Alergie 2013
Co nám přinesla magická „13“ v léčbě atopického ekzému? Magic „13“ in the treatment of atopic eczema ŠTĚPÁNKA ČAPKOVÁ
Dermatologické oddělení pro děti, Fakultní nemocnice v Motole, Praha
SOUHRN Atopický ekzém je chronické zánětlivé kožní onemocnění, které je charakteristické intenzivně svědícími kožními lézemi, které se vyvinou v predilekční lokalizaci typické pro příslušný věk. Bylo navrženo mnoho teorií, které vysvětlují vznik tohoto běžného onemocnění. Hlavní teorie po léta předpokládala, že pacienti mají atypickou a silnou TH2 adaptivní imunitní odpověď na většinou neškodné antigeny okolního prostředí. Současný výzkum zdůrazňuje důležitost abnormalit kožní bariéry a nepřiměřenou odpověď na běžné kožní mikroby, alergeny a iritanty jako další vysoce přijatelný mechanismus. Hlavní část článku poskytuje přehled klíčové léčby atopického ekzému z „guidelines“ publikovaných skupinou evropských autorů v Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology v roce 2012. Klíčová slova: atopický ekzém, management, léčba, guidelines
SUMMARY Atopic eczema is a chronic inflammatory skin disorder characterized by intensily pruritic eczematous skin lesions that typically develop in agespecific anatomical locations. There are numerous theories proposed to explain the development of this common disorder. For years, the major theory was that patients had an aberrant and robust Th2 adaptive immune response to largely innocuous enviromental antigens. Recent reserch highlights the importance of skin barrier abnormalities and an inadequate host response to common cutaneous microbs, allergens and irritants as other highly plausible mechanism. The main part of the article provides a summary of key therapies for atopic eczema from Guidelines for treatment of atopic eczema published in Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology in 2012. Key words: atopic eczema, management , therapies, guidelines
Úvod V posledních 13 letech se dosti významně posunul pohled na etiopatogenezi atopického ekzému (AE). AE je nyní prezentován jako choroba multifaktoriální – na základě genetické dispozice vzniká dysfunkce kožní bariéry a neuroimunologická dysbalance, jež jsou navzájem provázané a u konkrétního jednotlivce různě vyjádřené. Vedou k hyperreaktivitě kůže a různé fenotypické manifestaci. Významně se uplatňují i faktory zevního prostředí. AE je geneticky komplexní choroba vznikající v důsledku interakce jednak mezi samotnými geny navzájem a jednak mezi geny a zevním prostředím. Kůže představuje v rozvoji tohoto onemocnění důležité místo vzájemné interakce genů a vlivů životního prostředí. Některé provokační faktory fungují jako „zapínače genů“ (např. stafylokoky). Porušená bariéra je branou pro vznik senzibilizace a umožňuje vývoj atopie, tzv. atopický pochod. Imunitní dysfunkce u pacientů s AE je dalším klíčovým faktorem v etiologii tohoto onemocnění. Zahrnuje zvýšenou systémovou Th2 odpověď a kombinaci nevyvážené Th2 a Th1 odpovědí u kožních lézí (1,2,3,4). Pozoruhodný byl vzestup výskytu AE za posledních 50 let, i když přesné stanovení prevalence AE je obtížné a liší se v různých zeměpisných oblastech. V posledním desetiletí se zdá, že stagnuje výskyt astmatu a alergických onemocnění dýchacích cest, pokračuje však stále nárůst výskytu potravinové alergie a ekzémů. Paralelní růst mnoha jiných imunitních onemocnění naznačuje, že vyvíjející se imunitní systém je velmi citlivý na moderní environmentální změny. Byly identifikovány faktory spojené s moderním životním stylem, tyto faktory mohou mít příčinnou souvislost s atopií (5).
108
Alergie 2/2013
Alergie 2013 AE je nejčastější chronické zánětlivé kožní onemocnění dětského věku v rozvinutých zemích. Udává se, že ekzémem je v těchto zemích postiženo celkově 14–24 % populace. Jeho kumulativní prevalence sahá od 20 % v severní a střední Evropě a v USA až k přibližně 5 % v zemích Středomoří. Prevalence je různá i podle věku, AE je častější u dětí (0,3–20,5 %) než u dospělých (2−10 %), ale právě u dospělých je významný nárůst onemocnění v posledních letech oproti minulému století. Přibližně 70 % dětí dosáhne spontánní remise před dosažením dospělosti. Do dospělosti však v současnosti přetrvává až 30 % ze všech případů vzniklých v dětství. Nepříznivé prediktivní ukazatele pro přechod do dospělosti jsou pozitivní rodinná anamnéza, časný vznik příznaků již v kojeneckém věku, těžší průběh v dětství a přítomnost respirační alergie (1,2,6). Společnými klinickými rysy pro všechny projevy nemoci jsou chronický průběh, pruritus, xeróza a dermatitida, tedy patofyzilogicky porucha kožní bariéry a chronický kožní zánět s následnou senzibilizací vůči alergenům potravin a zevního prostředí obecně (1,3). Pro praktickou léčebnou strategii má v posledních 13 letech největší význam pozměněný pohled na poruchu kožní bariéry u pacientů s AE. AE se dříve považoval za klasické alergické (atopické) onemocnění s projevy na kůži, kdy imunologické odchylky vedou k senzibilizaci zprostředkované IgE protilátkami a kde je porucha epidermální bariéry důsledkem lokálního zánětu („inside – outside hypotéza“). Pokrok v molekulárně biologických a genetických vyšetřovacích metodách však přinesl překvapivé objevy. Defekt kožní bariéry se nyní většinou odborných kapacit považuje za primární a zvýšená produkce IgE spíše za sekundární jev (epifenomén) v důsledku porušené kožní bariéry („outside – inside hypotéza“). Hlavní nové poznatky týkající se poruchy bariérové funkce jsou: − mutace genů pro filaggrin, involukrin a lorikrin, vedoucí k poruše maturace keratinocytů a narušené integritě kožní bariéry, − změněný profil spektra ceramidů (v důsledku vyšší aktivity enzymu sfingomyelin deacylázy), což vede ke snížené funkci intercelulárních lipidů, které mají udržet v epidermis vodu, − vysoká koncentrace kožních serinových proteáz (vzhledem k vyšším koncentracím inhibitoru u SCCE), což vede k předčasné ztrátě soudržnosti keratinocytů a větší deskvamaci (2,3,6).
Klinický management a léčba AE Za posledních 13 let se ze systematické léčby (7) stal moderní management (4,8). Léčebný management je v mnoha pracích dokonale propracovaný a zahrnuje opatření, která se řídí věkem pacienta, stadiem, rozsahem a akutností onemocnění. Patří sem kombinace pomocné základní léčby (ochrana kůže) s protizánětlivými prostředky (v době zhoršení) a prevence spouštějících mechanismů. Neexistuje však žádný ideální univerzální léčebný režim pro AE, ale je mimořádná flexibilita v rozsahu a kombinaci léčebných prostředků, které může dermatolog svým pacientům nabídnout na základě svých zkušeností, nových vědeckých poznatků a mezinárodních strategických doporučení (1,4,8,9). Většina akutních vzplanutí AE může být léčena dle stupňovitého modelu managementu (obr. 1). Přesto opakované zhoršení AE je častým a frustrujícím problémem pro pacienta i lékaře. Jako účinná alternativa léčby lokálními kortikosteroidy a největší pokrok v lokální dermatologické léčbě za posledních 13 let se pro řadu dětských a dospělých pacientů jeví imunomodulační prostředky pro lokální léčbu (topické imunomodulátory, topické calcineurinové inhibitory). Máme k dispozici dva protizánětlivé léky – makrolidová antibiotika s imunosupresivním působením: tacrolimus (od roku 2000) a pimecrolimus (od roku 2001). Mechanismus jejich účinku je založen převážně na inhibici calcineurinu, selektivně ovlivňují klíčové imunopatogenetické mechanismy nemoci (inhibují aktivaci T-lymfocytů a produkci zánětlivých mediátorů) (4,9). V loňském roce Ring s 21 spoluautory z celé Evropy publikoval směrnice (guidelines) pro léčbu AE (11,12). Je to celkem 33 stran doporučených postupů, které vycházejí z existujících evidence-based národních postupů v Německu, z HTA reportu (Health Technol Assess) (7) a z prohlášení ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis (10). Vše je doplněno zkušenostmi a národními postupy jednotlivých evropských spoluautorů. V publikaci je rozebrána základní léčba se zaměřením na hydrataci pokožky, protizánětlivá léčba lokálními kortikosteroidy a topickými imunomodulátory, antimikrobiální léčba u kolonizovaných a impetiginizovaných pacientů, fototerapie a celková imunosupresivní léčba pro závažné refrakterní případy. Velkou část práce věnují autoři dietním doporučením a takovým opatřením, která předcházejí specifickým a nespecifickým spouštěcím faktorům AE. Popisují možnosti léčby pruritu, doporučují psychosomatické poradenství pro pacienty, kde exacerbaci AE spouští stresové situace, rozebírají význam specifické imunoterapie pro některé pacienty a hodnotí jednotlivé způsoby alternativní léčby. Část práce poukazuje na užitečnost tzv. „ekzémových škol“ nebo „škol atopie“, které v některých zemích dobře fungují a usnadňují především rodinám s atopickými dětmi přístup ke kvalitním a praktickým informacím a získání zkušeností v komunitě se stejnými problémy. Ring se spoluautory se domnívá, že jejich dokument splňuje všechna kritéria, aby sloužil jako evidence-based European Guidelines on Treatment of Atopic Eczema. Byl připraven tak, aby sloužil jako doporučení nejen dermatologům, ale i dětským a praktickým lékařům a dalším specialistům, kteří pečují o pacienty s AE. Vyjímám z dokumentu jen pár praktických poznámek o základním managementu a léčbě AE, které mohou využít v praxi všichni, kteří se s pacienty trpícími AE setkávají.
Alergie 2/2013
109
Alergie 2013 Koupele a očista kůže Pečlivé, ale jemné a šetrné čištění pokožky je důležité, odstraňuje krusty a mechanicky eliminuje bakteriální kontaminaci v případě impetiginizace nebo bakteriální kolonizace. Doporučený postup pro kojence: Zvlhčenou pokožku kojence je vhodné na pleně nejprve očistit šetrným nedráždivým mycím prostředkem a následně ve vaničce opláchnout. Teplota vody by měla být 27−30 °C. Koupel má trvat krátce, maximálně 3−5 minut. Na poslední 2 minuty lázně je možné přidat koupelový olej – zabrání epidermální dehydrataci. Emoliencia aplikujeme ihned po koupeli, do ještě vlhké kůže a následně nejméně 3−6× denně. Doporučuje se přidávat do koupele „bleach“ (chlorové bělidlo) − chlornan sodný, nejlépe pravidelně 3× v týdnu (1/2 kloboučku-uzávěru do dětské vaničky, 1 klobouček dospělým do standardně napuštěné vany). Je to účinný prostředek proti mnoha bakteriím a některým virům. Pro pacienty se závažnou impetiginizací nebo s lichenifikovanou a ichtyotickou pokožkou je užitečné přidávat do koupele sůl. Slaná koupel odstraní mrtvý keratolytický materiál (11).
Emoliencia Základní a nepostradatelnou léčbou AE jsou emoliencia. Emoliencia (zvláčňující, změkčující, promašťující krémy a masti) předepisujeme (doporučujeme) všem pacientům s atopickou xerózou a chronickými ložisky ekzému jako hlavní léčebný prostředek, ostatním jako doplňující léčbu. Změny v kožní bariéře se vyskytují jak u kůže postižené přímo ložisky AE, tak bez nich, proto musí být ošetřování zvláčňujícími krémy a mastmi trvalé. Autoři doporučují předepisovat dostatečné množství emoliencií. Minimum je 150−250 g krému nebo masti na týden pro malé dítě a nejméně 500 g pro dospělého. V zimním období jsou vhodnější krémy a masti s větším podílem lipidů. Při pravidelném používání emoliencií je prokázaný jejich krátkodobý i dlouhodobý kortikosteroidy šetřící efekt. Při aplikaci lokálních kortikosteroidů a emoliencií při jednom ošetření je nutný rozestup nejméně 5 minut mezi aplikací jednotlivých prostředků. Dále autoři uvádějí, že z přídavných látek obsažených v některých zvláčňujících prostředcích je glycerol lépe tolerován než urea a chlorid sodný, neb poslední dvě substance při aplikaci někdy malé děti nepříjemně „štípou“. Propylenglykol snadno podráždí kůži kojenců a batolat, proto se nedoporučuje používat ho v léčebných prostředcích pro děti do 2 let. Vhodné je preferovat emoliencia bez proteinových alergenů a haptenů, které zvyšují riziko senzibilizace a vznik kontaktní alergie. Jako rizikový je v tomto směru uváděn například oves nebo arašídový olej. Izolované používání emoliencií, bez souběžné protizánětlivé terapie v době zhoršení ekzému, zvyšuje riziko diseminace případné bakteriální nebo virové infekce (11).
Lokální protizánětlivá léčba Účinná lokální léčba závisí na třech základních principech: dostatečná síla, dostatečné dávkování a správná aplikace. Lokální protizánětlivá léčba by se měla vždy aplikovat na hydratovanou kůži, zvláště když volíme formu masti. Nejprve se aplikuje emolientní prostředek, pokud je to krém, a následně za 15 minut protizánětlivý prostředek. Pokud jako emoliens používáme mast, aplikuje se nejprve protizánětlivý lék a teprve za 15 minut se pokožka ošetří změkčující mastí. Pacienti s akutními, mokvajícími a erozivními lézemi někdy netolerují standardní lokální léčbu a musí být nejprve „předléčeni“ vlhkými zábaly („wet wraps“), dokud se nezastaví mokvání. Provádějí se většinou 3 dny (horní hranice 14 dnů) s ředěnými kortikosteroidy jako krizová intervence u závažných pacientů v době zhoršení. Lokální kortikosteroidy volíme jako prvou linii protizánětlivé léčby v době vzplanutí ekzému, při velkém svědění a nespavosti. Při mírné nebo střední aktivitě onemocnění malé množství kortikosteroidu, který aplikujeme na ložiska 2−3× týdně, postačí většinou udržet ekzém pod kontrolou. Pokud měsíční spotřeba kortikoidního externa nepřekračuje 15 g u kojenců, 30 g u dětí a 60−90 g u dospívajících a dospělých, nehrozí riziko systémových ani lokálních nežádoucích účinků, a to ani při použití silnějších preparátů. Svědění je klíčovým příznakem AE a jeho ústup je měřítkem odpovědi na léčbu. Dávka kortikosteroidů by se neměla snižovat, dokud neustoupí pruritus. Nejlepší strategií, jak snížit množství steroidů a tím i riziko nežádoucích účinků, není snaha šetřit s nimi během akutního vzplanutí příznaků, ale následně, v klidové fázi, důslednou aplikací emoliencií a časnou protizánětlivou léčbou ihned v době zhoršení, což vede ke stabilizaci onemocnění a snížení frekvence krizových intervencí (11,12). Topické imunomodulátory jsou relativně novou alternativou protizánětlivé léčby lokálními kortikosteroidy. Jsou k dispozici dva imunomodulační prostředky pro lokální léčbu – topické calcineurinové inhibitory (TCI): tacrolimus a pimecrolimus. TCI se využívají ke krátkodobé léčbě příznaků a projevů při zhoršení AE nebo k intermitentní dlouhodobé proaktivní léčbě jako prevence progrese onemocnění tam, kde pacienti adekvátně nereagují na konvenční léčbu lokálními kortikosteroidy nebo ji netolerují nebo se obávají opakované léčby kortikosteroidními externy. TCI se osvědčují v protizánětlivé léčbě v oblastech s jemnou a tenčí kůží, především tedy v obličeji na víčkách a okolo úst, na krku, v axilách, v oblasti genitálu a ve flexurách končetin. TCI jsou léčbou druhé linie pro děti od dvou let, dospívající a dospělé (11,12).
110
Alergie 2/2013
Alergie 2013
Systémová léčba (např. CsA) nebo fototerapie
Stupeň 4: Nezvládnutý nebo velmi závažný AE
Střední až silné KS nebo TIM nebo kombinace obou
Stupeň 3: Střední až závažný AE
Slabé až středně silné KS nebo TIM nebo kombinace obou
Stupeň 2: Mírný až střední AE
Hydratace kůže, emoliencia, prevence iritace, identifikace spouštěcíh faktorů
Stupeň 1: Suchá pokožka
AE = atopický ekzém; KS = lokální kortikosteroidy; TIM = topické imunomodulátory; CsA = cyklosporin
Obr. 1: Stupňovitý model léčby − management AE (podle Darsow U et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005; 19:286-295)
Citovaný dokument je významným mezníkem v léčbě AE, protože jeho autory jsou respektovaní odborníci a uznávaní „kongresoví přednašeči“, autoři mnoha článků, učebnic a studií z oblasti atopie. Práce precizně sjednocuje jednotlivé národní zvyklosti v péči o pacienty s AE do „Evropské školy atopie“ a pro dermatology by měla být nadlouho „povinnou školní četbou“.
Závěr Současný pokrok v genetice a větší porozumění patofyziologii AE odhalilo heterogenitu v jeho genotypu, ale pokusy stanovit vztah genotyp-fenotyp jsou zatím nedostatečné. Na druhé straně nám nové genetické nálezy dávají naději, že budou identifikovány nové biomarkery, které rozdělí pacienty s AE nebo individua s dispozicí k AE do takových skupin, že budeme moci použít nové (více cílené) strategie léčby, nebo ještě lépe primární prevenci tohoto onemocnění. Zda tyto strategie budou proveditelné s arzenálem současných léčebných produktů, jako jsou např. lokální kortikosteroidy a topické imunomodulátory, nebo zda bude nutný vývoj nových medicínských prostředků, ukáže až další vědecký výzkum a nové klinické studie (2,4). Zatím se musíme soustředit na taktiky, které dávají určitou naději, že cílenou prevencí u disponovaných osob lze alespoň snížit riziko nebo závažnost atopických projevů. Gravidní žena by se měla vyhýbat pobytu v zakouřeném prostředí a samozřejmě sama nesmí kouřit. Všeobecně je vhodné pro gravidní ženu, kojence i disponované děti omezit expozici zplodinám benzinových a naftových motorů. Pro novorozence a kojence je třeba vytvořit zdravé domácí prostředí. Nedávné výzkumy podporují teorii programování, která počítá s dlouhodobými účinky počáteční výživy na pozdější riziko chorob souvisejících s životním stylem. Nové nástroje se aktivně snaží zvýšit imunitu − využívají schopnost živin, které mají vliv na funkci imunitního systému. Zvýšená hygiena vede k narušení mikrobiální expozice. Nové strategie se proto snaží zajistit bakteriální rovnováhu pomocí probiotických a prebiotických doplňků. S atopickými chorobami jsou spojeny dietní změny, ke kterým došlo v posledních letech. To vedlo ke studiím prevence alergií pomocí specifických, imunomodulačních živin, jako jsou polynenasycené mastné kyseliny n3- PUFA. V současné době jsou testovány další živiny: antioxidanty, kyselina listová a vitamin D (5,6). Zda tyto taktiky budou úspěšné, ukáží až další dlouhodobé studie.
Alergie 2/2013
111
Alergie 2013 LITERATURA 1. Paller AS, Mancini AJ. Hurwitz clinical pediatric dermatology. Fourth edition multimedia on line. Elsevier Saunders 2011, 624 s. 2. Bieber T, Cork M, Reitamo S. Atopic dermatitis: a candidate for disease-modifying strategy. Allergy 2012; 67:969-975. 3. Benáková N. Atopická dermatitida v roce 2009. Čes-slov Derm, 2009, 84, No. 2, p. 65-86. 4. Baron SE, Cohen SN, Archer CB. Guidance on the diagnosis and clinical management of atopic eczema. Clinical and Experimental Dermatology 2012, 37 (Suppl. 1), 7-12. 5. Prescott S, Nowak-Węgrzyn A. Strategies to prevent or reduce allergic disease. Ann Nutr Metab. 2011;59 Suppl 1:28-42. 6. Shams K, Grindlay JC, Williams HC. What´s new in atopic eczema? An analysis of systemic reviews published in 2009-2010. 2011 Britisch Association of Dermatologists. Clinical and Experimental Dermatology, 36, 573-578. 7. Hoare C, Li Wan Po A, Wiliams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000; 4: 1-191. 8. McAleer MA, Flohr C, Irvin AD. Management of difficult and severe eczema in childhood. BMJ 2012;345:e4770 doi: 10.1136/bmj. e4770. 9. Akdis CA, Akdis M, Bierber T et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinilcal Imunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2006;118: 152-69. 10. Darsow U, Wollenberg A, Simon D et al. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. JEADV 2010; 24: 317-328. 11. Ring J, Alomar A, Bieber T et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part I. JEADV 2012, 26, 1045-1060. 12. Ring J, Alomar A, Bieber T et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. JEADV 2012, 26, 1176-1193.
prim. MUDr. Štěpánka Čapková Dermatologické oddělení pro děti Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail:
[email protected]
112
Alergie 2/2013
