Hormonální substituční terapie a karcinom prsu D. Kolařík Přestože se hormonální substituční léčba (HST, HRT – hormonal replacement therapy) užívá již přes 60 let, není stále definitivně stanoven význam jejího podávání. Kontroverze a pochybnosti se navíc výrazně rozšířily v důsledku publikování výsledků některých studií poslední doby, které otřásly i takovými „jistotami“, o nichž se v souvislosti s HRT příliš nepochybovalo. V tomto ohledu připomeňme zejména vztah HRT a kardiovaskulárního systému, kde nebyla jednoznačně potvrzena tolik proklamovaná role HRT v primární či sekundární prevenci onemocnění srdce a cév. Současný postoj k těmto otázkám však bude předmětem jiných sdělení. Ještě daleko komplikovanější situace je v oblasti vztahu hormonální léčby ke zhoubným nádorům prsu. Již historické zdroje varují před dlouhodobým nadměrným užíváním ženských pohlavních hormonů, a to zejména u asymptomatických žen z důvodů prevence osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění a degenerativních změn CNS. Tyto obavy jsou založeny na předpokladu hormonální závislosti karcinomu (CA) prsu. Je všeobecně známo, že normální tkáň mléčné žlázy je velmi bohatá na estrogenní i progesteronové receptory a klinická praxe potvrzuje jasné vlivy pohlavních steroidů na prs (změny v průběhu menstruačního cyklu, cyklická mastalgie či nodularita, změny v průběhu těhotenství a laktace, involuce po menopauze). Není tedy nelogická úvaha, že obdobná hormonální dependence může být i u karcinomu prsu. Tuto hypotézu navíc velmi podpořila četná pozorování v minulosti: horší prognóza CA prsu u obézních (obezita zvyšuje biologickou dostupnost estrogenů) [38], a naopak dobré terapeutické výsledky kastrace žen nebo léčby tamoxifenem [14]. Připočteme-li navíc mitogenní vliv estrogenů na buňky karcinomu prsu potvrzený v experimentu na tkáňových kulturách, dojdeme k poměrně jednoduchému závěru, že totiž expozice estrogenům automaticky znamená zvýšení rizika vzniku a také zhoršení prognózy již existujícího maligního onemocnění prsu. A odtud již není daleko ke dlouhému seznamu kontraindikací pro podávání exogenních estrogenů a k proklamování absolutní kontraindikace HRT u všech žen s karcinomem prsu. Mnozí autoři se však v souvislosti s rozvojem poznatků o malignitách prsu stále více přiklánějí k názoru, že situace není zdaleka tak jednoznačná, jak byla po dlouhou dobu prezentována.
www.praktickagynekologie.cz
Jistěže od tohoto sdělení nelze očekávat vyřešení všech současných problémů. Jde spíše o pokus o shrnutí současně dostupných údajů o vztahu HRT ke karcinomu prsu a aktualizaci postoje k indikacím a kotraindikacím podávání hormonální substituce.
1. Kontroverze v otázce hormonální dependence karcinomu prsu Estrogeny a jejich receptory Především je třeba poopravit častokrát opakovanou terminologickou nepřesnost o možném karcinogenním účinku estrogenů. Tyto látky mohou vazbou na svůj receptor modifikovat průběh buněčného cyklu a způsobovat rozdílnou expresi současného genetického materiálu jako reakci na stav zevního prostředí. Z podstaty jejich působení je však zřejmé, že nemohou být příčinou změny genetické informace, a bylo by proto chybné označovat je jako kancerogeny. Mohou však ovlivňovat kinetiku nádorové populace, a to v přímé závislosti na koncentraci, typu a funkčnosti steroidních receptorů v dané tkáni. Pozitivita estrogenních receptorů (ER) ve tkáni karcinomu prsu je nepřímo úměrná stupni dediferenciace nádorových buněk: je 90% u grade 1, ale jen 50% u grade 3 [33]. Avšak samotná přítomnost receptorových struktur zdaleka nezaručuje odpověď nádorových buněk na hormonální terapii. Odhad celkové reaktivity nádoru na hormonální manipulaci, který provedla na základě rozsáhlé metaanalýzy klinických studií pracovní skupina EBCTCG [14], uvádí tab. 1. U ER–pozitivních nádorů, které nereagují na hormonální podněty, je předpokládán výskyt receptorů defektních nebo neschopných interakce s DNA. Ve snaze o predikci hormonální reaktivity byly hledány takové markery, jejichž přítomnost by byla vázána pouze na přítomnost funkčních ER. Žádná z dosud užívaných substancí (pS2, progesteronový receptor, estrogen–dependentní mRNA) však beze zbytku nesplňuje úlohu takového prediktoru. Z hlediska typu receptorů je v současné době dominantní poznatek, že ve tkáni karcinomu prsu je daleko četněji zastoupen ER–beta (ER–b) – tvoří asi 30–50 % ze všech estrogenních receptorů (oproti pouhým 25 % v normální prsní tkáni) [23]. Role tohoto typu receptorů je pravděpodobně zásadně odlišná od klasického typu ER (alfa). Zatímco ER–a jsou zastoupeny víceméně jen ve tkáních dělohy a prsu (a jejich
funkce je převážně spojena s reprodukcí), jsou ER–b daleko univerzálnějším typem receptorů, které jsou zodpovědné za fyziologické funkce četných orgánů. Omezují především nadměrnou buněčnou proliferaci, což bylo potvrzeno v řadě experimentů [28]. Jeden z molekulárních mechanismů tohoto působení může spočívat v ovlivnění exprese genů řízených antioxidanty [24]. ER–b tedy pravděpodobně regulují množství volných kyslíkových radikálů a napomáhají tak ochraně buněk před oxidativním stresem. Prostřednictvím ER–b se tedy může také uskutečňovat protektivní vliv estrogenních antagonistů (např. tamoxifenu) a některých xenoestrogenů (zejména fytoestrogenů), u nichž bylo prokázáno antioxidační působení. Zmnožení ER–b u karcinomu prsu může být tedy interpretováno jako obranný mechanismus proti nadměrné proliferaci buněk, anebo naopak jako obraz podílu ER–b na rozvoji maligního onemocnění [25]. Naneštěstí současně používané standardní imunohistochemické metody nerozlišují mezi jednotlivými typy ER, což může být dalším zdrojem nepřesností v odhadu chování tumoru.
Role tamoxifenu jako představitele SERM (selective estrogen receptor modulators) Již od uzavření protokolů B–9 a B–14 NSABP (National Surgical Breast and Bowel Project) v letech 1977 a 1988 je nezpochybnitelná role tamoxifenu při léčbě karcinomů prsu s pozitivitou hormonálních receptorů (HR+) [15]. Pacientky profitují z podávání tamoxifenu po dobu 5 let. Pokusy o prodloužení této terapie nebyly očekávaným přínosem [17]. Obdobně ani zvýšení dávky nad optimálních 20 mg denně nepřineslo žádné zlepšení terapeutických výsledků. Všechny tyto údaje jsou platné také v případě duktálního carcinoma in situ (DCIS), jak vyplývá z vyhodnocení protokolu B–24 NSABP [18]. Účinnost tamoxifenu potvrdila i metaanalýza studií z roku 1992 hodnotící celkem 30 tisíc případů žen s karcinomem prsu, které tuto látku užívaly [14]. 1roční riziko rekurence onemocnění v průběhu prvních
Tab. 1. stav receptorů ER+ / PgR + ER+ / PgR ER- / PgR + ER- / PgR -
míra odpovědí 75 % 27 % 46 % 11 %
27
Hormonální substituční terapie a karcinom prsu 5 let sledování bylo 7,93 % u uživatelek tamoxifenu proti 10,62 % u kontrol. To představuje snížení relativního rizika rekurence o 25 % a v absolutních číslech znamená, že pro zamezení jedné recidivy musí tamoxifen užívat 37 žen. Pro ilustraci uveďme také účinnosti tamoxifenu v ochraně před vznikem nového invazivního karcinomu, vyplývající z velké preventivní studie NSABP P–1 (studie STAR – Study of Tamoxifen And Raloxifen [16]). Průměrné roční riziko vzniku invazivního karcinomu prsu na 1 000 žen je 6,76; u uživatelek tamoxifenu pak 3,43. Pro zabránění vzniku jediného karcinomu prsu je tedy zapotřebí, aby přibližně 300 žen užívalo tamoxifen. Užívání tamoxifenu tedy může modifikovat riziko recidivy či vzniku nového karcinomu jen u malého procenta žen, u ostatních pak budou převažovat jeho vedlejší účinky (tromboembolismus, karcinom endometria). Na druhé straně je však třeba připomenout, že také u hormone receptor (HR) negativních karcinomů prsu se podávání tamoxifenu projeví snížením relativního rizika recidivy o 13 %, což je statisticky významné, i když méně výrazné než u HR–pozitivních nádorů [14]. Byly popsány četné mimoreceptorové mechanismy účinku (např. indukce apoptózy, inhibice růstových faktorů, interakce s kalmodulinem nebo s proteinkinázou C atd) [37]). Je tedy jistě zajímavá (i když hypotetická) otázka, jaká část efektu tamoxifenu je dána jeho aktivitou na estrogenních receptorech a jaká mimoreceptorovými účinky. Závěrem této části je tedy možné shrnout, že není pochybností o účinnosti tamoxifenu jak v prevenci recidivy, tak v prevenci nově vzniklého karcinomu prsu. Bylo by ale jistě výrazným zjednodušením považovat tyto účinky tamoxifenu za jednoznačný důkaz hormonální dependence karcinomu prsu.
Heterogenita tkáně karcinomu prsu a definice pozitivity hormonálních receptorů Stanovení přítomnosti (a koncentrace) hormonálních receptorů patří dnes k rutinním vyšetřením jak operačních preparátů, tak i vzorků získaných punkční biopsií (NCB – needle core biopsy). Znalost stavu receptorů je nezávislým prognostickým faktorem pro karcinom prsu, ale i validním prediktorem míry odpovědi na hormonální manipulaci. V současné době se této skutečnosti využívá zejména pro indikaci adjuvantní (a méně často také neoadjuvantní) terapie maligního onemocnění prsu. Jak vyplývá z výše uvedeného, z použití SERM mohou profitovat jak pacientky s pozitivitou, tak i s negativitou hormonálních receptorů. Přínos podávání tamoxifenu ženám s HR–negativním karcinomem prsu však nepřevyšuje rizika vyplývající z jeho podávání, a proto bylo od jeho užívání u té-
28
to skupiny pacientek upuštěno (St.Gallen 2001 [32]). Bohužel má vyšetření stavu hormonálních receptorů svá omezení. Především jde o heterogenitu tkáně karcinomu prsu a možný sampling error (jeho pravděpodobnost je samozřejmě větší u jehlové biopsie, než u definitivního preparátu). Výsledkem může být chybné stanovení stavu receptorů, nebo dokonce jejich falešná negativita. Obecně je za hranici pozitivity (cut–off value) estrogenních receptorů považováno množství přesahující 10 fmol/mg nádorové tkáně [14,10]. Tohoto kvantitativního hodnocení je však obtížné dosáhnout při použití obvyklých imunohistochemických metod, které umožňují pouze semikvantitativní odhad. Falešná negativita hormonálních receptorů však může být také výsledkem použití neoadjuvantní terapie, jejíž význam v managementu karcinomu prsu stále narůstá. Pravděpodobně v důsledku klonální selekce (ale možná i dalších vlivů) se snižuje zastoupení hormonálních receptorů v nádorové tkáni [31,8]. Uvedená fakta mohou být částečným vysvětlením pro výše uvedené paradoxní odpovědi na hormonální léčbu při deklarované absenci receptorových struktur, a tudíž i zdrojem nepřesných vstupních dat mnohých studií.
Tkáňové kultury Experimenty s tkáňovými kulturami mají nezastupitelnou úlohu v rozvíjení poznatků o chování maligně transformovaných buněk a možnosti ovlivnění jejich růstu. Vlastnosti používaných buněčných linií však mohou být významně odlišné od převážné většiny „přirozeně se vyskytujících“ karcinomů. Dokonce ani tkáňové kultury připravené z bioptického materiálu od konkrétního pacienta nemusí zcela reflektovat vlastnosti původního nádoru. Především jsou buňky v průběhu přípravy tkáňové kultury vystaveny obrovskému stresu, který může být selektorem různých klonů, jejichž zastoupení pak neodpovídá skladbě původního nádoru. Buňky ve tkáňových kulturách také ztrácejí „trojrozměrnou architekturu“ původního karcinomu. Dochází tak k narušení vztahů buněk, a to zejména ve smyslu změn lokálních regulačních mechanismů (parakrinních a autokrinních). Navíc opakovaným pasážováním buněk se mohou kompletně měnit některé vlastnosti buněk (změny zastoupení hormonálních receptorů, vymizení HER–2/neu apod). Je tedy zjevné, že poznatky získané pomocí tkáňových kultur nelze paušálně zobecňovat i pro karcinom prsu v jeho přirozených podmínkách.
Vztah mamografické denzity k riziku vzniku karcinomu prsu Poměrně časným důsledkem nově nasazené hormonální substituce je vznik napětí
v prsech a nárůst mamografické denzity u uživatelek HRT. Obavy z těchto změn byly příčinou strachu ze vzniku karcinomu jak mezi uživatelkami HRT, tak i u jejich lékařů. Tzv. „návrat žlázy k mladším formám“ je však možno považovat do značné míry za fyziologickou reakci žlázy na podávané hormony a je bez souvislosti s rizikem vzniku karcinomu. Nemění totiž zastoupení kmenových buněk duktálního epitelu, jejichž mutace jsou příčinou maligní transformace. Vyšší denzita může pouze snižovat přehlednost mamografických snímků, a tím zhoršovat možnost detekce časných stadií karcinomu prsu. Tato problematika však není otázkou hormonální dependence a nelze ji považovat za kontraindikaci podávání HRT.
2. Přehled současných vědomostí o vztahu hormonální substituce ke karcinomu prsu Výsledky pozorovacích studií Většina pozorovacích (tedy case–control) i prospektivních studií dokladovala, že užívání HRT po dobu kratší než 10 let může mírně zvýšit, ale i snížit riziko vzniku zhoubného onemocnění prsu – relativní riziko se pohybuje v rozmezí 0,8–1,4. Metaanalýzy validních studií z posledních let se většinou shodují na relativním riziku 1,0–1,1 [36]. Reanalýza CGHFBC (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer) hodnotící asi 90 % všech žen, které kdy byly zahrnuty do klinických studií s HRT (51 studií s 52 705 cases a 108 411 controls) udává relativní riziko 1,023, tedy nárůst rizika vzniku CA prsu o 2,3 % ročně [7]. Tento výsledek jistě nelze považovat za důkaz kauzálního vztahu HRT ke vzniku karcinomu prsu. Je navíc zajímavé, že žádná z uvedených studií neprokázala zvýšení mortality na karcinom prsu v souvislosti s užíváním HRT. Lze pouze spekulovat, zda je tento fakt odrazem kvalitnější péče dané zodpovědností uživatelek HRT, nebo jinými obecně prospěšnými vlivy HRT na organismus. S délkou užívání HRT se většinou zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu. Mnozí autoři považují za kritické užívání HRT po dobu delší než 10 let, kdy se míra rizika dostává do mírného až středního pásma (San Antonio 1997). Vždy se však v této souvislosti nabízí úvaha o tom, že průměrná doba latentního průběhu karcinomu prsu je 5–8 let. Při užívání HRT po dobu kratší než 10 let jde tedy vlastně jen o demaskování již existujícího zhoubného onemocnění pod vlivem hormonu; teprve delší než 10leté užívání by mohlo mít vztah ke skutečnému zvýšení incidence karcinomu prsu. Opět je nutno konstatovat, že při současném sta-
Praktická gynekologie 6/03
Hormonální substituční terapie a karcinom prsu vu vědomostí nelze tuto otázku spolehlivě zodpovědět. Gestageny nevykazují v prsu obdobné protektivní působení jako v endometriu. Naopak za přítomnosti estrogenů jsou považovány za tzv. druhý mitogen v mléčné žláze, nezbytný pro její funkčnost. Přidání gestagenu k estrogenní substituční léčbě však podle dostupných pozorovacích studií ani nezvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu. Gestageny jsou však k estrogenům přidávány teprve přibližně od roku 1985 (na základě průkazu jejich protektivního účinku na endometrium; a to zpočátku prakticky výlučně v sekvenčním režimu), takže počty účastnic v současných studiích nejsou tak velké. Další potíží při hodnocení role gestagenů je nutnost stratifikace pacientek podle druhu použitého gestagenu a podle aplikačního schématu, což dále znesnadňuje možnosti posouzení podílu gestagenu na riziku vzniku karcinomu prsu. Aplikační cesta neovlivňuje zvýšení rizika karcinomu prsu. V tomto smyslu bude jistě zajímavé, zda budou potvrzeny výsledky pilotních experimentálních studií dokládajících, že při pulzním režimu podávání estrogenů byl počet vzniklých karcinomů nižší než při perorální aplikaci [26]. Klinická zkušenost s těmito preparáty je zatím velmi krátká – nepřevyšuje 2–3 roky.
Všechny tyto závěry platí i pro ženy s benigními onemocněními prsu, tedy HRT dále nezvyšuje riziko vzniku CA prsu, které je dáno samotným onemocněním [1,12]. Dokonce ani velká studie s více než 5 tisíci žen s různými typy benigních onemocnění neprokázala, že by se zhoršila jejich prognóza pod vlivem hormonální substituce, a to včetně případů atypické hyperplazie [13]. Oponenti však namítají, že již samotná existence atypické hyperplazie v premenopauze znamená 25% riziko vzniku karcinomu prsu, a proto nedoporučují jakékoliv další navyšování rizika látkami podporujícími proliferaci (i když pro to dosud nenacházejí oporu v klinických studiích).
Randomizovaná studie WHI a důsledky vyplývající z publikování jejích výsledků Publikování dnes již poměrně dobře známých výsledků studie WHI (Women’s Health Initiative) v srpnu 2002 vyvolalo velký ohlas i mezi laickou veřejností. To vedlo různé onkologické společnosti k vydání četných tiskových prohlášení a doporučení pro lékaře i uživatelky HRT. Shrňme tedy alespoň nejdůležitější závěry. Z hlediska možnosti ovlivnění menopauzální estrogen–deficitní symptomatologie, zejména vazomotorických potíží a vaginální atrofie, neexistuje plnohodnotná alternativa k terapii estrogeny [20]. Tento závěr
je vysloven v souladu se stanoviskem EMAS (European Menopause and Andropause Society) a IMS (International Menopause Society). Tuto alternativu v dostatečné míře nepředstavují ani preparáty obsahující fytoestrogeny, a to i přes to, že se nás o tom snaží přesvědčit jejich producenti a dokonce některé lékařské autority. Aplikace samotných estrogenů v monoterapii nezvýšila riziko kardiovaskulárních onemocnění a ani riziko vzniku karcinomu prsu [11] – dokladem toho je i pokračující větev studie WHI, užívající substituci čistými estrogeny u hysterektomovaných žen. NIH (National Institute of Health) doslova prohlašuje, že „v současnosti nejsou důkazy o tom, že by čistě estrogenní terapie zvyšovala riziko karcinomu prsu a to nemění ani WHI studie; proto nedochází k žádným změnám v doporučeních u žen užívajících jen estrogenní terapii“ [2]. Při krátkodobém, tj. 3–5letém podávání kombinované estrogen/progestinové HRT u perimenopauzálních žen s dělohou došlo podle studie WHI ke zvýšení výskytu kardiovaskulárních onemocnění a výskytu karcinomu prsu, což však nebylo pozorováno při samostatné léčbě stejnými estrogeny. Jednou z příčin tohoto zvýšení může tedy být použitý gestagen. Je-li tedy nutno k estrogenu přidat i progestin, pak převažují doporučení k užívání moderních gestage-
Hormonální substituční terapie a karcinom prsu nů (tedy těch s nižší reziduální estrogenní a zejména androgenní aktivitou, nebo ekvivalentních tělu vlastnímu progesteronu) [6]. Důležitou a dosud nezodpovězenou otázkou vyplývající ze studie WHI, ale nejen z ní, zůstává oprávněnost indikace dlouhodobého (zejména více než desetiletého) užívání ERT/HRT u zdravých asymptomatických postmenopauzálních žen. Neustále zdůrazňovaným principem při indikaci hormonální terapie je nutnost přísné individualizace – tedy „ušití hormonální léčby na míru konkrétní klientky“. Jde o důsledně individuální posouzení benefitu proti potenciálním rizikům u dané ženy, a to na základě detailní znalosti uvedené problematiky vycházející z evidence–based medicine (není tedy správný ani jeden z principů paušálního odmítání, či paušální indikace HRT).
Hormonální terapie u karcinomu prsu Použití hormonální léčby u těchto žen bylo po dlouhá léta zcela zapovězenou záležitostí, která byla ospravedlňována snahou o zachování léčebných výsledků. Tento ušlechtilý cíl je samozřejmě stále považován za zcela jednoznačnou prioritu. Nelze však zapomínat ani na kvalitu života žen se zhoubným onemocněním prsu, která je dnes považována za jedno z kritérií úspěšné léčby onkologické pacientky. Nejčastějšími stesky, které mohou velmi zásadním způsobem komplikovat život těchto žen, jsou vegetativní menopauzální symptomatologie a urogenitální atrofie. Pokusme se shrnout hlavní důvody, které by mohly opravňovat použití estrogenů (případně v kombinaci s gestageny). Především je nutno připomenout výsledky četných pozorovacích studií, které potvrzují lepší prognózu vývoje karcinomů prsu vzniklých v době užívání ERT/HRT [19,5] (261 cases, 6 627 controls). Ani srovnání prognózy žen s CA prsu vzniklém při užívání kombinované perorální kontracepce [34] nebo po expozici obrovským dávkám estrogenů v těhotenství nepotvrdilo předpoklad, že estrogeny musí za všech okolností negativně ovlivňovat vývoj zhoubného onemocnění prsu (disease–free interval – DFI, distant disease–free interval – DDFI, overall survival – OS). Za účelem objektivizace těchto předpokladů proběhlo mnoho pozorovacích studií. Největší výpovědní hodnotu o vlivu estrogenů mají velké metaanalýzy pozorovacích studií (např. metaanalýza Meurerové z velmi nedávné doby zahrnující 3 262 žen s karcinomem prsu, z toho 717 léčených HRT po stanovení diagnózy CA prsu [30]). Ty jednoznačně prokazují, že neexistuje přesvědčivý důvod pro paušální odmítání estrogenní léčby dobře poučeným ženám
30
s léčenou prsní malignitou. Studijní skupiny se v žádném prognostickém parametru (DFI, DDFI, OS) nelišily od kontrol, a to dokonce bez ohledu na stav hormonálních receptorů. Jedním z velmi recentních poznatků, který uvádí studie s 1 472 ženami s CA prsu vedená Dewem [9], je absence rozdílu v riziku rekurence nádoru mezi skupinou užívající pouze tamoxifen a skupinou, které je k tamoxifenu přidána ještě ERT/HRT. K podobným závěrům došla i pilotní anglická randomizovaná prospektivní studie z roku 1999 [29]. Je tedy důvodem k zamyšlení, nemá-li smysl pokusit se i v České republice o prosazení principů, které by byly v souladu s doporučeními renomovaných zahraničních senologických společností. Tedy že u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory je možno podávat HRT v obdobných indikacích, jako u populace žen bez zhoubného onemocnění. Pro HR+ pacientky je dosud preferován disease–free interval 5 let k tomu, aby jim mohla být nabídnuta HRT. Ve světle uvedených poznatků je však zřejmě čas k přehodnocení i této zásady. Indikací pro podávání gestagenů u pacientek s karcinomem prsu je zejména jejich protektivní účinek na endometrium při estrogenní léčbě pacientek s dělohou. Užívají se tedy v rámci kombinované estrogen/ progestinové léčby; v tomto případě by mělo být preferováno podávání v kontinuálním režimu před cyklickou aplikací. Monoterapie samotnými gestageny nebývá u žen s karcinomem prsu v běžných případech využívána (i když je možný pokus o ovlivnění vegetativní symptomatologie pomocí gestagenu s reziduální androgenní aktivitou). Jedinou výjimkou běžně užívanou v současné praxi je tibolon, který však bývá v moderním písemnictví vyčleňován do samostatné skupiny STEAR – viz níže.
Chemoprevence Z analýzy přínosů a rizik preparátů používaných v dnešní době k tomuto účelu (jejichž hlavní body jsou shrnuty výše) jasně vyplývá fakt, že 1. jedinou látkou s dosud jasně prokázaným účinkem v chemoprevenci karcinomu prsu je tamoxifen – snižuje riziko jeho vzniku na polovinu (Breast Cancer Preventive Trial – BCPT, 1998 [3]); 2. z takovéto chemoprevence profitují pouze pacientky se zvýšeným anamnestickým rizikem karcinomu prsu, které je stanoveno jako větší nebo rovno riziku vzniku karcinomu prsu u průměrné 60leté ženy, tedy riziko 1,7 %, že se do 5 let objeví CA prsu [3]). U nerizikových sku-
pin žen není přínos léčby vyvážen vzniklými riziky. Účinnost raloxifenu v chemoprevenci, která byla prokázána jako secondary objective ve studii MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) [4] je v současné době ověřována v rámci kontrolované studie STAR [16].
3. Alternativy HRT Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator (STEAR) Jediným dostupným zástupcem je tibolon. Jeho účinnost je dána především aktivitou jeho 3 metabolitů: • delta–4–izomer má zanedbatelnou estrogenní a výraznou gestagenní a androgenní aktivitu; vychytává se selektivně v endometriu a brání jeho proliferaci; • 3–alfa a 3–beta–hydroxy–tibolon mají hlavně estrogenní účinek, který zamezuje rozvoji syndromu estrogenní deficience; aktivita těchto dvou metabolitů však nebyla detekována ve tkáních prsu a dělohy; naopak byl v prsu prokázán účinek omezující proliferaci buněk a stimulující apoptózu [22,21], což v experimentu vedlo k protektivnímu vlivu srovnatelnému s tamoxifenem [27]. V současné době jsou již dostupné předběžné výsledky desetiletého sledování žen léčených pro menopauzální symptomy tibolonem: dosud nebylo prokázáno, že by tato látka jakýmkoliv způsobem zvyšovala riziko karcinomu prsu.
Fytoestrogeny Zajímavostí těchto preparátů je preferenční aktivita na ER–beta, což je jejich výrobci proklamováno (ale nedoloženo) jako možný ochranný faktor, který má chránit před vznikem karcinomu prsu. Někteří autoři referují účinnost fytoestrogenů ve vybraných parametrech (odstranění vegetativní symptomatologie) dokonce v rozmezí 80–85 % [35]. V souladu s tím, co již bylo uvedeno dříve, je nutno upozornit, že v klinické praxi jsou vyhlídky na úspěch terapie těmito preparáty daleko skromnější.
Homeopatika Tato skupina látek je uvedena pouze pro úplnost. Evidence–based hodnocení jejich účinků nám není známo.
4. Závěry a doporučení pro klinickou praxi Jak je tedy vidět, ve vztahu HRT ke karcinomu prsu zůstává poměrně velké množství nejasností a nezodpovězených otázek. Neexistuje dosud žádný přímý důkaz, který by potvrzoval nebo naopak vyvracel podíl hor-
Praktická gynekologie 6/03
Hormonální substituční terapie a karcinom prsu monální léčby na vzniku či vývoji karcinomu prsu. Všechny zde uvedené údaje jsou jen nepřímými ukazateli, jak by se mohl karcinom prsu chovat a jak by měl reagovat. Dokud však nebude jasně zhodnocena úloha estrogenů v procesech promoce maligního růstu, je nutno brát v úvahu i tyto nepřímé ukazatele jako teoretický základ pro užití hormonální terapie v praxi. V tomto duchu lze vyslovit následující doporučení. Karcinom prsu dnes nelze považovat za absolutní kontraindikaci podávání HRT; touto kontraindikací je pouze neléčený karcinom prsu. Substituční léčba (HRT/ERT) je cenným lékem zejména u pacientek s karcinomem prsu a některým komplikujícím stavem, případně jejich kombinací: 1) vazomotorické potíže, suchost pochvy; 2) osteoporóza (zde je ovšem alternativou podávání tamoxifenu a snad i raloxifenu, ale to dosud nebylo potvrzeno v randomizovaných studiích); 3) potenciálně také kardiovaskulární onemocnění (zde s výhradou danou průběhem studií WHI a HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study). Nedílnou součástí našich úvah o indikaci HRT u žen s karcinomem prsu musí být také kvalita života pacientky (zejména s ohledem na nutnost léčby výše uvedených průvodních onemocnění), a to samozřejmě bez ovlivnění prognostických parametrů základního onemocnění (DFI, OS). Naprosto nezbytným požadavkem na indikujícího lékaře je nutnost individualizace terapie. Je totiž třeba znovu zdůraznit, že všechna uvedená data odpovídají statistickým odhadům rizika pro určitou skupinu žen. Jistě platí, že čím lépe je taková skupina definovaná (stav hormonálních receptorů, postižení lymfatických uzlin či další prognostické faktory), tím může být odhad rizika přesnější. Taková diverzifikace rizika ovšem naráží na metodologické problémy při organizaci klinických studií, hlavně na velikost těchto skupin – ta musí být dostatečná pro získání statisticky významných výsledků. V každém případě se však statistické riziko nikdy nerovná individuálnímu riziku konkrétní pacientky. A protože dosud neumíme toto individuální riziko předpovědět, je nezbytná také aktivní účast pacientky na procesu rozhodování o způsobu její léčby. Předpokládá to samozřejmě důkladné a srozumitelné poučení pacientky, případně získání jejího informovaného souhlasu pro danou léčbu. Cílem tohoto přehledu v žádném případě není nekritická propagace HRT, ale spíše snaha o vyvážený přísun objektivních informací a zhodnocení významu těchto informací. Pouze takovýto stav vědomostí může
www.praktickagynekologie.cz
být základem jak pro řešení jmenovaných problémů a kontroverzí na výzkumné bázi, tak pro použití hormonální substituční léčby v každodenní praxi.
Literatura 1. Menopause Message 96. Video highlighters from the 8th International Congress on the Menopause, Sydney, Australia, 1996. 2. Souhrnné informace o WHI studii. Bulletin Gynstart 2002. 3. STAR enroles 6,139 women in first year; 16,000 more women at increased risk of breast cancer sought, NIH Press Office, 2002. 4. Barrett–Connor E, Grady D, Sashegyi A et al. Raloxifen a kardiovaskulární příhody u žen po menopauze s osteoporózou. Výsledky čtyřleté randomizované studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). JAMA 2002; 287: 1–12. 5. Bergkvist WR, Adami HO, Persson I et al. Prognosis after breast cancer diagnosis in women exposed to estrogen and estrogen progesterone replacement therapy. Am J Epidemiol 1992; 130: 221–228. 6. Campagnoli C. Modifications in serum IGF–1 level induced by HRT and breast cancer risk. IV. European Congress on Menopause, Vienna, Austria, 1997. 7. Collaborative Group On Hormonal Factors In Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data form 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 10 8411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047–1059. 8. Daidone MG, Silvestrini R, Luisi A et al. Changes in biological markers after primary chemotheray for breast cancer. Int J Cancer 1995; 61: 301–305. 9. Dew Je, Wren Bg, Eden Ja. Tamoxifen, hormone receptors and hormone replacement therapy in women previously treated for breast cancer: a cohort study. Climacteric 2002; 5: 151–155. 10. Difronzo G, Coradini D, Cappelletti V et al. Hormone receptors and disease–free survival in breast cancer: impact of increasing threshold levels. Anticancer Res 1990; 10: 1699–1706. 11. Donát J. Diskuse nad estrogeny – kdo podvádí ženy? Klimakt Medicína 2002; 3: 7–9. 12. Dupont WD. Benefits and Risks of HRT: The breast cancer conroversy. From the symposium Individualized HRT with cyclic or continuous regimens. European Consissus Development Conference on Menopause, Montreux, Switzerland, 1995. 13. Dupont WD, Page DL, Parl FF et al. Estrogen replacement therapy in women with a history of proliferative breast disease. Cancer 1999; 85: 1277–1282. 14. EBCTCG. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving 31 000 relapses and 24 000 deaths among 75 000 women. Lancet 1992; 339: 1–15. 15. Fisher B, Constantino J, Redmont C et al. A Randomized Clinical Trial Evaluating Tamoxifen in the Treatment of Patients with Node–Negative Breast Cancer who have Estrogen–Receptor–Positive Tumors. New Eng J Med 1989; 320: 479–484. 16. Fisher B, Constantino J, Wickerham DL et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Breast and Bowel Project P–1 study. J Nat Cancer Inst 1998; 90: 1371–1388. 17. Fisher B, Digman J, Bryant J. Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen for Lymph Node–Negative Breast Cancer: Updated Findings From The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B–14 Randomized Trial. J Nat Canc Inst 2001; 93: 684–690. 18. Fisher B, Digman J, Wolmark N. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B–24 randomised controlled trial. Lancet, 1999; 353: 1993–2000. 19. Gambrell DR. Proposal to decrease the risk and improve the prognosis in breast cancer. Am J Obstet Gynecol 1985; 130: 228–232.
20. Gaspard U, Van Den Brule F, Pintiaux A et al. Benefit/risk balance of postmenopausal estrogen–progestin treatment in peril in the Women’s Health Initiative study: practical attitude of the clinician. Rev Medic de Liege 2002; 57: 556–562. 21. Gompel A, Chaoaut M, Jacob D et al. In vitro studies of tibolone in breast cells, Fertil Steril 2002; 78: 351–359. 22. Gompel A, Kandouz M, Siromachkova M et al. The effect of tibolone on proliferation, differentiation and apoptosis in normal breast cells. Gynecol Endocrinol 1997; 11 (Suppl 1): 77–79. 23. Gustafsson J A. Novel mechanisms of estrogen action, estrogen receptor beta – a new hope for tissue specific hormone replacement therapy, 3rd Interantional Symposium: Women’s Health and Menopause (Florence, Italy). Abstract book. Florence 1998: 2–10. 24. Gustafsson J A. Estrogen receptor beta – a new dimension in estrogen mechanism of action. J Endocrinol 1999; 163: 379–383. 25. Hu YFH, Lau KM, Ho S–M et al. Increased expression of estrogen receptor beta in chemically transformed human breast epithelial cells, Int J Oncol 1998; 12: 1225–1228. 26. Kardelhué B, Jolette J. The influence of the route of administration of 17beta–estradio, intravenous (pulsed) versus oral, upon DMBA–induced mammary tumour development in ovariectomised rats. Br Canc Res Treat 2002; 73: 13–22. 27. Kloosterboer HJ, Schoonen WG, Deckers GH. Effects of progestagens and Org OD14 in in vitro and in vivo tumor models. J Steroid Biochem Mol Biol 1994; 49: 311–318. 28. Lindner V, Kim Sk, Karas Rh et al. Increased expression of estrogen receptor beta mRNA in male blood vessels after vascular injury. Circul Research 1998; 83: 224–229. 29. Marsden J, Whitehead M, A’hern R et al. Are randomized trials of hormone replacement therapy in symptomatic women with breast cancer feasible? Fertil Steril 2000; 73: 292–299. 30. Meuer LN, Lená S. Cancer recurrence and mortality in women using hormone replacement theray after breast cancer: Meta–analysis. J Fam Practise 2002; 51: 1056–1062. 31. Nomura Y, Tashiro M, Shinozuka K. Changes in steroid hormone receptor content by chemotherapy and for endocrine therapy in advances breast cancer. Cancer 1995; 55: 546–551. 32. Pichelmayer O. St.Gallen 2001: Adjuvante Brustkrebstherapie. Jatros: Häm Onk 2001; 2: 12–13. 33. Romain S, Laine Bidron C, Martin PM. Steroid recepto distribution in 46892 breast cancers. A collaborative study of 7 European laboratoires Eur J Cancer 1995; 31: 411–417. 34. Rosner D, Lane W. Oral contraceptive use has no adverse effect on the prognosis in breast cancer. Cancer 1986; 57: 591–596. 35. Stonek F, Sator M, Gruber D et al. Shrnutí výsledků klinické studie přírodního extraktu červeného jetele při léčbě klimakterických potíží. Klimakt Medicína 2002; 3: 9–13. 36. Strnad P. Vztah hormonální substituční léčby k riziku karcinomu prsu. Čes Gynek 1997; 62: 161–167. 37. Strnad P. Léčba nezhoubných nemocí prsu. Mod Gyn Por 1999; 8: 278–292. 38. Tretli St, Haldorsen T, Ottestad L. The effect of premorbid height and weight on the survival of breast cancer patients. Br Jour Cancer 1990; 60: 299–303.
MUDr. Dušan Kolařík Gynekologicko–porodnická klinika 1. LF UK a FNB Praha
31
