A coeliakia modern szemlélete Arató András
Areteus
Cappadocia
St. Bartelomew Kórház Samuel Gee korában
Intestinal Infantilism” or Gee-Herter’s Disease
1908: C. A. Herter(American) – Published monograph in English “intestinal infantilism” in children. From: Thayssen, TEH. Non-tropical sprue -A study of idiopathic steatorrhea. Levin & Munksgaard Publ. Copenhagen & Oxford Univ. Press, London, 1932.
Sidney Haas
Banán diéta az 1920-as években
Willem Karel Dicke (1905-1962)
Utrecht University
Margot Shiner (1923-1998) Bevezette a vékonybélbiopsziát (Lancet 1956, 1, 1719)
Mérföldkövek a coeliakia megismerésében I. • Arataeus írta le elıször a kórképet az I. században • Samuel Gee foglalta össze részletesen a jellegzetes klinikai tünetegyüttest 1888-ban • Dicke ismerte fel és írta le 1950-ben Ph.D. téziseiben a gluten etiológiai szerepét • 1957-ben Shiner elvégzi az elsı vékonybélbiopsziát
Mérföldkövek a coeliakia megismerésében II. • 1969-ben az ESPGAN elfogadja az un. Interlakeni kritériumokat a coeliakia diagnosztikájában • Hetvenes és nyolcvanas évek: Szerológiai módszerek elterjedése • Nyolcvanas évek: intraepithelialis gamma/delta T-sejtek emelkedett számának felismerése • 1997-ben Dieterich kimutatja, hogy az antiendomysium antitest a transzglutamináz ellen termelıdik.
a. normális, b. subtotális villus atrophia
Manifeszt coeliakia DR3-DQ2 DR5/7-DQ2 DR4-DQ8
Boholyatrophia
Csendes coeliakia
Látens coeliakia Normális mucosa Egészségesek
A jejunum morfológiája
Genetikai hajlam
A coeliakiás jéghegy
A coeliakia patogenezise • Biokémiai elméletek • Lektin elmélet • Immunológiai teóriák • Korábbi vírus infekciók
A coeliakia kialakulásában szerepet játszó tényezık • Genetikus háttér • Gliadin • Transzglutamináz
Bizonyítékok a genetikai meghatározottságra • A coeliakiás betegek elsıfokú rokonainak 5-10%-ában mutatható ki a kórkép • Az egypetéjő ikrek 75 %-ában konkordáns a coeliakia elıfordulása • A diszkordánsnak tőnı ikerpárok egy részében a coeliakia csendes formában perzisztál.
MHC II meghatározottság I. • A coeliakiások többségében kimutatható a HLA B8 és a DR3 • A betegek egy csoportjában pedig a HLA DR5 és DR7 antigének detektálhatók. • A DQ2 és/vagy a DQ8 antigén gyakorlatilag minden coeliakiásban elıfordul.
MHC II meghatározottság II. • A DQA1*0501 és a DQB1*0201 HLA-DQ alfa/beta heterodimer a coeliakiások túlnyomó többségében kimutatható • Ez a heterodimer specifikusan képes kötni a gliadint • A specifikus kötıdéshez szükséges a transzglutamináz
A coeliakára jellemzı heterodimer kódolása cisz és transz pozicióban
Sollid LM. Nature Rev. 2002, 2, 647-655
Egyéb genetikai tényezık • A HLA-B lokusz mellett elhelyezkedı MIC (MHC class I chain related gene) gének is befolyásolják a kórkép kialakulását. • A MICA-A5.1 allél jelenléte igen gyakori a coeliakia atípusos formájában (90%). • Ennek az allélnek szerepe van az 1. típusú diabates mellitusban gyakori oligoszimptomás coeliakia patogenezisében is
A γ/δδ T-sejtek szerepe I. • A coeliakiára jellemzı az intraepithelialis γ/δ T-sejtek permanens emelkedése • A stressz hatására indukálodnak a korábban tárgyalt MHC I fehérjékhez hasonló MICA és MICB antigének, amelyek specifikusan képesek aktiválni a bélnyálkahártya γ/δ Tsejtjeit.
A γ/δδ T-sejtek szerepe II. • A MICA és MICB antigének fıként az intestinalis epitheliumban mutathatók ki • A γδ T sejteknek szerepe lehet a sérült, fertızött, vagy egyéb stresszen átesett epithelialis sejtek felismerésében és közvetve az epithelium integritásának a helyreállításában. • A γδ T sejtek védekezı szerepét mutatja, hogy számuk magas már az enyhe patológiai eltéréssel járó csendes coeliakiában is.
Gliadin • A coeliakia trigger faktora. • Más autoimmun betegségek trigger faktorait nem pontosan ismerjük
Transzglutamináz enzim • A kötıszövetekben mindig jelen van, polipeptid láncok között hoz létre keresztkötést • Az antiendomysium, az antiretikulin és antijejunalis antitestek szubsztrátja ez az enzim • A transzglutamináz coeliakiában az autoantigén
A transzglutamináz enzim hatása
Sollid LM. Nature Rev. 2002, 2, 647-655
A HLA II molekula peptidkötése
Van De Wal Y. Gut 2000, 46, 734-737
A glidadin epitóp szerkezetének változása a transzglutamináz hatására
Van De Wal Y. Gut 2000, 46, 734-737
Az EMA képzıdés feltételezett mechanizmusa A gliadinpeptid DQ2/DQ8 molekulákhoz kapcsolódik Antigénprezentáció
CD4+T-sejt B-sejt T-sejt help
tTG tTG-peptid gliadin gliadinpeptid
tTG-ellenes antitest gliadin-tTG komplex felismerése
endocitózis
Antigénfeldolgozás
A coeliakia mint az autoimmunbetegségek modellje • Más autoimmun betegségben is keresni kell a trigger faktort, annak eliminálása megszüntetné a betegséget. • Ha coeliakiában nem ismernénk a trigger faktort, akkor hasonló helyzetben lennénk mint pl. a Crohn betegség kezelésében
A coeliakia diagnózisa Az ESPGHAN interlakeni kritériumai szerint három biopszia 1. biopszia a kezelés megkezdése elıtt 2. biopszia egy éves gliadinmentes diéta után 3. biopszia gliadinterhelés után
A coeliakia diagnózisa a módosított kritériumok szerint Egy biopszia is elég lehet, ha • A beteg 2 évesnél idısebb • Klasszikus klinikai tünetek jelentkeznek • A szérumban antiendomysium ellenanyagok kimutathatók • A vékonybél SVA, vagy TVA képét mutatja • Gliadinmentes diétán gyors klinikai javulás következik be • Gliadinmentes diétán szerológiai vizsgálatok negatívvá válnak
A coeliakia diagnózisát megerısíti • Az intraepithelialis gamma/delta T-sejtek számának az emelkedése • Számuk más boholyatrophiával járó kórképekben nem emelkedik • Az emelkedés permanens, gliadinmentes diétán is kimutatható. • Látens coeliakiában is emelkedik a számuk
A tünetekkel jelentkezı gyermek diagnosztikája Recommendation of NASPGHAN, JPGN 40, 1-19, 2005
Fokozott rizikójú, de tünetmentes gyermek vizsgálata
Recommendation of NASPGHAN, JPGN 40, 1-19, 2005
Coeliakiával gyakran társuló betegségek Insulin dependens diabetes mellitus Autoimmun kórképek, fıként pajzsmirigy betegségek Aspecifikus vastagbélgyulladások Epilepsia egyes formái Atopia Rheumatoid arthritis Tüdı betegségek (bronchitis, alveolitis, asthma bronchiale) Szelektív IgA hiány IgA nephropathia Krónikus aktiv hepatitis Fogzománc rendellenesség
Prevalence rate of coeliac disease in IDDM Ausztria: Svédország: Spanyolország: Kanada: Olaszország: Finnország: UK: Csehország USA
3% (Schober, 2000) 6% (Carlsson, 1999) 6,45% (Vitoria, 1998) 5,1% (Fraser-Reynolds, 1998) 7% (DeVitis, 1996) 2,4% (Saukkonen, 1996) 2% (Page, 1994) 4,1% (Sumnik, 2000) 4,1 (Aktay, 2001)
Háttér • Régóta ismert, hogy a coeliakia és az 1TDM gyakran társul egymással – Vagy linkage disequilibrium miatt a két betegségre jellemzı gének között – Vagy a kezeletlen coeliakiában a glutenterhelés váltja ki az 1TDM-et.
• A coeliakia megjelenése nagyon változatos (coeliakiás jéghegy)
A coeliakia kockázata 1TDM-ben a HLA-DQA1*05-DQB1*02 elıfordulása szerint • HLA-DQA1*05-DQB1*02 heterozigóta elıfordulás relativ risk 2,0 (1,1-3,7) • HLA-DQA1*05-DQB1*02 homozigóta elıfordulás relativ risk 4,5 (1,8-11)
Sumnik Z Cinek O, Bratanic N, Kordonouri O, Kulich M, Roszai B, Arató A, Lebl J, Soltész G, Danne T, Battelino T, Schober E. Diabet Care 2006, 29, 858-863
T1DM-re jellemzı HLA II mintázat • HLA DR3 és DR4 allél • Valamint a velük asszociációban levı DQA1*0301 és DQB1*0302
1TDM-es betegek n = 205 EmA pozitív n = 24
EmA negatív n = 181
Biopszia n = 24 Boholy atrophia n = 17
Normális nyálkahártya n=7
Emelkedett számú gamma/delta T-sejt n=5
Gamma/delta Tsejtek száma normális n=2
Az intraepithelialis γ/δ T-sejtek száma az EmA pozitív gyermekekben 25
s e jt/m m
20 15 10 5 0 Boholy atrophia (n=17)
normális mucosa (n=7)
Következtetések • Indokolt az 1TDM-ben szenvedı gyermekek 2-3 évente történı szőrése coeliakia irányába. • A glutenmentes diétán megfigyelhetı inzulin szükséglet növekedés jelzi, hogy a gyógyuló bélnyálkahártyán keresztül javul a felszívódás.
A gliadinmentes diéta elhagyásának következményei • Autoimmun betegségek gyakoribb jelentkezése (diabetes mellitus, pajzsmirigy betegségek, izületi betegségek, bırbetegségekí) • Idegrendszeri betegségek • Osteoporosis • Daganatos betegségek
Kaukinen, K. et al. Gut 2007;56:1339-1340
Shan et al. Science 2002, 297, 2275
In vivo BBM emésztés LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF
Science 2002, 297, 2275
QLQPFPQPQLPY
A prolyl endopeptidáz hatása
Science 2002, 297, 2275
