Coeliakia Bajor Judit
Belgyógyászati Kötelező Szintentartó Tanfolyam, 2014, március 28.
Újdonságok a coeliakia diagnosztikájában és terápiájában • Új gluténfüggő kórkép (nem coeliakiás glutén szenzitivitás) felismerése (2011) • Gluténfüggő kórképek új klasszifikációja (London 2011) • Új nevezéktan (Oslo 2011, London, 2011) • Új irányelvek a diagnózis felállításához gyermekekben (ESPHGAN, 2012) • Amerikai Gasztroenterológiai Társaság (ACG) új guideline-ja (2013) • Új terápiás lehetőségek
Gluténmentes diéta világméretű térhódítása: vajon egészségesebb, ha gluténmentes? Wasington post (2011): gluténmentes ételek eladásából származó bevétel: 2003: 100 millió dollár, 2011: 2,6 billió dollár USA lakosságának 15-25%-a gluténmentes diétát tart 17 millió gluténszenzitív amerikai!? 2 nagy vizsgálat (USA): azoknak az egyéneknek az aránya, akiknek a gluténfogyasztást követően panaszaik lesznek: 0,63-6% UK: 13% (80% nő) Sapone, BMC Medicine, 2012
Glutén: „nehezen emészthető”, lebontása nem teljes α-gliadin: •immunogen •citotoxikus, • bélpermeabilitásra hat •opioid-szerű hatás: intestinalis tranzitot megváltoztatja amiláz tripszin inhibitorok: erős aktivátorai az innate immunrendszernek, felelősek az ételallergiáért is Sapone, BMC Medicine, 2012
Új gluténfüggő kórkép: Nem coeliakiás glutén szenzitivitás • Klinikai tüneteiben hasonló: hasi fájdalom, hasmenés, puffadás. Sok extraintestinalis tünet: fejfájás, fáradékonyság, izom és izületi fájdalom, depresszió, bőrkiütések Tünetek: irritabilis bél szindrómához is hasonlóak • Diagnózis: glutén fogyasztáshoz köthető panaszok • coeliakia és búza allergia kizárása
• Pathomechanizmus: – Más gliadin szekvenciák vesznek részt, mint coeliakiában – Non-glutén proteinek is részt vesznek benne – direkt toxikus hatás a vékonybél nyálkahártyára: apoptosist indukál, gátolja a sejtnövekedést, rombolja a tight junction-t – Az innate immunválaszt aktiválja, de „self-limiting” módon, az adaptiv immunválasz nem aktiválódik • IEL α/ß T sejt receptort expresszálnak, de nem γ/δ-t. • Toll-like receptor2 fokozott expresszió • Treg marker FOXP3 csökkent expresszió
Volta, 2012, J Clin Gastroenterol
Celiac disease
Non-celiac gluten-sensitivity
előfordulás
1%
0,63-6%
tartama
állandó
ismeretlen
pathogenesis
adaptive immunitás
innate immunitás
megjelenés
bármely életkor
felnőtt
nő:ffi arány
2:1
> 3:1
klinikai kép
intestinal/extrainestinal
intestinal/extraintestinal
tünetek kezdete glutén fogyasztás után
hetek-évek
órák-napok
biomarker
tTG, EMA, DGP
nincs (50% IgG AGA)
genetika
HLADQ2/8
nincs
szövettan
Marsh 1-3
Marsh 0-1
családi halmozódás
3-17%
nem ismert
autoimmun betegségek szoros asszociáció (10-25%)
nem ismert
szövődmények
nem ismert
lymphoma, osteoporosis Volta, Cell Molecul Immunol, 2013
Gluténfüggő kórképek
allergiás
autoimmun
Coeliakia
Szimptomatikus
nem autoimmun, nem allergiás
Glutén ataxia
Silent
Dematitis herpetiformis
Potenciális
Búza allergia
Légúti allergia
Sapone, BMC Med, 2012
Étel allergia
Glutén szenzitivitás
WDEIA
Kontakt urticaria
Coeliakia: szisztémás autoimmun betegség Genetikai prediszpozíció talaján glutén hatására kialakuló T-sejt mediált autoimmun enteropathia Előfordulása
Világszerte: 1:100-300
Magyarországon kb. 1:100
Szaharai beduin törzsek: 1:10
Irán, India: gyakori (coeliakia gén+ magas gluténfogyasztás)
Japán, Kína, afrikai feketék: nagyon ritka
Coeliakia pathomechanizmusa
Vírusok
(Adenovírus 12, Rotavírus, Hepatitis C)
Baktériumok Glutén
HLADQ2/DQ8 Autoimmunitás gének Immunrendszer működését szabályozó gének
(Proteobacteria/Firmicutes)
Anyatejes táplálás
Innate és Adaptív immunválasz zavara
Diagnózis Tünetek
Szerológia
Szövettan
Genetika
Nómenklatúra: Oslo definitions • Szimptomatikus – Klasszikus, intesztinális (típusos malabszorpció) – Nem-klasszikus, extraintesztinális (vashiány, osteoporosis, stb)
• Néma (tünetmentes, de boholyatrophia és szerológia pozitív) • Potenciális (tünetmentes, nincs boholyatrophia, de szerológia pozitív) • Rizikó állapotok: elsőfokú rokon, autoimmun betegség, IgA hiány, genetikai rendellenesség (Down, Turner, William szindróma) Oslo definició 2011, London konszenzus 2011
A coeliakia diagnózisa Mikor merül fel a gyanú?
• Coeliakia típusos klinikai képe esetén: malabszorpcióra utaló tünetek, laboreredmények, krónikus hasmenés, fogyás, steatorrhea, postprandiális hasi fájdalom, puffadás • Coeliakiához jellemzően társuló betegség esetén • Családszűrés: coeliakiás betegek családtagjai : 10% • Ismeretlen eredetű transaminase emelkedés esetén • Autoimmun betegségek: I. típusú diabetes mellitus, thyreoiditis, Addison kór, autoimmun májbetegség • Down szindróma, Turner, Williams szindróma ACG Guideline, 2013
Társuló betegségek, extraintesztinális manifesztációk 85%-ban nincs hasmenés! • • • • • • • • • • • • • •
• Fogzománchiány Krónikus veseelégtelenség • Rekurrens stomatitis aphtosa (IgA nepropathia) • Atrophiás glossitis (nyelvégés) Ischaemiás szívbetegség • Recurrens pancreatitis Dilatativ cardiomyopathia • UC, CD Limphoproliferativ daganatok • Autoimmun májbetegségek Psoriasis • Steatosis Infertilitás (diéta mellett helyreáll) • Vashiány Szülészeti komplikációk • Metabolikus csontbetegség Sarcoidosis, tüdő hemosiderosis • Perifériás neuropahtia Nyugtalan láb szindróma • Epilepsia, ataxia ITP Primer/secunder • Krónikus fáradtság hyperparathyroidismus • Thromboembóliás kórképek Sclerosis multiplex • Eosinophil oesophagitis Microscopos colitis Hypertransaminasemia Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012, ACG Guideline, 2013
Szerológia
Szerológia A vizsgálatokat gluténtartalmú diétán kell végezni!
• Legszenzitívebb: – IgA tTG(szöveti transzglutamináz elleni At) és – EMA (endomysium elleni At)
• • • • •
2 év felett egyszeri teszt: tTG IgA (ELISA) 2 év alatt: tTG IgA és DGP IgG (deaminált gliadin elleni At) Betegek 2%-a IgA hiányos (vs.0,5%): tTG IgG Betegek 10%-a szeronegatív Ha a klinikai gyanú nagy, negatív teszt esetén is szövettant kell végezni • tTG fals pozitív 5%-ban (pl.Crohn betegek) • Gliadin elleni At vizsgálat végzése nem ajánlott • EMA: diéta mellett gyorsan negatív lesz, tTG 3-6 hónapig Harris, Gastrointest Endosc, 2012, ACG Guideline, 2013 marad magas
Diagnózis megerősítése: szövettan Marsh-Oberhuber klasszifikáció Marsh 0 Pre-infiltrativ
Marsh 1 Infiltrativ
Marsh 2 Infiltrativhyperplasticus
Marsh 3 Destructiv
Marsh 4 Atrophiáshypoplasticus
IEL/100
<40
>40
>40
>40
<40
Crypta hyperplasia
-
-
+
+
-
Boholy atrophia
-
-
-
a: enyhe b: mérsékelt c: súlyos
súlyos
Legalább 4 biopszia a leszálló szárból és 1 biopszia a bulbusból (9 és 12 óra irányában)
ESPHGAN ajánlás 2012
A coeliakia diagnózisa felállítható gyermekkorban szövettan nélkül is, a következő feltételek mellett: • klasszikus, típusos klinikai tünetek • megfelelő mértékű antitest titer (≥ 10x tTG IgA szint) • HLADQ2/DQ8 pozitivitás ESPHGAN Clinical Guideline,2012
Diagnózis szövettan nélkül Kapszula endoszkópia (FDA befogadta) mucosa atrophiát, • •
•
•
fissurákat, micronodularitást, redők ellapulását látja (szenzitivitás: 70-94%) Indikáció: ha a beteg nem egyezik bele a tükrözésbe, ill. szövődmény (erosio, fekély, lymphoma) gyanújakor Refracter coeliakia-ulcerativ jejunitis, lymphoma elkülönítése: leginkább az albuminszinttel korrelál (proteinvesztő enteropathia fokát jelzi) Refracter coeliakia-NSAID enteropathia elkülönítése: súlyosabb, több és distalisabb nyálkahártya laesiók Kiterjedés megállapítására alkalmas, endoscopia megtervezésére szövettan céljából
Konfokális lézer endomikroszkóp: boholy atrófiát, IEL-t látja, de crypta hyperplasiát nem Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Barret, Am J Gastroenterol, 2012
CD
Refracter coeliakia II. típus
Refracter coeliakia I. típus
Refracter coeliakia II. típus + stenosis
Genetika A betegség sokkal heterogénebb, mint gondoltuk!
HLA gének (HLA DQ2, DQ8) HLADQ2/8 negatív: extrém kicsi az esélye a coeliakiának (de: a heterodimer fele:DQB1*02 is elég) A1*05
B1*02,
Non-HLA gének: 39 gén polymorfizmus némelyik protektív, (NLRP3) némelyik predisponál (NLRP1) Autoimmun betegségekkel kapcsolat, overlap pl. rheumatoid arthritis (14 közös gén): DQ2 heterodimer PTPN2, IL18RAP, TAGAP (IDDM is), PUS10 Más autoimmun betegségek: I.típusú DM, Crohn betegség CTLA4, IL2, IL21, CCR3, IL12A, IL-18RAP, RGS1, SH2B3, R GS1, TAGAP Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012
Diagnózis felállítása gluténmentes diéta mellett: gluténterhelés • HLA DQ jelentősége – kizáró lehet • Glutén terhelés: 10 g glutén/nap 6-8 hétig (akik rosszul tolerálják, legalább 3g, legalább 2 hétig) • 6 hét után tTG At, EMA, szövettan • Potenciális rizikó coeliakiás crisisre (akiknek súlyos tüneteik lesznek gluténfogyasztást követően, nem alkalmasak, gyerekek sem) • Ha nem hajlandó: úgy kell kezelni mint coeliakiást, fel kell világosítani ACG Guideline, 2013
Szövődmények
Csontanyagcsere zavarai (osteoporosis)- csonttörés rizikója 22,5x-es Autoimmun betegségek Hyposplenismus (76%-ban) (pneumococcus szepszis rizikó 2,5X-es) Reproduktiv zavarok: késői menarche, korai menopausa, infertilitás (10x-es rizikófokozódás, az infertilis nők 3-4 %-a coeliákiás!) recurrens vetélések, spontán abortuszok (10x-es rizikófokozódás!)magzati retardáció, koraszülés, kis születési súly, halvaszülés Refrakter coeliakia, ulcerativ jejunitis Rosszindulatú daganatok (Enteropathia asszociált T sejtes lymphoma)
Refrakter coeliakia (RCD) RCD: 1 év gluténmentes diéta mellett is perzisztáló panaszok, malabszorpció, boholyatrophia: 1-2%. – Type I: hasonló, mint kezeletlen CD. Terápia: steroid, budesonid, mesalazin, azathioprin. Túlélés: 93%
– Type II: T sejt abnormalitás, rossz prognózis. Budesonid, steroid, azathioprin, metothrexat, cyclosporin, anti TNF, parenterális táplálás. Túlélés: 44%
RCD II: új terápiák • Cladribin (szintetikus purin nucleozid analóg): kiváló klinikai és szövettani válasz: 81% vs. 47%, 5 éves túlélés javul, de EATL-t ez sem mindig előzi meg. • Alemtuzumab: monoclonalis At (tumorellenes és immunszupresszív ) • Csontvelő transzplantáció Ha RCD nem reagál steroidra, akkor kell gondolni ulcerative jejunitisre, lymphomára (tünetek: fogyás, láz, fáradtság, hasmenés, perforáció, vérzés, ascites, obstrukció) Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Rubio-Tapia, Am J Gastroenterol, 2013
Daganatos kockázat Kisebb, mint korábban gondoltuk
EATL 3-4x nagyobb rizikó (B sejtes lymphoma 2x-es rizikó) Befolyásolja: Marsh stádium (boholykárosodás foka) Életkor a diagnózis idején (gluténterhelés időtartama) HLADQ2 homozigóták Refrakter coeliakia II.típusa (aberráns fenotípusú intraepithelialis T sejt populáció, terápiára refrakter) talaján az esetek 52%-ában EATL alakul ki 4-6 éven belül 5 éves túlélés 10% Vékonybél adenocarcinoma, nyelőcső, pharinx tumor Emlő, ovarium, méh: kisebb a rizikó (Ludvigsson, Int J Cancer, 2012)
Nincs guideline a szűrésre – klinikum alapján merül fel a gyanú Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Tio, Aliment Pharmacolt Ther, 2012, Elli, Dig Liver Dis, 2012,
Terápia
Gluténmentes diéta: tilos: búza, árpa, rozs fogyasztása (rostszegény, kalóriadús) – diétás nővér! Zab: biztonságos (de: dózisdependens, egyénfüggő, feldolgozásfüggő, kontamináció) Gluténmentes: 20mg/kg alatt (Codex alimentarius) Jelenleg egy diétát tartó lisztérzékeny beteg kb. 50 mg/nap glutént fogyaszt kontamináció formájában 10mg/nap alatti, ami még biztosan nem stimulálja az immunrendszert Gondozás: 3 hó, 6 hó, 1 év, évente Csontanyagcsere monitorozás Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012
Követés Nyálkahártya gyógyulás • • • •
Svéd vizsgálat: 7648 beteg, átlag 11,5 év követés Perzisztáló boholyatrophia 43%! 8% halálozás volt, de nem függött össze a perzisztáló boholyatrophiával
Diétahiba követése • tTG IgA gyorsteszt (Biocard teszt) • Gliadin toxikus aminosav szekvenciájának kimutatása székletből • Intestinális zsírsavkötő protein kimutatása szérumból: intestinális károsodás markere Lebwohl, Aliment Pharmacol Ther, 2013, Lundin, Curr Opin Gastroenterol, 2014
Terápia
Intraluminális terápia
Búzafélék génkezelése: toxikus fehérjeláncot kódoló gén kiiktatása – de elvész a „sikér” tulajdonság Endopepidáz kezelés: baktériumok által termelt endopeptidáz enzimek komplett bontást biztosítanak, képesek a toxikus peptidlánc (QQQP, PSQQ) feldarabolására, megszűntetik a T sejt epitopokat Liszt előkezelése endopeptidázzal (Lactobacilus vagy gomba proteáz) – drága Endopeptidáz kapszula FM-POP (Flavobacterium)-savas miliőben nem aktív ALV003 - savas miliőben is aktív (fázis 2b) AN-PEP (Aspergilus niger)-nem váltotta be a reményeket Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Bakshi, 2012, Gastroenterol Hepatol,
Intestinalis barrier helyreállítása Lazarotide acetát (zonulin receptor antagonista) Zonulin: intestinalis permeabilitás moduláló peptid (V. cholerae ZOT toxinájával analóg): tight junction-t megnyitja jól tolerálható, hatékonyan javítja az intestinalis barrier dysfunkciót, csökkenti a proinflammatorikus citokin produkciót – jelenleg fázis III. Más autoimmun betegségben is próbálják (Crohn) Probiotikumok Intestinalis flóra szerepe egyértelmű a nyálkahártya gyulladásos folyamataiban Lactobacillus, Bifidobacterium – csökkenti a gliadin okozta toxikus hatást (permeabilitásfokozódást), proinflammatorikus hatást, nyálkahártya gyógyulást gyorsítja Bifidobacterium infantis: szoptatás védő hatását magyarázza Tavakkoli, Green, J Clin Gastroenterol, 2013, Bakshi, Gastroenterol Hepatol, 2012
Biológiai terápia
Szöveti transzglutamináz inhibitorok (optimálisan bélnyálkahártya szelektív): L682777: preklinikai fázis HLA-DQ2 kötőhely blokkoló: preklinikai fázis Immunmodulátor: glutén vakcináció (Nexvax2) – deszenzibilizáció heti subcutan injekciókkal T sejt és citokin blokkolók: IL-10 (fázis II-hatástalan volt) anti TNF alfa, anti-integrin, anti-IFNgamma (fontolizumab), anti-IL-15, anti-CD52 (alemtuzumab) – IBD kezelése - Coeliakiában esetismertetések Őssejtterápia: II.típusú Refrakter coeliakia kezelése 2007: Al-Toma: 7 betegben alkalmazták jó eredménnyel (lymphoma kialakulása megelőzhető?) Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012
Horogféreg (Necator Americanus) inokuláció • • • •
Fázis 1b/2a 10-10 diétát tartó, inaktív coeliakiás beteg 10 Lárva inokuláció, 20 hét, 5 nap gluténterhelés Citokin profil változása a mucosában és a periférián Th1/Th17 →Th2 • Gluténterhelés ellenére nem aktiválódik a Th1/Th17 válasz
McSorley, PloS One, 2012
