Cervixcarcinoom en HPV-vaccinatie

Cervixcarcinoom en HPV-vaccinatie Honourstraject Geneeskunde – eindopdracht 1

Honourstraject geneeskunde Domein Gezondheid Hogeschool van Amsterdam Lonneke Kaag en Sanne Terpstra Verpleegkunde docent: drs.Marike de Ruiter

4 mei 2014

Inhoudsopgave Lijst met afkortingen

3

Inleiding

4

1

Embryologie van de cervix 1.1 Ontwikkeling van een mannelijke of vrouwelijke foetus 1.2 Differentiatie in de vrouwelijke richting

5 5 5

2

Anatomie en histologie van de cervix 2.1 Anatomie 2.2 Histologie

6 6 6

3

Het Humaan Papillomavirus 3.1 De bouw van HPV 3.2 HPV genoom 3.3 Virusinfectie 3.4 Infectie met HPV 3.5 Besmetting

7 8 8 9 10 10

4

Veranderingen in het cervixweefsel door het humaan papillomavirus 4.1 Eiwitproduct E6 4.2 Eiwitproduct E7 4.3 De samenwerkende functie tussen E6 en E7 bij tumorgroei

11 11 11 12

5

Pathologische aspecten van een cervixcarcinoom 5.1 Cytologie 5.2 Histopathologie 5.3 Stagering 5.4 Klinische verschijnselen

14 14 14 16 16

6

Prognostische aspecten van een cervixcarcinoom 6.1 Epidemiologie en etiologie 6.2 De prognose

17 17 18

7

Behandeling van een cervixcarcinoom 7.1 Stadium 1a 7.2 Stadium 1b 7.3 Stadium 2 en 3 7.4 Stadium 4 7.5 Farmacologie 7.6 Virusstatica

19 19 19 19 19 20 20

8

Preventie 8.1 Vaccinatie 8.2 HPV vaccinatie 8.3 Ethiek van de vaccinatie 8.4 Voorstanders van vaccinatie tegen het HPV virus 8.5 Tegenstanders van vaccinatie tegen het HPV virus 8.6 Het bevolkingsonderzoek 8.7 Het maken van het uitstrijkje

21 21 21 22 22 22 23 23

9 10

Literatuuronderzoek Conclusie

24 25

Bijlage 1 – Immunologie

26

Literatuurlijst

31

2

Lijst met afkortingen APC CDR CIN HLA HPV MBL-route MHC mRNA NAAT NK-cellen pRB SRY TDF TNF VLP

Antigen-Presenting Cellen Complementarity Determing Region Cervicale Intra-epitheliale Neoplasie Human Leucocyt Antigen Humaan Papillomavirus Mannose Binding Lectine-route Major Histocompatibility Complex MessengerRNA Nucleic Acid Amplification Tests Natural Killer-cellen p-Retino Blastoma Sex Determing Region of Y Testis-Determing Factor Tumor Necrose Factor Virusachtige Partikels

3

Inleiding Voor u ligt de eindopdracht over het cervixcarcinoom en het Humaan Papillomavirus (HPV). Een cervixcarcinoom, ook wel baarmoederhalskanker genoemd, is een kwaadaardig gezwel (woekering van cellen) in de cervix (baarmoederhals). Een cervixcarcinoom is een van de weinige vormen van kanker waarbij een virale infectie een bewezen risicofactor vormt. Het HPV is verantwoordelijk voor het ontstaan van een cervixcarcinoom. Cervixcarcinoom komt voor op alle leeftijden, maar het meest bij vrouwen tussen de 30 en 55 jaar. Wanneer het HPV virus voor langere tijd aanwezig is in het lichaam kan dit zorgen voor afwijkende cellen. Als deze niet worden opgeruimd door het lichaam kan er een voorstadium en uiteindelijk een cervixcarcinoom ontstaan. In deze eindopdracht zullen we dieper in gaan op de embryologie, anatomie en histologie van de cervix. Vervolgens zullen we het pathologische gedeelte behandelen van het cervixcarcinoom en hoe het HPV virus een cervixcarcinoom veroorzaakt. Ten slotte de behandeling en de preventie van een cervixcarcinoom. Wij hebben veel kennis op gedaan tijdens het maken van deze eindopdracht en we hopen dat de lezer hier ook veel van kan leren. Lonneke Kaag en Sanne Terpstra Bachelor studenten Verpleegkunde 2014

4

1

Embryologie van de cervix

Om de anatomie en histologie te begrijpen is er achtergrond kennis nodig over de embryologische ontwikkeling van de cervix. De cervix bestaat uit twee verschillende soorten weefsels met daartussen een transformatiezone. Deze transformatie zone speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van het cervixcarcinoom. Door informatie over de embryologie wordt duidelijk hoe deze twee verschillende weefsels ontstaan. Vanuit de embryologie is dus te beredeneren waarom juist bij de transformatiezone veranderingen optreden in het weefsel.

1.1

Ontwikkeling van een mannelijke of vrouwelijke foetus

Al heel vroeg in het ontstaan van het embryo worden de geslachtsorganen aangelegd in de vorm van (niet-geslachtsspecifieke) genitale plooien. Kiemcellen (cellen waaruit de mannelijke of vrouwelijke gameten ontstaan) migreren vanaf week zes vanuit de dooierzak naar deze genitale plooien. Bij de bevruchting doneert de zaadcel van de man een X of een Y aan het genotype van het toekomstige embryo. De eicel geeft altijd een X. In de zevende week start dankzij de kiemcellen in de genitale plooien de ontwikkeling van de genitale buizen in een mannelijke of vrouwelijke richting. De geslachtsbuizen (de buizen van Wolff en Müller) ontstaan in de genitale plooi respectievelijk in de vierde en vijfde week. Deze buizen ontwikkelen zich in de desbetreffende richting afhankelijk van het wel of niet aanwezig zijn van het Y chromosoom. Tot de zestiende week is een mannelijke of vrouwelijke foetus niet te onderscheiden van elkaar. In welke richting de differentiatie plaats vindt, is afhankelijk van de testis-determining factor (TDF), ook wel SRY-gen (Sex Determining Region of Y) genoemd. Als het TDF tot expressie komt gaat de ontwikkeling in mannelijke richting. Als het TDF niet tot expressie komt gaat de ontwikkeling in de vrouwelijke richting (1-3).

1.2

Differentiatie in de vrouwelijke richting

De buizen van Wolff zijn de afvoergangen van de oernier naar de sinus urogenitalis. Tussen de uitmonding van beide buizen van Wolff ontstaat een verdikking in de wand van de sinus urogenitalis, de sinustuberkel. De buizen van Müller ontstaan naast de buizen van Wolff en groeien op geleide van de buizen van Wolff tot aan de sinustuberkel. De buizen van Wolff krimpen bij een vrouwelijk embryo na de tiende week, omdat er geen testosteron wordt geproduceerd, terwijl de buizen van Müller zich juist verder ontwikkelen tot uiteindelijk de vrouwelijke geslachtsorganen. De buizen van Müller fuseren met elkaar, bij zestien weken is deze fusie volledig. Het gefuseerde deel vormt uiteindelijk het genitale kanaal. Dit wordt de uterus, de cervix en het bovenste gedeelte van de vagina. Het ongefuseerde gedeelte van de buizen van Müller vormen de tubae. Het onderste gedeelte van de vagina is afkomstig uit de sinus urogenitalis (1-3).

5

2

Anatomie en histologie van de cervix

2.1

Anatomie

De baarmoeder (uterus) is onder te verdelen in het lichaam (corpus uteri) en een hals (cervix uteri). De cervix is het onderste deel van de uterus, wat deels uitsteekt in de vagina. De cervix verbindt de vagina met de holte in de baarmoeder door een nauw kanaal met een opening aan de vaginale zijde, het ostium externum en een opening aan de zijde van de cervix, het ostium internum. Het gedeelte dat in de vagina uitkomt wordt de portio vaginalis cervicis genoemd, kortweg portio. Het andere deel, de portio supravaginalis cervicis, ligt boven de vagina (4). Het cervicale kanaal is spoelvormig en heeft een spleetachtig oppervlaktereliëf. In het slijmvlies van het cervicale kanaal liggen klieren, glandulae cervicales. Deze produceren slijm, dat het cervicale kanaal als een prop afsluit, deze slijmprop zorgt ervoor dat er minder snel infecties kunnen optreden en zijn een natuurlijke bescherming van het lichaam tegen binnendringers (4).

2.2

Histologie

De cervix is bekleed met twee soorten epitheel: het cilinderepitheel en het plaveiselepitheel. Het cilinderepitheel, dat één cellaag dik is, bevindt zich ter hoogte van de endocervix. De endocervix is het deel dat naar de baarmoeder toe gaat. Het plaveiselepitheel, dat uit meerdere cellagen bestaat, ligt aan de kant van de ectocervix, het gedeelte wat naar de vagina loopt. De verschillende cellagen vernieuwen zich om de 4-5 dagen. De celdeling van het epitheel wordt gestimuleerd onder invloed van oestrogeen en geïnhibeerd door progesteron (4). De plaats waar het cilinderepitheel overgaat in het plaveiselepitheel wordt de transformatiezone genoemd. Deze transformatiezone is ontstaan tijdens de embryonale ontwikkeling van de vrouwelijke foetus (4).

afbeelding 1: opbouw weefsel cervix. Op de overgang van de baarmoederhals naar de baarmoedermond gaan cilinderepitheelcellen (a) over in plaveiselepitheelcellen (b). In de baarmoederhals zitten slijmvormende kanaaltjes (c), bedekt met cilinderepitheel (4).

6

3

Het Humaan Papillomavirus

De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een cervixcarcinoom is een aanhoudende infectie met het oncogeen Humaan Papillomavirus (HPV). Om te begrijpen hoe het virus in elkaar zit en hoe het werkt zal er eerst een uitleg worden gegeven over de algemene virus opbouw en indeling. Vervolgens zal er dieper worden ingegaan op HPV en zijn werking. Intermezzo 1 – Virussen Virussen zijn afhankelijk van gastheercellen om zich te kunnen reproduceren. Alle virussen hebben gastheerrestrictie. Dit betekent dat virussen maar 1 type gastheer kunnen infecteren. Dit komt omdat ze zich maar aan bepaalde celreceptoren kunnen binden. Buiten de cel zijn ze in de vorm van virusdeeltjes aanwezig genaamd virions. Virions bestaan uit twee of drie delen. Het genetisch materiaal kan bestaan uit DNA of RNA. Het virion bestaat uit een proteïnecoating die het genetisch materiaal beschermd. Wanneer het virion buiten de cel aanwezig is, kan deze een capside (lipidenenvelop) hebben die om de proteïnecoating ligt (5).

Afbeelding 2: opbouw van een virus (5)

Virussen kunnen op basis van de belangrijkste structurele kenmerken worden ingedeeld. Allereerst naar de aard van het nucleïnezuur, RNA of DNA. Het genoom (genenbestand van een organisme) van een virus kan enkelstrengs of dubbelstrengs zijn. De meeste RNA-virussen zijn enkelstrengs en de meeste DNA-virussen zijn dubbelstrengs. Het genoom van het virus kan lineair, gesegmenteerd of circulair aanwezig zijn. Bij enkelstrengs RNA-virussen bestaat een onderscheid tussen virussen waarbij het RNA direct als mRNA (messengerRNA) kan fungeren (positief strengs DNA) of virussen waarbij het RNA eerst nog moet worden omgezet tot een kopie (negatief strengs DNA). Daarnaast bestaan RNA-virussen waarvan het RNA na binnendringen in een gastheercel nog moet worden omgezet tot DNA. De indeling van alle virussen op basis van het virale genoom leidt tot een classificatie waarin de virusfamilie een centrale plaats inneemt. Families die een belangrijk kenmerk delen vormen samen een orde. Binnen een familie worden genera en species onderscheiden (soms nog subfamilies en subgenera) (5-6).

7

Afbeelding 3: Humaan Papillomavirus (7).

3.1

De bouw van HPV

Het HPV heeft een circulair dubbelstrengs DNA genoom met een grootte van ongeveer 8000 basenparen. HPV heeft geen capside. Het virus behoort tot de DNA-virussen en de familie van de Papillomaviridae. Er bestaan bijna 100 verschillende typen van het HPV. Deze worden op basis van genetische kenmerken gegroepeerd in een aantal genera: alpha, bèta, gamma, mu, en nu. Het alphagenus bestaat uit de HPV-typen die de slijmvliezen kunnen infecteren. De bètagenus bestaat uit HPV-typen die de huid kunnen infecteren. De eindopdracht beperkt zich echter tot infectie van de slijmvliezen. Binnen het alphagenus wordt onderscheid gemaakt tussen laagrisicotypen, welke afwijkingen kan veroorzaken die niet zullen ontaarden in een carcinoom (voorbeelden hiervan zijn genitale wratten) en hoogrisicotypen, geassocieerd met maligniteiten en de voorloper afwijkingen daarvan. Elk afwijkend weefsel in een organisme wordt een laesie genoemd. De voorloperafwijkingen worden dysplastische laesies genoemd. Deze kunnen overgaan in cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) laesies. Neoplasie betekent nieuwvorming van cellen (8-9).

3.2

HPV genoom

Het genoom van HPV bestaat uit zes vroege genen (E1, E2, E4 t/m E7). Deze komen tot expressie voordat de vegetatieve virale replicatie plaatsvindt, en twee zogenaamde late genen (L1 en L2) die coderen voor de manteleiwitten. Zie figuur 2 voor het HPV16 genoom. De E5, E6 en E7 eiwitten worden als eerste tot expressie gebracht. Deze eiwitten zorgen ervoor dat de gastheercel instabiel wordt en laten de replicatie beginnen. Vervolgens komen de eiwitten E1, E2 en E4 tot expressie. De E1 en E2 eiwitten produceren meer kopieën van het virale genoom. E4 zorgt ervoor dat de buitenste laag van de gastheercel instabiel wordt. Het HPV migreert steeds verder naar boven. In de bovenste laag van de opperhuid komen de L1 en L2 eiwitten tot expressie. L1 eiwitten vormen een capside. Het L2 eiwit zorgt ervoor dat het virale DNA de capside inkomt, er is nu een volledig virion ontstaan (8,10).

Afbeelding 4: HPV-16 genoom (11)

8

3.3

Virusinfectie

Virussen kunnen het lichaam binnendringen via verschillende wegen, bijvoorbeeld via inhalatie, inname via voedsel en/of drinken, injectie, trauma, insectenbeet, huid op huid contact of seksueel contact. Als een virus eenmaal in het lichaam is, dan hangt de overleving van het virus af van het vermogen om te hechten aan cellen van de gastheer en het vermogen van het virus om zich te kunnen vermenigvuldigen (replicatie). Replicatie varieert van virus tot virus, maar vijf basisstadia zijn altijd aanwezig. (5)

Afbeelding 5: Virale replicatie (5)

1. Aanhechting. Het virus bindt aan een specifieke receptor op de gastheercel. 2. Penetratie. Dit kan op twee manieren gebeuren. Samensmelting: aanhechting aan de receptor zorgt voor een verandering in de virale envelop zodat de membranen samensmelten. Viropexis: het virus wordt opgenomen door het celmembraan en ingesloten, dit gebeurd bij virussen welke geen envelop bezitten. 3. Vrijkomen. Enzymen van het virus of de gastheercellen maken de capside kapot en het erfelijke materiaal komt vrij in het cytoplasma van de gastheercel. 4. Replicatie. Polymerase is een enzymcomplex betrokken bij de DNA-replicatie. Het volgend onderscheid kan gemaakt worden tussen de verschillende virussen: DNA virussen die afhankelijk zijn van DNA polymerase zorgen voor het verdubbelen van de DNA streng door aan elke base de complementaire base te plakken. Sommige virussen hebben hun eigen polymerase, andere virussen gebruiken het polymerase van de gastheercel. DNA virussen die afhankelijk zijn van RNA polymerase gebruiken het virale DNA om mRNA te produceren. Het mRNA kan getransleerd worden naar proteïnen en andere enzymen met behulp van de gastheer ribosomen. Hiervan bestaan menselijk en virale vormen, elk virus gebruikt iets anders. RNA virussen die afhankelijk zijn van DNA polymerase (reverse transcriptase) maken een complementaire streng van DNA uit RNA strengen. Menselijke gastheercellen zijn niet in staat om DNA uit RNA te maken. Deze virussen kunnen bij dit proces dus geen gebruik maken van het polymerase complex van de gastheercel. Retrovirussen voeren als enige virus dit proces uit.

9

RNA virussen die afhankelijk zijn van RNA polymerase maken een complementaire streng van RNA. Deze polymerase is eveneens niet aanwezig in het menselijke lichaam, waardoor het virus hier zelf voor moet zorgen. 5. Vrijlaten. Virussen die een envelop bevatten voordat ze de gastheercel binnendringen, verlaten deze ook weer door gebruik te maken van het menselijke membraan als nieuwe envelop. Virussen welke geen envelop bevatten produceren zoveel nieuwe virussen in hun gastheercel, waardoor deze uiteindelijk open barst en wordt vernietigd (5). Het is per virus verschillend hoelang ze aanwezig zijn in de gastheercel. Dit hangt af van de vermenigvuldigingscapaciteit en werkwijze van het virus en natuurlijk van de afweerreacties van de gastheercel zelf. Sommige virussen zijn voor een paar dagen in de gastheercel aanwezig, terwijl andere voor een langere tijd aanwezig zijn, dit wordt ook wel een chronische infectie genoemd. Weer andere virussen infecteren een gastheercel, maar veroorzaken geen symptomen; dit wordt ook wel een latente infectie genoemd. De virus infectie kan dan bij een verminderde weerstand opvlammen. Ten slotte verschillen virussen in ernst. Sommige virussen kunnen dodelijk zijn, terwijl anderen geen ernstige bedreiging voor de mens vormen (5).

3.4

Infectie met HPV

Infectie van de cervix met een hoogrisico HPV kan aanleiding geven tot een productieve infectie. Dit wil zeggen dat de infectie virionen voortbrengt. HPV infecteert de basale lagen van het plaveiselepitheel; het vermenigvuldigt zich in de suprabasale lagen. De virionen komen vrij samen met het gebruikelijke loslaten van de oppervlaktecellen van het epitheel. De productieve infectie verloopt meestal zonder dat deze zichtbaar wordt, maar kan ook klinisch afwijkingen veroorzaken, de zogenaamde CIN-laesies. De meeste hoogrisico HPV-infecties en de daarbij behorende afwijkingen zijn tijdelijk en worden meestal door de gastheercel zelf opgeruimd. Wanneer het virus niet geklaard wordt, kunnen ernstige CIN-laesies en een cervixcarcinoom ontstaan. Een aanhoudend hoogrisico HPV-infectie is een voorwaarde voor het ontstaan van een cervixcarcinoom. Maar alleen een hoogrisico HPV-infectie is niet genoeg. Er zullen ook genetische mutaties in cervixcellen moeten optreden voordat er maligniteit ontstaat. Ongeveer 25% van alle vrouwen met een hoog risico HPV-infectie zal uiteindelijk een ernstige CINlaesie of cervixcarcinoom ontwikkelen (8).

3.5

Besmetting

Besmetting met HPV vindt plaats via direct epitheelcontact. Voor HPV-typen die de genitaliën besmetten is seks de belangrijkste manier van overdracht. De basale cellagen van het epitheel moeten bereikt worden, wil besmetting plaatsvinden. Microlaesies in het epitheel zijn nodig wil het virus binnendringen. Dit is vaak ten gevolgen van seksuele activiteiten. HPV-infecties zijn zeer besmettelijk. De berekende transmissiekans tijdens één seksueel contact wordt geschat op 60%. Een verhoogd risico van besmetting wordt gezien bij personen met veelvuldige en wisselende seksuele contacten, een gebrekkige persoonlijke hygiëne en/of een deficiënt immuunsysteem. Het gebruik van condooms tijdens seksueel contact kan bescherming bieden tegen HPV-infecties. De meeste HPV infecties genezen spontaan (90%) en doordat HPV een hoge prevalentie heeft, is condoomgebruik de beste preventie (8). Voor meer informatie over de immuniteit van het lichaam zelf tegen een infectie, zie bijlage 1.

10

4

Veranderingen in het cervixweefsel door het humaan papillomavirus

Veel epidemiologische gegevens wijzen erop dat CIN en cervixcarcinoom kenmerken hebben van een seksueel overdraagbare aandoening. Er is recent aangetoond op welke wijze de expressie van virale eiwitten in cellen die zijn geïnfecteerd met een zogeheten hoogrisico-HPV-type, leidt tot chromosomale instabiliteit en gestoorde groeiregulatie. De virale eiwitten interfereren met de tumorsuppressor genen, waardoor de functie hiervan wordt uitgeschakeld (12-13). De eiwitproducten E6 en E7 van HPV-16 en HPV-18 kunnen binden aan twee eiwitten die gecodeerd worden door tumorsuppressor genen. Dit zijn het p53-eiwit en het pretinoblastoma (pRb) eiwit (12-13). De abnormale E6- en E7-expressie leidt tot chromosomale instabiliteit en als gevolg daarvan ontstaat een ernstige CIN-laesie. Uiteindelijk kan cumulatie van genetische afwijkingen leiden tot een maligniteit, een proces dat wel 10 tot 15 jaar in beslag kan nemen. Cervixcarcinogenese gaat gepaard met integratie van HPV op fragiele plaatsen in het cellulaire DNA van de gastheercel (8).

4.1

Eiwitproduct E6

Het eiwitproduct E6 zorgt ervoor dat het p53-eiwit wordt onderdrukt. Het p53-eiwit speelt een belangrijke rol in de regulatie van celgroei wanneer sprake is van DNA schade aan de cel. Verder is het eiwit betrokken bij de regulatie van apoptose (gereguleerde celdood). p53 speelt een belangrijke rol bij het voorkomen van kanker. Bij ongeveer 50 procent van de meest voorkomende kankervormen bij mensen is bewijs beschikbaar over het verliezen van het p53-eiwit door mutatie in het coderende gen. (12-13). Het eiwit E6 zorgt ervoor dat het proteïne ubiquitine wordt gebonden aan het p53-eiwit. Het proteïne ubiquitine zorgt ervoor dat het p53-eiwit naar het proteasoom worden gebracht waar de peptideverbindingen worden verbroken door protease, waardoor het p53-eiwit wordt afgebroken. Het eiwit kan hierdoor er niet meer voor zorgen dat DNA wordt gerepareerd en tevens wordt een negatieve celgroei niet meer geremd (12-13).

4.2

Eiwitproduct E7

Het eiwit E7 zorgt ervoor dat het pRB-eiwit wordt geremd. Het pRb heeft een celcyclus regulerende werking. In een normale celcyclus zorgt het pRb ervoor dat de transcriptiefactor E2F inactief is totdat deze nodig is om van de G1-fase naar de S-fase te gaan. E7 bindt echter aan het pRb eiwit waardoor het E2F altijd in zijn actieve vorm aanwezig is. De celcyclus wordt hierdoor niet geremd (12-13).

11

Intermezzo 2 – De normale celcyclus De celcyclus is in te delen in twee fases. De interfase (het voorbereiden op het delen van de cel) en de mitose of meiose (de uiteindelijke deling van de kern). De interfase wordt ingedeeld in drie fasen: 1. G1-fase 2. S-fase 3. G2-fase

Toename van het cytoplasma in de cel en het aanmaken van eiwitten, ter voorbereiding op de celdeling Alle chromosomen in de cel worden gekopieerd door replicatie. De periode tussen de DNA-replicatie en mitose. In deze fase vindt snelle controle plaats van het gerepliceerde DNA en de eigenlijke deling wordt voorbereidt.

Na de interfase vindt de tweede fase plaats, de mitose of de meiose: 1. M-fase

In de delingsfase ontstaat er een dochtercel identiek aan de moedercel.

Afbeelding 6: Celcyclus (13)

4.3

De samenwerkende functie tussen E6 en E7 bij tumorgroei

Bij de expressie van alleen E7 zal de cel enige schade oplopen. Het eiwit E2F komt vrij, waardoor de celcyclus in gang wordt gezet. De cel zou nu ongeremd kunnen delen, zonder dat hier verder een aanleiding voor hoeft te zijn. Omdat het eiwit p53 nog wel intact is, kan deze het E2F markeren voor apoptose, waardoor de celdeling wordt geremd (zie afbeelding 7, stappen 1 en 2) (12-13). Wanneer de eiwitten E6 en E7 beiden aanwezig zijn bij de celcyclus kan een tumor ontstaan. Het eiwit E2F is actief en activeert de celcyclus. Doordat het eiwit E6 ervoor zorgt dat p53 inactief is, vindt geen apoptose plaats van het eiwit E2F. Er vindt hierdoor dus ongeremde celgroei plaats, welke niet wordt tegen gehouden (zie afbeelding 7, stap 3) (12-13).

12

Afbeelding 7: Celcyclus bij E6 en E7 (13)

13

5

Pathologische aspecten van een cervixcarcinoom

5.1

Cytologie

Een cervixcarcinoom ontstaat meestal uit cellen in het slijmvlies op de grens van de cervix uteri en het ostium externum (baarmoedermond), de transformatiezone. Een carcinoom kan hier gemakkelijk ontstaat, omdat cellen voortdurend veranderen. In de transformatiezone vinden meer mutaties plaats. In de plaveiselcellen kan dysplasie optreden. Dysplasie is een laesie in weefsel wat uiteindelijk kan leiden tot kanker. Het is een begin fase, waarin nog verschillende afwijkingen nodig zijn om tot kanker te leiden. Middels histologisch onderzoek is de ernst van de dysplasie vast te stellen; deze wordt uitgedrukt in de PAP-classificatie. PAP 0 PAP 1 PAP 2 PAP 3A PAP 3B PAP 4 PAP 5

5.2

onvoldoende kwaliteit voor betrouwbare diagnose geen afwijkingen, normaal uitstrijkje atypische plaveiselcellen, reparatiereactie, licht afwijkend cilinderepitheel. geringe dysplasie, matige dysplasie, matig afwijkend cilinderepitheel, atypische reparatiereactie ernstige dysplasie, sterk afwijkend cilinderepitheel carcinoma in situ micro-invasief carcinoom, invasief carcinoom (14-15)

Histopathologie

HPV-16 is het type dat het sterkst geassocieerd is met plaveiselcelcarcinomen, zie ook de literatuurstudie, en HPV-18 met adenocarcinomen van de cervix. De meeste cervixcarcinomen zijn plaveiselcelcarcinomen. Ongeveer 13 procent zijn adenocarcinomen. De overige zijn een mengeling van beide en in zeldzame gevallen andere soorten carcinomen (8,9,15) Intermezzo 3 – Plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom Plaveiselcelcarcinoom gaat uit van plaveiselepitheelcellen, ook wel keratinocyten genoemd. Plaveiselcelepitheel komt voor in de huid, mondholte, slokdarm en vagina. Deze cellen ondergaan bij de tumorontwikkeling een transformatie van kubische, delende cellen (niet-verhoornd) tot platte met hoorn gevulde cellen (verhoornd). Adenocarcinoom gaat uit van epitheel dat klierweefsel vormt. De doorgang van de cervix naar de uterus is bekleed met kliercellen welke slijm produceren. Door een abnormale groei van deze cellen kan er een adenocarcinoom ontstaan (15). Het spreekt voor zich dat na een cytologische diagnose eerst een histologisch onderzoek wordt verricht, voordat men overgaat op behandeling.

14

De transformatiezone ligt tussen het endocervicale cilinderepitheel en het ectocervicale plaveiselepitheel. In de overgangszone vindt squameuze metaplasie plaats. Dit houdt in dat het kwetsbare cilinderepitheel omvormt tot het stevigere plaveiselcelepitheel. Als deze overgang niet juist verloopt, kan er dysplasie optreden. Dysplasie betekent dat er een afwijking optreedt in het weefsel. Sommige vormen van dysplasie kunnen overgaan in een carcinoom. Dysplasie heet ook wel CIN. De afwijkingen van het weefsel worden geclassificeerd in CIN I, II en III.  CIN I Dit is een vorm van lichte of milde dysplasie. Bij CIN I is ongeveer een derde van de cellen in de baarmoederhals abnormaal. Ongeveer 1 op de 6 vrouwen ontwikkelt CIN I. Deze vorm gaat meestal spontaan weg, zonder behandeling. Milde dysplasie van het baarmoederhalsepitheel komt het meeste voor bij vrouwen tussen de 20 en 29 jaar.  CIN II Dit is een vorm van matige dysplasie. Bij CIN II is ongeveer twee derde van het epitheel abnormaal.  CIN III Dit is een vorm van ernstige dysplasie, de gehele epitheellaag is veranderd of er is sprake van een carcinoma in situ, waarbij de totale opbouw van het epitheel is verstoord (14-15).

Afbeelding 8: CIN stadia (14)

15

5.3

Stagering

De stagering voor een cervixcarcinoom kan worden weergegeven aan de hand van de TNM-indeling. Deze indeling is als volgt: Tis T1 T1a T1b T2a T2b

T3a T3b T4 en/of M1

5.4

carcinoma in situ carcinoom beperkt tot de cervix micro-invasief carcinoom macro-invasief carcinoom tumoruitbreiding in het bovenste twee derde gedeelte van de vagina tumoruitbreiding in het parametrium (bindweefsel naast de baarmoeder en tussen de bladen van het ligamentum latum, dit is een ‘brede bindweefselband’ tussen baarmoeder en bekkenwand), niet reikend tot de bekkenwand. tumoruitbreiding in het onderste een derde gedeelte van de vagina, welke niet reikend zijn tot de bekkenwand. tumoruitbreiding tot aan de bekkenwand, en/of hydronefrose (de urine kan niet afgevoerd worden via de blaas, waardoor er urine achterblijft in de nier) of een niet-functionerende nier. Tumordoorgroei in de omgevende organen (zoals blaas en rectum) of buiten het kleine bekken, en/of metastasen op afstand (15-16).

Klinische verschijnselen

Een beginnend cervixcarcinoom geeft meestal geen klachten. Het is daarom van belang dat vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) regelmatig een uitstrijkje laten doen, want de prognose van een patiënte met een cervixcarcinoom in een vroeg stadium is zeer gunstig. Als het carcinoom zich al in een verdere fase bevindt kunnen de volgende verschijnselen optreden:  Abnormaal vaginaal bloedverlies, tussen de menstruaties door. De abnormale cellen in de cervix bloeden gemakkelijk.  Contactbloedingen na de coïtus, bij een geringe aanraking van het abnormale weefsel kunnen bloedingen ontstaan.  Bloedingen in de menopauze (meestal duidt dit op een endometriumcarcinoom, maar het kan ook een verschijnsel zijn bij een cervixcarcinoom)  Abnormale fluor vaginalis  Mictie- en/of defaecatieklachten, deze klachten treden meestal pas in een zeer laat stadium op. De klachten ontstaan als het carcinoom verder groeit in het omliggend weefsel. Een cervixcarcinoom kan metasteren naar de blaas en de anus.  Pijn, meestal een laat optredend symptoom. Pijn kan ontstaan door druk op of het doorgroeien van de tumor in omliggend weefsel (15).

16

6

Prognostische aspecten van een cervixcarcinoom

6.1

Epidemiologie en etiologie

De incidentie van het cervixcarcinoom in Nederland bedraagt 7 per 100.000 vrouwen per jaar. Cervixcarcinoom is wereldwijd na borstkanker de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. De screening op een carcinoom en de behandeling van de voorstadia hebben de laatste jaren ervoor gezorgd dat de incidentie van het cervixcarcinoom in Nederland is gedaald. Een cervixcarcinoom komt het meest voor bij vrouwen tussen de 35 en 45 jaar. Jaarlijks overlijden er ongeveer 200 vrouwen aan de gevolgen van een cervixcarcinoom. Bij de vrouwen waar een cervixcarcinoom wordt vastgesteld is de helft onvoldoende of nooit gescreend. De opkomst voor het bevolkingsonderzoek is lager onder vrouwen uit Marokko, Turkije, Suriname, de Nederlandse Antillen en Aruba, vrouwen onder de veertig jaar, in stedelijke gebieden en bij vrouwen met een laag sociaaleconomische status (16-17). Hoewel de etiologie niet precies bekend is, zijn er sterke aanwijzingen dat virale infecties via de coïtus een belangrijke factor spelen bij het ontstaan van een cervixcarcinoom. Iedere seksueel actieve vrouw kan een cervixcarcinoom ontwikkelen. Bij seksueel niet actieve vrouwen komt het cervixcarcinoom nagenoeg niet voor. Uitlokkende factoren voor een cervixcarcinoom zijn infectie met een hoog-risico HPVtype, een vroege sexarche (vroeg begin seksuele activiteit), meerdere seksuele partners en roken (16-17).

Afbeelding 9: incidentie en sterfte van patiënten met een cervixcarcinoom in Nederland in de periode van 1999-2009 (16).

17

6.2

De prognose

De prognose bij een vroege diagnostiek is zeer gunstig. Indien het carcinoom veel later wordt ontdekt wordt de prognose steeds slechter. Aan de hand van de TNM classificatie kan er een vijfjaarsoverleving worden geschetst (15). Tis T1a T1b T2 T3 T4

bijna 100 procent circa 98 procent circa 78 procent circa 60 procent circa 35 procent circa 10 procent (15,18)

18

7

Behandeling van een cervixcarcinoom

De behandeling van een cervixcarcinoom met een curatieve intentie bestaat primair uit chirurgie, radiotherapie of een combinatie van radiotherapie met chemotherapie of hyperthermie. Per stadia van het carcinoom zal een andere behandeling worden toegepast.

7.1

Stadium 1a

Patiënten met een cervixcarcinoom, welke zich bevindt in stadium 1a worden behandeld met een conisatie (vrouw met kinderwens) of een uterusextirpatie (geen kinderwens meer) (15-16,18). Intermezzo 4 – conisatie en uterusextirpatie Bij een conisatie wordt een kegelvormige excisie genomen die de gehele transformatiezone en het distale gedeelte van het cervixkanaal omvat. Een voorwaarde voor het uitvoeren van een conisatie is dat de snijvlakken tumorvrij moeten zijn. De ingreep wordt bijna altijd uitgevoerd onder algehele narcose. Een korte opname na de operatie is gebruikelijk, omdat vaak nog nabloedingen optreden. Na een conisatie is het mogelijk om nog zwanger te worden. Bij een uterusextirpatie wordt de gehele baarmoeder en baarmoedermond verwijderd. Meestal worden de eileiders niet verwijderd.

7.2

Stadium 1b

Behandeling bestaat uit een radicale uterusextirpatie met pelviene lymfadenectomie (verwijdering van de lymfeklieren) of primaire radiotherapie (15-16,18).

7.3

Stadium 2 en 3

Bij behandeling van een cervixcarcinoom stadium 2 of 3 staat radiotherapie centraal. Uit onderzoek (19) is gebleken dat chemotherapie in combinatie met radiotherapie de overlevingskans met 10 procent doet verbeteren. De chemotherapie heeft een positief effect ter preventie van een lokaal recidief maar mogelijk ook op metastasen op afstand (15-16,18).

7.4

Stadium 4

Bij behandeling van cervixcarcinoom T4 zijn er een aantal mogelijkheden. Curatieve radiotherapie kan worden toegepast wanneer de tumor goed te lokaliseren is. Wanneer er sprake is van metastasen op afstand vindt lokale palliatieve radiotherapie plaats. De patiënt kan niet meer beter worden, maar de pijn kan wel worden verlicht (15-16,18).

19

7.5

Farmacologie

Het meest voorkomende cytostaticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van een cervixcarcinoom is cisplatine. Cisplatine remt de DNA-synthese door de vorming van platinadwarsverbindingen binnenin en tussen DNA-strengen. De eiwit en RNA-synthese worden in mindere mate geremd. DNA-replicatie en –synthese worden irreversibel geblokkeerd, waardoor snel delende cellen te gronde gaan. Cisplatine wordt altijd toegediend in combinatie met radiotherapie bij de behandeling van een cervixcarcinoom. Cisplatine is niet celcyclus specifiek. Dit betekent dat het in elke fase kan aangrijpen in de celcyclus. Cisplatine lijkt in zijn werking een beetje op alkylerende middelen. Alkylerende middelen hebben de eigenschap reactief te zijn en daardoor verbindingen aan de gaan met eiwitten en nucleïnezuren. Door het veroorzaken van breuken in het DNA, wordt de verdubbeling van het DNA verstoord, waardoor de cel niet meer goed kan delen (16,20).

7.6

Virusstatica

In vergelijking met antibacteriële stoffen zijn er nog weinig virusstatica op de markt. Dat de ontwikkeling van de virusstatica achterloopt bij die van antibacteriële middelen hangt samen met de wijze waarop virussen zich vermeerderen. De virusreplicatie hangt nauw samen met het DNA of RNA van de gastheercel. Antivirale middelen zouden de vermenigvuldiging van virussen in de gastheercellen moeten stoppen zonder het normale celmetabolisme van de gastheercel aan te tasten. Voor het HPV virus zijn nog geen virusstatica beschikbaar (21).

20

8

Preventie

Om het cervixcarcinoom te voorkomen kan primaire en secundaire preventie worden toegepast. Sinds 2010 is er een vaccin tegen HPV op de markt. Bij dit vaccin is sprake van primaire preventie. Verder wordt in Nederland het bevolkingsonderzoek uitgevoerd naar cervixcarcinoom. Hier is sprake van secundaire preventie.

8.1

Vaccinatie

Er bestaan twee typen vaccinaties. De actieve en de passieve vaccinatie. Actieve vaccinatie ontwikkelt het ‘geheugen’ van de immunologische afweer voor HPV. Wanneer het pathogeen het lichaam nogmaals aanvalt, zal de immuunreactie snel op gang gebracht kunnen worden. Passieve vaccinatie zorgt voor een tijdelijke opruiming van het pathogeen. Er ontstaat geen ‘geheugen’ bij een passieve vaccinatie, omdat de antistoffen langzaam uit het lichaam verdwijnen en na enkele maanden tot een jaar niet meer aantoonbaar zijn. (5,22-23).  Actieve immuniteit. Dit ontstaat doordat het lichaam zelf antistoffen aanmaakt tegen een bepaalde ziekteverwekker. Actieve immuniteit ontstaat door het doormaken van de ziekte of door toediening van een vaccin met levende of dode micro-organismen.  Passieve immuniteit. Dit wordt verkregen door de overdracht van antistoffen van een persoon die wel een actieve immuniteit heeft tegen de ziekte. Dit gebeurd bijvoorbeeld bij moeder naar kind overdracht in de baarmoeder. Passieve immuniteit ontstaat ook door een injectie met antistoffen.

8.2

HPV vaccinatie

In 2010 is de vaccinatie tegen HPV opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. (24) Op dit moment zijn twee vaccins tegen HPV op de markt. Deze vaccins zijn gebaseerd op virusachtige partikels (VLP) van de hoog risico HPV-typen 16 en 18. Het betreft Cervarix ®, een HPV-16/18 bivalent vaccin van GlaxoSmithKline, en Gardasil®, een quadrivalent vaccin van Sanofi Pasteur MSD, gericht tegen de typen HPV-6, -11, -16 en -18. De vaccinatiereeks bestaat uit 3 intramusculaire injecties met een dosis van 20-40 microgram van elke afzonderlijke VLP overeenkomstig het volgende schema: 0, 1 of 2, en 6 maanden. Sinds januari 2014 zijn dit in Nederland 2 injecties geworden, de middelste vervalt. De vaccinaties worden toegediend in de bovenarm. Binnen het Rijksvaccinatieprogramma wordt het vaccin Cervarix gebruikt. De VLP’s die worden gebruikt in het vaccin bevatten geen viraal DNA, daarom kunnen zij geen cellen infecteren, zich niet reproduceren en geen ziekte veroorzaken. (47) Naar schatting wordt ongeveer 70% van de gevallen van baarmoederhalskanker en 70% van de gevallen van HPV-gerelateerde hooggradige intra-epitheliale neoplasie van vulva en vagina veroorzaakt door HPV-16 en HPV-18. In klinische studies zijn tot dusver geen ernstige bijwerkingen van deze vaccins opgetreden, echter nader onderzoek is nodig om de lange termijn gevolgen te achterhalen (8,25).

21

8.3

Ethiek van de vaccinatie

De ethiek is altijd al een belangrijk onderwerp geweest in het medische vakgebied. Bij een behandeling, ziekte, gezondheid of preventie kunnen altijd vragen worden gesteld over de werking, de rechtvaardiging, maar ook over het doel. Individuele en maatschappelijke waarden en normen blijven altijd een belangrijk deel uitmaken van de definitieve beslissing welke wordt genomen. Ten aanzien van vaccinatie zijn de meningen zeer verdeeld. De meeste mensen hebben geen probleem met het vaccineren, maar er is ook een betrekkelijk kleinere groep welke daar anders over denkt. Deze groep laat hun kinderen niet inenten tegen ziekten. Sinds het invoeren van de HPV vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma zijn er zowel nationaal als internationaal verschillende discussies ontstaan (26-27).

8.4

Voorstanders van vaccinatie tegen het HPV virus

Voorstanders van de HPV vaccinatie geven aan dat weliswaar niet is aangetoond dat vaccinatie leidt tot een afname van de incidentie van cervixcarcinoom, maar dat onderzoek hiernaar minsteren nog twintig jaar zal duren. Verder beschouwen de voorstanders dat vaccinatie in klinisch onderzoek leidt tot een sterke afname van voorloperafwijkingen van cervixcarcinoom. Zij beschouwen dit als een sterk argument dat het vaccin ook in de praktijk zal zorgen voor een flinke afname van de incidentie van cervixcarcinoom. Verder kan aangevoerd worden dat het HPV vaccin primaire preventie biedt. Dit in tegenstelling tot het bevolkingsonderzoek waarbij een uitstrijkje wordt gemaakt van de baarmoedermond. Dit onderzoek biedt secundaire preventie (26-27).

8.5

Tegenstanders van vaccinatie tegen het HPV virus

Tegenstander van de HPV vaccinatie geven als argument dat geen definitief bewijs is geleverd dat het vaccin tegen cervixcarcinoom beschermd. De werkzaamheid voor het niet-ontstaan van voorstadia van het cervixcarcinoom is wel aangetoond. Omdat er nog geen gegevens zijn over het lange termijn effect van de vaccinatie (de ziekte openbaart zich pas na 10 tot 20 jaar), zijn veel mensen sceptisch. Er is tot op heden niet aangetoond dat het vaccin in de praktijk preventief is voor het ontstaan van een cervixcarcinoom. Verder pleiten veel tegenstanders dat aan de criteria voor opname van vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma niet aan is voldaan. De volgende criteria worden gesteld: 1. De infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in de bevolking; 2. De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast van de bevolking; 3. Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen) doen geen belangrijke afbreuk aan de gezondheidswinst in de bevolking; 4. De last die een individu ondervindt door de afzonderlijke vaccinatie staat in redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel; 5. De last die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma staat in redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en de bevolking als geheel; 6. De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking met die van andere mogelijkheden om de ziektelast te reduceren; 7. Met de keuze voor de vaccinatie wordt een (potentieel) urgent volksgezondheidsbelang gediend (26-27).

22

In 2008 is er een artikel verschenen in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Hierin pleiten verschillende artsen en onderzoekers tegen het invoeren van de HPV vaccinatie op zo een kort termijn. In het artikel wordt beargumenteerd dat er aan 5 van de 7 criteria niet of niet voldoende wordt voldaan. Er wordt in het artikel gesproken over criteria 1. In Nederland zijn er namelijk relatief weinig vrouwen welke een cervixcarcinoom krijgen. Nederland heeft een zeer effectief en efficiënt screeningsprogramma, waardoor de incidentie en sterfte veel lager ligt dan in andere landen. Verder wordt gediscussieerd over de werkzaamheid van het vaccin. Er zijn nog geen harde eindbewijzen geleverd, dit geldt ook voor de mogelijke bijwerkingen op lange termijn. Ten slotte wordt gesproken over de kosten-effectiviteitsverhouding en de prioriteit. Beide worden voor het HPV vaccin ter discussie gesteld (26-27). Op internet heerst een felle strijd tussen de voor- en tegenstanders van het vaccin. Door de negatieve publiciteit zijn veel mensen bang geworden voor de lange termijn effecten van het vaccin. Helaas is er op dit moment weinig te zeggen over welke groep gelijk heeft. De toekomst zal dit moeten uitwijzen.

8.6

Het bevolkingsonderzoek

Het humaan papillomavirus is niet kweekbaar. Diagnostiek van het virus is mogelijk met behulp van NAAT (Nucleic Acid Amplification Tests) of serologie. Een CIN-laesie kan met behulp van cytologisch onderzoek van een cervixuitstrijkpreparaat herkend worden. Het huidige Bevolkingsonderzoek voor baarmoederhalskanker is op dit onderzoek gebaseerd. Elke vrouw in Nederland wordt vanaf haar dertigste levensjaar opgeroepen voor het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Dit onderzoek wordt elke vijf jaar herhaald tot en met het zestigste levensjaar. Het onderzoek vindt meestal plaats bij de huisarts. Het bevolkingsonderzoek wordt uitgevoerd om beginnende afwijkingen vroegtijdig op te sporen. Wanneer matige cytologische afwijkingen (PAP 3A of hoger) gevonden worden, wordt de patiënte doorverwezen naar de gynaecoloog (8,15,17,28). Bij het aanstippen van de cervix met azijnzuur (3-5%), zullen laesies zich als witte verkleuringen te zien zijn, die onder lage vergroting met een loep (colposcoop) te detecteren zijn. Bij aanwezigheid of verdenking van verkleuringen en CIN, worden biopsieën genomen om de afwijkingen in kaart te brengen (8).

8.7

Het maken van het uitstrijkje

Er zijn twee methoden om een uitstrijkje uit te voeren. De eerste is de cytobrush, meestal in combinatie gebruikt met een houten spatel. Het borsteltje wordt 360 graden in het endocervicale kanaal rondgedraaid. Het celmateriaal wordt op één helft van het objectglaasje gebracht. Vervolgens wordt met de spitse punt onder constante lichte druk tenminste 360 graden rondgedraaid in de cervixmond. Het celmateriaal wordt op de andere helft van het objectglas aangebracht. De andere manier om een uitstrijkje te maken is met behulp van de cervixbrush. Deze wordt vijfmaal 360 graden rondgedraaid in de cervixmond. Het celmateriaal wordt gelijkmatig en niet te dik op het objectglaasje uitgestreken (15,17,28).

23

9

Literatuuronderzoek

The prevalence and pattern of HPV-16 immunostaining in uterine cervical carcinomas in Ethiopian women: a pilot study

High-risk human papilloma virus infection decreases the frequency of dendritic Langerhans' cells in the human female genital tract.

In Ethiopië is onderzoek gedaan naar de prevalentie en het patroon van het hoogrisico HPV-16 in verband met de verschillende soorten van een cervixcarcinoom. Er is op de verschillende weefsels van de carcinomen een kleuring uitgevoerd waardoor het HPV-16 eiwit zichtbaar zou worden in het weefsel. Bij dit onderzoek zijn 20 casus onderzocht. De vrouwen zijn tussen de 32 en 56 jaar oud en de klinische verschijnselen van het cervixcarcinoom waren voornamelijk tussentijdse bloedingen gedurende meer dan een maand. De carcinomen zijn histologisch onderzocht en geclassificeerd: 10 casus betroffen niet-verhoornde plaveiselcelepitheel carcinomen, 6 cases waren verhoornde plaveiselcelepitheel carcinomen en 4 casus adenocarcinomen.

In het artikel wordt gekeken naar het verschil tussen het aantal dendritische cellen in het cervixslijmvlies en HPV-infectie positief of negatief. De dendritische cellen worden antigen-presenting cellen (APC) genoemd. Dendritische cellen kunnen antigenen presenteren op hun celmembraan. Deze presenteren ze aan de T-cellen in de lymfeklieren waardoor een reactie van de specifieke afweer opgewekt wordt. Bekend zijn andere ziekteverwekkers die het proces van antigen presenteren verstoren waardoor de specifieke afweer niet tot stand komt. Cervixcarcinoom ontstaat altijd door een infectie met hoog-risico HPV. Dit onderzoek wil de dendritische cel in situ bekijken en de frequentie bepalen. Aan de hand van epitheelcellen met antilichamen voor het major histocompatibility complex (MHC klasse II), CD1a en Langerin. Met deze markers wordt het dendritische cel netwerk onthult. Met behulp van het hybride capture systeem wordt de hoog risico HPV groep eruit gehaald. 16 HPV positief en 5 HPV negatief vrouwen worden uiteindelijk bestudeerd in de studie en de resultaten worden vergeleken tussen deze twee groepen. Hieruit kwam dat de dendritische cel frequentie in de HPVgeïnfecteerde groep verlaagd waren in vergelijking met de controle groep. Deze studie laat morfologische en kwantitatieve veranderingen door hoog risico HPV infectie zien door middel van deze epitheelcellen. Vermindering van de dendritische cellen kan duiden op verstoring van het antigen presenteren aan de T-cellen waardoor de specifieke afweer uit blijft. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of cervixcarcinoom hierdoor kan ontstaan (30).

De kleuring was bij 11 casus positief (55%). De verkleuring was te zien in granulocyten, in het cytoplasma en in de kern van de cellen. Uit het onderzoek is gebleken dat het HPV-16 het meest voorkomt in nietverhoornd plaveiselcelepitheel. Verhoornd plaveiselepitheel was meestal zwak positief of negatief. De mate van de differentiatie van de cellen is een pathologisch kenmerk voor een cervixcarcinoom. In het onderzoek is aangetoond dat de kleuring van het HPV omgekeerd evenredig is met de differentiatiegraad van de tumor. Dit wil zeggen dat de gebieden welke weinig gedifferentieerd zijn, meer kleuren bij het onderzoek. De conclusie die getrokken kan worden uit dit onderzoek is dat het HPV 16 het meest voorkomt in de laag gedifferentieerde gebieden in de cervix (29).

10

Conclusie

Cervixcarcinoom komt in Nederland bij 7 op de 100.000 vrouwen voor. Per jaar overlijden 200 vrouwen aan de gevolgen van een cervixcarcinoom. Een cervixcarcinoom ontstaat door een infectie met het Humaan Papillomavirus. Er zijn verschillende mutaties nodig in het weefsel voordat een carcinoom kan ontstaan. Een cervixcarcinoom ontstaat meestal uit cellen in het slijmvlies op de grens van de cervix uteri en het ostium externum (baarmoedermond), de transformatiezone. Hier vind veel vernieuwing plaats van de cellen, waardoor gemakkelijk mutaties kunnen ontstaan. HPV-16 en HPV-18 worden het meest geassocieerd met een cervixcarcinoom. De eiwitproducten E6 en E7 van HPV zorgen ervoor dat de cel ongeremd kan delen en dat er geen apoptose meer plaats kan vinden. Zowel primaire als secundaire preventie is mogelijk. Primair doormiddel van vaccinaties en secundair door het bevolkingsonderzoek waar een uitstrijkje wordt gemaakt.

Bijlage 1 – Immunologie Het immuunsysteem bestaat uit een aspecifieke en specifieke (verworven) afweer. De aspecifieke afweer bestaat uit de lichamelijk barrières, fagocyten en de complement cascade. De specifieke afweer bestaat uit T- en B-cellen. Zie afbeelding 4 (5,22,31).

Afbeelding 4: Immuunsysteem (31)

Het ontstaan van immuuncellen De cellen van het immuunsysteem worden geproduceerd in de thymus en het beenmerg. De immuun-cellen (T- en B-lymfocyten) ontstaan uit pluripotente stamcellen. Pluripotent betekent dat deze cel embryologisch alle humane cellen kan vormen. Uit deze stamcel ontstaan twee voorcellen, de myeloïde en lymfoïde voorlopercel. Uit de myeloïde celreeks ontstaan o.a. de mestcellen, basofiele granulocyten en neutrofiele granulocyten. Uit de lymfoïde celreeks ontstaan de T- en B-cellen en de natural killer (NK) cellen (22).

Aspecifieke afweer De aspecifieke afweer is altijd aanwezig om het lichaam te beschermen en hoeft niet geactiveerd te worden. Voordat een virus, bacterie of parasiet een lichaam kan besmetten moet het eerst binnendringen. De eerste afweermechanismen hiervoor zijn de lichamelijke barrières. Dit zijn o.a. de huid, slijmvliezen, speeksel, urine, tranen en maagzuur. Elk holte die in contact is met de buitenwereld heeft zijn eigen biologische barrière. Deze stoppen het micro-organisme voordat er een infectie kan ontstaan. Als het micro-organisme wel weet binnen te dringen dan komt het andere onderdelen van de aspecifieke afweer tegen. Deze bestaan uit:

26

 Fagocyten: Een aspecifieke immuuncel dat ziekteverwekkers opruimt door middel van fagocytose. Dit is een proces waarbij vaste deeltjes opgenomen worden door de fagocyt. De cel verplaatst zich en hecht zich aan het antigeen (de ziekteverwekker). Deze ziekteverwekker wordt opgenomen en wordt gefuseerd met een lysosoom (celorganel met verteringsenzymen) van de fagocyt. Hierdoor wordt de ziekteverwekker uitgeschakeld en verteert. Als laatste wordt het afvalmateriaal uitgescheiden, dit heet exocytose. Voorbeelden van fagocyten zijn de neutrofiele granulocyten en macrofagen; beide schakelen de ziekteverwekker met dit proces uit.  Natural killer cellen: Deze cellen horen tot de groep lymfocyten. De lymfocyten bestaan verder uit B- en T-cellen; zie de specifieke afweer. De Natural killer cel (NK-cel) heeft geen antigeen nodig om een geïnfecteerde cel te herkennen en hoort daarom niet bij de specifieke afweer. Deze immuuncellen kunnen zich hechten aan geïnfecteerde cellen met behulp van specifieke receptoren. De receptoren zijn de MHC-I-moleculen. De MHC klasse I moleculen bevinden zich op het oppervlak van elke humane cel. Bij een virale infectie presenteren de geïnfecteerde cellen virale eiwitten. De NK-cellen scannen de MHC klasse I moleculen op de cel en als de NK-cel het niet als lichaamseigen herkend dan wordt de cel vernietigt. De NK-cellen produceren cytotoxische (celdodende) stoffen. Deze stoffen zorgen ervoor dat de cel apoptose (zelfdoding) doorgaat.  Dendritische cellen: Deze cellen zijn betrokken bij de eerste reactie op ziekteverwekkers. Ze bevinden zich op plekken waar de ziekteverwekkers binnen dringen, zoals de huid en het slijmvlies. Een dendritische cel zal zodra het een ziekteverwekker tegenkomt geactiveerd worden en vervolgens cytokines en chemokines maken. Deze proberen de ziekteverwekker onschadelijk te maken. Daarnaast hebben deze cellen een functie in het presenteren van ziekteverwekkers. De dendritische cellen worden dan antigen-presenting cellen (APCs) genoemd; zij presenteren het antigeen op hun celmembraan aan de Tcellen. Zoals de specifieke naïeve T- cellen in de lymfeklieren. Hierdoor zal de naïeve T-cel profileren en een volwassene T-helpercel of een volwassen cytotoxische T-cel worden. Zie specifieke afweer voor verdere uitleg.  Basofiele granulocyten en mestcellen: Deze cellen bevatten granulen (korrels) die bepaalde mediatoren bevatten die een ontsteking in het omringende weefsel veroorzaken. Zie ontsteking voor meer uitleg. Deze mediatoren worden uitgescheiden als de cel wordt geactiveerd door een beschadiging (bijvoorbeeld bij een wond of het binnendringen van micro-organisme). Dit gebeurt als een ontstekingsstimulerende stof (inflammatoire mediator) of een ziekteverwekker bindt met het antigeen-specifieke IgE antilichamen op de celmembraan van deze cellen. Hierdoor komt histamine vrij en worden leukotrinen aangemaakt. Deze leukotrinen activeren de specifieke afweer. Mestcellen liggen bij de bloedvaten in alle weefsels. Basofiele granulocyten circuleren door het bloed.  Trombocyten: Deze worden geactiveerd door inflammatoire mediatoren. Trombogenese (bloedstelping) wordt in gang gezet.  Interferonen: Deze stoffen reguleren de immuunprocessen of vergroten de weerstand van cellen tegen virussen. Ongeveer 20 verschillende soorten interferon komen voor in het menselijke lichaam met verschillende functies.

27

 Complementbindingssysteem: Dit systeem bestaat uit een hele reeks plasmaeiwitten (complementfactoren) die via een kettingreactie (cascade) een immuunreactie geven. Dit systeem kan via drie routes verlopen: de klassieke route, de alternatieve route en de lectine-route (Mannose Binding Lectine of MBL-route). De routes activeren verschillende moleculen maar ze veroorzaken hetzelfde effect: het vergemakkelijken van het fagocyteren van pathogenen, het aantrekken van fagocyten via chemotaxis (lokstoffen) en het activeren van het Membrane Attack Complex (MAC). Deze vormt een porie in bijvoorbeeld de bacteriecelmembraan waardoor de cel leegloopt en verschrompelt.  Tumornecrose factoren (TNF): Deze factor heeft meerdere functies. Ze kunnen onder andere tumorcellen doden door apoptose van de tumorcel. Daarnaast spelen ze een rol bij koorts en bij het ontstaan van de inflammatoire reactie. Ze kunnen onder andere het ontstekingsgebied meer permeabel maken voor witte bloedcelen (5,22-23,31).

Ontsteking De kenmerken van een ontsteking zijn dolor (lokale pijn), calor (lokale warmte), tumor (lokale zwelling), rubor (lokale roodheid) en functio laesa (functieverlies). De fasen van een ontsteking bestaan uit:  Toename van doorbloeding van het weefsel door vasodilatatie (onder invloed van histamine en bradykinine).  Toename van de vaatdoorlaatbaarheid (permeabiliteit), plasma treedt uit de bloedvaten (exsudatie) en er ontstaat oedeem.  Aantrekken van leukocyten (chemotaxie). Als eerste treden granulocyten uit (na 24-48 uur) en daarna de monocyten of macrofagen en plasmacellen. Dit gebeurt onder invloed van bepaalde stoffen (cytokines), die worden afgegeven door endotheelcellen en cellen bij de ontstekingshaard (bacteriën of beschadigde eigen cellen).  Herstel van het weefsel (5,22-23,31).

Specifieke afweer De specifieke afweer bestaat uit activiteit van lymfocyten, de T- en B-cellen. De specifieke afweer wordt geactiveerd door cytokinen vanuit de aspecifieke afweer. Als de ontstekingsreactie uitdooft doordat het probleem opgelost is, zal de immunologische activiteit uitdoven door daling van het aantal cytokines. De T-cellen staan aan het begin van de specifieke afweer. De T-cellen hebben hun eigen receptor genaamd complementarity determing region (CDRs). Deze receptoren hebben een interactie met het Major Histocompatibility Complex (MHC) dat zich op elke cel bevindt. Het is in drie klassen te verdelen. De MHC klasse I bevinden zich op het oppervlak van elke humane cel en maken een interactie met de CD8 cellen. Ze presenteren antigenfragmenten op dit complex dat de CD8 cel herkent als lichaamseigen of niet. De MHC klasse II bevinden zich vooral op macrofagen en B-cellen. Deze presenteren antigen aan de CD4 cellen. De MHC klasse III coderen voor andere immuun componenten zoals complement of cytokines zoals TNF. Human Leucocyte Antigen (HLA) is de menselijke variant van MHC. Naïeve T-lymfocyten reageren op het antigeen op het HLA van bijvoorbeeld dendritische cellen, B cellen of macrofagen. Deze cellen worden APCs genoemd. De dendritische cellen verplaatsten zich naar de thymus waar aan de naïeve T-cellen het antigeen wordt gepresenteerd; hierdoor zal een specifieke T-cel met antigeen receptor gemaakt en in de circulatie komen vanuit de thymus. De T-cellen worden dan volwassen genoemd. De T-

28

cellen zijn onder te verdelen in CD4-positief (T-helper cellen) en CD8-positief (Tcytotoxisch cellen). CD4 T lymfocyten hebben een helper functie. B-cellen hebben Thelper-cellen nodig om antilichamen te gaan produceren. CD8 T lymfocyten: zijn cytotoxisch. Ze zorgen ervoor dat de geïnfecteerde cel apoptose inzet. Apoptose is een mechanisme waardoor de cel suïcide pleegt. Als het lichaam wordt aangevallen door een nieuw pathogeen dat van dezelfde familie komt als een eerder pathogeen, waar het lichaam al mee te maken heeft gehad, zal een snelle immuunreactie plaats vinden door activiteit van geheugen T-cellen van de vorige infectie. Naast de T-cellen zijn B-cellen ook deel van deze reactie. B-cellen produceren antilichamen nadat ze zijn geactiveerd door de T-helper cellen. Deze antilichamen binden aan de pathogeen en helpen de rest van het immuunsysteem om de pathogeen makkelijker op te ruimen. Antilichamen zijn glycoproteïnen. Er zijn verschillende soorten antilichamen met diverse functies. Zie tabel hieronder (5,22-23). Tabel I: Antilichamen (5,22-23)

Klasse IgM IgG

IgA IgD IgE

Functies Activeert het klassieke complement cascade. Eerste antilichaam dat ontstaat in de immuunreactie. Activeert de klassieke route van het complementsysteem. Maakt virussen, bacteriën en schimmels onschadelijk door binding hieraan. Hierdoor herkent de aspecifieke afweer deze. Wordt aangemaakt bij grotere hoeveelheden of bij een herhaald contact met het antigeen. Bevindt zich in maagdarmstelsel en de luchtwegen Blokkeert binding van toxines en samenhang van microben. Lage concentratie, functie onbekend. Opgenomen door mestcellen. Speelt een rol bij ontstekingsreacties

29

Bijlage 2 – Lijst met afkortingen HPV: Humaan PapillomaVirus TDF: Testis-Determing Factor SRY: Sex Determing Region mRNA: MessengerRNA CIN: Cervicale Intra-epitheliale Neoplasie pRB: p-RetinoBlastoma VLP: Virusachtige Partikels NAAT: Nucleic Acid Amplification Tests APC: Antigen-Presenting Cellen MHC: Major Histocompatibility Complex NK-cellen: Natural Killer-cellen MBL-route: Mannose Binding Lectine-route TNF: TumorNecrose Factor CDR: Complementarity Determing Region HLA: Human Leucocyte Antigen

30

Literatuurlijst (1)

Bekkers M, Dukel L. Leidraad gynaecologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2008. p. 231

(2)

Dries I. Basisboek obstetrie- en gynaecologie verpleegkunde. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg; 2000. p. 352

(3)

Pansky B. Differentiation of the female gential tracts. Internetsite LifeMap Sciences 2012. Beschikbaar via:

(4)

Fritsch H, Kuhnel W. SESAM Atlas van de anatomie deel 2 – inwendige organen. Amersfoort: ThiemeMeulenhoff bv; 2012.

(5)

Naish J, Revest P, Court DS. Medical sciences. Toronto: Saunders Elsevier; 2009.

(6)

Virus Taxonomy: 2013 Release. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) 2014.

(7)

Onderzoek naar vaccin ter voorkoming van baarmoederhalskanker. VU medisch centrum 2003.

(8)

Humaan papillomavirus – met de nadruk op mucosale hoogrisicotypen en cervixcarcinogenese. LCI/CIb/RIVM richtlijn infectieziekten 2011.

(9)

Muñoz N, Bosch FX, Sanjosé S. de, Herrero R., Castellsagué X., Shah KV, Snijders PJF, Meijer CJLM. Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated

(10)

Stünkel W. and Bernard H. U. The Chromatin Structure of the Long Control Region of Human Papillomavirus Type 16 Represses Viral Oncoprotein Expression. Journal of virology 1999; 73: 1918-1930.

(11)

D'Abramo C. M. and Archambault J. Small Molecule Inhibitors of Human Papillomavirus Protein - Protein Interactions. Open Virology Journal 2011; 5: 80– 95.

(12)

Radboud UMC. De oncogene HPV eiwitten E6 en E7. Verloskunde en Gynaecologie, internetsite Radboud UMC 2014.

(13)

Thomas NSB. Apoptosis and cell cycle control in cancer. BIOS Scientific Publishers Limited; 1996. p. 238

(14)

Heineman MJ. Obstetrie en gynaecologie: de voortplanting van de mens. Londen: Reed Business; 2012. p. 1061

(15)

Vries J de, Graaf WTA van der, Hollema H, Szabó BG, Bender W, Haagedoorn EML. Oncologie voor de algemene praktijk. Assen: Van Gorcum; 2009. p. 390

31

(16)

Oncoline. Gynaecologie Cervixcarcinoom. Internetsite richtijnen oncologische zorg Oncoline 2012.

(17)

Boomsma LJ, Buis PAJ, Collete C, Janssen PGH. NHG-Standaard Preventie en vroegdiagnostiek van cervixcarcinoom. Internetsite Nederlands huisartsen genootschap nhg 2009.

(18)

Shingleton HM, Orr JW. Cancer of the Cervix, diagnosis and treatment. New York: Churchill Livingstone Inc; 1987. p. 327

(19)

Green J, Kirwan J, Tierney J, Vale C, Symonds P, Fresco L, Williams C, Collingwood M. Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. John Wiley & Sons, Inc 2005.

(20)

Farmacotherapeutisch Kompas. Cisplatine. Internetsite Farmacotherapeutisch Kompas 2014.

(21)

Jüngen IJD, Tervoort MJ. Toegepaste geneesmiddelen kennis. Houten: Bohn stafleu van loghum; 2011.

(22)

Roitt I., Brostoff J. and Male D. Immunology. London: Mosby; 1998.

(23)

Jüngen IJ, Zaagman-van Buuren M. Pathologie. Houten: Bohn stafleu van Loghum; 2006.

(24)

Conyn-van Spaendonck MAE, Melker HE de. Ziekten in het Rijksvaccinatieprogramma, voor en na introductie van vaccinatie. Nationaal Kompas Volksgezondheid 2014.

(25)

Cervarix suspensie voor injectie. GlaxoSmithKline Biologicals 2013.

(26)

Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Gezondheidsraad 2008. Beschikbaar via:

(27)

Kok IMCM de, Habbema JDF, Mourits MJE, Coebergh JWW, Leeuwen FE van. Onvoldoende gronden voor opname van vaccinatie tegen Humaan papillomavirus in het Rijksvaccinatieprogramma. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 2008: 152: 2001-4.

(28)

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Internetsite RIMV 2014.

(29)

The prevalence and pattern of HPV-16 immunostaining in uterine cervical carcinomas in Ethiopian women: a pilot study. Mona M Rashed Pan African Medical Journal. 2011; 8:21

(30)

High-risk human papilloma virus infection decreases the frequency of dendritic Langerhans' cells in the human female genital tract. Jimenez-Flores R Immunology. 2006 Feb;117(2):220-8 32

(31)

Human Immune System. Virtual Medical Centre 2002-2014.

33