Se nem ételallergia, se nem ételintolerancia: coeliakia
Dr. Juhász Márk Ph.D. Semmelweis Egyetem II.sz. Belgyógyászati Klinika
Miről is lesz szó? • • • • • • •
elnevezések, csoportok gyakoriság tünettan, diagnosztika szűrés, utánkövetés időutazás a búza körül gluténmentes diéta NCGS
Sapone, BMC Medicine, 2012
A coeliakia és a valóban allergiás mechanizmusú betegségek viszonya
Coeliakia gyermekkorban
Coeliakias gyermekek
9
GMD hatása coeliakias felnőttekben
Dietary Factors The Grass Family - (GRAMINEAE) Subfamily
Festucoideae
Tribe Zizaneae
wild rice
Oryzeae
Hordeae
Aveneae
Festuceaea
rice
wheat
oat
finger millet (ragi)
rye
barley
Chlorideae
teff
Coeliakia prevalenciája 30-64 éves korcsoportban: - Finnország: 2.4% - Németország: 0.3% - Olaszország: 0.7% - Összesítve: 1.0% (Finno. jóval több beteget adott)
Mustalahti, Ann Med, 2010
Celiac Disease Icebergs 10
Van még teendő más országokban is
Overall 8
Diagnosed
6
4
2
0
Ireland
Italy
Netherlands
Sweden
USA
A coeliakias jéghegy Symptomatic Celiac Disease
Manifest mucosal lesion
Silent Celiac Disease Latent Celiac Disease
Genetic susceptibility: - DQ2, DQ8 Positive serology
Normal Mucosa
Associated Conditions 20
percentage
16 12 8 4 General Population
0 Relatives
IDDM
Thyroiditis
Down syndrome
Coeliakiasok rokonainak szűrése és követése Saját adatok: 108 index coeliakias beteg, (75% nő, átl. életkor: 23 év)
312 rokonát szűrték le; Elsőfokú rokon: 39/246 → 16% volt coeliakiás
64 index coeliakias beteg, 133 elsőfokú rokonát szűrtük le → 20% (26%) volt coeliakiás
Diagnózis pillérei • klinikum • szerológia • szövettan • • • •
HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés
A coeliakia is egy kaméleon!
Felnőttkori coeliakia sajátosságai • • • • • •
bármely életkorban felléphet teljesen jellegtelen panaszok malabsorptios tünet nem sine qua non! kövér ember is lehet coeliakias! évtizedeket is késhet a diagnózis néha csak a súlyos szövődmények alapján retrospektíve ismerik fel
Szisztémás betegség! Leggyakoribb felnőttkori manifesztációk: • osteopenia /osteoporosis • vashiányos anaemia • autoimmun thyreoiditis • hasmenés, hasi fájdalom, hasi dyscomfort • idiopathias hypertransaminasaemia
Társuló betegségek Bizonyított kapcsolat • autoimmun thryeoiditisek • dermatitis herpetiformis Duhring • 1-es t. diab. mell. • szelektív IgA-hiány • Sjögren sy. • recurrens aphtosus stomatitis • celiac hepatitis
Valószínűsített kapcsolat • IgA nephropathia • alopecia areata • PBC / PSC • autoimmun hepatitisek • idiop. dilat. CMP • sclerosis multiplex • IBD • fibrotizáló alveolitis • asthma bronchiale • cysticus fibrosis • sarcoidosis • Down-kór • atopias dermatitis
Saját adatok 132 coeliakias beteg anyagának retrospektív feldolgozásából (81% nő, átl. életkor 37 év)
Szövődmények Csontdenzitás csökkenés • osteporosis,-penia • GMD hatására a BMD az 1. évben javul legkifejezettebben • z-score általában nem normalizálódik tökéletesen
Malignus tumorok • EATCL (refrakter sprue, ulceratív jejunitis)
• adenocarcinoma • fej-nyak tumorok GMD mellett a kockázat nem fokozott!
Diagnózis pillérei • klinikum • szerológia • szövettan • • • •
HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés
Szerológia tTG (szöveti transzglutamináz ellenes antitest) EMA (endomysium ellenes antitest) antigliadin-, antireticulin ellenes antitest DGP? • • • • •
óriási előrelépést hozott (epidemiológia) diagnosztizálás része szűrés elsőszámú eszköze GMD compliance kontrolljaként DE: mindegyiknek vannak hátrányai!
Kiemelt jelentőségű DD pontok
Szerológia • AGA-t NE használjuk! – nem kielégítő szenzitivitás – egyáltalán nem specifikus • EMA: – jól beállított metodika, tapasztalt vizsgáló: legjobb metodika – de ez a felállás ritka, a módszer drága • tTG: – olcsó, kvantitatív – chr.májbetegségeknél álpozitív lehet! – változó minőségű kit-ek
• DGP: „az utolsó szó jogán” ?
Diagnózis pillérei • klinikum • szerológia • szövettan • • • •
HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés
Endoscopia
Ép versus TVA
Típusos coeliakias szövettani képek
Crypta hyperplasia
Boholyatrófia
IEL szaporulat
Marsh klasszifikáció képekben
Normal 0
Infiltrative 1
Hyperplastic 2
Partial atrophy 3a
Subtotal atrophy 3b
Total atrophy 3c
Horvath K. Recent Advances in Pediatrics, 2002.
Marsh klasszifikáció
Stabil hisztológus kapcsolat!
SEMMELWEIS UNIV. 2ND DEPT. MED.
THE MAIN TASKS OF OUR CELIAC CENTRE Check-up for new patients (dietary naive or patients after gluten challenge)
Family screening (FDRs) HLA phenotyping serology (tTG)
Education duodenal biopsy serology (tTG / DGP) routine lab DEXA for BMD TSH, aTPO ± HLA phenotyping nutritionist
graduate postgraduate media
Research clinical basic
Celiac Disease Unit ST.Orsola-Malpighi Hospital Italy
Celiac centre Semmelweis Univ. 2nd Dept. Med. Hungary 17 years 1997-2013
Period
15 years 1998-2012
N=248
Number of patients
N= 770
3,5:1
Female/male rate
3,5:1
37 years
Median age at diagnosis
36 years
19-80 years
Range of age
18-78 years
211/ 243 87%
Total seropositivity
744/770 96,6%
82,2%
Villus atrophy
87,5%
12,5%
Autoimmune Thyroiditis
26,3%
12%
Dermatitis herpetiformis Duhring
4%
1,2%
Diabetes mellitus type 1
2,7% U. VOLTA
ET AL.
ICDS 2013
Miért és hogyan vált az emberiség egyik legősibb és legalapvetőbb tápláléka, kultúrák forrása, népek és technikák fejlődésének mozgatórugója tünetek és súlyos betegségek okozójává?
i.e. 7 – 6 ezer éves leletek már a termesztésére utalnak - legősibb város: Jeriko - tárolás Tigris és Eufrátesz völgye, Nílus völgye
40
A termékeny félhold
Búzatermesztés hazánkban Bronzkorból már találtak gabona magvakat. Római kori Pannónia területén a kor színvonalán fejlett mezőgazdaság Ezt találták honfoglaló őseink – miközben vándorlásaik során kapcsolatba kerültek a búzával Letelepedésünk után a búzatermesztés egyre fontosabbá vált – már a XII. században említik a magyar búzát kiszállított termékként. 42
Mi is a „titka” ?
a termesztők szerint … Kiváló egyensúlyban található benne a szénhidrát és a fehérje Ez igen jól és maradéktalanul emészthető, könnyű étel Hosszabb időn át jól tárolható – liszt is Tökéletesen gépesített a termesztése – gazdaságosan termeszthető 43
Sikér: a búza különleges fehérjéje Szénhidrát (65-68%) és egyéb anyagok Fehérje (13-16%)
Sikér fehérjék (28-40%)
44
A sikérfehérje – nagy- sőt óriásmolekulájú, vízmegkötésre, térhálósodásra képes így lesz belőle szép, kelt, nagy térfogatú lukacsos bélzetű kenyértészta
45
Nyersfehérje-tartalom • Sikér: N-tartalmú szervesanyag tk. tartalékfehérje, a búzaszem vízben nem oldódó térhálós fehérjeváza fehérjék szerves és szervetlen alkotókból állnak, szervetlen alkotók: ammónia, nitrátvegyületek, stb. szerves alkotók: szabad aminosavak és fehérjék fehérjék: funkcionális (enzimek) és tartalékfehérjék tartalékfehérjék: endospermium, aleuronréteg és csírafehérje frakciók csírafehérje: egyszerű és összetett fehérjék egyszerű fehérjék: albumin és globulin, gliadin és glutenin oldódás szerint: albumin vízoldható, globulin híg sóban oldódik, gliadin 70%-os alkoholban oldható és glutenin gyenge lúgban óldódik. Sikérbeni alkotók és arányuk: 43% gliadin 39% glutenin 14 % egyéb fehérje
Triticum fajok
• Triticum monococcum (Einkorn)
Triticum dicoccum (Emmer)
Triticum durum
Triticum aestivum
A búza evolúciója
A búza evolúciója?
Idő
A búza evolúciója
A búza evolúciója
Eincorn
Modern
Mit veszítettünk a búza evolúciójával?
Mit veszítettünk a búza evolúciójával?
ORAC: Oxygen Radical Absorbance Capacity
Mit veszítettünk a búza evolúciójával?
Mit jelent mindez? • a gluténszenzitív enteropathia - az „ősi” búzára alig emlékeztető - „modern” búzának glutén tartalma által kiváltott láncreakció miatt alakul ki • DE: a „modern” búza (Triticum aestivum) fogyasztásával nem csak az a baj, amit beviszünk, hanem amit NEM viszünk be, ezáltal is gyengítjük ellenálló képességünket • és hízlaljuk magunkat a nagyobb CH tartalommal
A búzaszemtől a gluténig
A búzaszemtől az alfa-gliadinig
Glutén → Boholysorvadás
Pathogenesis of tissue damage in celiac disease
Kagnoff J Clin Invest 2007
A transzglutamináz család • TG1 ceratinocyte transglutaminase • TG2 tissue (cellular, cytosol, erythrocyte, liver) transglutaminase • TG3 Epidermal transglutaminase • TG4 Prostate transglutaminase • TG5 • TG6 • TG7 • Plazma transglutaminase (factor XIII) • Pallidin (RBC structural protein)
Antibodies in celiacs bound to the TG in the intestine
IgA
TG2 Korponay Szabo I Gut, 2004, 2006
Antibodies in celiacs bound to the TG in other organs
Erek Lymph node
liver
Appendix muscle
TG2specifikus IgA Gut, 2004
Pathogenesis of tissue damage in celiac disease
Kagnoff J Clin Invest 2007
Gliadin peptidek ... . . QQQPFP. . . . . . . . QQQPF . . . . . . . . QQQP . . . .
wheat, barley, rye oat rice innate immunity
Q: Gln, P: Pro, F: Phe
…… PFPQPQLPY… …… PFPQPELPY… T-lymphocyte activation
HLA-DQ2+gliadin peptide
HLA-DQ2 or DQ8
HLA asszociáció DQ2 (DQ8)
0201
0202
Negatív prediktív értéke magas → a coeliakia KIZÁRÁSÁRA használjuk
Lehetséges terápiás célpontok
Jabri, Sollid: Mechanisms of Disease: immunopathogenesis of celiac disease www.nature.com/clinicalpractice, doi:10.1038/ncpgasthep0582
A coeliakia genetikája
• • • •
CELIAC 1 (6q21, MHC, HLA DQ2/DQ8) ~ IBD3 CELIAC 2 (5q31-33) ~ IBD5 (IRGM, SLC22A4/A5) CELIAC 3 (2q33- CD28/CTLA4/ICOS) ~ ATG16L1 CELIAC 4 (19p13 ) ~ IBD6 (MYO9B, ICAM1?)
CLINICAL SYMPTOMS Celiac disease
• • • • • •
autoimmune carditis autoimmune hepatitis neuropathy ataxia dermatitis herpetiformis Duhring occipital epilepsy
IBD malabsorption anaemia osteoporosis amenorrhea
• • • •
fatigue abdominal pain diarrhea weight loss
• • • •
•
fecal incontinence
Microscopic colitis
• • • • • • •
Fever bloody stools arthritis, sacroileitis erythema nodosum pyoderma gangrenosum Scleritis, episcleritis
ASSOCIATION BETWEEN CELIAC DISEASE AND IBD IBD prevalence in Celiac disease
Celiac disease prevalence in IBD
2005. Yang et al.
2010. Cassela et al.
455 Celiac disease patients 10/455 IBD 5 CD, 5 CU 2,20%
1711 IBD patients 9/1711 Celiac disease patients 0,5%
2007. Leeds et al. 305 601 Celiac disease control patients patients 10/305 IBD 2/601 IBD 5 CD , 5 CU 2 CD > 10x 3,30%
0,33%
2007. Leeds et al. 354 601 control IBD patients patients 3/354 5/601 Celiac disease Celiac disease patients patients 0,85%
≈
0,83%
A YANG INFLAMM BOWEL DIS 2005 J LEEDS SCAN J GAST 2007 G CASSELA DIG AND LIV DIS 2010
ASSOCIATION BETWEEN CELIAC DISEASE AND IBD IN OUR CELIAC CENTRE
Montreal- classification : Semmelweis University 2nd Dept. Med. Celiac centre
245 Celiac disease patients 8/245 IBD 6 CD, 2 CU 3,26%
• 4/6 CD B1 (non‐stricturing,non‐penetrating) • 2/6 CD B2 (stricturing) • 1/2 CU S0 (clinical remission) • 1/2 CU S1 (moderate UC) • 2/8 patients received biological therapy
Egyéb lehetséges gének
Új idők a diagnosztikában -sok a beteg - még több a gyanú - gluténszenzitívek enteropathiaval vagy anélkül - kímélet: betegek, eü személyzet, költségek
?
ESPGHAN ajánlás érvényre jutása Tünetekkel bíró páciensnél • változó, hogy mennyi az egyes laborokban a tTG-nél az ULN • a legalább 10xULN ritka • az EMA-s második körös konfirmáció sok helyen nem elérhető • de a HLA sem sokkal könnyebben, ha az egész országot nézzük (lásd még köv. dia)
• már csak ezen okok miatt is mindenkinél a biopsziára törekszem
ESPGHAN ajánlás érvényre jutása Tünetmenteseknél Az első vizsgálat a HLA kellene legyen: - én az OVSZ megfelelő laborjába küldöm - egyre többen úgy keresnek fel, hogy már magánúton megcsináltatták – elmondták nekik, hogy ez csak kizárásra jó? - a vidéken dolgozó kollégák az egyetemi centrumokba küldik? (Bp-ről is van aki vidéki centrumban készítteti el) - hol tud a háziorvos ebbe a folyamatba belépni? - vannak olyan kollégák, akik a szerológiával egyszerre megkérik (tehát összevonják az első két lépést)
Differenciál-diagnosztika
A boholyatrófia differenciál-diagnosztikája Szövettani / klinikai fogódzók • spec.autoantitestek, életkor • földrajzi elhelyezkedés • subepith. kollagén kötegek • lymphocytas infiltr./invasio
Sprue csoport
Kórképek • autoimmun enteropathia • trópusi sprue • kollagén sprue • RCD, UJ, EATCL, IPSID
• • • •
PAS + MΦ látható kórokozók Infekt. necr. gran., Langhans-sejtek, stb. okok HIV poz.
• • • •
M. Whipple Giardia, S. stercoralis tbc HIV enteropathia
• • • • • • •
típusos H2-kilégzési teszt kitágult nyirokerek granuloma, cryptaabsc., stb. eosinophil infiltráció időskor hypo-, agammaglobulinaemia hízósejtek
• • • • • • •
SIBO intest. lymphangiect M.Crohn eos. gastroenteritis mesent. arteriosclerosis, malnutritio Common Variable Immundef. mastocytosis
Vegyes (Misfits)
A boholyatrófia differenciál-diagnosztikája Szövettani / klinikai fogódzók • spec.autoantitestek, életkor • földrajzi elhelyezkedés • subepith. kollagén kötegek • lymphocytas infiltr./invasio
Kórképek • autoimmun enteropathia • trópusi sprue • kollagén sprue • RCD, UJ, EATCL, IPSID
• • • •
PAS + MΦ látható kórokozók necr. gran., Langhans-sejtek, stb. HIV poz.
• • • •
M. Whipple Giardia, S. stercoralis tbc HIV enteropathia
• • • • • • •
típusos H2-kilégzési teszt kitágult nyirokerek granuloma, cryptaabsc., stb. eosinophil infiltráció időskor hypo-, agammaglobulinaemia hízósejtek
• • • • • • •
SIBO intest. lymphangiect M.Crohn eos. gastroenteritis mesent. arteriosclerosis, malnutritio Common Variable Immundef. mastocytosis
Ne mindig ezt a szegény glutént hibáztassuk!
Sapone, BMC Medicine, 2012
Coeliakia
Gluténszenzitivitás
poz.
DQ2 / DQ8
poz. / neg.
neg.
poz.
tTG / EMA / DGP
neg.
neg.
poz. / neg.
AGA
poz. / neg.
neg.
poz.
boholyatrófia
neg.
neg.
neg.
allergiatesztek
neg.
neg.
hatékony
gluténmentes diéta
hatékony
hatékony
Vissza a mindennapokhoz Egyszerű és érthető útmutatásokat várnak tőlünk
Legfontosabb diétás tanácsok a kezdetekre
• Senki ne kezdje el a GMD-t, amíg nem történt meg a részletes „baseline” kivizsgálás!
• Legalább 1x minden frissen diagnosztizált lisztérzékeny menjen el dietetikushoz!
A GMD és a beteg • • • • •
többnyire már mindent elolvasott az interneten Sőt, már jó ideje diétázik is! De: azonnali választ vár, hogy ő „nem-e lisztallergiás?” gluténterhelés: „Azt én nem bírom ki!” aggódó hozzátartozó azért felnőttekkel foglalkozó gasztroenterológushoz is el-el jön nagykorú gyermekével • dietetikushoz a magánrendelésen megjelenők kb. 3/4-e, a szakrendelésen megjelenők kb. 1/5-e hajlandó elmenni – legalább egyszer
Diétás tanácsok Gluténmentes diéta: • rizs • kukorica • burgonya • szója • sárgaborsóliszt • húsok • tejtermékek (CAVE: laktóz intolerancia) • zöldségek, gyümölcsök
TILOS! • búza • rozs • árpa • zab? • többkomponensű élelmiszerek (konzervek, levesporok, felvágottak, sör)
A gluténmentes diéta 3 C-je • Costs (költségek)
• Convenience (kényelem (kényelmetlenség))
• Complications (szövődmények)
A betegek igényei, kérdései • Van (nem túl nagy) adókedvezmény, de semmilyen támogatás nincs a gluténmentes élelmiszerekhez (a GMD „A” terápia) • Hol, melyik gasztroenterológushoz forduljanak? Bármelyik(ünk)höz? • Csak gasztroenterológus ért ehhez a betegséghez? • Ki vállalja a családszűrést? • Mi a háziorvos szerepe? Dg? Gondozás? • Switch: „kinövi” a gyermekgyógyászt – zökkenőmentes az átvétel? [„kinövi a betegségét”]
Összefoglalás • gyakori betegség • gyermek- ÉS felnőttkori megjelenés • bármelyik szervrendszert érintheti • szűrni kell a rizikócsoportokat • a helyesen követett gluténmentes diéta teljes értékű életet biztosít
Köszönöm a figyelmet!
