Perspektivy v léãbû HER2-pozitivních karcinomû prsu

■

■

Název ãlánku

Perspektivy v léãbû HER2-pozitivních karcinomÛ prsu Prof. MUDr. Lubo‰ PetruÏelka, CSc.

■

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

kou horší prognózy a současně predikuje možnost využit cílené anti-HER2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. U nemocných s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu je v současnosti průběh léčeného onemocnění srovnatelný jako u nemocných s HER2-negativním karcinomem prsu (obrázek 1).

■ obrázek 1 PfieÏití nemocn˘ch s HER2-pozitivním

karcinomem léãen˘ch trastuzumabem ãi bez léãby trastuzumabem a nemocn˘ch s HER2-negativním karcinomem prsu

Pravděpodobnost přežití (%)

(Podle 26)

HER2+, léčba trastuzumabem (n = 191) HER2– (n = 1 782) HER2+, bez trastuzumabu (n = 118)

100 80 60 40 20 0 0

Úvod Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, molekulární diagnostikou počínaje a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na tomto poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a účinnější léčba metastazujícího onemocnění. Při správném využití nových léků v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatázy) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného účinku, který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a paradoxně též u nádorů HER2 (ErbB2)-dependentních. Amplifikace/overexprese HER2 je znám-

Biologická léãba HER2/neu-pozitivních solidních nádorÛ

■

12

24 36 Čas od diagnózy (měsíce)

48

60

Trastuzumab a lapatinib jsou v současnosti základními léky cílené terapie HER2-pozitivních karcinomů. Při léčbě trastuzumabem je doklad o prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby přežití. Problémem léčby trastuzumabem zůstává rozvoj rezistence, která vzniká různými mechanismy, jako jsou aktivace dalších drah pro přenos signálu, mutace terčové struktury HER2, zamaskováním membránového proteinu membránovým mucinem MUC4 (membrane-associated mucin) či zvýšenou expresí inzulinu podobného růstového faktoru (IGF – insuline-like growth factor).1–4

Duální „ oboustranná“ inhibice receptoru HER2 Cestou k překonání rezistence k trastuzumabu je použití cílených léků s unikátními mechanismy účinku, ale též oboustranná blokáda receptoru HER2 spočívající v inhibici tyrosinkinázové interní domény receptoru HER2 lapatinibem při trvání inhibice externí domény trastuzumabem (obrázek 2).5,6 Rozšíření bloká-

47

■

Perspektivy v léãbû HER2-pozitivních karcinomÛ prsu

■

■ obrázek 3 V˘sledky studie EGF104900

■ obrázek 2 Duální inhibice receptoru HER2

nací a u jedné nemocné při samostatné léčbě lapatinibem. V rameni kombinované léčby byla zaznamenána jedna fatální komplikace (plicní embolizace).8,9

Trastuzumab

T

1

1

2

2

1

2

L

L

L

L

L

L

Podíl přežívajících pacientů (%)

dy HER2 po selhání trastuzumabu bylo hodnoceno v klinické studii III. fáze EGF104900 se zařazením 296 žen s metastazujícím karcinomem prsu refrakterním vůči trastuzumabu. Nemocné byly randomizovány k léčbě lapatinibem nebo ke kombinované bioterapii lapatinibem plus trastuzumabem. Četnost objektivních odpovědí (ORR) byla obdobná (10 % při kombinované léčbě vs 7 % při monoterapii lapatinibem). Přežití bez progrese onemocnění (PFS) však bylo signifikantně delší při duální bioterapii (medián PFS 12 vs 8,4 měsíce) a při prvním vyhodnocení byl též zaznamenán trend k prodloužení celkového přežití (OS) – statisticky nesignifikantní (medián OS 52 vs 39 týdnů).7 Při nové analýze klinické studie v roce 2009 byl již rozdíl v délce OS ve prospěch kombinace lapatinibu s trastuzumabem signifikantní – medián OS při přidání lapatinibu k trastuzumabu byl 14,0 měsíců vs 9,5 měsíce při samostatném podávání lapatinibu (HR: 0,74 [95% CI: 0,57–0,97]; log-rank p = 0,026) (obrázek 3). Kombinovaná bioterapie trastuzumab/lapatinib snižuje riziko úmrtí o 26 % proti monobioterapii lapatinibem. Statisticky signifikantního prodloužení OS bylo dosaženo i přes ve studii povolené přesmyknutí na kombinovanou léčbu při progresi při léčbě lapatinibem, které bylo provedeno u 52 % nemocných. Většina nežádoucích účinků,které se vyskytly u ≥ 10 % pacientů, byla stupně 1/2.

100

Lapatinib Lapatinib + trastuzumab

80 %

80

56 %

70 %

60

6měsíční přežití

40

41 % 20

1leté přežití

0 0

5

10 15 20 25 30 Doba od randomizace (měsíce)

Lapatinib (n = 145)

Lapatinib + trastuzumab (n = 146)

Počet zemřelých

113 (78 %)

105 (72 %)

Medián OS

9,5 měsíce

14,0 měsíců

HR (95% CI)

35

0,74 (0,57–0,97)

Log-rank p

0,026

Trastuzumab-DM1

Lapatinib

Trastuzumab-DM1 (T-DM1) je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika. Je složen z trastuzumabu, na nějž je navázáno antimikrotubulárně působící cytostatikum maytansin (označované též DM1). In vitro cytotoxicita maytansinu je více než 1 000krát vyšší než u jiných cytostatik, není však extrapolována do aktivity in vivo. Průměrně 3–4 molekuly DM1 jsou navázány na molekulu trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC (N-maleimidomethylcyklohexan-1-karboxylát), který vazbu stabilizuje a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku (obrázek 4).10

■ obrázek 4 Trastuzumab-DM1 (T-DM1) (Podle 27) Dostředivé signální cesty Trastuzumab

Proliferace Přežití buněk

DM1

Jediným zaznamenaným nehematologickým nežádoucím účinkem stupně 3/4 byly průjmy, které se vyskytly u ≥ 5 % nemocných. Průjmovité komplikace byly zaznamenány u 8 % nemocných léčených kombinací lapatinib plus trastuzumab ve srovnání se 7 % při samostatné terapii lapatinibem. Kardiální nežádoucí účinky byly pozorovány u tří nemocných léčených kombi-

48

MC C

DM1 MCC

MC DM1 C

■

fiíjen 2010

■


■ obrázek 5 Mechanismus úãinku T-DM1

■

(Zdroj: www.ema.eu/humandocs/EPAR)

T-DM1

Degradace v lyzosomech

Apoptóza

Cytotoxické působení

Endocytóza

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že T-DM1 a trastuzumab mají stejnou vazebnou afinitu k receptoru HER2. Po navázání dochází k endocytóze komplexu T-DM1/HER2 a jeho degradaci v lyzosomech, která vede k uvolnění aktivního metabolitu Lys-MCC-DM1. Mechanismus účinku je znázorněn na obrázku 5. V preklinických experimentech byla prokázána aktivita T-DM1 na xenograftech HER2-pozitivních nádorů rezistentních vůči trastuzumabu. V klinické studii I. fáze byl T-DM1 podáván u 24 nemocných v třítýdenních intervalech a u 28 nemocných v týdenních intervalech. Byla zaznamenána klinická účinnost ve všech režimech dávkování. Nejčastějším dávku limitujícím nežádoucím účinkem byla trombocytopenie stupně 3–4 s maximální snášenou dávkou 4,8 mg/kg. Nebyly pozorovány projevy kardiotoxicity.11,12 Pro klinické studie II. fáze byla doporučena dávka 3,6 mg/kg každé 3 týdny. V klinické studii II. fáze byl T-DM1 podáván v třítýdenních intervalech u nemocných s metastazujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu s progresí při předchozí léčbě trastuzumabem. Klinická účinnost byla hodnocena u celkem 107 nemocných. U 41 nemocných byla zaznamenána parciální léčebná odpověď (PR) a v jednom případě kompletní regrese onemocnění (CR). Mezi zaznamenané nežádoucí účinky stupně 3–4 patřily trombocytopenie a hypokalemie. Při finální analýze po době sledování s mediánem 9,5 měsíce byla četnost objektivních léčebných odpovědí 25 % (CR + PR) a klinický prospěch (CR + PR + stabilizace onemocnění) byl zaznamenán u 34,8 % nemocných.13 Do další klinické studie II. fáze, provedené na amerických pracovištích, bylo zařazeno 110 předléčených pacientek s HER2-dependentním onemocněním. Bylo zaznamenáno 32,7 % objektivních léčebných odpovědí. Léčebný prospěch (CR + PR + SD ≥ 6 měsíců) byl doložen u 44,5 % nemocných. Medián doby bez progrese onemocnění byl 7,3 měsíce. Podávání T-DM1 bylo velmi dobře snášeno, se zvládnutelnými nežádoucími účinky.14 V současné době probíhají klinické studie III. fáze. V první klinické studii je srovnávána aktivita T-DM1 proti kontrolnímu ramenu s kombinací lapatinib/capecitabin v léčbě 2. linie u HER2-pozitivních metastazujících karcinomů prsu. V další studii je v 1. linii porovnáván standardní režim docetaxel + trastuzumab s monoterapií T-DM1 u stejné skupiny nemocných.

trastuzumab a pertuzumab (Podle 28)

Trastuzumab

Rozpoznání klíčové úlohy ErbB3 v přenosu signálu, který vzniká při heterodimerizaci ErbB2, vedlo k myšlence přímého zablokování vazebného místa pro heterodimerizaci. Pertuzumab je monoklonální protilátka proti ErbB2, která blokuje ligandem in-

■

Pertuzumab

I

I

II

II III

III

IV

IV

dukovanou heterodimerizaci ErbB2 a ErbB3. Na obrázku 6 jsou znázorněna rozdílná vazebná místa na HER2 externí doméně pro trastuzumab a pertuzumab. Pertuzumab je monoklonální protilátka blokující schopnost receptoru HER2 heterodimerizovat s dalšími partnery z EGFR rodiny, a tak zabránit procesu signální transdukce. Preklinické výsledky potvrdily synergické působení trastuzumabu a pertuzumabu, které může zabránit rezistenci k trastuzumabu. V klinických studiích I. fáze byl pertuzumab dobře snášen a byla prokázána jeho protinádorová aktivita. V klinických studiích II. fáze u nemocných refrakterních vůči trastuzumabu bylo při přidání pertuzumabu možné odvrátit rezistenci k trastuzumabu. Celkem u 16 z 66 nemocných bylo dosaženo parciální léčebné odpovědi a u 17 byla zaznamenána stabilizace onemocnění trvající déle než 6 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjmy, únavnost, nevolnost, zvracení a rash.15 ■ obrázek 7 Schéma uspofiádání klinické studie CLEOPATRA

HER2+ MBC (n = 800)

Pertuzumab


■ obrázek 6 Rozdílná cílová místa na HER2 doménû pro

1:1

Docetaxel + trastuzumab + placebo Docetaxel + trastuzumab + pertuzumab

Cíle: přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS), kvalita života (QOL), analýza biomarkerů

49

■


■ obrázek 8 Schéma uspofiádání klinické studie III. fáze

TDM4788g/BO22589 HER2+ MBC (n = 1 092)

T-DM1 + placebo

T-DM1 + pertuzumab

Trastuzumab + docetaxel

Monoterapie pertuzumabem se ukazuje jako méně účinná než kombinovaný režim s trastuzumabem.16 Klinické studie III. fáze se zařazením pertuzumabu probíhají. Klinická studie CLEOPATRA (Clinical Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab) porovnává docetaxel/pertuzumab proti docetaxelu/trastuzumabu a docetaxelu v léčbě 1. linie metastazujícího HER2-pozitivního karcinomu prsu (obrázek 7). Tato studie může změnit standardní postup léčby 1. linie HER2-pozitivních karcinomů prsu. Klinická studie byla aktivována v únoru 2008 a její ukončení se předpokládá v březnu 2012. V další probíhající klinické studii III. fáze (TDM4788g/BO22589) je v léčbě 1. linie metastazujícího HER2-pozitivního karcinomu prsu porovnáváno kontrolní rameno léčby docetaxelem a trastuzumabem s inovativními léky cílenými proti HER2 (T-DM1 ± pertuzumab vs trastuzumab + docetaxel) (obrázek 8).

Neratinib Neratinib (HKI-272) je perorální ireverzibilní inhibitor tyrosinkináz EGFR (HER1) a HER2 a HER4 receptoru.17 Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinické studii I. fáze byly průjmy, nauzea a astenie. Maximální snášená dávka je 320 mg p. o. denně.

50

■

Doporučené dávkování neratinibu je 240 mg p. o. denně.18 Do klinické studie II. fáze bylo zařazeno celkem 136 nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu, z nichž 26 % bylo předléčeno trastuzumabem. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly průjmy (89 %), nauzea (29 %), zvracení (23 %), únavnost (16 %) a anorexie (15 %). Dávka byla snížena u celkem 27 % nemocných, většinou pro průjmové komplikace. Medián doby do progrese (PFS) byl 23 týdnů u nemocných léčených trastuzumabem a 40 týdnů u nemocných bez předchozí léčby trastuzumabem.19 V klinických studiích I./II. fáze byl neratinib kombinován s trastuzumabem, paclitaxelem a vinorelbinem.20–21 V klinické studii III. fáze je u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny, taxany a trastuzumabem porovnávána monoterapie neratinibem s kombinací lapatinibu a capecitabinu.

Inhibitory proteinÛ tepelného ‰oku HSP90 Tanespimycin (inhibitor HSP90 první generace) a alvespimycin (inhibitor HSP90 druhé generace) rozšiřují armamentarium léčby HER2-pozitivních karcinomů prsu. HSP90 je chaperonový protein stabilizující některé signální dráhy (Akt, HER2, EGFR, PDGFR). Inhibice HSP90 způsobuje proteosomální degradaci a inhibici nádorového růstu. Vývoj geldanamycinu byl zastaven pro hepatotoxicitu, a v současnosti je nejvíce klinických informací o tanespimycinu. V klinických studiích byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3: nauzea a zvracení, elevace transamináz, hypersenzitivní reakce a trombocytopenie. Mezi časté nežádoucí účinky patří únavnost, nauzea, průjmy, cefalea, rash/pruritus, elevace transamináz a anorexie.23 Doporučené dávkování tanespimycinu je 450 mg/m2 i. v. týdně. V klinických studiích I./II. fáze byl kombinován s trastuzumabem.24,25

■

fiíjen 2010

■


■

Literatura 1 Jones KL, Buzdar AU. Evolving novel anti-HER2 strategies. Lancet Oncol 2009;10:1179–87. 2 Petruželka L. Nové možnosti léčby ErbB2 a hormonálně dependentních karcinomů prsu. Klin Farmakoter (v tisku) 3 Petruželka L. Cílená molekulární biologická léčba karcinomu prsu. Referátový výběr z onkologie 2006, speciál I/06, 33–37. 4 Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007; 21:11–7. 5 Petruželka L, Petruželková L. Lapatinib. Farmakoterapie 2008;4:495–507. 6 Petruželka L. Biologická léčba karcinomu prsu. Onkologie 2009;3:19–27. 7 O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2008;26(suppl 15):abstract 1015. 8 Petruželka L. Jak dál při selhání léčby trastuzumabem u metastazujícího HER-2 dependentního karcinomu prsu. Lékařské Listy 2009;3:25–26. 9 Blackwell K, Burstein H, Sledge G, et al. Updated Survival Analysis of a Randomized Study of Lapatinib Alone or in Combination with Trastuzumab in Women with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Progressing on Trastuzumab Therapy. Cancer Res 2009;69(suppl): abstract 61. 10 Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008;68:9280–90. 11 Beeram M, Burris HA, Modi S, et al. A phase I study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a first in class HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced HER2+ breast cancer (BC). Proc Am Soc Clin Oncol 2008;26:Abstract 1028 12 Krop IE, Mita M, Burris HA, et al. A phase I study of weekly dosing of trastuzumab-DM1 (T-DM1) in patients with advanced HER2+ breast cancer. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10–14, 2008, San Antonio, TX. Abstract 3136. 13 Vogel CL, Burris HA, Limentani S, et al. A phase II study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (MBC): final results. Proc Am Soc Clin Oncol 2009;27(15 Suppl):Abstract 1017. 14 Krop I, LoRusso P, Miller KD, et al. A phase II study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a novel HER2 antibody-drug conjugate, in patients previously treated with lapatinib, trastuzumab and chemotherapy. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009, abstract 5090. 15 Gelmon KA, Fumoleau P, Verma S, et al. Results of a phase II trial of trastuzumab (H) and pertuzumab (P) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) who had progressed during trastuzumab therapy [abstract]. J Clin Oncol 2008;26(15 Suppl):1026.


■

16 Cortés J, Baselga J, Petrella T, et al. Pertuzumab monotherapy following trastuzumab-based treatment: activity and tolerability in patients with advanced HER2-positive breast cancer [abstract]. J Clin Oncol 2009;27(15 Suppl):1022. 17 Mayer IA. Treatment of HER2-positive metastatic breast cancer following initial progression. Clin Breast Cancer 2009;9(Suppl 2):S50–7. 18 Wong KK, Fracasso PM, Bukowski RM, et al. A phase I study with neratinib (HKI-272), an irreversible pan ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15:2552–8. 19 Burstein HJ, Sun Y, Tan AR, et al. Neratinib (HKI-272), an irreversible pan erbB receptor tyrosine kinase inhibitor: phase 2 results in patients with advanced HER2+ breast cancer. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10–14, 2008, San Antonio, TX. 20 Swaby R, Blackwell K, Jiang Z, et al. Neratinib in combination with trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer: A phase I/II study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15): Abstract 1004. 21 Chow L, Jiang Z, Epstein R, et al. Safety and efficacy of neratinib (HKI-272) in combination with paclitaxel in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15):abstract 3557. 22 Limentani SA, Awada A, Dirix L, et al. Safety and efficacy of neratinib (HKI-272) in combination with vinorelbine in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2009;27:Abstract e14554. 23 Alvarez RH, Valero V, Hortobagyi GN. Emerging targeted therapies for breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:3366–79. 24 Modi S, Sugarman S, Stopeck A, et al. Phase II trial of the Hsp90 inhibitor tanespimycin (Tan) +trastuzumab (T) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2008;26:Abstract 1027. 25 Modi S, Stopeck AT, Gordon MS, et al. Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG, KOS-953) is safe and active in trastuzumab-refractory HER-2 overexpressing breast cancer: a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol 2007;25:5410–7. 26 Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol 2010;28:92–8. 27 Beeram M, Burris HA, Modi S, et al. A phase I study of trastuzumab-DM1 (T-DM1), a first-in-class HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced HER2+ breast cancer (BC). J Clin Oncol 2008;26(suppl):abstract 1028. 28 Hubbard SR. EGF receptor inhibition: attacks on multiple fronts. Cancer Cell 2005;7:287–8.

51

Perspektivy v léãbû HER2-pozitivních karcinomû prsu

Recommend Documents