQ boven 70 ook motorische problemen (Van Waelvelde & De Mey, 2013). Dit percentage stijgt zelfs tot 80% wanneer men zich specifiek op motorische schrijfproblemen focust (Fuentes et al., 2009; Hendrickx, 2010). Een belangrijke studie uit Groot-Brittannië rapporteert een prevalentiecijfer van DCD van 1,7% (Lingam et al., 2009). Net zoals bij ASS en ADHD, worden er ook voor DCD vaker jongens dan meisjes gediagnosticeerd. Deze verhouding zou minstens een verhouding van 2/1 zijn (Henderson & Hall, 1982; Johnston et al., 1987). De term ‘Developmental Coordination Disorder’ wordt gebruikt om kinderen te beschrijven die thuis of op school problemen hebben met taken die motorische vaardigheden vereisen. Deze kinderen bewegen onhandig en moeizaam en zijn vaak ook

14

minder gecoördineerd (Van Waelvelde & De Mey, 2013). De volledige DSM-5 criteria kunnen in bijlage C geraadpleegd worden. In het verleden werden verschillende termen gebruikt om kinderen met DCD te beschrijven. Ook in Vlaanderen raakte de term pas geleidelijk ingeburgerd (Debrabant, Van Waelvelde, & Vingerhoets, 2010). Bovendien komen ADHD en DCD vaak gelijktijdig voor. 50% van de kinderen met DCD vertoont ook kenmerken van ADHD en vice versa. Daarom kiest men er in landen als Nederland en Zweden voor om de termen naast elkaar te gebruiken en hanteert men de overkoepelde termen ‘Minimal Brain Dysfunction’ (MBD) en ‘Deficits in Attention, Motor control and Perception’ (DAMP) (Geuze et al., 2001; Kalverboer, 1996; Landgren et al., 1998). Toch toont meer recent onderzoek, uitgevoerd in klinische groepen, dat de overlap tussen ADHD en DCD nooit hoger is dan 30% (Fliers et al., 2008; Martin, Piek, & Hay, 2006). De groep kinderen met DCD is een erg heterogene groep. De aard van de motorische problemen kan sterk verschillen. Zo verwerven sommige kinderen de eerste mijlpalen al vertraagd, terwijl bij anderen de eerste ontwikkeling in een normaal tempo verloopt (Van Waelvelde & De Mey, 2013). Sommige kinderen zullen het moeilijk hebben met bijna alle aspecten van de motorische ontwikkeling, terwijl anderen het enkel moeilijk hebben met fijnmotorische taken en nog anderen enkel lager scoren betreffende grofmotorische vaardigheden (Van Waelvelde & De Mey, 2013). Bovendien ontwikkelt deze groep kinderen zich niet alleen trager dan hun leeftijdsgenoten, maar ook op een andere manier (Van Waelvelde et al., 2004). Vroeger werd steeds gesteld dat de meeste kinderen wel over hun problemen heen zouden groeien, maar verschillende studies tonen aan dat DCD niet spontaan verdwijnt op latere leeftijd. Ook in de adolescentie worden bij deze kinderen nog steeds motorische problemen aangetroffen (Cantell, Smyth, & Ahonen, 2003; Cousins & Smyth, 2003). Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Ook in combinatie met ADHD wordt ASS vaak waargenomen. 30 jaar geleden was er nog te weinig kennis om onderscheid te maken tussen deze stoornissen en kregen kinderen die zich anders gedroegen de diagnose ‘Minimal Brain Dysfunction’ (Geurts, Deprey, & Ozonoff, 2010). Tegenwoordig is men wel in staat om het verschil tussen

15

ASS en ADHD in kaart te brengen. Toch blijken sommige uitingen van ADHD op een autismespectrumstoornis te lijken. In beide gevallen heeft de persoon het moeilijk met luisteren, het opvolgen van instructies en stilzitten. Bovendien is er vaak ook sprake van druk gedrag. Kinderen met ASS hebben echter ook communicatieve problemen, terwijl deze bij kinderen met ADHD niet waargenomen worden (Geurts, Deprey, & Ozonoff, 2010). ADHD wordt omschreven als een neurobiologische ontwikkelingsstoornis die op kinderleeftijd begint, gekenmerkt wordt door significante onoplettendheid en/of hyperactiviteit/impulsiviteit en het functioneren op verschillende leefgebieden negatief beïnvloedt (American Association, 2013). Er wordt onderscheid gemaakt tussen drie presentatiewijzen waarbij er bij het overwegend onoplettend type vooral sprake is van ernstig en aanhoudend tekort aan aandacht, terwijl er bij het overwegend hyperactiefimpulsief type vooral sprake is van ernstige en aanhoudende impulsiviteit én hyperactiviteit. De presentatiewijze die het meest aangetroffen wordt, is het gecombineerde type. Bij deze wijze van ADHD worden beide probleemsoorten samen aangetroffen (American Association, 2013). Met de DSM-5 is een belangrijke overgang gemaakt op vlak van comorbiditeit tussen ADHD en ASS. Men is van een hiërarchische structuur geëvolueerd naar het samen voorkomen van meerdere problematieken. Zo is een dubbeldiagnose van een de beide stoornissen nu wel mogelijk, terwijl dit in de DSM-IV nog niet het geval was (Gemsa & Franken, 2014). De volledige DSM-5 criteria voor deze stoornis zijn te vinden in bijlage D. Wereldwijd zou ongeveer 5,29% van de kinderen een ADHD-diagnose hebben (Polanczyk et al., 2007). Bovendien blijkt de combinatie ASS en ADHD vaker voor te komen dan op grond van toeval verwacht kan worden (Ruiters, 2006). 28 tot 78% van de kinderen met een ASS-diagnose vertonen ook ADHD-kenmerken (Ronald, Edelson, Asherson, & Saudino, 2010). Net zoals bij ASS, wordt de diagnose van ADHD ook vaker bij jongens dan bij meisjes gesteld (Ruiters, 2006). Met de leeftijd nemen de ADHD-symptomen meestal af of veranderen ze van vorm. Dit kan bijvoorbeeld omdat de hyperactiviteit verandert in innerlijke onrust en gedrevenheid of omdat de persoon doorheen de tijd copingvaardigheden ontwikkelt om met zijn moeilijkheden om te gaan. Toch is het niet te voorspellen of een afname en/of

16

verandering effectief zal plaatsvinden en wanneer dit zal gebeuren. Uit onderzoek blijkt dat uiteindelijk slechts bij één op drie behandelde jongeren met ADHD de symptomen bijna volledig verdwijnen (Verhulst & Verheij, 2003). De prognose van kinderen met een combinatie van ADHD en DCD is beduidend slechter dan deze voor kinderen met ADHD of DCD alleen. Zo bleek dat 60% van de kinderen die op zevenjarige leeftijd een diagnose ADHD en DCD kreeg, op 22 jarige leeftijd ernstige problemen had zoals een persoonlijkheidsstoornis of psychiatrische problematiek, alcohol-of drugsmisbruik of ernstige criminaliteit (Rasmussen et al., 2000). De impact van verschillende, gelijktijdig optredende ontwikkelingsstoornissen op het leven van een kind is niet te onderschatten. Deze impact is veel groter dan de som van de verschillende problematieken op zich. Het kind dat in de klas slecht presteert en bovendien ook op de speelplaats een ‘sukkel’ is, heeft het sociaal erg moeilijk en zal ook een erg laag zelfbeeld hebben (Shaw et al., 1982). Bovendien beschrijven diagnoses zoals ASS, verstandelijke beperking, ADHD en DCD enkel de kenmerken van een kind, maar verwijzen deze diagnoses niet naar de oorzaak. Ze mogen dus zeker niet verward worden met medische diagnoses die een bepaald ziekteproces beschrijven of bepaalde structurele afwijkingen aanduiden (Van Waelvelde & De Mey, 2013). Genetische Basis van Comorbide Stoornissen Verstandelijke beperking. Slechts in ongeveer de helft van de gevallen van een verstandelijke beperking is een verandering in erfelijk materiaal bekend. Toch kunnen met de ontwikkeling van nieuwe technieken genetische oorzaken steeds beter opgespoord worden. Belangrijke oorzaken van een verstandelijke beperking zijn chromosoom-en DNA-afwijkingen (Kraaijvanger, 2010). Verschillende genetische oorzaken van een verstandelijke beperking zijn reeds gekend zoals bijvoorbeeld het syndroom van Down, het fragiele Xsyndroom of Angelman-syndroom. Ook bij het Prader Willi-syndroom is sprake van een chromosoomafwijking, al zorgt deze afwijking meestal slechts voor een beperkte achterstand (Kraijer & Plas, 2006).

17

Vroeger werd vooral gezocht naar meerdere genen die samen een verstandelijke beperking zouden veroorzaken (complexe genetica). Wetenschappers van het UMC St. Radboud beweren nu echter dat nieuwe mutaties een groot deel van het zich voordoen van verstandelijke beperkingen kunnen verklaren. De beperkingen ontstaan door een spontane mutatie in de zaadcel of eicel van de ouders. Deze ‘de novo mutatie’ zou het ontstaan van een verstandelijke beperking bij ongeveer zes op tien kinderen kunnen verklaren. De nieuwe ontdekking heeft belangrijke gevolgen want als de verstandelijke beperking ontstaat door zo’n nieuwe mutatie, is de kans op herhaling nauwelijks groter dan voor de doorsnee bevolking (Veltman & Brunner, 2010). Developmental Coordination Disorder (DCD). Vaak hebben kinderen met DCD ook familieleden waarbij DCD is vastgesteld. Zo kan het zijn dat meerdere kinderen in een en hetzelfde gezin met DCD te kampen hebben of kunnen ouders van kinderen met deze stoornis bij zichzelf DCD, ADHD of gerelateerde symptomen herkennen. Familiestudies tonen aan dat zowel genetische als omgevingsfactoren een rol spelen in de familiale clustering van ontwikkelingsproblemen. Indien problemen met motorische coördinatie vastgesteld worden, is een gedetailleerde familiehistoriek steeds aangewezen (Van Cauwenberge, 2010). Genetische factoren lijken dus een rol te spelen bij de ontwikkeling van DCD en ook de comorbiditeit tussen DCD en ADHD wordt beïnvloed door een genetische factor (Martin, Piek, & Hay, 2006). Onderzoek van Khan en Faroane (2006) bij kinderen met ADHD en onderzoek van Gupta en State (2006) bij kinderen met ASS toonden opnieuw duidelijk erfelijke factoren aan en bevestigden de hypothese dat een genetische factor voor sommige kinderen aan de basis van DCD zou liggen (Van Cauwenberge, 2010). Toch lijkt het niet waarschijnlijk dat het bij alle kinderen om dezelfde genetische factor zou gaan en dat DCD slechts door één enkele factor verklaard kan worden (Van Cauwenberge, 2010). Fliers en collega’s (2010) onderzochten een groep kinderen met zowel ADHD als DCD en ontdekten dat een aantal genen, die te maken hebben met de ontwikkeling van zenuwcellen en de verbinding en communicatie tussen hersencellen, een rol zouden kunnen spelen in het ontstaan van motorische stoornissen bij kinderen met ADHD. Ook Dr. Oostra (Centrum Ontwikkelingsstoornis Gent) stelt dat de opbouw

18

van de hersenen bij kinderen met DCD niet volledig correct is kunnen gebeuren. Genetische factoren kunnen hier een rol in spelen. Er is een genetisch defect en dat defect geeft aanleiding tot een minder goede aanmaak van eiwitten die van belang zijn voor de opbouw van hersenen (Oostra, 2014). Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Verschillende onderzoeken doen uitspraken over de erfelijkheid van ADHD. De ontwikkelingsstoornis blijk in sterke mate erfelijk te zijn en is voor ongeveer 70% toe te schrijven aan erfelijke factoren (Faraone et al., 2005; Mill & Petronis, 2008). Bovendien is ADHD duidelijk familiaal gebonden. Adoptiestudies tonen aan dat de kans dat ouders van een kind met ADHD zelf ook ADHD hebben, 2 tot 8 maal groter is dan in het geval van kinderen zonder ADHD (Das Banjaree, Middleton, & Faraone, 2007). Ook siblings van een kind met ADHD hebben een grotere kans om zelf ADHD te hebben. Deze kans zou zelfs drie- tot vijfmaal zo groot zijn (Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling GGZ, 2007). Bij een-eiige tweelingen zou de kans op het voorkomen van ADHD bij het ene kind ongeveer 50-80% bedragen als het andere kind ook ADHD heeft. Bij twee-eiige tweelingen bedraagt deze kans slechts 0-30% (Kat & Beenackers, 2009). De oorzaak van ADHD is dus grotendeels aan genen gelinkt. Toch bestaat er geen specifiek ADHD-gen, maar is ADHD een polygene stoornis. Het is dus een stoornis die verband houdt met afwijkingen in verschillende genen. Zo zouden onder andere afwijkingen in de genen verantwoordelijk zijn voor de eiwitsynthese in het dopaminerge en noradrenerge systeem en verband houden met ADHD. Er zijn aanwijzingen dat bepaalde genen zoals het dopamine-D4-receptorgen en dopaminetransportergen betrokken zijn bij de ontwikkeling van ADHD (Kooij, 2002). Recent onderzoek heeft bovendien ook aangetoond dat15% van de kinderen met ADHD grote en zeldzame afwijkingen in de genen vertoont, tegenover slechts 7% van de kinderen uit de ‘gezonde’ groep (Kraaijvanger, 2010). Kinderen met ADHD blijken dus meer stukjes DNA te missen of te dupliceren dan de controlegroep.

19

ADHD blijkt een complexe stoornis te zijn waarbij een combinatie van verschillende risicogenen en bepaalde ongunstige omgevingsfactoren bepaalt of iemand daadwerkelijk ADHD ontwikkelt (Kat & Beenackers, 2011). Probleemstelling Het is duidelijk dat onderzoek omtrent de genetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan en de verdere ontwikkeling van een autismespectrumstoornis, niet stilstaat. Elke dag opnieuw wordt een klein stukje van de puzzel verder opgelost. Toch zal het nog een hele tijd duren vooraleer de volledige genetische basis van ASS gekend zal zijn. Bovendien blijkt een autismespectrumstoornis weinig ‘zuiver’ voor te komen, wat niet alleen de fenotypering van ASS, maar ook de uitvoering van genetisch onderzoek bemoeilijkt (Louwerse et al., 2009). De huidige studie spitst zich toe op het voorkomen van comorbide stoornissen bij kinderen met een autismespectrum. Zo worden kinderen die verschillen in genetische factoren vergeleken met betrekking tot het voorkomen van comorbiditeit. De kinderen kunnen verschillen, zowel in het aantal CNV’s als in het soort mutatie. Bovendien blijkt uit de vakliteratuur dat de waargenomen genen ook in verschillende mate met ASS geassocieerd kunnen zijn (Dhaene & Moerman, 2014). Ook deze variaties worden bij de kinderen waargenomen en nauwgezet vergeleken. Bovendien wordt comorbiditeit zowel vanuit categorisch als dimensioneel perspectief bekeken. Vanuit een categorische invalshoek wordt louter gefocust op de bijkomende diagnoses van een kind, terwijl vanuit dimensioneel perspectief ook eventuele intelligentiescores, scores op motorische testen en scores op gedragsvragenlijsten aan de genetische gegevens gelinkt zullen worden. Eerst wordt nagegaan of kinderen die verschillen vertonen betreffende een van de genetische factoren ook verschillen in het al dan niet voorkomen van en het aantal comorbide stoornissen. De tweede, derde en vierde onderzoeksvraag spitsen zich verder toe op de meest voorkomende comorbiditeiten bij ASS, namelijk verstandelijke beperking, motorische problemen en ADHD. Zo wordt in de tweede onderzoeksvraag nagegaan of bij de kinderen die verschillen vertonen in een van de geobserveerde genetische factoren ook

20

verschillen waargenomen kunnen worden in het voorkomen van een verstandelijke beperking. Bovendien wordt ook bekeken of deze kinderen ook verschillen in de gradatie van verstandelijke beperking. Hiervoor wordt enkel gefocust op de kinderen waarbij een diagnose ‘verstandelijke beperking’ gesteld is en wordt onderscheid gemaakt tussen lichte, matige en ernstige verstandelijke beperking. Ook met zwakbegaafdheid wordt rekening gehouden en als gradatie van verstandelijke beperking aangerekend. Als laatste worden ook de verschillen in intelligentiescore in kaart gebracht. De derde onderzoeksvraag gaat verschillen na in de aan-of afwezigheid en vorm van motorische problemen tussen kinderen die verschillen in aantal CNV’s, soort mutatie of sterkte van associatie met ASS. Voor de kinderen waarvan percentielscores van de motorische testen beschikbaar zijn, worden ook hier de verschillen in deze scores bekeken. De laatste onderzoeksvraag is gelijkaardig aan de twee voorgaande en bekijkt of bij kinderen, die verschillen met betrekking tot een van de genetische factoren, ook andere verschillen kunnen waargenomen worden, waarbij gefocust wordt op ADHD. Opnieuw worden zowel verschillen in de aan- of afwezigheid van een ADHD-diagnose, alsook verschillen betreffende de internaliserende en externaliserende schaal van gedragsvragenlijsten bekeken. Hiervoor wordt zowel rekening gehouden met de Child Behavior Checklist (CBCL) als met de Teacher’s Report Form (TRF). Specifieke verwachtingen formuleren is moeilijk aangezien de informatie over CNV’s en mutaties op groepsniveau nog beperkt is. Toch zijn reeds enkele belangrijke zaken op vlak van ASS beschikbaar. Zo kan onder andere verwacht worden dat genen die een sterke associatie met ASS vertonen ook een sterke associatie met andere stoornissen zullen vertonen (pleiotropie). Dit kan het regelmatig voorkomen van een ander fenotype veroorzaken. Bovendien blijkt het aantal CNV’s niet zozeer van belang, maar spelen vooral locatie en functie een rol (Levy et al., 2011; Sanders et al., 2011) Er worden dus geen significante verschillen verwacht betreffende het aantal CNV’s. Omdat ASS kan teruggevonden worden in het fenotype van verscheidene syndromische aandoeningen zoals het syndoom van Cohen, Cornelia de Langesyndroom of Downsyndroom en omdat dit fenotype vaak ook andere problemen bevat (van

21

Everdingen & van den Eerenbeemt, 2006), zouden de genen die geassocieerd zijn met ASS ook een link kunnen vertonen met de andere stoornissen. Hierdoor kan verwacht worden dat bij de kinderen bij wie de genen sterk met ASS geassocieerd zijn vaker comorbide stoornissen waargenomen zullen worden. Bovendien vermoeden we ook dat bij deze kinderen meer diagnoses van verstandelijke beperking, motorische problemen of ADHD aangetroffen zullen worden. Bovendien suggereert reeds beschikbare literatuur dat het voorkomen van een deletie of duplicatie invloed heeft op de neurologische ontwikkeling (Gauthier et al., 2010). Er wordt verwacht dat kinderen bij wie een deletie of duplicatie wordt waargenomen, meer verstandelijk beperkingen zullen vertonen. Bovendien werd het belang van de synaptische geleiding en de invloed van genen hierop op deze werking ook aangetoond voor motorische problemen, waardoor voor deze comorbiditeiten meer diagnoses te verwachten zijn bij kinderen met een deletie of duplicatie. Dit geldt ook voor de diagnose van ADHD. Motorische problemen blijken ook meer frequent gevonden te worden bij kinderen met zowel ASS als een laag IQ en er wordt verwacht dat meer kinderen met een verstandelijke beperking ook motorische problemen zullen hebben. Als laatste blijkt uit een studie van Kotte en collega’s (2013) dat de genetische markers voor ADHD ook in verband met ASS kunnen worden gebracht. Dit doet vermoeden dat de kinderen bij wie een sterke associatie met ASS gevonden werd, meer ADHD symptomen zullen vertonen en hogere scores op de externaliserende schaal van de CBCL en TRF zullen behalen. Volgens onderzoek van Verhulst en collega’s (1990) besteden leerkrachten bovendien meer aandacht aan deze externaliserende schaal, waardoor bij deze kinderen ook hogere scores op de TRF dan op de CBCL verwacht kan worden.

22

Methode Steekproef Voor deze studie werden 60 kinderen met zowel een autismespectrumstoornis als een afwijkend genetisch testresultaat geselecteerd. De steekproef was afkomstig uit een grotere pool van 234 kinderen, gekend met een ontwikkelingsstoornis in het Universitair Ziekenhuis te Gent, die alleen genetisch geanalyseerd werden. Voor 177 van deze kinderen (75,6%) was arrayCGH-data beschikbaar dat bij 90 kinderen (50,85%) echter niet tot afwijkende resultaten leidden. De steekproef bestond uit 44 jongens en 16 meisjes; de man:vrouw-ratio bedroeg 2,75:1. Alle kinderen uit de steekproef werden geboren tussen juli 1993 en juni 2009. 41 kinderen (68.34%) werden ‘à terme’ geboren, 5 kinderen (8.34%) prematuur en 3 kinderen zelfs extreem prematuur (5.00%). Van 11 kinderen (11.34%) zijn geen gegevens in verband met de zwangerschapsduur beschikbaar. Elk van de 60 kinderen had een ASS-diagnose die reeds in het verleden werd gesteld door een multidisciplinair team op basis van de DSM-criteria (APA, 2000). Alle onderzoeken werden uitgevoerd in een periode tussen januari 2006 en november 2013. Procedure Deze studie spitste zich toe zowel op het genotype als op het fenotype van de steekproef. Om informatie over het genotype van de kinderen te bekomen, werden de resultaten van de uitgevoerde microarray-CGH bestudeerd. Verschillende genetische gegevens zoals het aantal genetische varianten, soort mutatie en precieze locatie van deze mutatie werden uit dit dossier overgenomen. Bovendien werd ook nagegaan of de waargenomen genen al een verband met ASS vertoonden en hoe sterk dit verband was. Hiervoor werd een masterproef van de Faculteit Geneeskunde geraadpleegd waarin aan de hand van een literatuurstudie geëvalueerd werd wat er al gekend is over de associatie van de genen in de CNV’s en ASS. Door deze gegevens te analyseren, werd onderscheid gemaakt tussen vier verbanden die waargenomen kunnen worden tussen de CNV’s en ASS. Zo kunnen CNV’s een sterke, een vermoedelijke of een zwakke associatie met ASS vertonen, maar is het eveneens mogelijk dat er geen verband tussen de CNV’s en ASS werd gevonden.

23

Om een zicht te hebben op het voorkomen van comorbide stoornissen bij ASS, werden ook verschillende fenotypische gegevens verzameld. Hiervoor werden de dossiers van de kinderen die genetisch onderzocht werden, opgevraagd in het Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen (COS) en bij de kinder-en jeugdpsychiatrische afdeling van het UZ Gent. Gegevens in verband met het aantal en soort comorbide stoornissen werden verzameld, net zoals verschillende testscores. Omdat deze studie zich toespitst op comorbiditeit en dan vooral het voorkomen van comorbide verstandelijke beperking, motorische problemen of ADHD, werden specifiek de intelligentiescores, de scores van motorische testen en de scores van gedragsvragenlijsten verzameld. Omdat de diagnose van ASS niet bij alle kinderen zowel kwalitatief als kwantitatief werd ondersteund, werden de vragenlijst voor Sociale Communicatie (levensloop versie) en Social Responsiveness Scale naar de ouders gezonden en gescoord om de aanwezige ASS-diagnose kwantitatief te kunnen staven. Hiervoor werd samengewerkt met de artsen van het COS, welke toestemming gaven voor het verzenden van de informatiebrief en de vragenlijsten indien zij dit klinisch verantwoord achtten. Materiaal Er kan onderscheid gemaakt worden tussen de testen die reeds eerder werden afgenomen in kader van diagnostiek of opvolging en waarvan de scores via dossierstudies werden bekomen, en de vragenlijsten die naar de ouders gezonden werden om de ASS-diagnose kwantitatief te bevestigen. Opgevraagd en gescoord. Vragenlijst voor Sociale Communicatie (SCQ). De Vragenlijst voor Sociale Communicatie (SCQ: Rutter, Bailey, & Lord, 2003; Nederlandse vertaling: Warreyn, Raymaekers, & Roeyers, 2002) is een vragenlijst die door één van de ouders wordt ingevuld om te screenen voor ASS. De SCQ is gebaseerd op het Autism Diagnostic Interview (ADI-R; Lord et al., 1994) en meet het sociaal communicatief gedrag bij kleuters vanaf vier jaar (Warreyn, Raymaekers, & Roeyers, 2004). De vragenlijst is geen diagnostisch instrument, maar heeft als doel vast te stellen

24

of een kind mogelijk moet doorverwezen worden voor een volledig diagnostisch onderzoek. Er bestaan twee versies van de vragenlijst: een levensloopversie en een versie huidige toestand. In het huidige onderzoek werd enkel gebruik gemaakt van de versie ‘levensloop’. Deze peilt naar ASS-symptomen gedurende de volledige ontwikkelingsgeschiedenis van het kind, waarvan de laatste 20 items specifiek over de 12 maanden tussen de vierde en vijfde verjaardag gaan. De SCQ bevat 40 items waarop de ouder moet aangeven of een gedrag typisch is voor het kind door middel van het antwoordalternatief ja of nee. Elk antwoord dat overeenstemt met een gedrag dat typisch is voor een kind met ASS, krijgt de score 1. De totaalscore kan berekend worden door het aantal keer dat 1 gescoord werd, op te tellen. Daarnaast kunnen ook subscores voor de domeinen ‘wederkerige sociale interactie’, ‘communicatie en beperkte’, ‘repetitieve en stereotiepe gedragspatronen’ berekend worden. Een score van 15 of meer is een indicatie voor een mogelijke autismespectrumstoornis en een uitgebreid diagnostisch onderzoek wordt dan aanbevolen. De SCQ is gevalideerd als screeningsinstrument voor kinderen vanaf 4 jaar en heeft een goede sensitiviteit en specificiteit (Berument, Rutter, Lord, Pickles, & Bailey, 1999). Social Responsiveness Scale (SRS). De Sociale Responsiveness Scale (SRS: Constantino & Gruber, 2005) is een screeningsinstrument dat de ernst van de sociale beperkingen die gepaard gaan met een autismespectrumstoornis, in kaart brengt. De SRS bestaat uit 65 items die naar domeinen zoals sociaal bewustzijn, sociale informatieverwerking, capaciteit voor wederkerige sociale antwoorden, sociale vermijding of angst en kenmerkende autistische preoccupaties peilt. Elk item kan gescoord worden van 0 (nooit waar) tot 3 (bijna altijd waar). Constantino en collega’s (2003) zijn van oordeel dat de SRS goed kan discrimineren tussen kinderen met en kinderen zonder een autismespectrumstoornis. Bovendien zijn de scores op deze screener ook sterk gecorreleerd met de domeinscores op de ADI-R (Constantino et al., 2003). Dossierstudie. In kader van diagnostiek werden alle kinderen reeds uitgebreid getest. Zo waren verschillende intelligentiescores en/of motorische scores in de patiëntendossiers

25

beschikbaar. Bovendien was het in sommige gevallen ook mogelijk om de CBCL-en TRF-scores op te vragen. De scores van volgende testen werden dus steeds bekomen via studie van het patiëntendossier van het kind in kwestie. Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Revised (WPPSI-R). Bij sommige kinderen werd het intellectueel functioneren vastgesteld door middel van de WPPSI-R, een intelligentietest voor kinderen tussen 4 en 7 ½ jaar oud (Wechsler, 1989). Deze versie werd ingrijpend gewijzigd ten opzichte van de originele WPPSI uit 1967. De WPPSI-III bestaat uit 12 subtesten waarmee een totaal IQ, performaal IQ en verbaal IQ bekomen kan worden. Bovendien kan ook een algemene taalindex vastgesteld worden en voor de oudere leeftijdsgroep zelfs een verwerkingssnelheid (Kaldenbach & van Zoest, 2011). Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI-III). De WPPSI-III is de derde editie van de Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (Wechsler, 2002) en is de eerste genormeerde Nederlandstalige intelligentietest voor kinderen van twee jaar en 6 maanden tot en met zeven jaar die betrouwbaar en valide genoemd kan worden (Hendriksen & Hurks, 2014). Het is een herziening van de originele WPPSI-R, ontwikkeld door David Wechsler in 1989. Wechsler Intelligence Scale for Children®- Derde Editie (WISC-III). De WISC-III is de meest gangbare intelligentietest in Vlaanderen voor kinderen tussen 6 en 16 jaar oud en is de tweede herziening van de WISC uit 1949 (Wechsler, 1949). Deze intelligentietest leidt opnieuw tot drie intelligentiescores en daarnaast kunnen ook scores op de factoren ‘verbaal begrip’, ‘perceptuele organisatie’ en ‘verwerkingssnelheid’ behaald worden (Verschueren, 2007). Snijders-Oomen niet-verbale intelligentietest (SON-R 6-40). De SON-R 6-40 meet de algemene intelligentie bij kinderen, jongeren en volwassenen met beperkte communicatieve vaardigheden tussen 6 en 40 jaar oud (Tellegen & Laros, 2011). Deze versie is de vierde herziening van de originele SON-test die dateert uit 1943 (Snijders-Oomen, 1943). Gesproken taal speelt bij deze

26

intelligentietest geen rol zodat de test bruikbaar is bij personen met communicatieve beperkingen of een onvoldoende beheersing van het Nederlands. Er kan een totaalscore (SON-IQ) bekomen worden en daarnaast kunnen ook aparte totaalscores voor de performale en redeneertest berekend worden. Naast de genormeerde scores kan ook een referentieleeftijd bepaald worden, welke aangeeft op welke leeftijd 50% van de personen in de normpopulatie beter of minder presteert (Nederlands Jeugdinstituut, 2012). Bayley II Mentale Ontwikkelingsschalen (BSID-II-NL.) Deze intelligentietest is gericht op het vaststellen van de algemene mentale en motorische ontwikkeling van hele jonge kinderen (1 tot 42 maanden) en het signaleren van een achterstand hierin. Er worden bovendien ook uitspraken gedaan over de te verwachten ontwikkeling van het kind (Bayley, 1993; Nederlandse versie: Van der Meulen & Smrkovsky, 2002). De BSID-II-NL is de opvolger van de Bayley Ontwikkelingsschalen 2-30, heeft een groter leeftijdsbereik, kent meer vaardigheden en is bovendien ook gehernormeerd. De test peilt naar drie schalen: een mentale schaal, een motorische schaal en een gedragsobservatieschaal. De ruwe scores worden omgezet in ontwikkelingsindexen waarbij een hogere index naar een beter ontwikkeling verwijst. Movement Assessment Battery for Children- 2nd Ed. (Movement ABC-2NL). De Movement-ABC is wereldwijd de meest gebruikte test voor het vroegtijdig vaststellen van motorische problemen bij kinderen en jongeren met een leeftijd tussen 3 en 16 jaar en is de herziene versie van de originele Movement ABC die in 1992 ontwikkeld werd (Henderson & Sudgen, 2007; Nederlandse bewerking: SmithsEngelman, 2010). De test meet verschillende vaardigheden zoals handvaardigheid, evenwicht, mikken en vangen. Beery-Buktenice Developmental Test of Visual Motor Integration-6th Ed. Deze motorische test maakt een beoordeling over visuele perceptuele vaardigheden en wordt frequent gebruikt om visuele motorische integratie te beoordelen (Beery, Buktenica, & Beery, 2010). De test kan geeft een goede inschatting bij kinderen vanaf 2 jaar oud en hoe hoger de uiteindelijke score, hoe beter de prestatie. De Beery

27

VMI blijkt in het algemeen een waardevolle voorspeller te zijn wanneer de test in combinatie met andere metingen gebruikt wordt (Beery & Beery, 2006). Child Behavior Checklist (CBCL). De CBCL is een diagnostisch instrument dat ook wel bekend staat als de gedragsvragenlijst voor kinderen en poogt het probleemgedrag en de vaardigheden van kinderen en jongeren zoals ouders deze rapporteren, te kwantificeren (Achenbach, 2003). Er bestaan twee versies van de CBCL: één voor kinderen tussen 1 ½ en 5 jaar en één voor kinderen en jongen tussen 6 en 18 jaar. De vragen peilen naar de mate waarin de gegeven items de laatste twee maanden aansluiten bij het kind en aldus kan zowel een totaalscore als een score op internaliserende en externaliserende problemen bekomen worden (Verhulst, van der Ende, & Koot, 1996). Teacher’s Report Form (TRF). De TRF is de door de leerkracht of begeleider in te vullen versie van de CBCL waarmee gepoogd wordt om een beeld van het gedrag te krijgen zoals leerkrachten of begeleiders dit zien (Achenbach, 2003). Net zoals bij de CBCL wordt ook op de TRF een totale probleemscore, internaliserende probleemscore en externaliserende probleemscore bekomen (Verhulst, van der Ende, & Koot, 1996). Statistische Analyses Alle genetische informatie, gegevens in verband comorbide problemen en verschillende testscores werden samengevoegd in één database. Vooraleer gestart werd met de analyses, werd nagegaan of er sprake was van ontbrekende data. Voor alle 60 deelnemers waren gegevens in verband met de hoeveelheid CNV’s, soort mutatie en sterkte van het verband beschikbaar, net als gegevens over het aantal en soort bijkomende diagnoses. Dit was niet het geval voor de verschillende testscores. Van acht deelnemers ontbraken gegevens in verband met het IQ en van 28 kinderen waren er geen motorische testscores beschikbaar. Voor de CBCL ontbraken de gegevens van 28 kinderen en voor de TRF waren zelfs de gegevens van 34 kinderen afwezig. Vervolgens werd de statistische verwerking in SPSS versie 21 uitgevoerd.

28

Met behulp van beschrijvende statistiek werden belangrijke gegevens van de proefpersonen beter in beeld gebracht. Om verschillen in de aan-of afwezigheid van comorbide stoornissen na te gaan, werd gebruik gemaakt van Fisher exact toets en om variaties in aantal comorbide stoornissen te bekijken, werd gebruik gemaakt van de nietparametrische Kruskal-Wallistoets en one-way ANOVA. De gradaties verstandelijke beperking werden geanalyseerd met behulp van de Kruskal-Wallistoets en Mannwhitneytoets. Bovendien werden ook de IQ-scores vergeleken, waarvoor de de KruskalWallistoets, ANOVA en t-test voor onafhankelijke groepen gebruikt werden. Aan de hand van de Fisher exact toets konden kinderen die respectievelijk onder en boven de cut-off voor verstandelijke beperking scoorden met elkaar worden vergeleken. Variaties in motorische problemen werden nagegaan met de Kruskal-Wallistest en Mannwhitneytoets. Ook bij de analyse van de percentielscores werd gebruik gemaakt van de Kruskal-Wallistest, net al van de t-test voor onafhankelijke groepen. Opnieuw konden kinderen die respectievelijk onder en boven de cut-off scoorden met elkaar vergeleken worden aan de hand van de Fisher exact toets. Deze test werd bovendien ook gebruikt bij vergelijking van kinderen met en zonder een ADHD diagnose. Tot slot werden de ttoets voor onafhankelijke groepen en de Kruskal-Wallis gebruik voor de vergelijking van de internaliserende en externaliserende scores op de gedragsvragenlijsten (CBCL/TRF).

29

Resultaten Genetische Constitutie en het Voorkomen van Comorbide Stoornissen Voor alle 60 kinderen waren gegevens in verband met de genetische constitutie beschikbaar. Bij het merendeel van de kinderen (68.3%) werd slechts 1 CNV waargenomen. De overige 32.7% vertoonde 2 of meer CNV’s (Figuur 1). Bij 55% van de kinderen vertoonden de genen op deze CNV’s een associatie met ASS. Voor 5 kinderen was dit slechts een geringe associatie, maar voor 10 kinderen kon een sterk verband met ASS gevonden worden. 18 kinderen vertoonden CNV’s met een vermoedelijke associatie. Bij de overige 27 kinderen bleken de aanwezige CNV’s niet geassocieerd te zijn met ASS (Figuur 2). In de meeste gevallen was de waargenomen mutatie een duplicatie (58.3%). Deleties kwamen in ongeveer 1/3 van gevallen voor, terwijl slechts bij 1 kind een triplicatie teruggevonden werd (1.67%). Als laatste werden ook bij 4 kinderen (6.67%) variaties in de geslachtchromosomen waargenomen.

1,70%

10,00%

5,00%

1 genetische variant 2 genetische varianten 3 genetische varianten

15,00% 68,30%

4 genetische varianten

Figuur 1: Voorkomen van genetische varianten in de steekproef

5 genetische varianten

Geen associatie 16,70% Zwakke associatie 45,00% Vermoedelijke associatie

30,00%

Sterke associatie

Figuur 2: voorkomen van genetische varianten naargelang de sterkte van de associatie met ASS

8,30%

30

Een autismespectrumstoornis kwam zelden zuiver voor. Slechts 9 kinderen (15%) hadden uitsluitend een ASS-diagnose, terwijl bij de meerderheid (85%) 1 of meer bijkomende diagnoses gevonden werd zoals bijvoorbeeld een verstandelijke beperking (21,7%), motorische problemen (20%) of ADHD (3.3%). Van 8 kinderen (13.33%) waren de SCQ-en SRS-scores reeds beschikbaar. De gemiddelde totale score op de SCQ bedroeg 20.13, welke boven de cut-off voor ASS (score > 15) lag. Ook de gemiddelde score van 99.88 op de SRS lag ruim boven de grenswaarde voor ASS (score > 75). Kinderen met een deletie (n=20) bleken niet significant te verschillen van de overige kinderen betreffende het al dan niet voorkomen van comorbide stoornissen, Fisher’s Exact Test, p = .70. Dit werd ook gevonden voor de kinderen met een duplicatie (n= 35), Fisher’s Exact Test, p = .72, kinderen met een triplicatie (n=1), Fisher’s Exact Test, p = .99 én voor de groep bij wie een wijziging in de geslachtschromosomen waargenomen werd (n=4), Fisher’s Exact Test, p = .49. Ook tussen de groep bij wie 1 genetische variant waargenomen werd (n=41) en de groep met meerdere genetische varianten (n=19) werd geen significant verschil gevonden betreffende het voorkomen van comorbiditeiten bij ASS, Fisher’s Exact Test, p = .45. De aan-of afwezigheid van comorbide problemen bleek wel significant te verschillen tussen de groep bij wie de genetische varianten geen verband met ASS vertoonden (n=27) en de overige kinderen, Fisher’s Exact Test, p = .07. Toch bleek dit verschil slechts statistisch significant op het 10% significantieniveau (Tabel 1). Dit significant verschil werd niet terug gevonden tussen de groep bij wie de CNV’s een zwak verband met ASS vertonen (n=5), Fisher’s Exact Test, p = .57, noch bij de vergelijking van de kinderen met CNV’s die vermoedelijk geassocieerd zijn met ASS (n=18), Fisher’s Exact Test, p = .26. Als laatste vertoonden ook de kinderen bij wie de CNV’s in een sterke mate geassocieerd zijn met ASS (n=10), geen significant verschil betreffende de aan-of afwezigheid van comorbide stoornissen in vergelijking met de overige kinderen, Fisher’s Exact Test, p = .33.

31

Tabel 1. Voorkomen van comorbide stoornissen naargelang de mate waarin de CNV’s geassocieerd zijn met ASS Sterkte associatie met ASS Geen associatie met ASS Aantal kinderen ASS-diagnose zonder comorbide problemen

7

% van de totale steekproef 11.67

ASS-diagnose met comorbide problemen

20

33.33

Sterke, vermoedelijke of zwakke associatie met ASS Aantal kinderen

% van de totale steekproef

2

3.33

31

51.67

Slecht 15% van de kinderen bleek dus uitsluitend een ASS-diagnose te hebben. Kinderen met een autismespectrumstoornis hadden gemiddeld ongeveer 2 bijkomende diagnoses (M: 1.95; SD: 1.32). Kinderen bij wie een deletie aanwezig was (n=20), vertoonden een hogere Mean Rank (MR: 34.15) dan kinderen met een duplicatie (n=35) of wijzing in de geslachtchromosomen (n=4). De variaties tussen deze groepen bleken niet significant te zijn, H(2) = 2.57, p= .28. Ook bij kinderen bij wie de CNV’s een sterke associatie met ASS vertoonden (n=10), een hogere Mean Rank gevonden (MR: 36.90). De verschillen tussen de groepen die varieerden in sterkte van het verband met ASS, bleken opnieuw niet significant, H(3)= 3.79, p = .29. Ook wanneer de kinderen opgedeeld werden naargelang het aantal genetische varianten hun genetisch profiel bevat, werd geen significant verschil geobserveerd betreffende het gemiddeld aantal comorbide stoornissen , F(2;57) = 0.70, p = .50 (Tabel 2). Tabel 2. Voorkomen van comorbide stoornissen naargelang de aanwezig van CNV’s Aantal kinderen

Gemiddelde (M)

Standaarddeviatie (SD)

Aanwezigheid van 1 CNV

41

2.05

1.26

Aanwezigheid van 2

9

2.00

1.66

10

1.50

1.27

CNV’s Aanwezigheid van 3 of meer CNV’s

32

Comorbide Verstandelijke Beperking 31 kinderen (51.67%) hadden een bijkomende verstandelijke beperking. Er werden verschillende gradaties van verstandelijke beperkingen waargenomen. Het grootste deel van de kinderen met een verstandelijke beperking (20%) had een matige verstandelijke beperking en slechts 3.3% had een ernstige verstandelijke beperking (Figuur 3). 3,30%

Ernstig Matig

20,00%

Figuur 3. Voorkomen van gradaties van verstandelijke beperkingen bij de steekproef

Licht

48,33% 18,30%

10,00%

Zwakbegaafd Geen verstandelijke beperking

Kinderen bij wie een duplicatie werd aangetroffen (n=19) behaalden een hogere Mean Rank (MR:15.45) betreffende de gradaties verstandelijke beperking dan kinderen met een deletie (n=10). Toch bleken de verschillen op vlak van gradaties in verstandelijke beperkingen statistisch niet significant te zijn, U= 86.50, z= -41, p = 68. De groep kinderen bij wie een wijziging in de geslachtschromosomen werd gevonden telde slechts 1 kind en werd niet verder geanalyseerd en bij het kind met een triplicatie was geen verstandelijke beperking aanwezig. Ook de Mean Rank van kinderen bij wie de genetische varianten geen associatie met ASS vertonen (n=15), zijn hoger (MR:16.90) dan deze van kinderen met een sterke associatie (n= 7) of zwakke associatie (n=2). De Mean Rank van kinderen met een vermoedelijke is het laagst (MR: 11.64) De Mean Ranks van de gradaties in verstandelijke beperking bleken echter niet statistisch significant te verschillen tussen deze vier groepen, H(3)= 2.65, p = .49. Als laatste bleken kinderen met 1 genetische variant (n=20) een hogere Mean Rank te behalen dan kinderen waarbij meerdere genetische varianten gevonden werden (n=11). Ook deze variatie bleek niet statistisch significant U= 103.50, z= -0.28, p = .79.

33

Intelligentiescores. Van 52 kinderen (86.7%) waren ook gegevens in verband met het intelligentiequotiënt beschikbaar. Bij 8 kinderen was uitsluitend geweten dat hun ontwikkelingsindex lager dan 55 lag. Deze kinderen werden bij verdere analyse uit de steekproef gehaald omdat niets geweten was over hun exact intellectueel functioneren en de gemiddelde intelligentiescores zo sterk beïnvloed werden. De gemiddelde IQscore van de overige kinderen (n=44) bedroeg 79.86, wat een zwakbegaafdheid (IQ < 85) bij het merendeel van de kinderen indiceert (67.3%). De Mean Rank van kinderen met een deletie (n=17) was lager dan deze van kinderen met een duplicatie (n= 23) of wijziging in de geslachtschromosomen (n=4). Over de kinderen met een triplicatie waren geen gegevens in verband met het IQ beschikbaar. Deze variaties in Mean Ranks van intelligentiescores bleken echter statistisch niet significant, H(2) = 4.112, p = .13 (Tabel 3). Tabel 3. Mean Rank van intelligentiescores naargelang het soort genetisch variant Aantal kinderen

% van de totale steekproef

Mean Rank

Deletie

17

38.64

17.59

Duplicatie

23

52.27

25.35

Wijziging in geslachtschromosomen

4

9.09

27.00

Kinderen bij wie de CNV’s in sterke mate geassocieerd zijn met ASS (n=7), behaalden gemiddeld een hogere IQ-score (M: 85.71, SD: 25.43) dan de overige kinderen. De groep waarbij de genetische varianten een zwakke associatie vertonen met ASS scoorden gemiddeld het laagst (M: 73.67, SD: 16.65). Het verschil in intelligentie tussen de groepen met een verschillende associatie met ASS, bleek niet statistisch significant te zijn, F(3;40) = 0.38, p = .76). Ook wanneer de IQ-scores werden opgedeeld volgens het al dan niet aanwezig zijn van een verstandelijke beperking (IQ < 85), werd geen significant verschil waargenomen tussen de kinderen bij wie wijzingen in de geslachtschromosomen gevonden werden en de overige kinderen, Fisher’s Exact Test, p = .63. Wel bleken de kinderen waarbij een deletie gevonden werd (n=17) significant te verschillen van de overige kinderen op vlak van het voorkomen van een comorbide verstandelijke

34

beperking, Fisher’s Exact Test, p = .03 (Tabel 4). Ook met de kinderen waarbij een duplicatie aanwezig was, werd een significant verschil gevonden, al was dit verschil slechts significant op het 10% significantieniveau, Fisher’s Exact Test, p = .06 (Tabel 5). Tabel 4. Voorkomen van verstandelijke beperking naargelang het soort genetische variant Deletie

Duplicatie, triplicatie of wijziging in de geslachtschromosomen

Aantal kinderen

% van de totale

Aantal kinderen

steekproef

% van de totale steekproef

Bijkomende verstandelijke beperking (IQ < 85)

14

23.33

13

21.67

Geen bijkomende verstandelijke beperking (IQ > 85)

3

5.00

14

23.33

Tabel 5. Voorkomen van verstandelijke beperking naargelang het soort genetische variant Duplicatie

Deletie, triplicatie of wijziging in de geslachtschromosomen

Aantal kinderen

% van de totale

Aantal kinderen

steekproef

% van de totale steekproef

Bijkomende verstandelijke beperking (IQ < 85)

11

18.33

16

26.67

Geen bijkomende verstandelijke beperking (IQ > 85)

12

20.00

5

8.33

Kinderen bij wie 1 genetische variant gevonden werd, behaalden gemiddeld een hogere intelligentiescore (M:81.39, SD: 23.08) dan kinderen waarbij meerdere genetische varianten gevonden werden (M:76.93, SD: 15.60). Deze variatie bleek opnieuw niet significant, t(42) = -.67, p = .51. Ook wanneer de intelligentiequotiënten opgedeeld werden volgens het al dan niet aanwezig zijn van een verstandelijke beperking, werd geen significant verschil tussen deze groepen gevonden, Fishers Exact Test, p = .75 (Tabel 6). Tabel 6. Voorkomen van verstandelijke beperking naargelang de aanwezigheid van CNV’s Aanwezigheid van 1 CNV

Aanwezigheid van > 1 CNV

Aantal kinderen

% van de populatie

Aantal kinderen

% van de populatie

Bijkomende verstandelijke beperking (IQ < 85)

17

38.64

10

22.73

Geen bijkomende verstandelijke beperking (IQ > 85)

12

27.27

5

11.36

35

Comorbide Motorische Problematiek Bij 29 kinderen (48.33%) werd ook een motorische problematiek gediagnosticeerd, zoals een psychomotore ontwikkelingsvertraging (10%), psychomotore ontwikkelingsstoornis (15%) of DCD (23.33%). De Mean Rank van kinderen met een deletie (n=11) was hoger (MR:16.27) dan deze van kinderen met een duplicatie (n=17). Bij de kinderen met een triplicatie werden geen motorische problemen gediagnosticeerd en slechts 1 kind bij wie wijzigingen in de geslachtschromosomen gevonden werden had motorische problemen. Het verschil in Mean Rank tussen de kinderen met deleties en deze met duplicaties bleek echter niet significant, U= 81.50, z= -.62, p = .52. Ook op vlak van motorische problemen, behaalden de kinderen waarbij de genetische varianten niet geassocieerd waren met ASS (n=11) de hoogste Mean Rank (MR:16.95), gevolgd door de groep met een sterk verband (n=5) en de kinderen bij wie de genetische varianten vermoedelijk geassocieerd waren met ASS (n=11). De Mean Rank is het laagst bij kinderen waarbij de CNV’s slechts een zwakke relatie met ASS vertonen (n=2; MR: 7.25). Net zoals bij de verschillende groepen mutaties, bleken ook bij deze groepen de variaties in Mean Ranks van motorische problemen niet statistisch significant, H(3)=2.781, p = .42. Bovendien bleek ook de Mean Rank van kinderen bij wie meerdere varianten gevonden werden (n=6) hoger te zijn (MR: 18.67) dan deze van kinderen bij wie slechts 1 variant waargenomen werd (n=23; MR: 14.04 ). Deze variatie bleek echter ook niet significant, U:47.00, z:-1.29, p = .25. Scores op motorische testen. Van 32 kinderen (53.33%) zijn ook de percentielscores op de motorische testen (Movement ABC-NL of Beery-VMI) beschikbaar. De kinderen behaalden gemiddeld een percentielscore van 9.83, wat geen motorische problematiek, maar wel licht afwijkende motorische prestaties indiceert. Bij 51,77% van de kinderen was inderdaad geen motorische problematiek aanwezig, maar 29 kinderen (48.33%) hadden toch een of andere vorm van motorische problemen.

36

De Mean Rank van de percentielscore op de motorische testen was hoger bij kinderen bij wie een wijziging in de geslachtschromosomen gevonden werd (n=2) dan deze bij kinderen met een deletie (n=16) of duplicatie (n=14). Over de kinderen met een triplicatie waren geen testresultaten beschikbaar. Het verschil tussen deze kinderen bleek niet statistisch significant, H(2): 1.49, p = .48. Ook wanneer de percentielscores onderverdeeld werden volgens het al dan niet aanwezig zijn van een motorische problematiek (percentielscore < 5), werd geen significant verschil gevonden tussen de kinderen met een deletie (n=16) en de overige kinderen, Fisher’s Exact Test, p = .99. Ook bij de groep met een duplicatie (n=14) werd geen significant verschil gevonden met de overige kinderen betreffende het motorisch functioneren, Fisher’s Exact Test, p = .99 en ook de kinderen met wijzigingen in de geslachtchromosomen verschilden niet significant van de overige, Fisher’s Exact Test, p = .99. Kinderen bij wie de CNV’s een zwakke associatie met ASS vertoonden, scoorden de laagste Mean Rank betreffende de motorische percentielscore. De Mean Rank van de groep waarbij geen associatie met ASS gevonden werd was het hoogst (MR:16.89). De verschillen in Mean Ranks tussen deze groepen bleken echter opnieuw niet significant, H(2) = 0.62, p = .89 (Tabel 7). Tabel 7. Mean Rank percentielscore naargelang sterkte van de associatie met ASS Aantal kinderen

Mean Rank

Geen associatie

14

16.89

Zwakke associatie

2

11.50

Vermoedelijke associatie

11

16.77

Sterke associatie

5

16.80

Wanneer onderscheid gemaakt werd op basis van de aan-of afwezigheid van een motorische problematiek (percentielscore < 5), werd nog steeds geen significant verschil gevonden tussen de kinderen waarbij de genetische varianten een sterke associatie met ASS vertonen (n=5) en de overige kinderen, Fisher’s Exact Test, p = .60. Ook de groep met een zwakke associatie (n= 2) bleek niet significant te verschillen betreffende het voorkomen van een motorische problematiek, Fisher’s Exact Test, p = .99; Dit bleek ook zo te zijn voor de kinderen waarbij de genetische varianten vermoedelijk geassocieerd waren met ASS (n=11), Fisher’s Exact Test, p = .99 en voor

37

de kinderen waarbij de genetische varianten geen verband met ASS vertoonden (n=14), Fishers Exact Test, p = .99. Kinderen waarbij slechts 1 genetische variant gevonden werd, bleken gemiddeld een lagere percentielscore op motorische testen te behalen dan kinderen met meerdere genetische varianten. Het verschil in gemiddelde percentielscore bleek echter niet significant te zijn, t(30)= -0.28, p = .71. Ook op basis van het onderscheid tussen de aan-of afwezigheid van een motorische problematiek, bleek de variatie tussen de groep met één CNV en deze met meerdere CNV’s niet significant, p = .99. Tabel 8. Voorkomen van motorische problematieken naargelang het aantal CNV’s dat gevonden werden Aanwezigheid van 1 CNV Aanwezigheid van > 1 CNV Aantal kinderen

% van de steekproef

Aantal kinderen

% van de steekproef

Bijkomende motorische problematiek (pc < 5)

16

26.67

7

11.67

Geen bijkomende motorische problematiek (pc> 5)

6

10

3

5.00

Comorbide ADHD-diagnose Als laatste bleek dat 12 kinderen uit de steekproef (20%) bovendien ook de diagnose ADHD hadden. De aan-of afwezigheid van een ADHD-diagnose bleek niet significant te verschillen tussen kinderen met een deletie (n=20) en de overige groepen, Fisher’s Exact Test, p= 99. Dit resultaat werd ook gevonden voor de kinderen met een duplicatie (n=35), Fisher’s Exact Test, p = .99, triplicatie (n=1), Fisher’s Exact Test, p=.99 en voor de kinderen met een wijziging in de geslachtschromosomen (n=4), Fisher’s Exact Test, p=.99. Bovendien bleek het voorkomen van ADHD niet significant te verschillen tussen kinderen zonder gekende associatie met ASS (n=33) en de kinderen waarbij er wel een gekend verband was tussen de genetische varianten en ASS (n=27), Fisher’s Exact Test, p = .20. Ook het verschil tussen de kinderen waarbij de genetische varianten een zwakke associatie met ASS vertoonden (n=5) en de overige kinderen bleek niet significant, Fisher’s Exact Test, p= .99; p= .74, net zoals het verschil tussen de groep met waarbij de genetische varianten vermoedelijk met ASS geassocieerd waren (n=18) en de overige groepen, Fisher’s Exact Test, p = .16. Als laatste bleken ook de kinderen waarbij de genetische varianten een sterke associatie met ASS vertoonden (n=10), niet

38

significant te verschillen van de overige kinderen betreffende het voorkomen van ADHD, Fisher’s Exact Toets, p =.99. Kinderen waarbij slechts 1 genetische variant teruggevonden werd (n=41), vertoonden ook geen significante verschillen met de groep met meerdere genetische varianten (n=19) betreffende het voorkomen van een ADHD-diagnose, Fishers Exact Test, p = .17 (Tabel 9). Tabel 9. Voorkomen van ADHD naargelang het aantal genetische varianten Aantal genetische varianten 1 genetische variant

Meer dan 1 genetische variant

Aantal kinderen

% van de steekproef

Aantal kinderen

% van de steekrproef

ADHD-diagnose

6

10.00

6

10.00

Geen ADHD-diagnose

35

58.33

13

21.67

Bij ongeveer de helft van de kinderen werd ook de CBCL (53.3%) of TRF (43.3%) afgenomen. Zowel de scores van de internaliserende schaal als van de externaliserende waren beschikbaar. Bij de CBCL bedroeg de gemiddelde score op de internaliserende schaal 61.94, terwijl de kinderen gemiddeld 60.97 op de externaliserende schaal scoorden. Leerkrachten bleken gemiddeld iets lager te scoren met een gemiddelde score van 59.42 betreffende internaliserende problemen en een gemiddelde score van 59.58 op de externaliserende schaal. Zowel voor de gemiddelde scores op de CBCL als op de TRF wordt de klinische grens (score > 70) dus niet bereikt. Kinderen met een duplicatie (n=11) bleken gemiddeld ongeveer 4.38 punten lager te scoren op internaliserende schaal van de CBCL dan kinderen bij wie een deletie werd gevonden (n=19). Bij de kinderen met een triplicatie of wijziging in de geslachtschromosomen was steeds slechts 1 score beschikbaar, waardoor deze groepen niet verder geanalyseerd werden. Het verschil tussen de kinderen waarbij een deletie of duplicatie werd teruggevonden bleek echter niet significant te zijn, t(28)= -1.28, p = .21. Ook op vlak van de externaliserende problemen bleken er ook geen significant

39

verschillen tussen kinderen met een deletie en deze met een duplicatie op te treden, t(28)= -.88, p = .39 (Tabel 10). Scores op gedragsvragenlijsten. Op de internaliserende schaal van de TRF scoorden kinderen bij wie een deletie gevonden werd (n=9) gemiddeld 4.47 punten hoger dan kinderen bij wie een duplicatie waargenomen werd (n=15). Toch bleek dit verschil niet significant t(22)=1.63, p = .12. Op vlak van externaliserende problemen werd wel een significant verschil gevonden tussen de kinderen met een deletie en deze waarbij een duplicatie werd gevonden, t(22)= 2.06, p= .05. Kinderen bij wie een deletie werd aangetroffen, behaalden een externaliserende score die gemiddeld ongeveer 7.76 punten hoger lag dan deze van de kinderen met een duplicatie. Ook de kinderen waarbij de CNV’s een zwakke associatie met ASS vertonen, bleken een hogere Mean Rank te behalen op de internaliserende schaal van de CBCL dan de kinderen bij wie een sterk, vermoedelijk of geen verband werd aangetroffen. Kinderen bij wie een sterke associatie met ASS bestaat, behaalden de laagste Mean Rank (Tabel 12). De verschillen tussen de Mean Ranks van internaliserende scores bleken opnieuw niet significant, H(3)=1.55, p = .67. Ook de variaties tussen de Mean Ranks van de externaliserende schaal bleken niet significant, H(3) =.84, p = .84, als ook de variaties in Mean Ranks van de internaliserende, H(2) = 0.60, p = .74 en externaliserende TRF-schaal, H(2)= .34, p = .84 (Tabel 13). Kinderen bij wie slecht 1 CNV gevonden werd (n=26) scoorden gemiddeld hoger dan kinderen met meerdere genetische varianten (n=6) voor zowel internaliserende (M: 62.50, SD: 9.38) als externaliserende (M: 62.12, SD: 13.29) problemen. Het verschil op de internaliserende schaal bedroeg gemiddeld 3 punten, terwijl deze bij de externaliserende schaal opliep tot 6.12 punten. Toch bleek de variatie tussen deze groepen zowel bij de internaliserende (t(30)=0.72, p = .48), als bij de externaliserende (t(30)= 1.08, p = 0.29) schaal niet statistisch significant. Voor de TRF werd het omgekeerde gevonden. Kinderen met meerdere CNV’s scoorden hadden gemiddeld meer internaliserende (M: 61.60, SD: 6.54) en externaliserende (M: 66.00, SD: 12.75) problemen dan kinderen bij wie slechts 1 CNV gevonden werd (N=21).

40

Opnieuw bleek de variatie tussen de gemiddelde scores op de internaliserende (t(24) = 0.74, p = .47) en externaliserende (t(24)= -1.59, p = .13) schalen niet significant. Zelfs wanneer de CBCL-en TRF-scores opgesplitst werden volgens het al dan niet klinische karakter (score >70), werden geen significante verschillen gevonden tussen de kinderen waarbij 1 CNV in het genetisch profiel aanwezig was en deze met meerdere CNV’s (Tabel 14). Conclusie Op vlak van genetische constitutie werd bij 68.3% van de kinderen slechts 1 genetische variant teruggevonden die in 55% van de gevallen een associatie met ASS vertoont. Duplicaties werden het vaakst gevonden bij kinderen met ASS, gevolgd door deleties. Een autismespectrumstoornis bleek slecht in 15% van de kinderen zuiver voor te komen en meestal werden gemiddeld 2 bijkomende comorbiditeiten gevonden. Kinderen bij wie geen verband gevonden werd tussen hun CNV’s en ASS, verschilden significant in de aan-of afwezigheid van comorbide problemen in vergelijking met alle overige kinderen op het 10% significantieniveau. 51.67% van de kinderen vertoonde een comorbide verstandelijke beperking, wat ook geïndiceerd werd door de gemiddelde intelligentiescore van 79.86. Kinderen bij wie een deletie teruggevonden werd, verschilden significant van de overige kinderen betreffende in het voorkomen van een comorbide verstandelijke beperking. Ook voor de kinderen met een duplicatie werd een significant verschil met de overige kinderen gevonden, al was het op het 10% significantieniveau. De CBCL-en TRF werden gemiddeld lager gescoord door leerkrachten dan door ouders. Zowel de gemiddelde scores op de CBCL als op de TRF indiceerden geen internaliserende of externaliserende problemen bij het deel van de kinderen waarover deze gegevens beschikbaar waren. Wel bleken kinderen bij wie een deletie gevonden werd significant hoger te scoren op de externaliserende TRF-schaal dan kinderen met een duplicatie. Als laatste werden op vlak van het motorisch functioneren geen significante variaties gevonden op basis van verschillen in genetische samenstelling.

41

Tabel 10. Gemiddelde CBCL-scores naargelang het soort mutatie in de genetische varianten Internaliserende schaal

Externaliserende schaal

Aantal

Gemiddelde

Standaarddeviatie

kinderen

(M)

(SD)

Deletie

11

59.73

8.71

Duplicatie

19

64.11

9.16

Aantal kinderen

Gemiddelde

Standaarddeviatie

(M)

(SD)

11

58.36

9.10

19

62.68

14.62

Tabel 11. Gemiddelde TRF-scores naargelang het soort mutatie in de genetische varianten Internaliserende schaal

Externaliserende schaal

Aantal

Gemiddelde

Standaarddeviatie

kinderen

(M)

(SD)

Deletie

9

62.44

6.58

Duplicatie

15

58.07

6.27

Aantal kinderen

Gemiddelde

Standaarddeviatie

(M)

(SD)

9

65.22

10.52

15

57.47

7.87

42

Tabel 12. Gemiddelde CBCL-scores naargelang de sterkte van de associatie met ASS Internaliserende schaal

Externaliserende schaal

Aantal kinderen

Mean Rank

Aantal kinderen

Mean Rank

Geen associatie

13

15.31

13

14.92

Zwakke associatie

4

4

Vermoedelijk associatie

10

21.25 17.20

10

17.50 18.40

Sterke associatie

5

14.40

5

16.00

Tabel 13: Gemiddelde TRF-scores naargelang de sterkte van de associatie met ASS Internaliserende schaal

Externaliserende schaal

Aantal kinderen

Mean Rank

Aantal kinderen

Mean Rank

Geen associatie

10

11.65

10

12.50

Vermoedelijk associatie

9

13.94

9

13.44

Sterke associatie

5

11.60

5

11.20

43

Tabel 14. Voorkomen van emotionele-en gedragsproblemen naargelang het aantal CNV’s uit het genetisch profiel Aanwezigheid van 1 CNV Aantal kinderen

% van de

Aanwezigheid van > 1 CNV Aantal kinderen

steekproef

% van de steekproef

Internaliserende

Niet-klinische score (< 70)

19

31.67

5

8.33

Child Behavior

Schaal

Klinische score (>70)

7

11.67

1

1.67

Checklist (CBCL)

Externaliserende

Niet-klinische score (< 70)

19

31.67

6

10.00

Schaal

Kinische score (> 70)

7

11.67

0

0.00

Internaliserende

Niet-klinische score (<70)

21

35.00

5

8.33

schaal

Klinische score (> 70)

0

0.00

0

0.00

Externaliserende

Niet-klinische score (< 70)

19

31.67

4

6.67

schaal

Klinische score (> 70)

2

3.33

1

1.67

Teacher’s Report Form (TRF)

Tabel 15. Significantiewaarden Fisher’s Exact Test voor variaties in klinische scores op de gedragsvragenlijsten naargelang de hoeveelheid genetische varianten (1 of meerdere) Significantie

CBCL

Internaliserende schaal

.99

Externaliserende schaal

.30

Internaliserende schaal TRF

Externaliserende schaal

.49

44

Bespreking De zoektocht naar de oorzakelijke rol van genen bij een autismespectrumstoornis en de link hiervan met de gedragsmatige uitkomsten vormt in hedendaags onderzoek een ‘hot topic’. Elke dag opnieuw wordt een klein stukje van de puzzel verder opgelost. Deze studie had als doel om de genetische samenstelling van kinderen met ASS te koppelen aan het voorkomen van comorbiditeit, zowel bekeken vanuit categorische als dimensioneel hoek. Hiervoor werd gefocust op 60 kinderen tussen 5 en 11 jaar oud met een afwijkend genetisch testresultaat. Eerst en vooral werd onderzocht of het voorkomen van comorbide stoornissen gekoppeld kan worden aan de genetische samenstelling. Daarna werd dieper ingegaan op het al dan niet aanwezig zijn van een bijkomende verstandelijke beperking en bijhorende intelligentiequotiënt. Bovendien bleken kinderen met een verschillende genetische basis niet enkel variaties in het al dan niet aanwezig zijn van een comorbide verstandelijke beperking te vertonen, maar kunnen ook comorbide motorische problemen of ADHD-diagnose aanwezig zijn. Als laatste werden de verschillen in het voorkomen van deze comorbiditeiten en bijhorende testscores verder uitgelicht. Interpretatie van de resultaten Genetische Constitutie van Kinderen met een Autismespectrumstoornis. In tegenstelling tot wat verwacht werd, vertoonde 93.33% van de kinderen uit de steekproef grote copy number varianten (CNV’s) en werd slechts bij 4 kinderen een wijziging in de geslachtschromosomen teruggevonden. Op basis van een review door Napolioni en Curatolo uit 2008 kon echter verwacht worden dat het percentage kinderen met CNV’s tussen de 5 en 10% zou liggen. De relatief kleine steekproefgrootte (n=60) en selectiviteit van de steekproef kan dit resultaat eventueel beïnvloeden aangezien specifiek gefocust werd op kinderen waarbij een afwijkend genetisch testresultaat bekomen. Het feit dat bijna bij de volledige steekproef CNV’s teruggevonden worden, doet vermoeden dat deze grote copy number variaties een belangrijke rol bij het voorkomen van ASS vervullen. Toch bleek voor 45% van de waargenomen CNV’s geen associatie met ASS in de literatuur of op basis van de interactiepartners teruggevonden te worden, waardoor het idee ontstaat dat de CNV’s waarschijnlijk wel een belangrijke rol innemen, maar niet aan de basis van ASS liggen.

45

Bij het merendeel van de kinderen bleek ook slechts 1 genetische variant aanwezig te zijn. Onderzoek van Levy en collega’s uit 2011 vond echter dat kinderen met ASS relatief veel CNV’s vertonen. Deze studie werd uitgevoerd bij 1000 gezinnen waarbij elk kind met een autismespectrumstoornis vergeleken werd met de gezonde sibling. Uit dit onderzoek werd bovendien ook geconcludeerd dat de CNV’s in de meeste gevallen een deletie of duplicatie ondergaan hebben. Dit laatste resultaat werd ook in deze steekproef teruggevonden. Bij de meeste kinderen werd ofwel een duplicatie ofwel een deletie teruggevonden in het genetisch testresultaat. Ook een ander onderzoek van Levy en collega’s uit 2011 waarbij vooral een meerderheid aan ‘de novo’ deleties en duplicaties aangetroffen werd in een steekproef met ASS, bevestigt de huidige onderzoeksresultaten. Comorbide Stoornissen. Bij 85% van de kinderen werden meer problemen dan enkel de autismespectrumstoornis gediagnosticeerd en 35% van deze kinderen had zelfs meer dan één comorbide stoornis. Gemiddeld werden bij de kinderen 2 comorbide problemen gediagnosticeerd. Dit resultaat was niet verwonderlijk aangezien verschillende voorgaande studies reeds aantoonden dat comorbiditeit eerder de regel dan de uitzondering vormt bij kinderen met een ontwikkelingsstoornis zoals een autismespectrumstoornis (Gillberg, 1995; Watson, Baranck & DiLavore, 2003; Gillberg & Billstedt, 2000). Ook Simonoff en collega’s vonden in 2008 dat meer dan 70% van de kinderen met ASS minimaal één comorbide stoornis vertoont en dat 41% van deze kinderen er zelfs twee of meer heeft. Op de levensloopversie van de SCQ werd een gemiddelde score van 20.13 waargenomen. Deze score lag duidelijk boven de cut-off van 15 en indiceert dus de aanwezigheid van ASS bij de kinderen. Bovendien bleken alle kinderen waarvan SCQ-scores beschikbaar zijn een resultaat te behalen tussen 16 en 25, welke allemaal boven de cut-off (score > 15) liggen. Ook de gemiddelde SRS-score bleek, net als alle individuele scores, boven de cut-off (score > 75) voor een autismespectrumstoornis te liggen. In beide gemiddelde scores kan dus een kwantitatieve bevestiging gezien worden voor de reeds eerder gediagnosticeerde autismespectrumstoornis. Toch zijn slechts de scores van 13.33% van de kinderen al beschikbaar en kan een uitbreiding van de gegevenspool deze bevindingen nog beïnvloeden.

46

Uit de resultaten werd duidelijk dat kinderen bij wie de waargenomen genetische varianten geen verband met ASS vertoonden, significant verschilden van de kinderen waarbij de CNV’s wel een verband vertoonden betreffende het al dan niet aanwezig zijn van een comorbide stoornis. Uit eerder onderzoek van Dhaene en Moerman (2014) bleek dat sommige van de waargenomen genen ook aan de basis kunnen liggen van een syndroom dat geassocieerd is met ASS én met andere problematieken. Zo blijkt 1 kind uit de groep waarbij de genen een associatie met ASS vertonen, het syndroom van Cohen te hebben. Dit syndroom is een zeldzame recessieve aandoening waarbij niet alleen ASS, maar ook verstandelijke beperkingen vaak waargenomen worden (Howlin, Karpf, & Turk, 2005). Een ander kind uit deze groep blijkt het isodicentrisch 15q-syndroom te vertonen, waarmee zowel ASS als een ontwikkelingsachterstand en verstandelijke beperking vaak gepaard gaan (Caglayan, 2010). Bovendien bleek ook bijvoorbeeld een mutatie in het NF1-gen aanleiding te kunnen geven tot neurofibromatose type 1, wat naast multiple goedaardige huidtumoren en tumoren in de iris ook gepaard gaat met ASS en verstandelijke beperking (Nussbaum, McInnes, & Willard, 2007). Op basis van deze bevindingen lijkt dus verwacht te kunnen worden dat de groep waarbij de genen geassocieerd zijn met ASS inderdaad gemiddeld vaker comorbide problemen vertoont. Bovendien toont de literatuur aan dat één gen het voorkomen van meer dan één eigenschap of stoornis kan beïnvloeden, wat pleiotropie genoemd wordt. Zo bleken alle ASS-genen ook betrokken te zijn bij een verstandelijke beperking en veel andere stoornissen zoals bijvoorbeeld schizofrenie (Prins, 2011). Uit verdere analyse werd duidelijk dat de kinderen waarbij geen associatie met ASS aanwezig was, wel significant verschillen in het al dan niet aanwezig zijn van comorbide stoornissen, maar dat er geen significant verschil is in het gemiddeld aantal bijkomende diagnoses. Het voorkomen van en het gemiddeld aantal comorbide stoornissen bleek bovendien ook niet significant te verschillen tussen kinderen waarbij slechts 1 CNV waargenomen werd en deze waarbij meerdere CNV’s gevonden werden. Onderzoek van Sanders en collega’s (2011) naar de genetische factoren die een rol spelen bij het voorkomen van ASS, toonde aan dat de hoeveelheid CNV’s en grootte van de CNV’s inderdaad niet zozeer een rol spelen, maar dat vooral locatie van de mutatie en welke functie verstoord wordt een invloed uitoefenen. Deze bevindingen werden ook teruggevonden in een onderzoek uitgevoerd door Levy en collega’s in 2011 en konden bovendien ook veralgemeend worden naar de genetische factoren voor alle (bijkomende) stoornissen. 47

Comorbide Verstandelijke Beperking. Analyse van de resultaten toonde aan dat een verstandelijke beperking de meest voorkomende comorbiditeit was. Dit resultaat komt overeen met de bevindingen van Matson en Shoemaker (2009). Ook het percentage van 45% van de kinderen die een verstandelijke beperking vertoont, sluit aan bij de bevindingen in de literatuur. Afhankelijk van het onderzoek dat uitgevoerd werd, spreekt men van cijfers als 30% van de mensen met ASS die ook een verstandelijke beperking heeft, terwijl 70% normaal begaafd is (Fernell & Gillberg, 2010). Ook de verhouding van 50/50 tussen het wel en niet verstandelijk beperkt zijn bij een autismespectrumstoornis wordt nog vaak gehanteerd (Roeyers, 2008). Bovendien toonde onderzoek van Wombles (2010) aan dat de meeste kinderen met een verstandelijke beperking, een milde of matige gradatie vertonen en nog in staat zijn om een zelfstandig leven uit te bouwen, wat ook in deze steekproef gevonden werd (38%). De gemiddelde IQ-score van alle kinderen waarover gegevens in verband met het intellectueel functioneren beschikbaar waren, bedroeg 79.86. Deze gemiddelde intelligentiescore indiceert dat het merendeel van de kinderen zwakbegaafd is (IQ < 85). Ondanks het feit een verstandelijke beperking inderdaad de meeste voorkomende comorbiditeit is bij een autismespectrumstoornis, moet ook rekening gehouden worden met de studies die aantonen autismespectrumstoornissen toch ook in 50 tot 70% van de gevallen bij kinderen met een normale intelligentie voorkomt (Fernell & Gillberg, 2010). Kinderen met een deletie bleken bovendien ook significant vaker een verstandelijke beperking te vertonen dan de overige kinderen. Bij veel gekende syndromen waarbij een verstandelijke beperking teruggevonden wordt (Prader-Wili-syndroom, Angelman syndroom, 18q-deletie-syndroom, deletie -9q-syndroom, etc.) wordt een deletie teruggevonden. Ook de incidentie van een mentale achterstand bij het Velocardiaalfaciaal syndroom is gelinkt aan het voorkomen van een deletie (Shaikh et al., 2000) en bovendien bracht ook onderzoek van de Vries in 2005 opnieuw verschillende microdeletiesyndromen aan het licht die geassocieerd zijn met een verstandelijke beperking. Er werden significant minder diagnoses van verstandelijke beperking gesteld bij kinderen waarbij het genetisch profiel een duplicatie bevatte. Hierover is momenteel nog weinig literatuur te vinden, maar ondanks deze bevindingen worden ook syndromen gevonden waarbij een verstandelijke beperking voor kan komen en een duplicatie in het genetisch 48

profiel aanwezig is. Een voorbeeld hiervan is bijvoorbeeld trisomie 21 (Down syndroom) (Meola et al., 2009). Duplicaties blijken dus weldegelijk ook een rol te spelen in de pathogenese, net als deleties en de gevonden resultaten zijn natuurlijk ook slechts groepsgemiddelden betreffende het al dan niet voorkomen van een diagnose van verstandelijke beperking. Comorbide Motorische Problemen. Bij ongeveer ¼ van de kinderen werd een Developmental Coordination Disorder vastgesteld. Van Waelvelde en De Mey (2013) stellen dat motorische problemen meer frequent voorkomen bij kinderen met zowel ASS als een laag IQ, maar dat toch ongeveer 50% van de kinderen met een IQ boven 70 motorische problemen vertoont. Na analyse van de resultaten wordt inderdaad gevonden dat bij 37.93% van de kinderen met motorische problemen ook zowel een verstandelijke beperking als ASS gediagnosticeerd zijn. 41.38% van de kinderen waarbij motorische problemen gevonden werden, hadden enkel een ASSdiagnose. De kinderen waarvan motorische gegevens beschikbaar waren bleken gemiddeld een percentielscore van 9.83 te behalen. Hiermee worden licht afwijkende motorische prestaties bij het merendeel van de kinderen die motorisch getest zijn, verondersteld. Kinderen met wijzigingen in de geslachtchromosomen blijken een lagere Mean Rank te behalen dan kinderen met een deletie of duplicatie. Deze verschillen blijken echter niet significant. In de literatuur is bij verschillende syndromen geassocieerd met een wijziging in de geslachtschromosomen zoals het Klinefeltersyndroom, XYY-syndroom of Fragiele-Xsyndroom vaak een van de voornaamste symptomen het voorkomen van een psychomotore ontwikkelingsvertraging en eventuele motorische problemen (Reis & Hall, 2007; Boada et al., 2009). Toch moet opnieuw extra aandacht besteed bij de interpretatie van de resultaten aangezien de groepen slechts een beperkt aantal resultaten bevatten. Er waren slechts 29 percentielsores van de motorische testen voor handen en slechts 2 percentielscores behoorden tot de kinderen waarbij een wijziging in de geslachtschromosomen werd gevonden. Kinderen waarbij de CNV’s een sterke associatie met ASS vertoonden, behaalden gemiddeld een hogere Mean Rank voor motorische problemen dan de met de groep met een vermoedelijke associatie of zwakke associatie. Toch bleek de groep bij wie de genen geen associatie met ASS vertoonden de hoogste Mean Rank te behalen. Verschillen tussen deze 49

groepen bleken echter niet significant. Fliers en collega’s (2010) ontdekten dat een aantal genen die te maken hebben met de ontwikkeling van zenuwcellen en de verbinding en communicatie tussen hersencellen een rol zou kunnen spelen in het ontstaan van motorische stoornissen. Bovendien zou een genetisch effect aanleiding kunnen geven tot een minder goede aanmaak van eiwitten die voor belang zijn voor de opbouw van de hersenen. Genen die een belangrijke invloed op ASS hebben, blijken ook een belangrijke rol te spelen in de neurologische ontwikkeling en transmissie (Nava et al., 2014). De SHANKS bijvoorbeeld zorgen voor een goede vorming en functioneren van de neuronale synapsen en een deletie of mutatie van deze genen kan tot een verschillend fenotype leiden (Gauthier et al., 2010). Op basis van deze gegevens werd dus inderdaad verwacht dat de genen van de kinderen waarbij de CNV’s een sterk verband met ASS vertoonden ook een sterke associatie met motorische problemen zouden vertonen en een hogere Mean Rank zouden behalen. Toch blijft de vraag waarom kinderen zonder verband met ASS nog een hogere Mean Rank blijken te behalen. Kan dit opnieuw aan het beperkte aantal beschikbare gegevens (n=29) geweten worden? Comorbide ADHD-diagnose en Gedragsvragenlijsten. Slecht 3.3% van de kinderen bleek een bijkomende ADHD-diagnose te hebben. Dit resultaat lag dicht bij het prevalentiecijfer dat Polanczyk en collega’s in 2007 vonden voor de kinderen wereldwijd. Toch zou het percentage van de kinderen met een autismespectrumstoornis dat bovendien ook ADHD-kenmerken vertoont volgens Ronald, Edelson, Esherson en Saudino (2010) hoger liggen (28-78%). De kleine steekproefgrootte (n=60) in deze studie kan hier eventueel een verklaring voor geven. Zowel de gemiddelde scores op de schalen van CBCL als deze op de TRF-schalen lagen lager dan de cut-off van 70. De kinderen lijken dus, op basis van deze gedragsvragenlijsten, geen emotionele-of gedragsproblemen te vertonen. Onderzoek van Simonoff en collega’s toonde echter aan dat 80% van de kinderen met ASS en comorbide problemen zoals ADHD ook emotionele klachten, gedragsproblemen of beide rapporteerden. Recenter onderzoek toonde ook aan dat het ervaren van stress bij personen met ASS en een verstandelijke beperking zich vaker in agressief gedrag uit en dat deze personen dus vaker gedragsproblemen stellen (Participate, 2014). De TRF-scores lagen zowel voor de internaliserende als voor de externaliserende schaal lager dan de scores op de TRF. Leerkrachten blijken gemiddeld dus minder 50

emotionele-en gedragsproblemen waar te nemen dan ouders. Hier kunnen verschillende verklaringen voor zijn. Zo kan het zijn dat leerkrachten de problemen als minder ernstig ervaren of gewoon niet op de hoogte zijn. Daarnaast kan het ook zijn dat de kinderen zich anders gedraagt tegenover de leerkracht dan tegenover de ouders. Bovendien bevindt het kind zich daar ook in een klassituatie, waar structuur en discipline opgelegd worden. Dit kan er voor zorgen dat de eventuele problemen eerder op de achtergrond blijven. Terwijl bij de score op de internaliserende schaal bij de CBCL gemiddeld hoger lag dan de score op de externaliserende schaal, was dit voor de TRF omgekeerd. Leerkrachten leken meer externaliserende dan internaliserende problemen op te merken. Ook in de literatuur werd reeds opgemerkt dat ouders en leerkrachten vaak een andere kijk hebben op een kind. Een onderzoek van Roussos en collega’s uit 1999 vond dat ouders vooral bezorgd zijn over de sociale en emotionele aspecten van het gedrag van hun kind, terwijl leerkrachten vooral aandacht besteden aan het goed presteren. Ook Verhulst en collega’s (1990) vonden dat leerkrachten en ouders andere items als problematisch gaan aangeven. Betreffende de externaliserende schaal van de TRF behaalden kinderen bij wie een deletie teruggevonden werd een significant hogere Mean Rank dan kinderen met een duplicatie. Voor internaliserende problemen bleek dit hetzelfde, al waren deze resultaten niet significant. Ook bij de internaliserende schaal van de CBCL werd gevonden dat kinderen met een duplicatie een gemiddeld lagere score behaald dan kinderen met een deletie, al bleek dit resultaat opnieuw niet significant. Kinderen met een deletie bleken dus gemiddeld meer internaliserende en externaliserende problemen te stellen dan kinderen met een duplicatie. Gauthier en collega’s toonden reeds het verband tussen het voorkomen van deleties en een goede vorming en functioneren van de neuronale synapsen aan. Ook bij ADHD blijken belangrijke neurologische factoren een rol te spelen (Strong & Flanagan, 2005) en zouden deleties de neuronale werking kunnen beïnvloeden. Kinderen waarbij de CNV’s in een andere mate geassocieerd waren met ASS, bleken onderling niet significant te verschillen op vlak van CBCL-en TRF-scores en dus niet significant te verschillen betreffende het voorkomen van internaliserende en externaliserende problemen een zoals angstproblematiek of ADHD. Uit de literatuur bleek dat één gen het voorkomen van meer dan één eigenschap of stoornis kan beïnvloeden. Wanneer dit het geval is, wordt van pleiotropie gesproken. Zo blijken alle ASS-genen ook betrokken te zijn bij verstandelijke beperking en vele andere stoornissen zoals schizofrenie (Prins, 2011). 51

Bovendien blijkt ook uit een studie van Kotte en collega’s (2013) dat de genetische markers voor ADHD ook in verband kunnen gebracht worden met ASS. Aan de hand van deze literatuur kon verwacht worden dat de kinderen waarbij genen gevonden werden die een sterk verband vertoonden met ASS, ook in sterke mate gelinkt zouden zijn aan het voorkomen van emotionele en gedragsproblemen en dat deze kinderen dus hogere gemiddelde scores op de CBCL en/of TRF zouden behalen. Toch werd dit vermoeden niet bevestigd, maar ook een grootschalige zoektocht naar genetische varianten die een rol spelen bij het risico op schizofrenie bracht reeds aan het licht dat voor stoornissen die al vroeg in de kinderleeftijd tot uitdrukking komen geen pleiotropie gevonden werd (Ripke et. al., 2013). Implicatie van deze Studie Deze studie had als doel om de gegevens uit het genetische profiel te koppelen aan het voorkomen van comorbiditeiten, zowel vanuit categorisch als dimensioneel perspectief. De zoektocht naar de genetische basis van ASS kende reeds een lange geschiedenis, maar heeft zeker nog een lange weg te gaan. Voorgaande studies blijken vaak case studies te zijn, waarbij mutaties in de genen van specifieke chromosomen gelinkt werden aan het voorkomen van ASS, maar over de link met deleties, duplicaties of triplicaties op groepsniveau is de literatuur nog behoorlijk schaars. Ook gegevens over de genetische overlap tussen ASS en stoornissen als verstandelijke beperking, ADHD en motorische problemen zijn beperkt en berusten vooral op case studies. Dit onderzoek poogt voor groepen kinderen met dezelfde genetische mutatie, dezelfde hoeveelheid CNV’s of bij wie een bepaald verband met ASS aangetoond werd de gemiddelde verschillen te bekijken in het voorkomen van comorbiditeit. Dat genetische factoren worden van het individuele niveau naar het groepsniveau gehaald. Zo kunnen algemene conclusies in verband met het voorkomen van comorbiditeiten getrokken worden. Als eerste werd gevonden dat bij de kinderen bij wie de CNV’s geen verband met ASS vertoonden, vaker de aanwezigheid van een comorbide stoornis werd gevonden. Aangezien het voorkomen van bepaalde comorbiditeiten sterk bepalend is voor de levenskwaliteit van een persoon (Nederlandse Vereniging Psychiatrie, 2009; Roeyers, 2008), is het belangrijk om het genetisch profiel aandachtig te bestuderen en in geval van het voorkomen van één van deze genen extra aandacht te besteden aan eventuele interventies om het kind en omgeving te ondersteunen en een zo optimaal mogelijke levenskwaliteit te garanderen.

52

Kinderen bij wie een deletie in het genetisch profiel waargenomen werd, scoorden lager betreffende IQ dan kinderen met een duplicatie. Bij deze kinderen blijken bovendien ook vaker verstandelijke beperkingen gediagnosticeerd te worden. De aanwezigheid van een lagere intelligentiescore en eventuele verstandelijke beperking beïnvloedt een groot aantal levensdomeinen en diverse begeleidings-of werkingspricipes kunnen de kwaliteit van leven op een positieve manier beïnvloeden (Emerson et al., 2000; Felce et al., 2000). Opnieuw lijkt een grondig genetisch onderzoek waarmee men zicht krijgt op de aanwezig mutaties dus aangewezen. Indien men in het genetisch profiel een deletie zou waarnemen, dient men uitzonderlijke aandacht te besteden aan het intellectueel functioneren van het kind en een eventuele begeleiding starten zoals een GON-begeleiding in het onderwijs. Leerkrachten rapporteerden significant meer externaliserende problemen bij kinderen bij wie een deletie gevonden werd dan bij kinderen waarbij een duplicatie werd waargenomen. Beide scores bleken echter gemiddeld niet binnen de klinische range te vallen, maar enige aandachtigheid is toch vereist bij kinderen waarbij deze vormen van mutatie teruggevonden worden. Bovendien blijken leerkrachten gemiddeld meer aandacht te besteden aan externaliserende problemen dan aan internaliserende problemen (Verhulst et al., 1990, waardoor internaliserende problemen vaak onopgemerkt kunnen blijven. Leerkrachten hierop attent maken en meer kennis bijbrengen over de mogelijke manieren waarop internaliserende problemen zich uiten kan al een goede stap in de juiste richting vormen. De verschillende resultaten tonen dus aan dat genetisch onderzoek bij kinderen met een autismespectrumstoornis nog steeds een belangrijke meerwaarde heeft en in ideaal scenario altijd deel uitmaakt van het diagnostisch. Enerzijds zou dit het onderzoek naar de genetica van ASS een enorme boost geven aangezien veel meer gegevens beschikbaar worden. Anderzijds kunnen met behulp van deze techniek ook belangrijke genetische varianten vastgesteld worden, waardoor bepaalde risico’s in kaart kunnen gebracht worden. Wanneer genen waargenomen worden waarvan geen verband met ASS gekend is, kan tijdens verdere diagnostiek ook aandacht aan comorbiditeit besteed worden. Onderzoek geeft namelijk aan dat comorbide problemen soms pas later worden ontdekt, omdat deze gemaskeerd kunnen worden door symptomen van de autismespectrumstoornis (Sizoo, 2011). Als het genetisch onderzoek bovendien uitwijst dat er deleties aanwezig zijn, kan bij verdere diagnostiek toegespitst worden op het voorkomen van een verstandelijke beperking of gedragsproblemen en eventueel extra vragenlijsten afgenomen worden. Toch moet de blik bij 53

diagnostiek zo ruim mogelijk gehouden worden en moet de diagnosticus zijn visie open houden, maar wanneer verdere onderzoeken de genetische basis van ASS en comorbide stoornissen nog verder uitdiepen, kan genetisch onderzoek een aangrijpingspunt bieden voor diagnostiek. Hierdoor zou sneller, effectiever en eventueel zelfs preventief ingegrepen kunnen worden. Beperkingen en Sterkten van deze Studie en Suggesties voor Toekomstig Onderzoek De specifieke steekproef liet toe om onderscheid te maken tussen kinderen waarbij de genetische factoren varieerden. De specificiteit van de steekproef (afwijkend genetisch testresultaat) en de opdeling in verschillende subtypes van genetische variatie zorgden er echter voor dat de steekproef relatief klein was. Bij de interpretatie van de resultaten is het zeker belangrijk om hiermee rekening te houden. Bovendien was het aantal kinderen met een wijziging in de geslachtschromosomen heel beperkt, net als deze met een triplicatie. Ook de intelligentiescores, motorische scores en scores op de gedragsvragenlijsten waren in telden slechts een klein aantal. Dit zou ervoor zorgen kunnen zorgen dat de resultaten minder betrouwbaar zijn. Hoewel de meeste comorbiditeitscijfers en prevalentiecijfers representatief waren voor de populatie, was dit niet zo voor het voorkomen van ADHD bij ASS. Het lagere prevalentiecijfer kan opnieuw te wijten zijn aan het beperkt voorkomen van kinderen met een comorbide ADHD-diagnose. Een grotere steekproef en meer volledige testafnames zijn, in toekomstig onderzoek, aangewezen om meer betrouwbare en valide conclusies te trekken. Onderzoek om meer CNV’s te identificeren en evidentie te verkrijgen in verband met het causale verband met ASS vormt ook een belangrijk pad voor de toekomst. Algemene Conclusie Uit deze studie blijkt dat comorbiditeit inderdaad eerder de regel dan de uitzondering is bij een autismespectrumstoornis. Slecht 15% van de kinderen had enkel ASS en gemiddeld werden nog ongeveer 2 bijkomende diagnoses gesteld. Bovendien blijken genetische factoren een belangrijke rol te spelen bij het voorkomen van comorbide stoornissen. Kinderen waarbij de genen niet geassocieerd zijn met ASS, vertoonden gemiddeld meer comorbide stoornissen dan kinderen bij wie wel een gekende associatie gevonden was. Ook het soort mutatie heeft een invloed. Zo hadden kinderen bij wie een deletie gevonden werd vaker een diagnose van verstandelijke beperking. Deze groep blijkt bovendien ook hoger te scoren betreffende externaliserende problemen en lijken dus ook meer gedragsproblemen te vertonen. 54

Referenties

Achenbach, T. M. & Rescorla, L. A. (2003). Manual for the ASEBA Adult Forms & Profiles. Burlington, VT: University of Vermont, Research Center for Children, Youth, & Families. American Psychiatric Association. (1994). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text rev.). Washington, DC: American Psychiatric Press. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing. Autism Society of America. (2009). About autism. Geraadpleegd via http://www.autismsociety.org/about-autism/ Bailey, A., Le Couteur, A., Gottesman, I., Bolton, P., Simonoff, E., Yuzda, E., & Rutter, M.(1995). Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychological Medicine, 25, 63-77. DOI: 10.1017/s0033291700028099 Bailey, A., Phillips, W., & Rutter, M. (1996). Autism: towards an integration of clinical, genetic, neuropsychological, and neurobiological perspectives. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 37, 89-126. DOI: 10.1111/j.1469-7610.1996.tb01381.x Barton, M. & Volkmar, F. (1998). How commonly are known medical conditions associatedwith autism? Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 273-278. Battaglia, A., Doccini, V., Bernardini, L., Novelli, A., Loddo, S., Capalbo, A., Filippi, T., & Carey, J. C. (2013). Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay, intellectual disability, autism spectrum disorders and dysmorphic features. European Journal of Paediatric Neurology, 17, 589-599. DOI: 10.1016/j.ejpn.2013.04.010 Bayley, N. (1993). Bayley Scales of Infant Development Second Edition. San Antonio: The Psychological Corporation. Beaudet, A. L. (2007). Autism: highly heritable but not inherited. Nature Medicine, 13, 534536. DOI:10.1038/nm0507-534

55

Beery, K. E. & Beery, N. A. (2006). The Beery-Buktenica Developmental Test of Visual Motor Integration for children and adults: administration, scoring, and teaching manual, 6th edition. Minneapolis, MN: NCS Pearson. Beery, K. E. & Beery, N. A. (2010). The Beery-Buktenica Developmental Test of Visual Motor Integration: administration, scoring, and teaching manual, 7th edition. Bloomington, MN: NCS Pearson. Berkel, S., Marshal, C. R., Weiss, B., Howe, J., Roeth, R., Moog, U., … Rappold, G. A. (2010). Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation. Nature Genetics, 42, 489-491. DOI: 10.1038/ng.589 Berument, S. K., Rutter, M., Lord, C., Pickles, A., & Bailey, A. (1999). Autism screening questionnaire: Diagnostic validity. British Journal of Psychiatry, 175, 444–451. DOI: 10.1192/bjp.175.5.444 Boada, R., Janusz, J., Hutaff-Lee, C., & Tartaglia, N. (2009). The cognitive phenotype in Klinefelter syndrome: A review of the literature including genetic and hormonal factors. Developmental Disabilities Research Reviews, 15, 284-294. DOI: 10.1002/ddrr.83 Boer, F. (2012). Comorbiditeit. Geraadpleegd via http://www.kenniscentrum-kjp.nl/Over-hetKenniscentrum/Verantwoording/Comorbiditeit Bucan, M., Abrahams, B., Wang, K., Glessner, J. T., Herman, E. I., Sonnenblick, L. I., … Hakonarson, H. (2009). Genome-wide analyses of exonic copy number variants in a family based study point to novel autism susceptibility genes. Public Library of Science Genetics, 5, e1000536. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000536 Buntinx, W. H. E., Curfs, L. M. G., & Meijer, S. (2014). Wat is een verstandelijke beperking en wat zijn de gevolgen ervan. Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM. Bursztyn, A. M. (2007). The Praeger Handbook of Special Education. Westport: Greenwood Publishing Group. Caglayan, A. O. (2010). Genetic causes of syndromic and non-syndromic autism. Developmental medicine and child neurology, 52, 130-138. DOI: 10.1111/j.14698749.2009.03523.x

56

Cantell, M. H., Smyth, M. M., & Ahonen, T. P. (2003). Two distinct pathways for developmental coordination disorder: persistence and resolution. Human Movement Science, 22, 423-431. DOI: 10.1016/j.humov.2003.09.002 Chaste, P., Betancur, C., Gérard-Blanluet, M., Bargoacchi, A., Kuzbari, S., Drunat, S., … Delorme, R. (2012). High-functioning autism spectrum disorder and fragile Xsyndrome: report of two affected sisters. Molecular Autism, 3, 5. DOI: 10.1186/20402392-3-5 Coleman, M. & Gillberg, C. (1985). The biology of the Autistic Syndromes. New York: Praeger. Constantino, J. N. & Gruber, C. P. (2005). Social Responsiveness Scale. Los Angeles: Western Psychological Services. Constantino, J. N., Davis, S., Todd, R., Schindler, M., Gross, M., Brophy, S., … (2003). Validation of a brief quantitative measure of autistic traits: Comparison of the Social Responsiveness Scale with the Autism Diagnostic Interview-Revised. Journal of Autism and Developmental Disorders, 33, 427–433. DOI: 10.1023/A:1025014929212. Cook, E. H., Lindgren, V., Leventhal, B. L., Courchesne, R., Lincoln, A., Shulman, C., Lord, C., & Courchesne, E. (1997). Autism or atypical autism in maternally but

not

paternally derived proximal 15q duplication. American Journal of Human Genetics, 60, 928-934. Corsello, C., Lord, C., Hus, V., Qui, S. (2005). A comparison of the ADI-R and the SCQ. Poster presented at the International meeting for Autism Research, November. In: Eaves, L.C., Wingert, H.D., Ho, H.H., (2006a). Screening for autism. Agreement with diagnosis. SAGE Publications and the National Autistic Society, 10, 229-242. Cousins, M. & Smyth, M. M. (2003). Developmental coordination impairments in adulthood. Human Movement Science, 22, 433-459. DOI: 10.1016/j.humov.2003.09.003 Craeynest, P. & Cokelaere, M. (2007). Onze Genen. Handboek Menselijke Erfelijkheid. Leuven: Acco. Curatolo, P. Napolioni, V., & Moavero, R. (2010). Autism spectrum disorders in tuberoussclerosis: pathogenetic pathways and implications for treatment. Journal of Child Neurology, 25, 873-880. DOI: 10.1177/0883073810361789

57

Das Banjaree, T., Middleton, F., & Faraone, S. V. (2007). Environmental risk factors for attentiondeficit hyperactivity disorder. Acta Paediatrica, 96, 1269-1274. De Bruijn, J., Buntinx, W. H. E., & Twint, B. (2014). Verstandelijke beperking: definitie en context. Amsterdam: SWP. Debrabant, J., Van Waelvelde, H., & Vingerhoets, G. (2010). Wat we (niet) weten over het brein van een kind met DCD. Signaal, 19, 4-18. Deisinger, J. A., Burkhardt, S., Wahlberg, T. J., Rotatori, A. F., & Obiakor, F. E. (2012). Autism Spectrum Disorder: Inclusive Community for the Twenty-first Century. Charlotte: Information Age Publishing. Devlin, B. & Scherer, S. W. (2012). Genetic architecture in autism spectrum disorder. Current Opinion in Genetics & Development, 22, 229-237. DOI: 10.1016/j.gde.2012.03.002 Devriendt, K., Castermans, D., Van de Ven, W., Steyaert, J., Fryns, J.P., & Wilquet, V. (2003). Erfelijkheid en Autisme. Wetenschappelijk Tijdschrift Autisme, 1, 14-19. Dhaene, H. & Moerman, G. (2014). Studie van de rol van Copy Number Variaties in Autismespectumstoornissen. Masterproef van Universiteit Gent. Durand, C. M., Perroy, J., Loll, F., Perrais, D., Fagni, L., Bourgeron, T., … Sans, N. (2012). SHANK3 mutations identified in autism lead to modification of dendritic spine morphology via an actin-dependent mechanism. Molecular Psychiatry, 17, 71-84. DOI: 10.1038/mp.2011.57 van Eeghen, A. M., Pulsifer, M. B., Merker, V. L., Neumeyer, A. M., van Eeghen, E. E., Thibert, R. L., … Thiele, E. A. (2013). Understanding relationships between autism, intelligence, and epilepsy: a cross-disorder approach. Developmental Medicine and Child Neurology, 55, 146-153. DOI: 10.1111/dmcn.12044 Elsabbagh, M., Divan, G., Koh, Y.J., Kim, Y.S., Kauchali, S., Marcín, C., … Fombonne, E. (2012). Global Prevalence of Autism and Other Pervasive Developmental Disorders. Autism Research, 5, 160-179. doi.org/10.1002/aur.239 Emerson, E., Robertson, J., Gregory, N., Kessissoglou, S., Hatton, C., Hallam, A., … Linehan, C. (2000). The quality and costs of community-based residential supports and residential campuses for people with severe and complex disabilities. Journal of Intellectual and Developmental Disability, 25, 263-279. DOI: 10.1080/13668250020019575 58

van Everdingen, J. J. E., & van den Eerenbeemt, A. M. M. (2006). Pinkhof geneeskundig woordenboek. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Faraone, S. V., Perlis, R. H., Doyle, A. E., Smoller, J. W., Goralnick, J. J., Holmgren, M. A., & Sklar, P. (2005). Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 57, 1313-1323. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.11.024 Faraone, S. V. & Tsuang, M. T. (1995). Methodes in psychiatric genetics. In M. Tsuang, M. Tohen, & G. Zahner (Eds.), Textbook in psychiatric epidemiology (pp. 81-134). New York: Wiley-Liss. Felce, D., Lowe, K., Beecham, J., & Hallam, A. (2000). Exploring the relationships between costs and quality of services for adults with severe intellectual disabilities and the most severe challenging behaviours in Wales: A multivariate regression analysis. Journal of Intellectual and Developmental Disability, 25, 307-326. DOI: 10.1080/13668250020019593 Fernell, E. & Gillberg, C. (2010). Autism spectrum disorder diagnoses in Stockholm preschoolers. Research in Developmental Disabilities, 31, 680-685. DOI: 10.1016/j.ridd.2010.01.007 Fliers, E., Klieverik, L. P., & Kalsbeek, A. (2010). Novel neural pathways for metabolic effects of thyroid hormone. Trend Endocrinol Metab, 21, 230-236. DOI: 10.1016/j.tem.2009.11.008 Fliers, E., Rommelse, N., Vermeulen, S., Altink, M., Buschgens, C. J. M., Faraone, S. V., … Buitelaar, J. K. (2008). Motor coordination problems in children and adolescents with ADHD rated by parents and teachers: Effects of age and gender. Journal of Neural Transmission, 115, 211–220. DOI: 10.1007/s00702-007-0827-0 Folstein, S. E. & Rosen-Sheidley, B. (2001). Genetics of autism: Complex aetiology for a Heterogeneous disorder. Nature Reviews Genetics, 2, 943-955. DOI: 10.1038/35103559 Folstein, S. E. & Rutter, M. (1977). Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs. Journal of Child psychology and Psychiatry, 18, 297-321. doi.org/10.1111/j.14697610.1977.tb00443.x

59

Froyen, G. (2009). Hoe groot is de genetische variabiliteit van de mens? Karakter. Tijdschrift van Wetenschap, 27, xx-xx. Geraadpleegd via http://www.tijdschriftkarakter.be/hoegroot-is-de-genetische-variabiliteit-van-de-mens/ Fuentes, C. T., Mostofsky, S. H., & Bastian, A. J. (2009). Children with autism show specific handwriting impairments. Neurology, 73, 1532-1537. DOI: 10.1212/wnl.0b013e3181c0d48c Gauthier, J., Champagne, N., Lafrenière, R. G., Xiong, L., Spiegelman, D., Brustein, E., …Rouleau, G. A. (2010). De novo mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 in patients ascertained for schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 7863-7868. DOI: 10.1073/pnas.0906232107 Gemsa, S. & Franken, K. (2014). DSM 5: ontwikkelingsstoornissen. Geraadpleegd via http://www.deggzacademie.nl/upload/documenten/symposia/dsm5/Gemsa_Franken.pd f Geschwind, D. H. (2011). Genetics of autism spectrum disorders. Trends in Cognitive Sciences, 15, 409-419. DOI: 10.1016/j.tics.2011.07.003 Geurts, H. M., Deprey, L., & Ozonoff, S. (2010). De diagnostiek van comorbiditeit bij patiënten met een autismespectrumstoornis. Tijdschrift voor psychiatrie, 52, 753-761. Geuze, R. H., Jongmans, M., Schoemaker, M., & Smits-Engelsman, B. (2001). Development coordination disorder: Diagnosis, description, processes and treatment. Human Movement Science, 20, 1-5. DOI:10.1016/S0167-9457(01)00026-4. Gillberg, C. (1995). Clinical child neuropsychiatry. Cambridge: University Press Cambridge. Gillberg, C. & Billstedt, E. (2000). Autism and Asperger syndrome: coexistence with other clinical disorders. Acta Psychiatrica Scandinavica, 102, 321-330. doi.org/10.1034/j.1600-0447.2000.102005321.x Girirajan, S., Dennis, M. Y., Baker, C., Malig, M., Coe, B. P., Campbell, C. D., … Eichler, E. E. (2013). Refinement and discovery of new hotspots of copy-number variation associated with autism spectrum disorder. American Journal of Human Genetics, 92, 221-237. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.12.016

60

Glessner, J. T., Wang, K., Cai, G., Korvatska, O., Kim, C. E., Wood, S., … Hakonarson, H. (2009). Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature, 459, 569-573. DOI: 10.1038/nature07953. Green, D., Charman, T., Pickles, A., Chandler, S., Loucas, T., Simonoff, E., & Baird, G. (2009). Impairment in movement skills of children with autistic spectrum disorders. Developmental Medicine and Child Neurology, 51, 311–316. doi.org/10.1111/j.14698749.2008.03242.x Griffiths, A. J. F., Wessler, S. R., Carroll, B., & Doebley, J. (2012). Introduction to Genetic Analysis. Londen: W.H. Freeman and Company. Guilmatre, A., Dubourg, C., Mosca, A. L., Legallic, S., Goldenberg, A., Drouin-Garraud, V., … Campion, D. (2009). Archives of General Psychiatry, 66, 947-956. DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.80 Gupta, A.R. & State, M.W. (2006). Recent Advances in the Genetics of Autism. Biological Psychiatry, 61, 429-437. DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.06.020 Gutierrez, G. C., Smalley, S. L., & Tanguay, P. E. (1998). Autism in tuberous sclerosis complex. Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 97-103. Hagerman, R., Hoem, G., & Hagerman, P. (2010). Fragile X and autism: Intertwined at the molecular level leading to target treatments. Molecular Autism, 1, 12. DOI: 10.1186/2040-2392-1-12 Hallmayer, J., Cleveland, S., Torres, A., Phillips, J., Cohen, B., Torigoe, T., … Risch, N. (2011). Genetic Heritability and Shared Environmental Factors Among Twin Pairs With Autism. Archives of General Psychiatry, 68, 1095-1102. DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.76. Henderson, S. E., & Hall, D. (1982). Concomitans of clumsiness in young schoolchildren. Developmental Medicine and Child Neurology, 24, 448-460. DOI: 10.1111/j.14698749.1982.tb13649.x Hendrickx, S. (2010). The Adolescent and Adult Neuro-diversity Handbook: Asperger’s Syndrome, ADHD, Dyslexia, Dyspraxia, and Related Conditions. Londen: Jessica Kingsley Publishers. Hendriksen, J. G. M. & Hurks, P. P. M. (2009). WPPSI-III-NL Nederlandstalige bewerking: Technische handleiding. Amsterdam: Pearson Assessment and Information BV. 61

Howlin, P., Karpf, J., & Turk, J. (2005). Behavioural characteristics and autistics features in individuals with Cohen Syndrome. European child & adolescent psychiatry, 14, 5764. DOI: 10.1007/s00787-005-0416-4 Hurles, M. E., Dermitzakis, E. T., & Tyles-Smith, C. (2008). The functional impact of structural variation in humans. Trends in Genetics, 24, 238-245. DOI: 10.1016/j.tig.2008.03.001 Johnston, L. H., White, J. H., Johnson, A. L., Lucchini, G., & Plevani, P. (1987). The yeast DNA polymerase I transcript is regulated in both the mitotic cell cycle and in meiosis and is also induced after DNA damage. Nucleic Acids Research, 15, 5017-5030. doi.org/10.1093/nar/15.13.5017 de Jong, S. (2009). Genetische oorzaak autisme komt in beeld. Geraadpleegd via http://www.kennislink.nl/publicaties/genetische-oorzaak-autisme-komt-in-beeld.pdf Joseph, J. (2004). The gene illusion: genetic research in psychiatry and psychology under the microscope. New York: Algora. Kaldenbach, Y. & van Zoest, C. (2011). WPPSI-III Toelichting voor Ouders. Geraadpleegd via http://www.hoogbegaafdvlaanderen.be/downloads/WPPSIIII%20Kaldenbach%20%20Toelichting%20voor%20Ouders%20%28mei%202011%29.pdf Kalverboer, A. F. (1996). De nieuwe buitenbeentjes. Rotterdam: Lemniscaat Publishers. Kanner, L. (1943). Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child, 2, 217-250. Kat, F. & Beenackers, M. (2009). Leven met ADHD. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Kaufmann, W. E., Cortell, R., Kau, A. S. M., Bukelis, I., Tierney, E., Gray, R. M., … Stanard, P. (2004). Autism spectrum disorder in fragile X syndrome: communication, social interaction, and specific behaviors. American Journal of Medical Genetics, 129A, 225234. DOI: 10.1002/ajmg.a.30229 Kelleher, 3rd R. J. & Bear, M. F. (2008). The autistic neuron: troubled translation? Cell, 135,401-406. doi: 10.1016/j.cell.2008.10.017 Khan, S. A. & Faraone, S. V. (2006). The genetics of ADHD: A literature review of 2005. Current Psychiatry Reports, 8, 393-397. DOI: 10.1007/s11920-006-0042-y

62

Kooij, J. J. S. (2002). ADHD bij volwassenen. Amsterdam: Pearson Assessment and Information. Kopp, S., Beckung, E., & Gillberg, C. (2010). Developmental coordination disorder and other motor control problems in girls with autism spectrum disorder and/or attentiondeficit/hyperactivity disorder. Research in Developmental Disabilities, 31, 350-361. DOI: 10.1016/j.ridd.2009.09.017 Kotte, A., Joshi, G., Fried, R., Uchida, M., Spencer, A., Woodworth, K. Y., … Biederman, J. (2013). Autistic traits in children with and without ADHD. Pediatrics, 132, 612-622. DOI: 10.1542/peds.2012-3947d Kraaijvanger, T. (2010). Wat is de oorzaak van een verstandelijke handicap? Geraadpleegd via http://www.scientias.nl/wat-is-de-oorzaak-van-een-verstandelijke-handicap/ Kraijer, D. & Plas, J. (2006). Handboek psychodiagnostiek en beperkte begaafdheid. Amsterdam: Pearson Assessment and Information. Krueger, D. D. & Bear, M. F. (2011). Toward fulfilling the promise of molecular medicine infragile X syndrome. Annual Review of Medicine, 62, 411-429. DOI: 10.1146/annurev-med-061109-134644 Kuo, F. E. & Taylor, A. F. (2004). A Potential Natural Treatment for AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder: Evidence From a National Study. American Journal of Public Health, 94, 1580-1586. DOI: 10.2105/ajph.94.9.1580 Lai, M. C., Lombardo, M. V., & Baron-Cohen, S. (2014). Autism. The Lancet, 383, 896-910. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61539-1 Landgren, M., Kjellman, B., & Gillberg, C. (1998). Attention deficit disorder with developmental coordination disorders. Archives of Disease in Childhood, 79, 207-212. Lauritsen, M. B. & Ewald, H. (2001). The genetics of autism. Acta Psychiatric Scandinavica, 103, 411-427. doi.org/10.1034/j.1600-0447.2001.00086.x Leblond, C. S., Heinrich, J., Delorme, R., Proepper, C., Betancur, C., Huguet, G., … Bourgeron, T. (2012). Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. Public Library of Science Genetics, 8, e1002521. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002521. Lecavalier L. (2006). Behavioral and emotional problems in young people with pervasive developmental disorders: relative prevalence, effects of subject characteristics, and 63

empirical classification. Journal of Autism and Developmental Disorders, 36, 11011114. DOI: 10.1007/s10803-006-0147-5 Levy, D., Ronemus, M., Yamrom, B., Lee, Y. H., Leotta, A., Kendall, J., … Wigler, M. (2011). Rare De Novo and Transmitted Copy-Number Variation in Autistic Spectrum Disorders. Neuron, 70, 886-897. DOI:10.1016/j.neuron.2011.05.015 Lingam, R., Hunt, L., Golding, J., Jongmans, M., & Emond, A. (2009). Prevalence of Developmental Coordination Disorder Using the DSM-IV at 7 Years of Age: A UK Population–Based Study. Pediatrics, 123, 693-700. DOI: 10.1542/peds.2008-1770 Lintas, C. & Persico, C. (2008). Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist. Journal of Medical Genetics, 46, 1-8. DOI: 10.1136/jmg.2008.060871 Lord, C., Rutter, M., & Le Couteur, A. (1994). Autism Diagnostic Interview-Revised: A revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders, 24, 659-686. DOI: 10.1007/bf02172145 Losh, M., Martin, G. E., Klusek, J., Hogan-Brown, A. L., Sideris, J. (2012). Social communication and theory of mind in boys with autism and fragile x syndrome. Front Psychology, 2, 266. DOI: 10.3389/fpsyg.2012.00266 Louwerse, S. C., De Bruin, E. I., De Nijs, P. F. A., Verheij, F., Ten Hoopen, K., ... Huizink, A.C. (2009). Comorbiditeit bij kinderen met een autismespectrumstoornis: eerder regel dan uitzondering. Tijdschrift voor Psychiatrie, 51, 3. Marshal, C. R., Noor, A., Vincent, J. B., Lionel A. C., Feuk, L., Skaug, J., … Scherer, S. W. (2008). Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. American Journal of Human Genetics, 82, 477-488. DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.12.009 Martin, N. C., Piek, J. P., & Hay, D. (2006). DCD and ADHD: A genetic study of their shared aetiology. Human Movement Science, 25, 110-124. DOI:10.1016/j.humov.2005.10.006. Matson, J. L. & Nebel Schwalm, M. S. (2009). Comorbid psychopathology with autism spectrum disorder in children: an overview. Research in Developmental Disabilities, 28, 341-352. DOI: 10.1016/j.ridd.2005.12.004

64

Matson, J. L. & Shoemaker, M. (2009). Intellectual disability and its relationship to autism spectrum disorders. Research in Developmental Disabilities, 30, 1107-1114. DOI: 10.1016/j.ridd.2009.06.003 McDuffie, A., Abbeduto, L., Lewis, P., Kover, S., Kim, J. S., Weber, A. (2010). Autism spectrum disorder in children and adolescents with fragile X syndrome: withinsyndrome differences and age-related changes. American Journal on Intellectual and Developmental Disabilities, 115, 307-326. DOI: 10.1352/1944-7558-115.4.307. Mefford, H.C., Batshaw, M. L., & Hoffman, E. P. (2012). Genomics, intellectual disability, and autism. The New England Journal of Medicine, 366, 733-743. DOI: 10.1056/nejmc1204397 Meola, N, Gennarino, V., & Banfi, S. (2009). MicroRNAs and genetic diseases. PathoGenetics, 2, 7. DOI: 10.1186/1755-8417-2-7 Mill, J. & Petronis, A. (2008). Pre-and peri-natal environmental risk for attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): the potential role of epigenetic processes in mediating susceptibility. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 49, 1020-1030. doi.org/10.1111/j.1469-7610.2008.01909.x Miller, D. T., Adam, M. P., Aradhya, S., et al. (2010). Consensus statement: chromosomalmicroarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. American Journal of

Human

Genetics, 86, 749-764. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.04.006 Molloy, C. A., Murray, D. S., Kinsman, A., Castillo, H., Mitchell, T., Hickey, F. J., & Patterson, B. (2009). Differences in the clinical presentation of Trisomy 21 with and without autism. Journal of Intellectual Disability Research, 53, 143-151. DOI: 0.1111/j.1365-2788.2008.01138.x National Human Genome Research Institute. (2012). An Overview of the Human Genome Project. Geraadpleegd via http://www.genome.gov/12011238 Nava, C., Keren, B., Mignot, C., Rastetter, A., Chantot-Bastaraud, S., Faudet, A., … Depienne, C. (2014). Prospective diagnostic analysis of copy number variants using SNP microarrays in individuals with autism spectrum disorders. European Journal of Human Genetics, 22, 71-78. DOI: 10.1038/ejhg.2013.88

65

Neale, B. M., Kou, Y., Liu, L., Ma’ayan, A., Samocha, K. E., Sabo, A., … Daly, M. J. (2012). Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature, 385, 242-245. DOI: 10.1038/nature11011 Nederlandse Vereniging Psychiatrie. (2009). Richtlijn diagnostiek en behandeling autismespectrums-stoornissen bij kinderen en jeugdigen. Utrecht: De Tijdstroom. Nussbaum, R., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2007). Thompson & Thompson genetics in medicine. Philadelphia: Saunders/Elsevier. O’Roak, B. J., Vives, L., Girirajan, S., Karakoc, E., Krumm, N., Coe, B. P., Levy, R., … Eichler, E. E. (2012). Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature, 485, 246-250. DOI: 10.1038/nature10989 Oostra, A. (2014). Kinderneurologe UZ Gent, Schriftelijk interview door MPI Ten Dries Landegem Persico, A. M. & Napolioni, V. (2013). Autism genetics. Behavioural Brain Research, 251, 95-112. DOI: 10.1016/j.bbr.2013.06.012 Piek, J. P. & Dyck, M. J. (2004). Sensory-motor deficits in children with developmental coordination disorder, attention deficit hyperactivity disorder and autistic disorder. Human Movement Science, 23, 475-488. DOI: 10.1016/j.humov.2004.08.019 Pinto, D., Pagnamenta, A. T., Klein, L., Anney, R., Merico, D., Regan, R., … Betancur, C. (2010). Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature, 466, 368-372. DOI: 10.1038/nature09146 Polanczyk, G., de Lima, M. S., Horta, B. L., Biederman, J., & Rohde, L. A. (2007). The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. American Journal of Psychiatry, 164, 942-948. DOI: 10.1176/appi.ajp.164.6.942 Prins, P. J. M., Ponsioen, A. J. G. B., & Ten Brink, E. L. (2011). Gebruik je hersens! Het verbeteren van executieve functies bij kinderen door oefening en training. De Psycholoog, 46, 38-48. Rasmussen, A., Macias, R., Yescas, P., Ochoa, A., Davila, G., & Alonso, E. (2000). Hunting disease in children: genotype-phenotype correlation. Neuropediatrics, 31, 190-194. DOI: 10.1055/s-2000-7461 Read, A. & Donnai, D. (2011). New Clinical Genetics. Bloxham, Oxfordshire: Scion Publishing Ltd. 66

Redon, R., Ishikawa, S., Fitch, K. R., Feuk, L., Perry, G. H., Andrew, T. D., … Hurles, M. E. (2006). Global variation in copy number in the human genome. Nature, 444, 444-454. DOI:10.1038/nature05329 Reiss, A. L. & Hall, S. S. (2007). Fragile X Syndrome: Assessment and treatment implications. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, 16, 663-675. DOI: 10.1016/j.chc.2007.03.001 Rimland, B. (1964). Infantile autism: the syndrome and its implications for a neural theory of behavior. New York: Appleton-Century-Crofts. Ripke, S., O’Dushlaine, C., Chambert, K., Moran, J. L., Kähler, A. K. Akterin, S., … Sullivan, P. F. (2013). Genome-wide association analysis identifies 13 new risk loci for schizophrenia. Nature Genetics, 45, 1150-1159. DOI: 10.1038/nm.2523 Roeyers, H. (2008). Autisme: alles op een rijtje. Leuven: ACCO. Ronald, A., Edelson, L. R., Asherson, P., & Saudino, K. J. (2010). Exploring the relationship between autistic-like traits and ADHD behaviors in early childhood from a community twin study of 2-year-olds. Journal of Abnormal Child Psychology, 38, 185-196. DOI: 10.1007/s10802-009-9366-5 Roussos, A., Karantanos, G., Richardson, C., Hartman, C., Karajiannis, D., Kyprianos, S., … Zoubou, V. (1999). Achenbach’s Child Behavior Checklist and Teacher’s Report Form in a normative sample of Greek children 6-12 years old. European Child and Adolescent Psychiatry, 8, 165-172. DOI: 10.1007/s007870050125 Ruiters, F. (2006). ADHD/Autismespectrumstoornis: zelfde oorzaak? Geraadpleegd via http://www.psycholoog.net/adhd-autisme-spectrum-stoornis-zelfde-oorzaak Rutter, M., Bailey, A., Lord, C. (2003). Social Communication Questionnaire (SCQ). Los Angeles, CA: Western Psychological Services. Sanders, S. J., Ercan-Sencicek, A. G., Hus, V., Luo, R., Murtha, M. T., Moreno-De-Luca, D., … Frahm, S. (2011). Multiple Recurrent De Novo CNVs, Including Duplications of the 7q11.23 Williams Syndrome Region, Are Strongly Associated with Autism. Neuron, 70, 863-885. DOI:10.1016/j.neuron.2011.05.002 Santini, E., Huynh T. N., MacAskill, A. F., Carter, A. G., Pierre, P., Ruggero, D., … Klann,E. (2013). Exaggerated translation causes synaptic and behavioural aberrations associated with autism. Nature, 493, 411-415. DOI: 10.1038/nature11782 67

Sato, F., Kawamura, H., Wu, Y., Sato, H., Jin, D., Bhawal, U. K., … Kjima, H. (2012). The basic helix-loop-helix transcription factor DEC2 inhibits TGF-β-induced tumor progression in human pancreatic cancer BxPC-3 cells. International Journal of Molecular Medicine, 30, 495-501. DOI: 10.1111/j.1365-2443.2007.01153.x Schaaf, C. P., Sabo, A., Sakai, Y., Crosby, J., Muzny, D., Hawes, A., … Zoghbi, H. Y. (2011). Oligogenic heterozygosity in individuals with high-functioning autismspectrum disorders. Human Molecular Genetics, 20, 3366-3375. DOI: 10.1093/hmg/ddr243 Schalock, R. L., Borthwick-Duffy, S. A., Bradley, V. J., Buntinx, W. H. E., Coulter, D. L., … Yeager, M. H. (2010). Intellectual Disability: Definition, Classification and Systems of Supports. Washington DC: AAIDD. Sebat, J., Lakshmi, B., Malhotra, D., Troge, J., Lese-Martin, C., Walsh, T., … Wigler, M. (2007). Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science, 216, 445-449. DOI: 10.1126/science.1138659 Shaikh, T. H. (2000). Chromosome 22 specific low copy repeats and the 22q11.2 deletion syndrome: genomic organization and deletion endpoint analysis. Human Molecular Genetics, 9, 489-501. DOI: 10.1093/hmg/9.4.489 Shaw, R. E., Turvey, M. T. & Mace, W. M. (1982). Ecological psychology: the consequence of a commitment to realism. Cognition and the Symbolic Processes, 2, 159-226. Simonoff, E., Pickles, A., Charman, T., Chandler, S., Loucas, T., & Baird, G. (2008). Psychiatric disorders in children with autism spectrum disorders: prevalence, comorbidity, and associated factors in a population-derived sample. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 47, 921-929. DOI: 10.1097/chi.0b013e318179964f Sizoo, B. (2011). Autisme en comorbiditeit. Geraadpleegd via http://www.hogrefe.nl/fileadmin/user_upload/Documenten/PDF/congressen/Congres_ Autisme_2011/03_Hogrefe_congres_14-06-2011_-_B._Sizoo.pdf Smalley, S. L. (1998). Autism and tuberous sclerosis. Journal of Autism and Developmental Disorders, 28, 407-414. Smits-Engelsman, B.C. (2010). Movement Assessment Battery for Chirldren-2 – Nederlandstalige bewerking. Amsterdam: Pearson Assessment and Information. 68

Solinas-Toldo, S., Lampel, S., Stilgenbauer, S., et al. (1997). Matrix-based comparativegenomic hybridization: biochips to screen for genomic imbalances. Genes Chromosomes Cancer, 20, 399-407. DOI: 10.1002/(sici)10982264(199712)20:4<399::aid-gcc12>3.3.co;2-l Steyaert, J. (2014). Zoeken naar autismegenen. Geraadpleegd via http://www.participateautisme.be/go/nl/autisme-begrijpen/termen-en-oorzaken/oorzaken-vanautisme/autisme-en-de-genen/zoeken-naar-autismegenen.cfm Strong, J. & Flanagan, M. (2005). AD/HD for Dummies. Hoboken: Wiley. Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling GGZ. (2007). Multidisciplinaire richtlijn ADHD bij kinderen en jeugdigen (1.0). Utrecht: Trimbos-instituut. Sykulski, M., Gambin, T., Bartnik, M., Derwinska, K., Wisniowiecka-Kowalnik, B., Stankiewicz, P., & Gambin, A. (2013). Multiple samples aCGH analysis for rare CNVs detection. Journal of Clinical Bioinformatics, 3, 12. DOI: 10.1109/bibm.2011.38 Szatmari, P., Paterson, A. D., Zwaigenbaum, L., Roberts, W., Brain, J., Liu, X. Q., … Meyer, K. J. (2007). Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nature Genetics, 39, 319-328. DOI: 10.1038/ng1985 Tellegen, P. & Laros, J. (2011). Snijders-Oomen Niet-Verbale Intelligentietest (SON-R 6-40). Amsterdam: Hogrefe Uitgevers. Tick, B. (2015). Twins Study Tries To Determine Heridability Of Autism Spectrum Disorder. Geraadpleegd via http://www.science20.com/news_articles/twins_study_tries_to_determine_heritability _of_autism_spectrum_disorder-153725 Toriello, H. V. (2012). Approach to the genetic evaluation of the child with autism. PediatricClinics of North America, 59, 113-128. DOI: 10.1016/j.pcl.2011.10.014 Van Cauwenberge, A. M. (2010). Developmental coordination disorder: stand van zaken. Literatuurstudie. Masterproef van Universiteit Gent Van der Meulen, B. F., Ruiter, S. A. J., Lutje Spelberg, H. C., & Smrkovsky, M. (2002). Bayley Scales of Infant Development – Second edition – Nederlandse bewerking. Lisse, NL: Swets Test Publishers.

69

Van Waelvelde, H. & De Mey, B. (2013). Kinderen met Developmental Coordination Disorder. Als (ook) bewegen niet vanzelfsprekend is. Standaard Uitgeverij. Antwerpen Verhulst, F. C. & Verheij, F. (2003). Kinder-en jeugdpsychiatrie, psychopathologie. Assen: Koninklijke van Gorcum. Verhulst, F. C., Koot, J. M., Akkerhuis, G. W., & Veerman, J. W. (1990). Praktische handleiding voor de Child Behavior Checklist (CBCL). Assen: Van Gorcum, Maastricht. Verhulst, F. C., Van der Ende, J., & Koot, H. M. (1996). Handleiding voor de CBCL/4-18. Erasmus Universiteit Rotterdam, Afdeling Kinder-en Jeugdpsychiatrie. Verschueren, K. (2007). Handboek diagnostiek in de leerlingenbegeleiding. Antwerpen: Garant. Vissers, L. E. L. M., de Ligt, J., Gilissen, C., Janssen, I., … Veltman, J. A. (2010). A de novo paradigm for mental retardation. Nature genetics, 42, 1109-1112. DOI:10.1038/ng.712 Warreyn, P., Raymaekers, R., & Roeyers, H. (2002). Social Communication Questionnaire – Nederlandstalige Bewerking. Destelbergen: SIG. Watson, L. R., Baranek, G. T. & DiLavore, P. C. (2003). Toddlers with autism: Developmental perspectives. Infants and Young Children, 16, 201-214. DOI: 10.1097/00001163-200307000-00003 Wechsler, D. (1949). Wechsler intelligence scale for children. New York: The Psychologic Corporation. Wechsler, D. (1989). Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Revised. San Antonio, TX: The Psychological Corporation. Wechsler, D. (2002). Wechsler preschool and primary scale of intelligence (3rd ed.). San Antonio, TX: Psychological Corporation Willaye, E. (2015). Bijkomende stoornissen en problemen. Geraadpleegd via http://www.participate-autisme.be/go/nl/autisme-begrijpen/leven-metautisme/bijkomende-stoornissen-en-problemen.cfm Wing, L. (1988). The continuum of autistic characteristics. In E. Schopler e.a. (red.), Diagnosis and assessment in autism (pp. 91-110). New York: Plenum Press.

70

Wombles, K. (2010). Number Issues: Autism and Intellectual Disability. Geraadpleegd via http://www.science20.com/science_autism_spectrum_disorders/blog/number_issues_a utism_and_intellectual_disability Zeevalking, M. & Bobbink, A. F. (2000). Autisme: hoe te verstaan, hoe te begeleiden? Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Zhang, F., Carvalho, C. M. B., & Lupski, J. R. (2009). Complex human chromosomal and genomic rearrangements. Trends in Genetics, 25, 298-307. DOI: 10.1016/j.tig.2009.05.005

71

Bijlage A : Criteria Autismespectrumstoornis 299.00 (American Association, 2013) C. Persisterende deficiënties in de sociale communicatie en sociale interactie in uiteenlopende situaties, zoals blijkt uit de volgende actuele of biografische kenmerken (de voorbeelden zijn bedoeld als illustratie en geven geen volledig beeld): 1. Deficiënties in de sociaal-emotionele wederkerigheid, variërend van bijvoorbeeld op een abnormale manier sociaal contact maken en niet in staat zijn tot een normale gespreksinteractie; het verminderend delen van interesses, emoties of affect, een onvermogen om sociale interacties te initiëren en te beantwoorden; tot het niet in staat zijn om een sociale interactie te beginnen of erop in te gaan. 2. Deficiënties in het non-verbale communicatieve gedrag dat gebruikt wordt voor sociale interactie, variërend van bijvoorbeeld slecht geïntegreerde verbale en non-verbale communicatie, abnormaal gedrag bij oogcontact en lichaamstaal of deficiënties in het begrijpen en gebruiken van gebaren; tot een totaal ontbreken van gezichtsuitdrukkingen en non-verbale communicatie. 3. Deficiënties in het ontwikkelen, onderhouden en begrijpen van relaties, variërend van bijvoorbeeld problemen met het aanpassen van gedrag aan verschillende sociale omstandigheden; moeite met deelnemen aan fantasiespel of vrienden maken; tot afwezigheid van belangstelling voor leeftijdsgenoten. Specificeer actuele ernst: de ernst is gebaseerd op beperkingen in de sociale communicatie en beperkte, repetitieve gedragspatronen D. Beperkte, repetitieve gedragspatronen, interesses of activiteiten zoals blijkt uit minstens twee van de volgende actuele of biografische kenmerken (de voorbeelden zijn bedoeld als illustratie en geven geen volledig beeld): 1. Stereotiepe of repetitieve motorische bewegingen, gebruik van voorwerpen of spraak (zoals eenvoudige motorische stereotypieën, speelgoed in een rij zetten of voorwerpen ronddraaien; echolalie; idiosyncratische uitdrukkingen). 2. Hardnekkig vasthouden aan hetzelfde, inflexibel gehecht zijn aan routines of geritualiseerde patronen van verbaal of non-verbaal gedrag (bijvoorbeeld extreem overstuur bij kleine veranderingen, moeite met overgangen, rigide denkpatronen, rituele wijze van begroeten, de behoefte om steeds dezelfde route te volgen of elke dag hetzelfde te eten). 72

3. Zeer beperkte, gefixeerde interesses die abnormaal intens of gefocust zijn (bijvoorbeeld een sterke gehechtheid aan of preoccupatie met ongebruikelijke voorwerpen, bijzonder specifieke of hardnekkige interesses). 4. Hyper-of hyporeactiviteit op zintuiglijke prikkels of ongewone belangstelling voor de zintuiglijke aspecten van de omgeving (bijvoorbeeld duidelijk ongevoelig voor pijn en/of temperatuur, een negatieve reactie op specifieke geluiden of texturen, excessief ruiken aan of aanraken van voorwerpen, visuele fascinatie met lichten of bewegingen). Specificeer actuele ernst: de ernst is gebaseerd op beperkingen in de sociale communicatie en beperkte, repetitieve gedragspatronen E. De symptomen moeten aanwezig zijn in de vroege ontwikkelingsperiode (maar kunnen soms pas volledig manifest worden wanneer de sociale eisen de begrensde vermogens overstijgen, of kunnen worden gemaskeerd door op latere leeftijd aangeleerde strategieën). F. De symptomen veroorzaken klinisch significante lijdensdruk of beperkingen in het sociale of beroepsmatige functioneren op andere belangrijke terreinen. G. De stoornissen kunnen niet beter worden verklaard door een verstandelijke beperking (verstandelijke-ontwikkelingsstoornis) of een globale ontwikkelingsachterstand. Een verstandelijke beperking en de autismespectrumstoornis komen geregeld samen voor; om de comorbide classificatie autismespectrumstoornis naast een verstandelijke beperking toe te kennen moet de sociale communicatie onder het verwachte algemene ontwikkelingsniveau liggen.

Specificeer indien (zie tabel 1):  Met of zonder bijkomende verstandelijke beperking  Met of zonder bijkomende taalstoornis  Samenhangend met een bekende somatische of genetische aandoening of omgevingsfactor  Samenhangend met een andere neurobiologische ontwikkelings-, psychische of gedragsstoornis  Met katatonie

73

Tabel 1 Mate van ernst van de autismespectrumstoornis Niveau van ernst van ASS Niveau 3: ‘Vereist zeer substantiële ondersteuning’

Niveau 2: ‘Vereist substantiële ondersteuning’

Niveau 1: ‘Vereist ondersteuning’

Sociale communicatie

Beperkte, repetitieve gedragingen

Ernstige deficiënties in de verbale en non-verbale sociale-communicatievaardigheden veroorzaken ernstige beperkingen in het functioneren, zeer beperkte initiatieven tot sociale interacties en een minimale reactie op sociale-toenaderingspogingen van anderen. De betrokkene spreekt bijvoorbeeld slechts enkele verstaanbare woorden en neemt zelden het initiatief tot sociale interactie, als hij of zij dat wel doet, benadert hij of zij de ander op een ongewone manier, alleen om aan eigen behoeften te voldoen, en reageert hij of zij alleen op zeer directe sociale toenadering Duidelijke deficiënties in de verbale en non-verbale sociale communicatievaardigheden; duidelijk zichtbare sociale beperkingen, ondanks aanwezige ondersteuning, beperkte initiatieven tot sociale interacties; en verminderde of abnormale reacties op socialetoenaderingspogingen van anderen. De betrokkene spreekt bijvoorbeeld alleen in eenvoudige zinnen, de interactie blijft beperkt tot zeer gelimiteerde interesses en de betrokkene vertoont een duidelijk vreemde non-verbale communicatie Zonder ondersteuning veroorzaken deficiënties in de sociale communicatie merkbare beperkingen. De betrokkene heeft moeite met het initiëren van sociale interacties en er zijn duidelijke voorbeelden van atypische of onsuccesvolle reacties op de sociale toenaderingspogingen van anderen. De betrokkene kan verminderde belangstelling hebben voor sociale interacties. Hij of zij kan bijvoorbeeld volzinnen uiten en deelnemen aan de communicatie, maar slaagt er niet in om een over-en-weergesprek met anderen te voeren, en zijn of haar pogingen om vriendschap te sluiten zijn vreemd en blijven zonder resultaat.

Er is sprake van inflexibel gedrag, extreme moeite met het omgaan met veranderingen, of ander beperkt, repetitief gedrag dat duidelijk het functioneren op alle levensgebieden belemmert. De betrokkene heeft verhoogde stress door of grote moeite met het veranderen van de focus of de handeling.

Inflexibel gedrag, moeite om met verandering om te gaan of ander beperkt, repetitief gedrag komt vaak genoeg voor om de toevallige waarnemer op te vallen en verstoort het functioneren in verschillende situaties. De betrokkene heeft verhoogde stress door of grote moeite met het veranderen van focus of de handeling.

Inflexibel gedrag vormt een significante verstoring in het functioneren in een of meer situaties. De betrokkene heeft moeite met het overschakelen op andere activiteiten. Problemen met organiseren en plannen staan onafhankelijkheid in de weg.

74

Bijlage B: DSM-5 criteria Verstandelijke beperking (verstandelijkeontwikkelingsstoornis) (American Association, 2013) Een verstandelijke beperking (verstandelijke-ontwikkelingsstoornis begint gedurende de ontwikkelingsperiode, met beperkingen in zowel het verstandelijk als het adaptieve functioneren, in de conceptuele, sociale en praktische domeinen. Er moet worden voldaan aan de volgende drie criteria: A. Deficiënties in de intellectuele functies, zoals redeneren, problemen oplossen, plannen, abstract denken, oordelen schools leren en leren door ervaringen, hetgeen bevestigd moet worden door zowel een klinische beoordeling als een geïndividualiseerde, gestandaardiseerde intelligentietest. B. Deficiënties in het adaptieve functioneren die ertoe leiden dat de betrokkene niet kan voldoen aan de ontwikkelings-en sociaal-culturele standaarden van persoonlijke onafhankelijkheid en sociale verantwoordelijkheid. Zonder blijvende ondersteuning beperken de deficiënties in het aanpassingsvermogen het functioneren in een of meer aspecten van het dagelijks leven, waaronder communicatie, deelname aan het sociale leven, schools of beroepsmatig functioneren, en persoonlijke onafhankelijkheid thuis of in de directe sociale omgeving. C. De deficiënties in de verstandelijke functies en het aanpassingsvermogen beginnen gedurende de ontwikkelingsperiode.

Specificeer actuele ernst (zie tabel 2):  Licht  Matig  Ernstig  Zeer ernstig

75

Tabel 2 Mate van ernst van de verstandelijke beperking (verstandelijke-ontwikkelingsstoornis) Mate van ernst Conceptuele domein Sociale domein Licht

Praktische domein

Bij kinderen in de voorschoolse leeftijd is er mogelijk geen

Vergeleken met leeftijdsgenoten die zich normaal ontwikkelen

De betrokkene functioneert mogelijk op een voor de leeftijd passende

sprake van duidelijke conceptuele verschillen. Bij schoolgaande

gedraagt de betrokkene zich onvolwassen in sociale interacties. Zo

wijze wat betreft de persoonlijke verzorging. Vergeleken met

kinderen en volwassenen is er duidelijk sprake van problemen

kan hij of zij moeite hebben om de sociale signalen van

leeftijdgenoten heeft hij of zij meer ondersteuning nodig bij complexe

met lezen, schrijven, rekenen, klokkijken of geldbeheer,

leeftijdgenoten goed waar te nemen. De communicatie, het voeren

dagdagelijkse taken. Op volwassen leeftijd gaat het daarbij bijvoorbeeld

waarbij ze steun nodig hebben op een of meer gebieden om aan

van gesprekken en taalgebruik zijn concreter of minder volwassen

om boodschappen doen, vervoer, het huishouden organiseren en het

leeftijd gerelateerde verwachtingen te kunnen voldoen. Bij

van aard dan gezien de leeftijd verwacht mag worden. Er kan

verzorgen van kinderen, voedzaam eten bereiden, en bank-en geldzaken

volwassenen is er een beperking in het abstracte denken, de

sprake zijn van problemen met het reguleren van de emoties en het

beheren. Vrijetijdsvaardigheden komen overeen met die van

executieve functies (plannen, strategieën kiezen, prioriteren en

gedrag op een voor de leeftijd passende wijze; deze problemen

leeftijdgenoten, hoewel er op dit gebied steun nodig is bij het beoordelen

cognitieve flexibiliteit) en het kortetermijngeheugen, alsmede

worden door leeftijdgenoten in sociale situaties opgemerkt. Het

van het eigen welzijn en het organiseren van de vrijetijdactiviteiten. Op

in het functionele gebruik van schoolse vaardigheden

inzicht in risico’s in sociale situaties is beperkt; het sociale

volwassen leeftijd functioneren mensen met een lichte beperking in banen

(bijvoorbeeld lezen, geldbeheer). Er is sprake van een enigszins

oordeelsvermogen is niet volgroeid voor de leeftijd en de

waarbij de nadruk niet op de conceptuele vaardigheden ligt. Zij hebben

concrete aanpak van problemen en oplossingen, vergeleken met

betrokkene loopt het risico door anderen gemanipuleerd te worden

meestal ondersteuning nodig om beslissingen te nemen over gezondheid

leeftijdsgenoten.

(lichtgelovig).

en juridische kwesties en om te leren werkgerelateerde taken goed uit te voeren. Meestal is ondersteuning nodig bij het grootbrengen van kinderen.

Matig

Gedurende de hele ontwikkeling blijft het niveau van de

De betrokkene verschilt in de loop van de ontwikkeling duidelijk

De betrokkene kan als volwassene voorzien in persoonlijke behoeften van

conceptuele vaardigheden duidelijk achter op dat van

van leeftijdsgenoten in sociaal en communicatief gedrag.

eten, aankleden, stoelgang en hygiëne, hoewel daarvoor een lange

leeftijdsgenoten. Bij voorschoolse kinderen ontwikkelen taal-en

Gesproken taal is gewoonlijk het belangrijkste instrument voor de

leerperiode en veel tijd nodig is om op deze gebieden onafhankelijk te

voorschoolse vaardigheden zich langzaam. Bij schoolgaande

sociale communicatie, maar is minder complex dan die van

worden; geheugensteuntjes kunnen nodig blijven. Ook kan op volwassen

kinderen verloopt de ontwikkeling van lezen, schrijven,

leeftijdsgenoten. Dat de betrokkene in staat is om relaties met

leeftijd volledige deelname aan alle huishoudelijke taken bereikt worden,

rekenen en klokkijken en geldbeheer langzaam gedurende de

anderen aan te gaan blijkt duidelijk uit de band met familie en

hoewel daarvoor een lange leerperiode nodig is, en er structureel

schooljaren en zijn deze vaardigheden duidelijk minder goed

vrienden, en de betrokkene kan gedurende zijn leven hechte

ondersteuning noodzakelijk is om een volwassen uitvoeringsniveau te

ontwikkeld vergeleken met die van leeftijdgenoten. De

vriendschappen en soms als volwassene romantische relaties

handhaven. Onafhankelijk functioneren is mogelijk in banen waarvoor

ontwikkeling van schoolse vaardigheden is bij volwassenen

ontwikkelen. De betrokkene slaagt er echter niet altijd in om

beperkte conceptuele en communicatieve vaardigheden nodig zijn, maar

meestal van een basaal niveau, en ze hebben ondersteuning

sociale signalen op te merken of om die adequaat te interpreteren.

er is aanzienlijke ondersteuning nodig van collega’s, supervisoren en

nodig bij de toepassing van schoolse vaardigheden in een baan

Het sociale oordeelsvermogen en de beslissingsvaardigheden zijn

anderen om te kunnen voldoen aan de sociale verwachtingen,

en het persoonlijk leven. Er is dagelijks structurele

beperkt, en verzorgers moeten helpen bij het nemen van

werkgerelateerde eisen en aanvullende verantwoordelijkheden, zoals

76

ondersteuning nodig om alledaagse conceptuele taken te

belangrijke besluiten. Vriendschappen met zich normaal

planning, vervoer, gezondheidsaspecten en geldbeheer. De betrokkene

voltooien; deze taken worden vaak volledig door anderen

ontwikkelende leeftijdsgenoten worden vaak beïnvloed door

kan een verscheidenheid aan vrijetijdsvaardigheden ontwikkelen. Hierbij

overgenomen.

communicatieve en sociale beperkingen. Op het gebied van werk is

is meestal gedurende een lange periode aanvullende ondersteuning nodig

vaak aanzienlijke sociale en communicatieve ondersteuning nodig.

en moet iemand de gelegenheid krijgen om te leren. Bij een aanzienlijke minderheid kan er sprake zijn van slecht aangepast gedrag, dat sociale problemen kan veroorzaken.

Ernstig

Het vermogen om conceptuele vaardigheden te verwerven is

Gesproken taal is sterk beperkt in woordenschat en grammatica.

De betrokkene heeft ondersteuning nodig voor alle dagelijkse activiteiten,

beperkt. De betrokkene begrijpt in het algemeen weinig van

Spraak kan beperkt blijven tot zinnen bestaande uit één woord of

waaronder maaltijden, aankleden, wassen en stoelgang. Hij of zij heeft

geschreven taal of van concepten waar getallen, hoeveelheden ,

korte fransen en kan worden aangevuld met andere vormen van

altijd toezicht nodig. Mensen met een ernstige beperking kunnen geen

tijd en geld bij komen kijken. Verzorgers geven gedurende het

communicatie. Spraak en communicatie richten zich voornamelijk

belangrijke beslissingen nemen over het eigen welzijn of dat van anderen.

hele leven uitgebreide ondersteuning bij het oplossen van

op het hier en nu van de dagelijkse gebeurtenissen. Taal wordt

Voor volwassenen is er structureel ondersteuning en hulp nodig bij de

problemen.

meer gebruikt voor sociale communicatie dan voor uitgebreide

uitvoering van huishoudelijke taken, vrijetijdsactiviteiten en werk.

uiteenzettingen. De betrokkene begrijpt eenvoudig geformuleerde

vaardigheden verwerven vergt een langdurig leerproces en structurele

uitingen en communicatie met behulp van gebarentaal. Relaties

ondersteuning. Bij een aanzienlijke minderheid is er sprake van slecht

met gezinsleden en bekende anderen vormen een bron van plezier

aangepast gedrag, waaronder zelfbeschadiging.

en ondersteuning.

Zeer ernstig

Conceptuele vaardigheden hebben in het algemeen betrekking

De betrokkene heeft nauwelijks inzicht in symbolische

De betrokkene is afhankelijk van anderen voor alle aspecten van de

op de fysieke wereld en niet op symbolische processen. De

communicatie, in gesproken taal of gebarentaal. Het is mogelijk dat

dagelijkse lichamelijke verzorging, gezondheid en veiligheid, hoewel hij

betrokkene kan voorwerpen op doelgerichte wijze gebruiken

hij of zij enkele eenvoudige instructies of gebaren begrijpt. De

of zij in staat kan zijn om een bijdrage te leveren aan enkele van deze

voor zelfzorg, werk en vrijetijdsactiviteiten. Bepaalde

betrokkene uit zijn of haar wensen en emoties grotendeels door

activiteiten. Mensen zonder ernstige lichamelijke beperkingen kunnen

visuospatiële vaardigheden, zoals sorteren volgens uiterlijke

non-verbale, niet-symbolische communicatie. De betrokkene geniet

helpen bij sommige dagelijkse taken thuis, bijvoorbeeld borden op tafel

kenmerken, kunnen verworven worden. Bijkomende

van relaties met vertrouwde familieleden, verzorgers en bekende

zetten. Eenvoudige handelingen met voorwerpen kunnen participatie

motorische en zintuiglijke beperkingen kunnen het functionele

anderen, en initieert en reageert op sociale interacties met gebaren

mogelijk maken in beroepsmatige activiteiten, waarbij veel ondersteuning

gebruik van voorwerpen onmogelijk maken.

en emotionele signalen. Bijkomende motorische en zintuiglijke

nodig is. vrijetijdsactiviteiten betreffen bijvoorbeeld plezier in het

beperkingen kunnen veel sociale activiteiten onmogelijk maken.

luisteren naar muziek, films kijken, uit wandelen gaan of deelnemen aan wateractiviteiten, alle met ondersteuning van anderen. Bijkomende motorische en zintuigelijke beperkingen vaak het deelnemen aan huiselijke, vrijetijds-en beroepsmatige activiteiten. Bij een aanzienlijke minderheid is er sprake van slecht aangepast gedrag.

77

Bijlage C: DSM-5 criteria Coördinatieontwikkelingsstoornis 315.4 (American Association, 2013) A. Het verwerven en uitvoeren van gecoördineerde motorische vaardigheden verloopt substantieel onder het niveau dat verwacht mag worden gezien de kalenderleeftijd van de betrokkene en zijn of haar mogelijkheden om deze vaardigheden te leren en te gebruiken. De moeilijkheden komen tot uiting in onhandigheid (zoals dingen laten vallen of ergens tegenaan botsen) en een trage en onnauwkeurige uitvoering van motorische vaardigheden (zoals iets vangen, gebruik van een schaar of bestek, schrijven, fietsen of sporten). B. De deficiënties in de motorische vaardigheden uit criterium A interfereren significant en persisterend met de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) passen bij de kalenderleeftijd (zoals zelfverzorging en voorzieningen in levensonderhoud), en hebben invloed op de schoolprestaties, voorbereidende beroepsactiviteiten, vrijetijdsbesteding en spel. C. De symptomen beginnen in de vroege ontwikkelingsperiode. D. De deficiënties in de motorische vaardigheden kunnen niet beter worden verklaard door een verstandelijke beperking (verstandelijke-ontwikkelingsstoornis) of visusstoornis, en kunnen niet worden toegeschreven aan een neurologische aandoening die invloed heeft op de beweging (zoals cerebrale parese, spierdystrofie, een degeneratieve stoornis).

78

Bijlage D: DSM-5 criteria voor Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (American Association, 2013) A. Een persisterend patroon van onoplettendheid en/of hyperactiviteit-impulsiviteit dat interfereert met het functioneren of de ontwikkeling zoals gekenmerkt door (1) en/of (2). 1. Onoplettendheid: zes (of meer) van de volgende symptomen zijn gedurende zes maanden aanwezig geweest in een mate die niet-consistent is met het ontwikkelingsniveau en een negatieve invloed heeft op sociale, schoolse of beroepsmatige activiteiten. (a) Slaagt er vaak niet in voldoende aandacht te geven aan details of maakt achteloos fouten in schoolwerk, werk of bij andere activiteiten (kijkt bijvoorbeeld over details heen of mist deze; levert slordig werk af). (b) Heeft vaak moeite de aandacht bij taken of spelactiviteiten te houden (heeft bijvoorbeeld problemen om geconcentreerd te blijven tijdens een les of gesprek, of bij het lezen van een lange tekst). (c) Lijkt vaak niet te luisteren als hij/zij direct wordt aangesproken (lijkt bijvoorbeeld afwezig, zelfs als er geen duidelijke afleiding is). (d) Volgt vaak aanwijzingen niet op en slaagt er dikwijls niet in om schoolwerk, karweitjes of taken op het werk af te maken (begint bijvoorbeeld wel met een taak, maar raakt al snel afgeleid). (e) Heeft vaak moeite met het organiseren van taken en activiteiten (heeft bijvoorbeeld moeite om een reeks taken na elkaar af te maken; vindt het lastig om benodigdheden en eigendommen op hun plek op te bergen; het werk is slordig en wanordelijk; heeft moeite met tijdsindeling; haalt deadlines niet). (f) Vermijdt vaak om, heeft afkeer van, of is onwillig om zich bezig te houden met taken die langdurige geestelijke inspanning vereisen (bijvoorbeeld schoolopdrachten of huiswerk; bij adolescenten en volwassenen: een rapport opstellen, formulieren invullen of lange artikelen doornemen) (g) Raakt vaak dingen kwijt die nodig zijn voor taken of activiteiten (bijvoorbeeld materiaal voor school, potloden, boeken, gereedschap, portemonnee, sleutels, papieren, bril, mobiele telefoon) (h) Wordt vaak gemakkelijk afgeleid door uitwendige prikkels (bij oudere adolescenten en volwassenen kan het gaan om gedachten aan iets anders). 79

(i) Is vaak vergeetachtig tijdens dagelijkse bezigheden (bijvoorbeeld bij karweitjes, boodschappen doen; bij oudere adolescenten en volwassenen bijvoorbeeld terugbellen, rekeningen betalen, afspraken nakomen). 2. Hyperactiviteit en impulsiviteit: zes (of meer) van de volgende symptomen zijn gedurende zes maanden aanwezig geweest in een mate die niet overeenstemt met het ontwikkelingsniveau en die een negatieve invloed heeft op sociale, schoolse of beroepsmatige activiteiten. (a) Beweegt vaak onrustig met handen of voeten, of draait in zijn of haar stoel (b) Staat vaak op in de klas of in andere situaties waar verwacht wordt dat je op je plaats blijft zitten (staat bijvoorbeeld op van zijn of haar plek in de klas, op kantoor of op een andere werkplek, of in andere situaties waarin je op je plaats moet blijven zitten). (c) Rent vaak rond of klimt overal op in situaties waarin dit ongepast is (NB bij adolescenten of volwassenen kan dit beperkt zijn tot gevoelens van rusteloosheid) (d) Kan moeilijk rustig spelen of zich bezighouden met ontspannen activiteiten (e) Is vaak ‘in de weer of ‘draaft maar door’(is bijvoorbeeld niet in staat om lang stil te zitten, of voelt zich daarbij ongemakkelijk, zoals in een restaurant, tijdens een vergadering; anderen kunnen de betrokkene onrustig of moeilijk bij te houden vinden) (f) Praat vaak excessief veel (g) Gooit het antwoord er vaak al uit voordat de vraag afgemaakt is (maakt bijvoorbeeld de zinnen van anderen af; kan niet op zijn of haar beurt wachten tijdens een gesprek). (h) Heeft vaak moeite om op zijn/haar beurt te wachten (bijvoorbeeld bij het wachten in een rij). (i) Stoort vaak anderen of dringt zich op (mengt zich bijvoorbeeld zomaar in gesprekken, spelletjes of activiteiten; gebruikt ongevraagd en zonder toestemming te verkrijgen de spullen van een ander; bij adolescenten en volwassenen: dringt zich op bij activiteiten van anderen of neemt deze over). B. Verscheiden symptomen van onoplettendheid of hyperactiviteit-impulsiviteit waren voor het 12de jaar aanwezig.

80

C. Verscheidene symptomen van onoplettendheid of hyperactiviteit-impulsiviteit zijn aanwezig op twee of meer terreinen (bijvoorbeeld school of werk; met vrienden of gezinsleden, tijdens andere activiteiten). D. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat de symptomen interfereren met het sociale, schoolse of beroepsmatige functioneren, of de kwaliteit daarvan verminderen. E. De symptomen treden niet uitsluiten op in het beloof van schizofrenie of een andere psychotische stoornis en kunnen niet beter worden verklaard door een andere psychische stoornis (bijvoorbeeld een stemmingsstoornis, angststoornis, dissociatieve stoornis, persoonlijkheidsstoornis, onttrekkingsstoornis van een middel). Specificeer of: 

314.01 gecombineerd beeld: als gedurende de afgelopen zes maanden voldaan is aan zowel criterium A1 (onoplettendheid) als criterium A2 (hyperactiviteit-impulsiviteit).



314.00 overwegend onoplettend beeld: als gedurende de afgelopen zes maanden voldaan is aan criterium A1 (onoplettendheid), maar niet aan criterium A2 (hyperactiviteit-impulsiviteit).



314.01 overwegend hyperactief-impulsief beeld: als gedurende de afgelopen zes maanden voldaan is aan criterium A2 (hyperactiviteit-impulsiviteit), maar niet aan criterium A1 (onoplettendheid)

Specificeer indien: 

Gedeeltelijk in remissie: als aanvankelijk aan alle criteria is voldaan, maar de afgelopen zes maanden aan minder dan alle criteria is voldaan en de symptomen nog steeds beperkingen in het sociale, schoolse of beroepsmatige functioneren veroorzaken.

Specificeer actuele ernst: 

Licht: niet of nauwelijks meer symptomen dan vereist zijn om de classificatie te kunnen toekennen zijn aanwezig, en de symptomen leiden slechts tot lichte beperkingen in het sociale of beroepsmatige functioneren



Matig: er zijn symptomen of functionele beperkingen tussen ‘licht’ en ‘ernstig’ aanwezig



Ernstig: veel meer symptomen dan vereist zijn om de classificatie te kunnen toekennen zijn aanwezig, of verschillende bijzonder ernstige symptomen zijn aanwezig, of de symptomen leiden tot duidelijke beperkingen in het sociale of beroepsmatige functioneren.

81