Cílená léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu

farmakoterapie

Cílená léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu MUDr. Ondřej Kubeček | prof. MUDr. Stanislav Filip, Ph.D., DSc. Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové Souhrn: Karcinom prsu je nejčastějším maligním onemocněním žen. Přibližně u 20 % pacientek lze v nádorových buňkách prokázat amplifikaci onkogenu c-erbB-2 (HER2/neu), což je spojeno s vyšším metastatickým potenciálem a horší prognózou. Zavedení trastuzumabu, monoklonální protilátky proti receptoru HER2, vedlo k signifikantnímu zlepšení prognózy nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu. Problém v současnosti představuje primární a sekundární (získaná) rezistence k trastuzumabu. Ta je jedním z důvodů pro vývoj nových léků ze skupiny monoklonálních protilátek a tyrosinkinázových inhibitorů. Článek popisuje základní biologii skupiny receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) a některé klinické implikace. V naší předložené publikaci je uveden stručný popis mechanismu účinku a použití vybraných léků v terapii HER2 pozitivního karcinomu prsu, které jsou dostupné v klinické praxi nebo jejichž uvedení do praxe se v dohledné době očekává. Klíčová slova: karcinom prsu, cílená léčba, HER2, trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, lapatinib Karcinom prsu je nejčastějším maligním onemocněním u žen. V roce 2010 dosáhla v České republice incidence 121,3 případu na sto tisíc žen [1]. Přibližně u 20 % invazivních nádorů prsu lze prokázat amplifikaci genu c-erbB-2 (HER2/neu). Pro nádory nesoucí amplifikaci tohoto onkogenu jsou charakteristické některé rysy. Jedná se o agresivní nádory s vyšším metastatickým potenciálem. Na hormonální léčbu reagují jen omezeně nebo jsou k ní zcela rezistentní [2]. Jsou však poměrně senzitivní k chemoterapii, zejména antracyklinům [3]. Tyto nádory byly před zavedením cílené léčby spojeny se signifikantně horší prognózou. Využití trastuzumabu v klinické praxi znamenalo přelom v terapii HER2 pozitivního (HER2+) karcinomu prsu a zásadním způsobem změnilo prognózu pacientek s tímto onemocněním [4]. Trastuzumab našel své uplatnění nejen v paliativní, ale také adjuvantní terapii. Přes tyto úspěchy je léčba trastuzumabem zatížena několika problémy. Vedle kardiovaskulárních nežádoucích účinků a neschopnosti pronikat hematoencefalickou bariérou jsou to zejména primární rezistence nádoru k terapii a vznik sekundární rezistence, která se vyvine v průběhu terapie trastuzumabem [5]. Právě vznik rezistence je hlavním důvodem pro hledání nových preparátů, ať již monoklonálních protilátek nebo tyrosinkinázových inhibitorů či využití jejich kombinací, které by prokázaly vyšší účinnost a vedly k překonání rezistence. Vedle trastuzumabu je pro cílenou terapii HER2+ karcinomu prsu v České republice k dispozici lapatinib (perorální duální tyrosinkinázový inhibitor) a v blízké době lze očekávat schválení úhrady pro pertuzumab (protilátku proti dimerizačnímu epitopu receptoru HER2). Biologie receptorů pro EGF Rodina receptorů pro lidský epidermální růstový faktor (HER) je tvořena čtyřmi členy. Receptorem pro epidermální růstový

42

9/2013 acta medicinae

faktor – EGFR (ErbB1, HER1) – a jeho třemi homology – HER2 (ErbB2, Neu), HER3 (ErbB3) a HER4 (ErbB4) [6, 7]. Jedná se o transmembránové receptorové tyrosinkinázy, které hrají roli v embryonálním vývoji, reparaci tkání, ale také karcinogenezi. Všechny HER receptory se skládají z extracelulární domény, která (s výjimkou HER2) váže ligandy, transmembránové části a cytoplazmatické domény s kinázovou aktivitou. Samotný HER2 dosud nemá žádné známé ligandy a je řazen do skupiny tzv. orphan receptorů. Tvoří však přednostně dimery s ostatními členy rodiny HER receptorů, což zvyšuje jeho onkogenní potenciál [8]. V současnosti je známo třináct ligandů, které mohou aktivovat rodinu receptorů EGFR: epidermální růstový faktor (EGF), transformující růstový faktor alfa (TGF-α), amfiregulin (AR), betacellulin (BTC), heparin vázající růstový faktor podobný epidermálnímu růstovému faktoru (HB-EGF), epiregulin (EPR), epigen (EPG) a neureguliny 1–6 (NRG) [9, 10]. Receptory se v inaktivovaném stavu nacházejí v buněčné membráně jako monomery. Při vazbě ligandu na extracelulární doménu receptoru však dojde ke strukturálním změnám, které umožní vznik receptorových homodimerů a heterodimerů [6]. K aktivaci receptoru vede jak jeho homodimerizace, tak heterodimerizace. Heterodimery jsou však více mitogenní a účinnější než homodimery [7]. Za heterodimer s nejvíce mitogenním poten­ciá­lem je považován HER2-HER3. Samotný receptor HER3 je do jisté míry unikátní – má jen malou kinázovou aktivitu a jeho homodimery jsou zcela inaktivní [11]. Jeho C terminální konec však obsahuje šest fosfotyrosinových míst, která jsou schopna vázat SH2 domény fosfoinositol-3-kinázy (PI3K), což ho činí účinným aktivátorem PI3K/ Akt signální dráhy [12]. Vznik dimerů je následován procesem, při kterém tyrosinové zbytky přítomné na cytoplazmatické kinázové doméně jednoho receptoru zkříženě fosforylují specifické zbytky na C terminálním konci partnerského receptoru. Tím vznikají

farmakoterapie

vazebná místa pro efektorové proteiny. Signalizační efektory se následně vážou svými SH2 a PTB doménami na aktivované receptory a aktivují další signální dráhy, jako například dráhu RAS/RAF/ MEK/ERK, PI3K/Akt a další, což vede k buněčné proliferaci, migraci, angiogenezi a delšímu přežívání buněk [10]. Rodina receptorů pro EGF hraje za fyziologických podmínek roli ve vývoji prsní žlázy. Nejvíce se uplatňují v období puberty, těhotenství a laktace, kdy vlivem steroidních hormonů dochází ke zvýšené produkci růstových faktorů včetně těch, které se vážou na receptory rodiny HER [8]. Při vzniku nádorů prsu hraje ústřední roli aktivace signální kaskády, která je spuštěna vazbou ligandu na některý z receptorů rodiny HER. Může k ní dojít několika způsoby: zvýšenou produkcí růstových faktorů, zvýšenou syntézou receptorů (overexpresí), zmnožením genů pro tyto receptory (amplifikací) nebo mutacemi těchto genů, které vedou k syntéze abnormálních HER receptorů. Dále může docházet ke kombinacím výše uvedených mechanismů. Za nejdůležitějšího člena rodiny HER v patogenezi karcinomu prsu je považován HER2 (ErbB2, Neu). Nadměrná exprese tohoto proteinu je prokazatelná ve 25–30 % a amplifikace jeho genu ve 20 % invazivních duktálních karcinomů [7]. U invazivních lobulárních karcinomů je výskyt amplifikace podstatně vzácnější. Lze ji prokázat u méně než 1 % případů [13]. Onkogenní poten­ ciál HER2 spočívá zejména v indukci proliferace cestou RAS/MAP-kinázové kaskády a inhibici apoptózy cestou dráhy PI3K/Akt [14]. Pozitivita HER2 je u karcinomu prsu spojena s vyšším invazivním potenciálem a schopností metastazovat, což negativně ovlivňuje prognózu pacientek [15]. Pozitivita HER2 je prediktorem dobré klinické odpovědi na chemoterapii, zejména antracykliny a taxany. Důvodem je nejspíše současná amplifikace topoizomerázy IIα (cílového enzymu antracyklinů) a HER2, jejichž geny jsou lokalizovány blízko sebe na 17. chromozomu [3]. Na druhé straně je však HER2 pozitivita spojena se špatnou odpovědí na hormonální léčbu [2]. Klinicky významné je využití exprese HER2 jako prognostického faktoru klinické odpovědi na terapii trastuzumabem. Laboratorní stanovení HER2 Podle platných doporučení NCCN by mělo být vyšetření HER2 společně s průkazem exprese hormonálních receptorů provedeno u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů prsu [16]. Stanovení HER2 statutu může být provedeno dvěma technologicky odlišnými způsoby: pomocí imunohistochemie (IHC), kdy prokazujeme nadměrnou expresi proteinu HER2 na buněčné membráně, nebo za pomoci in situ hybridizace (FISH), kdy je stanovována amplifikace genu c-erbB-2 v buněčném jádru [17]. Podle platných doporučení ASCO/CAP z roku 2007 jsou za HER2 pozitivní nádory považovány ty, které při IHC prokazují silnou membránovou pozitivitu (3+) ve více než 30 % nádorových buněk. Nádory s IHC pozitivitou v 10–30 % nádorových buněk (2+) jsou označovány jako hraniční a mělo by u nich být provedeno vyšetření amplifikace genu c-erbB-2 pomocí FISH. Za pozitivní průkaz amplifikace se považuje hodnota poměru HER2/CEP17 > 2,2 (kde CEP17 je centromerická sonda chromozomu 17). Pokud je poměr HER2/CEP17 v rozmezí 1,8 a 2,2, je výsledek označován za hraniční a je doporučeno spočítat větší množství jader, popřípadě vyšetření opakovat,

aby bylo dosaženo jednoznačného výsledku [18]. Pro indikaci terapie trastuzumabem je nutná silná pozitivita IHC 3+ stanovená certifikovaným kitem (u nás nejčastěji DAKO Herceptest). V případě hraniční IHC (2+) je nutný průkaz amplifikace genu c-erbB-2 pomocí FISH (HER2/CEP17 > 2) provedený v některé z referenčních laboratoří, kterých je v České republice v současnosti osm [17]. Cílená léčba HER2 pozitivního karcinomu prsu Trastuzumab Trastuzumab (Herceptin; Genentech/Roche) byl prvním lékem schváleným v terapii HER2 pozitivního karcinomu prsu. Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku, která se váže na doménu IV extracelulární části receptoru HER2 [19]. Přesný mechanismus jeho účinku není doposud zcela objasněn. Za možné jsou považovány inhibice MAPK a PI3K/Akt signální dráhy cestou blokády dimerizace receptorů HER2, internalizace a degradace HER2 receptorů a na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita [20]. Trastuzumab prokázal svoji účinnost jak v paliativní, tak adjuvantní léčbě. Do první studie fáze III s paliativním použitím trastuzumabu bylo zařazeno 469 pacientek s HER2+ metastatickým karcinomem prsu. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin, v nichž byly léčeny buď samotnou chemoterapií, nebo chemoterapií s trastuzumabem. Pacientkám, které v minulosti nebyly léčeny antracykliny, byla podávána chemoterapie ve složení doxorubicin, respektive epirubicin společně s cyklofosfamidem. Pacientkám předléčeným antracykliny byl podáván paklitaxel. V rameni s trastuzumabem bylo dosaženo lepší míry objektivních odpovědí (50 vs. 32 %, p < 0,001), delší trvání odpovědi (9,1 vs. 6,1 měsíce, p < 0,001), delší čas do progrese (7,4 vs. 4,6 měsíce, p < 0,001) a zlepšení celkového přežití (25,1 vs. 20,3 měsíce, p = 0,01) [21]. Tyto povzbudivé výsledky vedly k zavedení trastuzumabu do klinické praxe. V současnosti je trastuzumab indikován v první linii léčby HER2+ metastatického karcinomu prsu, a to v závislosti na stavu hormonálních receptorů s inhibitorem aromatázy, taxany nebo v monoterapii. Další možností v první linii je kombinace trastuzumabu s pertuzumabem a docetaxelem (více viz Pertuzumab). Úspěchy v terapii metastatického karcinomu prsu vedly v letech 2000–2001 k iniciaci čtyř velkých mezinárodních studií s adjuvantním použitím trastuzumabu (HERA, NSABP – B31, NCCTG – N9831 a BCIRG 006), do kterých bylo zařazeno více než 13 000 pacientek. Přes rozdíly v designu těchto studií bylo dosaženo obdobných výsledků – redukce rizika relapsu o 50 % v prvních třech letech [22]. Trastuzumab je dnes nedílnou součástí adjuvantní léčby HER2+ karcinomu prsu. Je podáván po dobu jednoho roku po dokončení adjuvantní chemoterapie obsahující antracykliny (nejčastěji AC – doxorubicin/cyklofosfamid), a to buď konkomitantně s paklitaxelem, nebo sekvenčně v monoterapii. Trastuzumab prokázal svou účinnost i v neoadjuvantní léčbě. Výsledky tří velkých studií fáze III (M. D. Anderson Cancer Center neo­ adjuvant trastuzumab trial, NOAH – Neoadjuvant Herceptin a GeparQuattro) prokázaly, že neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s trastuzumabem signifikantně zvyšuje poměr objektivních patologických odpovědí oproti chemoterapii samotné, a to až na

9/2013 acta medicinae

43

farmakoterapie

65 % [23]. Studie NOAH zkoumala účinnost trastuzumabu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií (AT/CMF – tři cykly doxorubicin plus paklitaxel, čtyři cykly monoterapie paklitaxel, tři cykly CMF – cyklofosfamid, metotrexát a 5-fluorouracil) u pacientek s lokálně pokročilým a inflamatorním karcinomem prsu. Pacientky v prvním rameni obdržely vedle chemoterapie trastuzumab, pa­cient­ky ve druhém rameni pouze chemoterapii. Studie obsahovala i třetí rameno, kam bylo zařazeno 99 HER2 negativních pacientek, které obdržely pouze chemoterapii. V rameni s trastuzumabem bylo dosaženo signifikantně lepšího tříletého období beze známek nemoci (70 vs. 53 %, p = 0,007), lepší míry celkové odpovědi (89 vs. 77 %, p = 0,02) a míry patologické kompletní remise (43 vs. 23 %, p = 0,002). Zlepšení celkové doby přežití nebylo v této studii statisticky významné. Léčba byla dobře tolerovaná, s únosným rizikem kardiotoxicity. Z přidání trastuzumabu profitovaly všechny pa­cient­ky bez ohledu na stav hormonálních receptorů, dále také pacientky s inflamatorním karcinomem a ty, které nedosáhly kompletní patologické remise [24]. Použití trastuzumabu znamenalo zlom v terapii HER2+ karcinomu prsu. Pacientky s overexpresí HER2 měly před érou trastuzumabu signifikantně horší prognózu než ostatní pacientky. Při použití trastuzumabu je tomu dnes naopak [4]. Přes zjevné úspěchy má však léčba trastuzumabem některá úskalí. Prvním je jeho nejzávažnější nežádoucí účinek – kardiotoxicita. Symptomatické srdeční selhání se vyskytne u 1–4 % a pokles ejekční frakce u 10 % pacientek léčených trastuzumabem. Riziko je větší u pacientek léčených antracykliny [25]. Druhým je neschopnost trastuzumabu pronikat přes hematoencefalickou bariéru z důvodu jeho velké molekulové hmotnosti. To má za následek, že CNS je i při dobré extrakraniální kontrole onemocnění častým místem relapsu [26]. Dalším významným problémem je fakt, že více než polovina pacientek s amplifikací c-erbB-2 je primárně rezistentní k léčbě trastuzumabem [27]. U přibližně 70 % pacientek, které na léčbu trastuzumabem primárně zareagují, navíc dojde během prvního roku k progresi onemocnění (tzv. sekundární, získaná rezistence) [5]. Na vzniku primární i sekundární rezistence se patrně podílí několik mechanismů: strukturální mutace HER2 proteinu, zvýšení počtu jiných receptorů s tyrosinkinázovou aktivitou, jako například IGFR (receptor pro růstový faktor podobný inzulinu), a alterace nitrobuněčných signálních drah, zejména deficit PTEN (phosphatase and tensin homolog), a aktivační mutace PI3K/Akt signální dráhy [20]. Deficit PTEN byl prokázán u 20–25 % a aktivační mutace PI3K/Akt signální dráhy u 20 % pacientek rezistentních k trastuzumabu [28]. Dále bylo zjištěno, že pacientky s aktivací genu Src odpovídaly signifikantně hůře na terapii trastuzumabem a že gen Src hraje roli jak v primární, tak získané rezistenci. Produkt genu Src je proteinkináza, která se podílí na regulaci PI3K/Akt signální dráhy cestou snížení aktivity tumor supresoru PTEN [29]. Blokáda Src by tak mohla zvrátit rezistenci k trastuzumabu, a to i u PTEN-deficitních buněk [20]. Pertuzumab Pertuzumab (2C4, Omnitarg; Genentech) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na dimerizační epitop receptoru HER2. Neblokuje aktivitu samotného receptoru

44

9/2013 acta medicinae

HER2, ale brání vzniku heterodimerů s ostatními členy rodiny HER a následné aktivaci signální kaskády. Je prvním členem nové skupiny látek označovaných jako HDI (inhibitory dimerizace HER receptorů) [30]. Výsledky III. fáze studie CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab) hovoří pro jednoznačný benefit využití pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem v první linii terapie metastatického karcinomu prsu. V rameni s pertuzumabem došlo k signifikantnímu prodloužení času do progrese (18,5 vs. 12,4 měsíce, p < 0,001). K tomuto trendu docházelo nezávisle na podání neo/adjuvantní léčby (včetně podání trastuzumabu), geografickým podmínkám, HER2 statutu a expresi hormonálních receptorů. Stejně optimistické jsou i recentně publikované výsledky celkového přežití s mediánem follow-up – 30 měsíců. V rameni bez trastuzumabu bylo dosaženo mediánu celkového přežití 37,6 měsíce, zatímco mediánu celkového přežití v rameni s pertuzumabem doposud nebylo dosaženo (p = 0,0008) [31]. Kombinovaná léčba nevedla ke zvýšení kardiotoxicity [32]. Tyto povzbudivé výsledky vedly ke schválení kombinace pertuzumab + trastuzumab + docetaxel v první linii metastatického HER2+ karcinomu prsu. Úspěšnost pertuzumabu je zkoumána i v adjuvantní léčbě. Studie APHINITY například porovnává účinnost kombinace trastuzumabu a pertuzumabu s trastuzumabem v monoterapii u pacientek léčených adjuvantní chemoterapií pro lokalizovaný karcinom prsu [33]. V České republice nemá pertuzumab doposud stanovenu úhradu. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) Trastuzumab-DM1 (T-DM1, Kadcyla; Genentech) je konjugátem trastuzumabu a emtasinu (DM1), derivátu maytansinu. DM1 je vysoce cytotoxickou látkou, která se váže na mikrotubuly a inhibuje jejich polymerizaci. Je asi stokrát účinnější než vinkristin [34]. Jeho vysoká toxicita (zejména myelosuprese a neuropatie) však brání systémovému podání. Komplex T-DM1 se skládá z jedné molekuly trastuzumabu a průměrně 3,5 molekuly DM1 (počet je variabilní od 0 do 8), které jsou vázány disulfidickými můstky. Smyslem vazby DM1 na trastuzumab je selektivní doručení této látky do nádorové tkáně, kde je DM1 uvolňován po endocytóze uvnitř nádorových buněk, a eliminuje se tak nežádoucí systémový účinek léku. Po vazbě na HER2 a internalizaci T-DM1 je tento komplex enzymaticky štěpen v lyzozomech. DM1 je uvolňován do cytosolu, kde inhibicí tubulů způsobuje zástavu buněčného dělení a smrt buňky [35, 36]. Kromě toho vykazuje komplex T-DM1 stejnou biologickou aktivitu jako nemodifikovaný trastuzumab. Do studie fáze III EMILIA byly zařazeny pacientky s HER2+ metastatickým karcinomem prsu, které byly v minulosti léčeny trastuzumabem a taxany. Pacientky v rámci studie dostávaly buď T-DM1, nebo lapatinib s kapecitabinem. V rameni s T-DM1 bylo dosaženo signifikantně lepších výsledků – prodloužení doby přežití bez progrese (9,6 vs. 6,4 měsíce, p < 0,001) a celkového přežití (30,9 vs. 25,1 měsíce, p < 0,001). Počet nežádoucích účinků grade 3 a vyšších byl v rameni s T-DM1 nižší než v případě lapatinibu s kapecitabinem (57 vs. 41 %). V rameni s T-DM1 se častěji vyskytovala trombocytopenie a elevace sérových aminotransferáz [37]. Předmětem probíhajících studií je i kombinace T-DM1 s pertuzumabem. Studie

farmakoterapie

MARIANNE zkoumá účinnost a bezpečnost T-DM1 v kombinaci s pertuzumabem nebo placebem (zaslepeně pro pertuzumab) versus kombinace trastuzumabu s taxanem u pacientek s HER2+ lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu [34]. Lapatinib Lapatinib (Tyverb; GlaxoSmithKline) je duální reverzibilní inhibitor intracelulární tyrosinkinázové domény receptoru pro epidermální růstový faktor – EGFR (HER1) – a HER2. Interakce s tyrosinkinázovými doménami těchto receptorů zabraňuje fosforylaci a následnému přenosu signálu cestou dráhy RAS/RAF/MAPK a PI3K/ Akt, což vede ke snížení proliferační schopnosti a zvýšení apoptózy [38]. Schopnost duální inhibice receptorů HER1 a HER2 je mezi nízkomolekulárními tyrosinkinázovými inhibitory (TKI) unikátní a představuje potenciální výhodu v několika aspektech. Oba receptory jsou součástí signálních drah kontrolujících mj. proliferaci. Jejich současná blokáda proto vede k potenciaci účinku na inhibici buněčného růstu. Současná inhibice obou receptorů také efektivněji brání vzniku receptorových heterodimerů [39]. Lapatinib může navíc vzhledem ke svému intracelulárnímu působení překonat rezistenci k trastuzumabu spojenou s overexpresí zkrácené formy receptoru HER2 (označovanou jako p95ErbB2). Ta postrádá extracelulární doménu, a je tudíž trastuzumabem neovlivnitelná [40]. Vzhledem k nízké molekulární hmotnosti a dobrému vstřebávání z gastrointestinálního traktu lze lapatinib podávat perorálně [41]. Malá velikost molekuly hraje také roli ve schopnosti lapatinibu pronikat hematoencefalickou bariérou. V několika studiích fáze II byla zkoumána účinnost lapatinibu v terapii HER2+ karcinomu prsu s metastatickým postižením CNS. Přes určitou klinickou aktivitu, která byla prokázána ve většině proběhlých studií, nejsou výsledky doposud příliš přesvědčivé. Za možnou příčinu lze pokládat fakt, že lapatinib je substrátem P-glykoproteinu (PgP), proteinu rezistence karcinomu prsu 1 (BCRP1) a dalších efluxních proteinů, které vedou ke snížení koncentrace lapatinibu v CNS [42]. Účinnost lapatinibu v terapii metastatického karcinomu prsu byla předmětem mezinárodní multicentrické randomizované studie fáze III (EGF 100151), do níž byly zařazeny pacientky s lokálně pokročilým nebo metastatickým HER2+ karcinomem prsu, které Literatura

1 Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR: Novotvary 2010 ČR (Cancer Incidence 2010 in the Czech Republic); vydáváno každoročně, poslední vydání: rok 2013, dostupné z: http://www.uzis.cz/system/files/novot2010.pdf, vyhledáno 7. 10. 2013. 2 Dowsett, M. – Allred, C. – Knox, J., et al.: Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial. J Clin Oncol, 2008, 26, s. 1059–1065. 3 Di Leo, A. – Desmedt, C. – Bartlett, J. M., et al.: HER2 and TOP2A as predictive markers for anthracycline-containing chemotherapy regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol, 2011, 12, s. 1134–1142. 4 Dawood, S. – Broglio, K. – Buzdar, A. U., et al.: Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol, 2010, 28, s. 92–98. 5 Gajria, D. – Chandarlapaty, S.: HER2-amplified breast cancer: mechanisms of trastuzumab resistance and novel targeted therapies. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 11, s. 263–275. 6 De Mattos-Arruda, L. – Cortes, J.: Advances in first-line treatment for patients with HER2+ metastatic breast cancer. Oncologist, 2012, 17, s. 631–644. 7 Überall, I. – Kolár, Z.: Receptory pro epidermální růstové faktory a

progredovaly po terapii obsahující antracykliny, taxany a trastuzumab. Pacientky byly randomizovány do dvou ramen, ve kterých byl podáván kapecitabin v monoterapii, nebo kombinace lapatinibu s kapecitabinem. Studie prokázala jasnou superioritu kombinované léčby. V rameni s lapatinibem a kapecitabinem došlo k prodloužení doby přežití bez progrese (6,2 vs. 4,3 měsíce, p < 0,001) a celkové odpovědi (23,7 vs. 13,9 %, p = 0,017). Prodloužení celkového přežití se nepodařilo prokázat. Důvodem byl nedostatek dat vzhledem k cross-overu pacientek v rameni s kapecitabinem pro průkaz superiority kombinované léčby s lapatinibem již během prvního zhodnocení studie. Vyšší účinnost kombinované léčby nebyla spojena s nárůstem kardiotoxicity [43]. Na základě výsledků této studie byl lapatinib schválen v kombinaci s kapecitabinem k léčbě HER2+ pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí terapii obsahující antracyklin, taxan a terapii trastuzumabem. Další indikací lapatinibu je hormonálně dependentní metastazující karcinom prsu u postmenopauzálních pa­cien­tek, u kterých se nezvažuje chemoterapie. V této indikaci je používán v kombinaci s inhibitorem aromatázy [44]. Závěr Využití cílené léčby znamenalo převrat v terapii HER2+ karcinomu prsu. Výrazně zlepšilo prognózu pacientek s lokalizovaným i metastatickým onemocněním. Cílená léčba je dnes neodmyslitelnou součástí doporučených léčebných postupů. Klinická onkologie v současnosti čelí problému, kterým je primární a sekundární rezistence nádoru k cílené léčbě, a snaží se jej překonat. Na významu nabývají kombinovaná léčba a využití nových preparátů. S rozšiřující se paletou nabízených preparátů přibývají i nadějné výsledky nových klinických studií. Nezbývá než doufat, že Česká republika udrží krok s rozvinutými státy západní Evropy a Ameriky a že preparáty, které přesvědčivě prokážou svoji účinnost, u nás budou bez výraznějšího prodlení schváleny v klinické praxi. Práce byla podpořena grantem PRVOUK 37/06 Lékařské fakulty v Hradci Králové Univerzity Karlovy v Praze.

jejich význam pro maligní transformaci solidních nádorů. Klin Farmakol Farm, 2006, 20, s. 190–196. 8 Eccles, S. A.: The epidermal growth factor receptor/Erb-B/HER family in normal and malignant breast biology. Int J Dev Biol, 2011, 55, s. 685–696. 9 Révillion, F. – Lhotellier, V. – Hornez, L., et al.: ErbB/HER ligands in human breast cancer, and relationships with their receptors, the bio-pathological featuresand prognosis. Ann Oncol, 2008, 19, s. 73–80. 10 Yarden, Y. – Sliwkowski, M. X.: Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001, 2, s. 127–137. 11 Pinkas-Kramarski, R. – Soussan, L. – Waterman, H., et al.: Diversification of Neu differentiation factor and epidermal growth factor signaling by combinatorial receptor interactions. EMBO J, 1996, 15, s. 2452–2467. 12 Soltoff, S. P. – Carraway, K. L. – Prigent, S. A., et al.: ErbB3 is involved in activation of phosphatidylinositol 3-kinase by epidermal growth factor. Molecular and Cellular Biology, 1994, 14, s. 3550–3558. 13 Sarah, N. – Glaoui, M. – Bensouda, Y., et al.: A rare case of invasive breast lobular carcinoma overexpressing Her2. Webmed Central CANCER, 2011, 2, WMC002257. 14 Marmor, M. D. – Skaria, B. K. – Yarden, Y.: Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors. Int J Rad Oncol Biol Phys, 2004, 58, s. 903–913.

15 Yu, D. H. – Hung, M. C.: Overexpression of ErbB2 in cancer and ErbB2-targeting strategies. Oncogene, 2000, 19, s. 6115–6121. 16 National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast cancer Version 3.2013. 2013, dostupné z: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ breast.pdf, vyhledáno 7. 10. 2013. 17 Ryška, A.: HER2 testování v algoritmu cílené léčby trastuzumabem u karcinomu prsu. Postgraduální medicína, 2012, 14, s. 384–387. 18 Wolff, A. C. – Hammond, M. E. – Schwartz, J. N., et al.: American society of clinical oncology/college of American pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, s. 118–145. 19 Cho, H. S. – Mason, K. – Ramyar, K. X.: Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature, 2003, 421, s. 756–760. 20 Vu, T. – Claret, F. X.: Trastuzumab: updated mechanisms of action and resistance in breast cancer. Front Oncol, 2012, 2, s. 62. 21 Slamon, D. J. – Leyland-Jones, B. – Shak, S., et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001, 344, s. 783–792. 22 Baselga, J. – Perez, E. A. – Pienkowski, T. – Bell, R.: Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist, 2006, 11, s. 4–12.

9/2013 acta medicinae

45

farmakoterapie

23 Chang, H. R.:Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer, 2010, 116, s. 2856–2867. 24 Gianni, L. – Eiermann, W. – Semiglazov, V., et al.: Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial. Cancer Res, 2009, 69, abstrakt 31. 25 Sengupta, P. P. – Northfelt, D. W. – Gentile, F., et al.: Trastuzumab-induced cardiotoxicity: heart failure at the crossroads. Mayo Clin Proc, 2008, 83, s. 197–203. 26 Chien, A. J. – Rugo, H. S.: Emerging treatment options for the management of brain metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2013, 137, s. 1–12. 27 Vogel, C. L. – Cobleigh, M. A. – Tripathy, D., et al.: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2- overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002, 20, s. 719–726. 28 Berns, K. – Horlings, H. M. – Hennessy, B. T., et. al.: A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell, 12, 2007, s. 395–402. 29 Lu, Y. – Yu, Q. – Liu, J. H., et al.: Src family protein-tyrosine kinases alter the function of PTEN to regulate phosphatidylinositol 3 kinase/ AKTcascades. J Biol Chem, 2003, 278, s. 40057–40066. 30 Keating, G. M.: Pertuzumab: in the first-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer. Drugs, 2012, 72, s. 353–360.

31 Swain, S. M. – Kim, S. B. – Cortes, J., et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol, 2013, 14, s. 461–471. 32 Baselga, J. – Cortes, J. – Kim, S. B., et al.: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2012, 366, s. 109–119. 33 von Minckwitz, G. – Baselga, J. – Bradbury, I., et al.: Adjuvant pertuzumab and Herceptin in initial therapy of breast cancer: APHINITY. Cancer Res, 2011, 71, s. 602S. 34 Barginear, M. F. – John, V. – Budman, D. R.: Trastuzumab-DM1: a clinical update of the novel antibody-drug conjugate for HER2-overexpressing breast cancer. Mol Med, 2013, 18, s. 1473–1479. 35 Erickson, H. K. – Widdison, W. C. – Mayo, M. F.: Tumor delivery and in vivo processing of disulfide-linked and thioether-linked antibodymaytansinoid conjugates. Bioconjug Chem, 2010, 21, s. 90384–90392. 36 Erickson, H. K., et al.: The effect of different linkers on target cell catabolism and pharmacokinetics/pharmacodynamics of trastuzumab maytansinoid conjugates. Mol Cancer Ther, 2012, 11, s. 1133–1142. 37 Verma, S. – Miles, D. – Gianni, L., et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367, s. 1783–1791. 38 Spector, N. L. – Xia, W. – Bums, H., et al.: Study of the biologic effects

of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J C Fin Onco, 2005, 23, s. 2502–2512. 39 Burris, H. A.: 3rd: Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer. Initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist, 2004, 9, s. 10–15. 40 Scaltriti, M. – Rojo, F. – Ocafia, A., et al.: Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, andresponse to anti-HER2 therapies in breast cancer. J Nail Cancer Inst, 2007, 99, s. 628–638. 41 Johnston, S. – Leary, A.: Lapatinib: a novel EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor for cancer. Drugs Today, 2006, 42, s. 441–453. 42 Chien, A. J. – Rugo, H. S.: Emerging treatment options for the management of brain metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2013, 137, s. 1–12. 43 Cameron, D. – Casey, M. – Press, M., et al.: A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat, 2008, 112, s. 533–534. 44 Česká onkologická společnost ČLS JEP: Zhoubný novotvar prsu: Modrá kniha České onkologické společnosti. In: linkos.cz [online], Brno, Masarykův onkologický ústav, 2013, s. 11–37, dostupné z: http://www. linkos.cz/files/modra-kniha/10.pdf, vyhledáno 7. 10. 2013.

Kontakt: MUDr. Ondřej Kubeček | Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové | Sokolská 581, 500 03 Hradec Králové | e-mail: [email protected]

46

9/2013 acta medicinae